KR920007831B1 - 지효성(持효性)미크로 캡슐의 제조방법 - Google Patents

지효성(持효性)미크로 캡슐의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

지효성(持효性)미크로 캡슐의 제조방법
본 발명은 수용성 약제를 함유하는 지효성(持효性)미크로 캡슐의 제조방법에 관한 것이다.
지속적인 기간동안 투여가 요구되는 의약제에 있어서, 각종 투약형태가 제안되어 있다. 이들 중, 유럽특허출원공보 제52,510A호에는 광유 또는 식물성 오일과 같은 코아세르베이션제(coacervation agent)를 이용한 상 분리에의한 미크로 캡슐화 방법이 발표되어 있다.
상기 방법에 의해 수득된 미크로 캡슐은 제조공정에 있어서 입자들이 서로 부착되기 쉬운 단점을 갖는다.
상술한 상황하에서, 지효성 의약제를 개발하고자 하는 광범위한 연구가 수행되었다. 그결과, 미크로 캡슐화용 3-중상 유탁액을 수-중 건조에 의해 제조하는 방법에 있어서, 3-중상 W/O/W 유탁액 제조용 W/O 유탁액의 점도를 약 150∼10,000cp로 조절할 경우, 미크로 캡슐내에 충전시킨 약제의 고함유율과 함께 우수한 특성을 갖는 미크로 캡슐이 효율적으로 수득된다는 것을 알아냈다. 상기 발견을 기초로 하여 거듭 연구한 결과, 본 발명이 완성되었다.
따라서, 본 발명은 내부 수상으로서 수용성 약제-함유 용액 및 오일상으로서 중합체-함유 용액으로 이루어진 W/O 유탁액을 제조하고, W/O/W 유탁액 제조시 사용되는 상기 W/O 유탁액의 점도를 약 150∼10,000cp로 조절한 후, 상기 유탁액을 수상내에 분산시키고, 이어서 생성된 W/O/W 유탁액에 대해 수-중 건조를 수행함을 특징으로 하는, 수용성 약제를 함유하는 지효성 미크로 캡슐의 제조방법에 관한 것이다.
이하에서 기재하는 점도값은 일본국 약전에 따라 우벨로오데(Ubbelohde)점도계로 측정한 것이다. 상기 점도값은 역학적인 점도값이며, ＂cp＂는 센티포이스를 나타낸다.
본 발명의 실시에 사용되는 수용성 약제는 고도의 친수성 및 작은 오일/물 분포 계수를 갖으며, 옥탄올/물 분포계수로 나타낼 경우 0.1이하이다.
상기 수용성 약제로는, 특정되어 있지는 않으나, 생리학적 활성 폴리펩티드, 다른 항생물질, 항종양제, 해열제, 진통제, 소염제, 진해제 및 거담제, 진정제, 근육 이완제, 간질치료제, 궤양치료제, 항억울제(antidepressants), 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관 확장제, 강압이뇨제, 당뇨병 치료제, 응고 방지제, 지혈제, 항결정제, 호르몬 및 마취 길항제를 들 수 있다.
본 발명의 실시에 사용 가능한 생리학적 활성 폴리펩티드는 2이상의 아미노산을 함유하며 약 200∼80,000의 분자량을 갖는 것이 바람직하다.
상기 폴리펩티드의 예로는 황체 호르몬 방출 호르몬(LH-RH), LH-RH유사활성을 갖는 그의 유도체, 즉 하기 일반식(I)의 폴리펩티드 및 그의 염을 들 수 있다[참고. 미합중국특허 제3,853,837, 4,008,209 및 3,972,859호, 영국특허 제1,423,083호 및 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 78권, 6509∼6512페이지(1981)].
(Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5(I)
[상기 식중, R1은 His, Tyr, Trp 또는 p-NH2Phe이고, R는 Tyr 또는 Phe이며, R3는 Gly 또는 D-아미노산 잔기이고, R4는 Leu, Ile 또는 Nle이며, 및 R5는 Gly-NH-R6(R6는 히드록시로 임의 치환이 가능한 H 또는 저급 알킬기이다) 또는 NH-R6-(R6는 상술한 것과 같다)이다.]
상기 식(I)에 있어서, R3로 나타낸 D-아미노산 잔기의 예로는 9개 이하의 탄소원자를 함유하는 α-D-아미노산 잔기(예. D-Leu, Ile, Nle, Val, NVal, Abu, Phe, Phg, Ser, Tyr, Met, Ala, Trp, α-Aibu)를 들 수 있다. 상기 아미노산 잔기는 적당한 보호기(예. t-부틸, t-부톡시, t-부톡시카르보닐, 나프틸)를 갖을 수도 있다. 펩티드(I)의 산 첨가 염 또는 금속 착물도 또한 펩티드(I)과 동일한 목적으로 사용될 수 있다.
일반식(I)의 폴리 펩티드를 정의하는 데 사용된 아미노산, 펩티드, 보호기 등을 약칭하는 데 있어서, 생물학 명명법에 관한 IUPAC-IUB 회에 따른 약어 또는 관련된 분야에서 통상적으로 사용되는 약어들을 사용한다. 광학 이성질체를 갖는 아미노산들의 약어는, 다른 지시가 없는 한, 각각 L-형으로 기재한다.
