KR101105292B1 - 생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 미세입자에 관한 것이다. 보다 상세하게는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO에 용해시켜 저온의 탄화수소 용액에 분사시켜 냉동된 DMSO 미세입자를 만든 후, 이를 저온의 염 수용액에 넣어 DMSO를 용해시키고, 염을 제거함으로써 고분자 미세입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 생체적합성, 생분해성, 다공성, 기계적 강도 등이 우수하고 미립 담체 크기를 조절 가능하여 주사기로 주입 할 수 있으며, 양산 제조가 용이한 새로운 고분자 미립구의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 미세입자는 생분해성이며, 생체적합성을 갖는 다양한 크기를 가지기 때문에 주사기를 통해 생체 내에 주입하여 손상된 세포 또는 조직 재생용 세포 전달체로 유용하게 이용할 수 있다.
미세입자, 생분해, PLGA, DMSO, 상분리, 냉각

Description

생분해성 고분자 미세입자와 그의 제조방법{Biodegradable polymeric microparticles and their preparation method}
본 발명은 생분해성 고분자 미세입자 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO에 용해시켜 저온의 탄화수소 용액에 분사시