본 명세서에서, R1=His, R2=Tyr, R3=D-Leu, R4=Leu 및 R5=NHCH2-CH3인 상기 일반식(I)의 폴리 펩티드의 아세테이트를 ＂TAP-144＂로 명명한다. 아세트산염 형태의 상기 폴리 펩티드는 ＂로이프롤리드(leuprolide)＂라는 속명을 갖는다.
상기 폴리 펩티드는 또한 LH-RH 길항 물질도 포함한다(참고. 미합중국 특허 제 4,086,219, 4,124,577, 4,253,997, 4,317,815, 329,526 및 368,702호).
또한, 상기 폴리 펩티드의 예로는 인슐린, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유도체(참고, 미합중국 특허 제 4,087,390, 4,093,574, 4,100,117 및 4,253,998호), 성장 호르몬, 프로락틴, 부신피질 자극 호르몬(ACTH), 흑혈구-자극 호르몬(MSH), 티로트로핀-방출 호르몬(TRH), 그의 염 및 유도체(참조. 미합중국 특허 제3,957,247 및 4,100,152호) 갑상선-자극 호르몬(TSH), 황체 호르몬(LH), 난포-자극 호르몬(FSH), 바소프레신, 바소프레신 유도체[데스모프레신[참고. Folia Endocrinologica Japonica, 54권, 5호, 676∼691페이지(1978)]], 옥시토신, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬 글루카곤, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌 안지오텐신, 안체 태반 락토겐, 융모성 고나도트로핀(HCG), 엔케팔린, 엔케팔린 유도체(참고, 미합중국 특허 제 4,277,394호 및 유럽 특허 출원 공보 제 31567A호), 엔도르핀, 키오토르핀, 인터페론(α,β 및 γ), 인터로이킨(Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ), 타프트신(taftsin), 티모포이에틴(thymopoietin), 티모신(thymosin), 티모스티물린(thymostimulin), 흉선의 액소성 인자(THF), 혈청 흉선 인자(STF 또는 FTS) 및 그의 유도체(참고. 미합중국 특허 제 4,229,438호) 및 다른 흉선 인자[Igaku no Ayumi (Medicine in progress), 125권, 10호 835∼843페이지(1983)], 종양 괴사 인자(TNF), 콜로니 촉진 인자(CSF), 모틸린(motilin), 디노르핀(dinorphin), 봄베신(bombesin), 뉴로텐신, 세룰레인, 브라디키닌, 우로키나아제 아스파가기나아제, 칼리크레인, 섭스턴스 P, 신경 발육 인자, 혈액 응집 인자 Ⅷ 및 Ⅸ, 라이소자임 클로라이드, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 그라미시딘, 바시트라신, 단백질 합성-촉진 펩티드(영국 특허 제 8,232,082호), 위 활성 억제 폴리 펩티드(GIP), 혈관 운동 촉진성 장 폴리 펩티드(VIP), 혈소판-유래 발육 인자(PDGF), 성장 호르몬-방출 인자(GRF, 소마토크리닌), 골격 형성 단백질(BMP) 및 표피 발육 인자(EGF)를 들 수 있다.
상술한 항종양재로는, 특히 블레오마이신 히드로클로라이드, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 빈블라스틴 설페이트, 빙크리스틴 설페이트, 다우노루비신 히드로클로라이드, 아드리아마이신, 네오카르시노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 크레스틴, 피시바닐 렌티난, 레바미졸, 베스타틴, 아지멕손, 글리시리진, 폴리 I : C, 폴리 A : U 및 폴리 ICLC를 들 수 있다.
상술한 항생제로는, 특히, 겐타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소미신, 테트라사이클린 히드로클로라이드, 옥시테트라사이클린 히드로클로라이드, 롤리테트라사이클린, 독시사이신 히드로클로라이드, 암피실린, 피페라실린, 티카르실린, 세팔로틴, 세팔로리딘, 세포티암, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목살락탐, 티에나마이신, 설파제신 및 아즈트레오남을 들 수 있다.
상술한 해열제, 진통제 및 소염제로는, 특히 살리실산나트륨, 설피린, 소듐 플루페나메이트, 소듐 디클로페낙, 소듐인도메타신, 모르핀 히드로클로라이드, 페티딘 히드로클로라이드, 레보르판올 타르타레이트 및 옥시모르폰을 들 수 있다.
진해제 및 거담제로는 특히 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 알로클라미드 히드로클로라이드, 클로페디아놀 히드로클로라이드, 피코페리다민 히드로클로라이드, 클로페라스틴, 프로토킬롤 히드로클로라이드, 이소 프로테레놀 히드로클로라이드, 살부타몰 설페이트 및 테르부탈린 설페이트가 있다. 진정제로는 클로르프로 마진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 아트로핀 설페이트, 스코폴라민 메틸 브로마이드 등이 있다. 근육 이완제의 예로는 피리디놀 메탄설포네이트, 투보쿠라린 클로라이드 및 판쿠로늄 브로마이드를 들 수 있다. 간질 치료제로는 소듐 페니토인, 에토숙시미드, 소듐 아세트아졸아미드, 클로르디아 제폭시드 히드로클로라이드 등이 있다. 궤양 치료제로는, 특히, 메토클로프라미드 및 히스티딘 히드로클로라이드가 있다. 항억울제로는 특히 이미프라민, 클로미프라민, 녹시프틸린 및 페넬진 설페이트를 들 수 있다. 항 알레르기제의 예로는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말리에이트, 트리펠렌아민 히드로클로라이드, 메트딜라진 히드로클로라이드 및 메톡시펜아민 히드로클로라이드를 들 수 있다. 강심제로는, 특히 트랜스-π-옥소캄포르, 테로필롤, 아미노필린 및 에틸렌프린 히드로클로라이드가 있다. 항부정맥제로는 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 알프레놀롤 히드로클로라이드, 부페톨롤 히드로클로라이드, 옥시프레놀롤 히드로클로라이드 등이 있다.
혈광 확장제로는 옥시페드린 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 톨라졸린 히드로클로라이드, 헥스벤딘 및 바메탄 설페이트 등이 있다. 강압 이뇨제로는 헥사메토늄 브로마이드, 펜톨리늄, 메카밀아민 히드로클로라이드, 에카라진 히드로클로라이드, 클로니딘 히드로클로라이드 등이 있다. 이뇨 억제제로는, 특히 소듐 글리미딘, 글리피지드, 펜포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드 및 메트포르민이 있다. 응고 방지레로는 특히 소듐 헤파린 및 시트르산 나트륨이 있다. 지혈제로는 트롬보플라스틴, 트롬빈, 중아황산 나트륨 메나디온, 아세토메나프톤, ε-아미노카프론산, 트라넥사민산, 카르보조크롬 소듐 설페이트, 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 메탄설포네이트 등이 있다. 결핵 치료제로는, 특히 이소니아지드, 에탄부톨 및 소듐 P-아미노살리실레이트가 있다. 호르몬으로는, 특히 프레드니솔론 숙시네이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 덱사메타손 소듐 설페이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 헥세스트롤 디포스페이트, 헥세스트롤 디아세테이트 및 메티마졸이 있다. 마취 길항물질로는, 특히 레발로르판 타르트레이트, 날로르핀 히드로클로라이드, 및 넬록손 히드로클로라이드가 있다.
상술한 수용성 약제들의 사용량은 특히 약품의 종류, 목적하는 약학적 효과 및 약효의 지속 기간을 교려하여 선택하고, 내부 수상 내의 농도는 일반적으로 0.001~70%(중량/중량)범위 내, 바람직하기로는 0.01~50%(중량/중량)범위 내에서 선택한다.
본 발명 방법 수행시에, 내부 수상에 약품 보유 성분을 또한 첨가함으로써 내부 수상의 점도를 증가시킬 수도 있다. 상기 약품 보유 성분은 수용성이고 오일상 내의 유기 용매에는 거의 용해되지 않는 성분으로서, 물에 용해시키면 고점성을 지난 반고체를 생성시키고 또는, 예를 들어 온도, pH, 금속이온(예. Cu++, Al+++, Zn++), 유기산(예. 타르타르산,시트르산,탄니산) 또는 그의 염(예. 시트르산 칼슘) 또는 화학 축합제(예, 글루타르알데히드,아세트알데히드)와 같은 일부 외부 요인들의 작용하에 물에 용해된 상태로 방지할 경우에는 상기 외부 용인들에 기인된 점도의 현저한 증가로 인해 반고체 또는 고체상을 생성한다.
상기 약품 보유 성분의 예로는 천연 또는 합성 고무 또는 고-분자 화합물을 들 수 있다. 천연 고무로는 아라비아 고무, 카라겐, 인도 고무, 트라가칸트, 과이익 고무, 크산탄(xanthan) 고무 및 로우커스트빈 고무를 들 수 있다. 천연 고분자 화합물로는 카제인, 젤라틴, 콜라겐, 알부민(예, 인체 혈청 알부민), 글로블린 및 피브린과 같은 단백질류, 셀룰로스, 덱스트린, 펙틴, 전분, 한천 및 만난과 같은 탄수화물을 들 수 있다. 상기 물질들은 그대로 또는 화학적으로 부분 번성시켜 생성된 합성 고무의 형태, 예를 들면 상술한 천연 고무들로부터 유도된 에스테르류 또는 에테르류(예. 메틸 셀룰로스,에틸 셀룰로스,카르복시 메틸 셀룰로스,젤라틴 숙시네이트), 그의 가수분해물(예, 알긴나트륨,펙틱산 나트륨), 또는 이들의 염류의 형태로 사용될 수 있다.
합성 고-분자 화합물로는 특히, 폴리비닐 화합물(예, 폴리비닐 피롤리돈,폴리비닐 알코올,폴리비닐 메틸 에테르,폴리비닐 에테르), 폴리 카르복실산[예. 폴리아크릴산,폴리 메타크릴산,카르보플(Goo-drich)], 폴리에틸렌 화합물(예. 폴리에틸렌글리콜), 다당류(예. 폴리수크로오스,폴리글루코오스,폴리락토오스) 및 이들의 염을 들 수 있다.
상술한 외부 요인들의 작용하에 축합 또는 교차 결합의 결과로써 고-분자 화합물을 생성시킬 수 있는 성분들도 또한 약품 보유 성분의 범주에 포함된다. 상기 약품 보유 성분들 중에서, 특히 젤라틴, 알부민, 펙틴 및 한천이 바람직하며, 약품 보유 성분들은 단독으로 또는 배합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 있어서 오일 상 내에 함유될 중합체는 물에 거의 용해되지 않거나 불용성이며 동시에 생체 적합한 중합체이다. 상기 생물적 분해야 가능한 중합체의 예로는 지방족 중합체(예. 폴리락트산,폴리글리콜산,폴리시트르산,폴리말산), 폴리-α-시아노아크릴산 에스테르, 폴리-β-히드록시부티르산, 폴리알킬렌 옥살레이트(예. 폴리트리메틸렌 옥살레이트,폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에스테르, 폴리오르토카르보네이트 및 다른 폴리카르보네이트(예. 폴리에틸렌 카르보네이트,폴리에틸렌-프로필렌 카르보네이트), 및 폴리아미노산(예. 폴리-γ-벤질-L-글루타민산,폴리-L-알리딘,폴리-γ-메틸-L-글루타민산)을 들 수 있다. 다른 생체 적합한 고 중합체로는 폴리스티렌, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 아크릴산-메타크릴산 공중합체, 폴리아미드(나일론), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(테트론), 폴리아미노산, 실리콘 중합체, 덱스트란 스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아세틸셀룰로스, 니트로셀룰로스, 폴리우레탄, 말레인산 무수물-개공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴아미드 등이 있다.
상기 중합체들은 단일 중합체 또는 2종 이상의 단량체의 공중합체, 또는 중합체들의 혼합물일 수 있으며, 또한 염의 형태로 사용 가능하다. 상기한 중합체들 중에서, 주사제 제조를 위해 특히 바람직한 것은 생물적 분해가 가능한 중합체들이며, 폴리락트산, 락트산-글리콜산 공중합체 및 이들의 혼합물이 가장 바람직하다.
공중합체 내의 락트산과 글리콜산의 비율은 약 100/0∼50/50(중량%)이 적당하고, 바람직하기로는 약 50∼95중량%의 락트산과 약 50∼5중량%의 글리콜산, 보다 바람직하기로는 약 60∼95중량%의 락트산과 약 40∼5중량%의 글리콜산, 보다 더욱 바람직하기로는 약 60∼85중량%의 락트산과 약 40∼15중량%의 글리콜산이다. 특히 바람직한 비율은 약 75±2몰%의 락트산과 약 25±2몰%의 글리콜산이다.
본 발명에 사용되는 중합체의 분자량은 바람직하기로는 약 1,000∼800,000 보다 바람직하기로는 약 2,000∼100,000이다. 보다 더욱 바람직한 락트산-글리콜산 공중합체는 약 5,000∼30,000의 평균 분자령을 갖는 것이다. 상기한 중합체들의 사용량은 수용성 약제의 약학적 활성의 강도, 약효의 지속율, 지속 기간 및 다른 요인들을 고려하여 선택한다. 예를 들면, 미크로캡슐 기준으로 수용성 약제 1중량부당 약 3∼10,000중량부, 바람직하기로는 약 5∼100중량부 사용한다.
상기 중합체를 함유하는 용액(오일상)은 유기 용매 내에 용해시킨 중합체 용액이다. 상기 유기 용매로는 120℃이하의 비점을 갖으며, 물과 거의 혼합되지 않는 임의의 유기 용매가 사용 가능하다. 그의 예로는 할로겐화 알칸류(예. 디클로로메탄,클로로포믈,클로로에탄,트리클로로에탄,사염화탄소), 에틸 아세테이트, 에틸에테르, 시클로헥산, 벤젠 및 톨루엔이 있으며, 상기 용매들의 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 본 발명에 따른 미크로캡슐화 방법을 수행하는데 있어서, 수용성 약제에 물을 가하여 내부 수상을 제조한다. 이때, 상술한 약품 보유 성분을 첨가할 수도 있다. 상기 내부 수상에, 수용성 약제의 안정성 또는 용매도 유지를 위해 탄산, 아세트산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 인산, 상기 화합물들의 나트륨 또는 칼륨 염, 염산 또는 수산화나트륨과 같은 pH-조절제를 참가할 수 도 있다. 또한 수용성 약제에 알부민, 젤라틴, 시트르산, 소듐 에틸렌-디아민테트라아세테이트, 덱스트린 또는 아황산 수소 나트륨과 같은 안정화제, 또는 파라-히드록시벤조산 에스테르(예. 메틸파라벤,프로필 파라벤), 벤질 알코올, 클로로부탄올 또는 티데로살과 같은 방부제를 첨가할 수도 있다.
내부 수상으로서 사용되는 수득된 수용액을 중합체-함유 용액(오일상)에 가한 다음, 유화 공정을 수행하여 W/O 유탁액을 수득한다. 상기 유화 공정으로는 분산을 가능케 하는 공지의 방법을 이용한다. 상기 방법의 예로는 불연속식 진탕 방법, 프로펠러-형 교반기, 터이빈-형 교반기 등을 이용한 교반 방법, 콜로이드 밀 방법, 균질기 방법 또는 초음파 방법이 있다.
제조된 W/O 유탁액을 W/O/W 3중-상 유탁액으로 유화시킨 후, 수-중 건조를 수행한다. 따라서 상기 W/O 유탁액은 3번째 수상에 다시 부가하여 W/O/W 유탁액을 수득한 후, 오일상 내의 용매를 제거하여 미크로캡슐을 수득한다.
외부 수상에 유화제를 가할 수도 있다. 유화제로는 일반적으로 안정한 O/W 유탁액을 형성시킬 수 있는 임의의 것이 사용 가능하고, 예를 들어 음이온계 계면 활성제(예. 소듐 올리에이트, 스테아린산 나트륨, 소듐 라우릴 설페이트), 비이온계 계면 활성계[예. 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(트윈 80,트윈 60,미합중국 아틀라스 파우더사 제품), 폴리옥시에틸렌 카스토르 오일 유도체(HCO-60,HCO-50,일본국 니꼬 화확 제품)], 폴리 비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카르복시메틸 셀룰로스, 레시틴 또는 젤라틴을 들 수 있다. 상기 유화제들은 단독으로, 또는 상기한 것들의 일부를 배합하여 사용할 수 있다. 유화제의 농도는 약 0.01∼20% 범위이내, 바람직하기로는 약 0.05∼10% 범위 이내에서 알맞게 선택할 수 있다.
W/O/W 유탁액의 제조를 위한 W/O 유탁액의 점도는 약 150∼10,000cp, 바람직하기로는 약 150∼5,000cp로 조절한다. 점도 조절시, 하기 방법들 또는 이들을 병행시켜 사용할 수 있으며, 예를 들면; 오일상 내의 중합체 농도를 증가시키는 방법; 수상과 오일상 간의 함량 비율을 조절하는 방법 : 상기 W/O 유탁액의 온도를 조절하는 방법; 외부 수상의 온도를 조절하는 방법; 또는 W/O 유탁액을 외부 수상에 부가시에 가선 가열기 또는 냉각기를 이용하여 W/O 유탁액의 온도를 조절하는 방법을 들 수 있다.
상술한 측정 방법들을 수행하는데 있어서 중요한 것은 단지 W/O/W 유탁액으로 제조하였을 경우, W/O 유탁액이 약 150~10,000cp의 점도를 가져야 한다는 것이다.
상술한 방법들중 1가지 이상의 방법을 이용하여 W/O 유탁액의 점도를 조절하는데 있어서, 오일상내의 바람직한 중합체 농도의 범위는 일반적으로 특정되어 있지 않고 중합체의 종류, 용매의 종류 및 다른 요인들에 따라 변경시킬 수 있으나, 약 10∼80%(중량비)로 조절하는 것이 바람직하다.
상술한 방법을 이용한 W/O 유탁액의 점도 조절은, 비록 W/O 비율의 바람직한 범위가 일반적으로 특정되어 있지 않고 수용성 약제의 종류 및 함량 및 오일상의 특성들을 고려하여 변경시킬 수 있으나, W/O 비율이 약 1∼50%(부피비) 범위 이내이도록 수행하는 것이 바람직하다.
상술한 방법으로 W/O 유탁액의 점도를 조절하는데 있어서, W/O 유탁액의 온도는 일반적으로 약 -20℃∼사용하는 유기용매의 비점, 바람직하기로는 약 0∼30℃로 조절한다.
오일상내의 중합체 농도가 조절된 경우 또는 수상과 오일상간의 비율이 조절된 경우, W/O 유탁액의 제조시 W/O 유탁액의 점도도 또한 조절가능하다.
W/O 유탁액의 온도를 조절함으로써 W/O 유탁액의 점도를 조절할 경우, 상기 W/O 유탁액의 온도는, 예를 들면 W/O 유탁액을 외부 수상에 부가시에 조절한다. 또는 W/O 유탁액을 외부 수상에 부가할때에 외부 수상의 온도를 미리 조절하여 점도 조절을 수행함으로써, W/O/W 유탁액 제조시에 W/O 유탁액의 온도를 조절할 수도 있다.
W/O/W 유탁액에 대해 수-중 건조를 수행함에 있어서, 오일상으로부터 용매를 제거하기 위해서는 일반적으로 이용되는 통상적인 방법들을 사용한다. 따라서 용매의 제거는, 예를 들면 단순히 W/O/W 유탁액을 교반하에 방치함으로써, 상기 유탁액을 천천히 가열하므로써, 상기유탁액에 질소기체등을 블로잉(blowing)함으로써, 프로펠러-형 교반기 또는 자기교반기를 이용한 교반하에 압력을 점차적으로 감소시킴으로써, 또는 진공도 조절하에 회전 증발기를 사용함으로써 수행할 수 있다. 용매 제거 공정에 있어서, 중합체의 고체화를 일정한 수준으로 진행시킨 후, W/O/W 유탁액을 점차적으로 가온함으로써 필요 시간을 단축시킬 수 있으며, 그에 의해 보다 완전히 용매를 제거할 수 있다.
제조된 미크로캡슐을 원심분리 또는 여과에 의해 수거한 후, 증류수를 사용하여 수회 세척하여 미크로캡슐 표면에 부착되어 있는 수용성 약제 잔류물 및 다른 성분들을 제거하고, 필요하다면, 감압하에 가온하여 미크로캡슐내의 습기 및 미크로캡슐막내의 용매를 보다 완전히 제거한다.
상술한 방법으로 수득된 미크로캡슐들을 충분히 체에 걸러 지나치게 큰 미크로캡슐들을 제거한다. 지효성의 한도를 고려하여 현탁액의 형태로 사용하고자 할 경우에는, 미크로캡슐이 분산성 및 투과성의 요구들을 부합되는 범위내의 입자크기를 갖도록 한다. 따라서, 예를 들면 약 0.5∼400㎛ 범위내의 평균입자 크기가 적당하고, 바람직하기로는 약 2-200㎛, 보다 바람직하기로는 약 2-100㎛ 범위이내이다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법을 이용함으로써 활성 성분인 수용성 약제의 미크로캡슐내 함유율을 향상시킬 수 있다. 또한, 오일상내에서 건조를 수반하는 방법과 비교할때, 제조방법에 있어서 유기용매를 보다 소량 사용하여도 충분히 만족스럽다. 상기한 및 다른 관점들로 인해, 본 발명 방법이 상업적인 미크로캡슐의 제조에 있어서 유리하다.
본 발명 방법에 의해 제조된 미크로캡슐은 많은 이점들을 갖는다. 예를 들면, 제조공정 도중에 서로 응집하거나 점착되는 일이 거의 없다. 형태에 있어서도 만족스러운 구형을 갖는 미크로캡슐들을 수득할 수 있다. 오일상으로부터의 용매 제거 공정은 제어하기가 쉽고, 그에 의해 약제의 방출율에 있어서 결정적인 미크로캡슐의 표면구조(약제방출의 주요경로로서 작용하는 소공의 수 및 크기 포함)도 조절가능하다.
본 발명 방법에 의해 제조된 미크로캡슐은 그대로 생물체내에 주입함으로써 투여될 수 있다. 또한 각종 다른 투여형태로 투여될 수도 있으며, 따라서 이들은 상기한 각종 투여형으로 제조시에 원료로서도 사용가능하다.
상술한 투여형태로서 주사제가 바람직하다.
예를 들면, 본 발명에 의한 미크로캡슐을 주사제로 제조하고자 할 경우에는, 본 발명에 의한 미크로캡슐을 분산제(예. 트윈 80, HCO-60, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산나트륨), 방부제(예. 메틸파라벤, 프로필파라벤), 등장화제(예. 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스)와 함께 수성매질내에 분산시킨다. 상기 현탁액을 지효성 주사제로 사용할 수 있다.
또한, 상기 미크로캡슐화된 지효성 주사제에 부가적인 부형제(예. 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 재분산시킨 후, 주사용 증류수 또는 일부 적당한 분산제를 동시에 첨가하면서 동결건조 또는 분무건조에 의해 고형화 시킴으로써 보다 안정한, 지효성 주사제로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 의한 지효성 제제의 투여량은 활성성분인 수용성 약제의 종류 및 함량, 투여형태, 약효의 지속시간, 치료할 대상(예. 생쥐, 쥐, 말, 소, 인간과 같은 온-혈 동물) 및 투여 목적등을 고려하여 변경시킬 수 있으나, 상기 활성성분의 유효 투여량 범위 이내이어야 한다. 예를 들면, 상술한 치료 대상당 미크로캡슐의 1회 투여량은 약 0.01∼200㎎/㎏ 체중의 범위내에서 선택하는 것이 적당하고, 바람직하기로는 약 0.2∼40㎎/㎏, 보다 바람직하기로는 0.2∼20㎎/㎏ 또는 0.2∼6㎎/㎏이다. 상술한 주사제로서의 투여용 현탁액의 용량은 약 0.1∼10㎖의 범위 이내에서 선택하는 것이 적당하고, 바람직하기로는 약 0.1∼5㎖ 보다 바람직하기로는 약 0.5∼3㎖이다.
상술한 방법으로, 통상적인 1회 투여량에 비해 과량이나 유효한 수용성 약제 및 생체 적합한 고중합체를 함유하며, 계속적인 기간에 걸쳐 지속적으로 약제를 방출할 수 있는 약학적 조성물이 미크로캡슐의 형태로 제조된다.
본 발명에 의한 지효성 제제는 특히 하기의 이점들을 갖는다.
(1) 수용성 약제의 지효성이 각종 투여 형태에서 유지될 수 있다. 특히, 주사제를 이용한 장기 치료가 요구될때, 매일 투여하는 대신에, 1주 1회, 1개월에 1회 또는 1년에 1회 제제를 주사함으로써 목적하는 약학적 효과를 안정한 방법으로 수득할 수 있다. 따라서, 상기 제제는 종래의 지효성 제제들과 비교하여 보다 장기간에 걸쳐 약효를 지속적으로 발휘할 수 있다.
(2) 생물적 분해가 가능한 중합체를 사용하는 제제를 주사제의 형태로 투여함으로써, 내이식과 같은 외교수술이 더 이상 필요치 않으며, 단지 제제를 통상적인 현탁 주사제와 동일한 방법으로 피하 또는 근육내에 쉽게 투여할 수 있다. 또한 생물적 분해가 가능한 중합체를 사용하기 때문에, 체내로부터 다시 빼낼 필요가 없다.
상기 제제는 특히 종양에, 예를 들어 염증 부위 또는 수용기 존재 부위에 직접 투여할 수 있으며, 그에 의해 침투성 부작용들을 감소시킬 수 있고, 약제가 표적 기간관에 장기간 효율적으로 작용할 수도 있다. 따라서, 약제 활성의 상승 작용이 기대된다. 또한 상기 제제들을 신장암, 폐암등에 대한 혈관-탈구지정 복술치료에 있어서 가또의 [Lancet, Ⅱ권, 479∼480페이지(1979)]가 제안한 것과 같이 동맥내에 투여할 수도 있다.
(3) 활성 성분의 방출이 지속적이므로, 예를 들어 매일 또는 빈번하게 투여하는 것과 비교하여 보다 강한 약학적 효과를 갖는 호르몬 길항물질 또는 수용기 길항물질들이 수득된다.
(4) W/O/W 3중-상 유탁액에 대해 수-중 건조를 수행함을 특징으로 하는 종래 미크로캡슐의 제조방법과 비교하여, 본 발명 방법은 활성성분인 수용성 약제의 효율적인 미크로캡슐내 충전을 가능케한다. 또한 우수한 구형도를 갖는 미세 미크로캡슐을 수득할 수 있다.
본 발명 방법에 따라서, W/O 유탁액의 점도를 종래 방법들에서 사용하던 것보다 높은 값으로 조절함으로써, 수용성 약제의 미크로캡슐내 함유율을 현저히 증가시킬 수 있다. 따라서, 수용성 약제를 함유하는 지효성 미크로캡슐을 용이하게 제조할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
하기 실시예내에서, 중량-평균 분자량은 폴리스티렌을 기준으로 한 값이다.
[실시예 1]
인터페론 α(500㎎)을 50℃의 물 300㎎에 용해시킨다. 상기 용액을 염화메틸렌 4㎖에 용해시킨 폴리락트산(3,500㎎, 중량-평균 분자량 : 21,000) 용액에 가하고, 혼합물을 소형 균질기(폴리트론, 스위스 키네마티카 제품)내에서 20초동안 교반한다. 수득된 W/O 유탁액을 용봉한 용기내에서 15℃로 냉각시키고, 탈기포 및 액체온도 조절을 수행한다. 15℃로 냉각시킨 유탁액은 우벨로오데 점도계로 측정하여 4,500cp의 점도를 갖는다. 이어서 상기 유탁액을 균질기를 사용하여 폴리비닐 알코올(PVA)의 5% 수용액 500㎖에 분산시켜(W/O)/W 유탁액을 수득한다. 이때, 균질기는 4,000rpm에서 1분동안 작동시킨다. 이어서, (W/O)/W 유탁액을 통상적인 교반기를 사용하여 2시간동안 부드럽게 교반함으로써 염화메틸렌이 증발되도록 하여 미크로캡슐의 결정화를 진행시킨다. 원심분리하여 미크로캡슐을 수거하고, 동시에 정제수로 세척한다. 수거한 미크로캡슐을 동결건조시켜 분말을 수득한다.
인터페론 α의 미크로캡슐내 함유량은 11.5%이고, 회수율(함유율)은 92.0%이다.
[실시예 2]
로이프롤리드(450㎎) 및 소듐카르복시메틸셀룰로스(Na-CMC) 50㎎을 60℃의 물 500㎎에 용해시킨다. 상기 용액을 염화메틸렌 4.5㎖에 용해시킨 락트산-글리콜산 공중합체(4000㎎)(락트산/글리콜산=75몰%/25몰%, 중량-평균 분자량 : 12,000) 용액에 가하고, 폴리트론 균질기내에서 20초동안 교반한다. 수득된 W/O 유탁액은 15℃에서 3,300cp의 점도를 갖는다. 이어서 실시예 1과 동일한 방법으로 후속공정들을 수행하여 미크로캡슐을 수득한다. 로이프롤리드의 미크로캡슐내 함량은 9.8%이고, 회수율(함유율)은 98%이다.
[실시예 3]
세포티암 디히드로클로라이드(50㎎) 및 젤라틴 20㎎을 40℃의 물 250㎎에 용해시킨다. 상기 용액을 클로로포름 6.3㎖에 용해시킨 폴리락트산(4g)(중량-평균 분자량 : 30,000) 용액과 혼합하고, 혼합물을 교반하여 W/O 유탁액을 수득한다. 상기 W/O 유탁액을 유리 주사기에 넣고 16℃로 조절한다. 이어서, 유탁액을 0.1%(중량/중량)의 트윈 80을 함유하며 16℃의 온도를 갖는 수상 1,000㎖에 7,000rpm에서 1분동안 교반하며 주입하여 유화시킨다. 이어서 2,000rpm에 3시간동안 교반하여 클로로포름을 증발시키고, 여과하여 5∼80㎛의 크기를 갖는 미크로캡슐들을 수득한다. 상기 실시예에서, W/O 유탁액은 약 180cp의 점도를 갖는다. 세포티암의 미크로캡슐내 함량은 85%이다.
[실시예 4]
로이프롤리드(450㎎) 및 젤라틴 90㎎을 증류수 1㎖에 용해시켜 수상을 수득한다. 염화메틸렌 6㎖ 및 n-펜탄 1.5㎖의 혼합물에 용해시킨 락트산-글리콜산 공중합체(4g)(락트산/글리콜산=75몰%/25몰%, 중량-평균분자량 : 14,000) 용액을 오일상으로 사용한다. 터어빈-형 믹서를 사용하여 실온에서 교반하에, 수상을 오일상에 점차적으로 가한다. 제조된 W/O 유탁액은 24℃에서 70cp의 점도를 나타낸다.
폴리비닐 알코올의 0.5% 수용액(500㎖)을 15℃로 냉각시킨다. 상기 용액내에 균질기를 사용한 교반하에 W/O 유탁액을 점차적으로 주입한다. 제조된 (W/O)W 유탁액을 프로펠러-형 교반기를 사용하여 실온에서 약 4시간동안 부드럽게 교반하여 염화메틸렌 및 n-펜탄을 증발시키고, 이어서 오일상을 고형화시킨다. 원심분리하여 고체형태의 오일상을 수거한다. 수득된 로이프를 리드-함유 미크로캡슐을 물러 세척한 후, 동결 건조시켜 분말을 수득한다. 로이프롤리드의 미크로캡슐내 함량은 89%이다.
[실시예 5]
로이프롤리드(495㎎) 및 젤라틴 80㎎을 증류수 0.5㎖에 용해시켜 수상을 제조한다. 염화메틸렌 5.5㎖에 용해시킨 락트산-글리콜산 공중합체(3970㎎)(락트산/글리콜산=75몰%/25몰%, 중량-평균 분자량 : 14,000) 용액을 오일상으로 사용한다. 터어빈형 교반기를 사용하여 실온에서 교반하에, 수상을 오일상에 점차적으로 가하고, 유탁액을 18℃로 냉각시킨다. 제조된 W/O 유탁액은 310cp의 점도를 나타낸다.
폴리비닐 알코올의 0.1% 수용액(1,000㎖)을 18℃로 냉각시킨다. 균질기를 사용한 교반하에, 상기 용액내에 W/O 유탁액을 점차적으로 주입한다. 제조된 (W/O)/W 유탁액을 프로펠러형 교반기를 사용하여 실온에서 약 3시간동안 교반하여 염화메틸렌을 증발시키고, 오일상을 고형화시킨다. 원심분리하여 고체 형태의 오일상을 수거한다. 수득된 로이프롤리드-함유 미크로캡슐을 물로 세척한 후, 동결건조시켜 분말을 수득한다. 로이프롤리드의 미크로캡슐내 함량은 94%이다.

Claims (10)

  1. 내부 수상으로서의 수용성 약제-함유 용액 및 오일상으로서의 중합체-함유 용액으로 구성된 W/O 유탁액을 제조하고, W/O/W 유탁액 제조에 사용되는 상기 W/O 유탁액의 점도를 약 150∼10,000센티포이스로 조절한 후, 상기 유탁액을 수상내에 분산시키고, 이어서 생성된 W/O/W 유탁액에 대해 수-중 건조를 수행함을 특징으로 하는, 지효성 미크로캡슐의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, W/O/W 유탁액 제조시 W/O 유탁액의 점도를 약 150∼5,000센티포이스를 조절하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 오일상내의 중합체 농도를 증가시키는 방법; 수상과 오일상의 함량비를 조절하는 방법; 상기 W/O 유탁액의 온도를 조절하는 방법; 외부 수상의 온도를 조절하는 방법; W/O 유탁액을 외부 수상내에 부가할때에 가선 가열기 또는 냉각기를 사용하여 W/O 유탁액의 온도를 조절하는 방법; 또는 상술한 방법들을 병행시켜 수행함으로써 W/O/W 유탁액 제조시 W/O 유탁액의 점도를 약 150∼10,000센티포이스로 조절하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, (i) W/O 유탁액 또는 (ii) W/O 유탁액 및 외부 수상 둘다의 온도를 약 -20℃∼사용하는 유기용매의 비점으로 조절하는 방법에 의해 W/O/W 유탁액 제조시 W/O 유탁액의 점도를 약 150∼10,000센티포이스로 조절하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 온도가 약 0℃∼30℃인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 수용성 약제가 생물학적 활성 폴리펩티드인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 생물학적 활성 폴리펩티드가 (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5·아세테이트인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 중합체가 폴리락트산인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 중합체가 락트산과 글리콜산의 공중합체인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 공중합체의 락트산 : 글리콜산 비율이 약 75±2몰% : 약 25±2몰%인 방법.
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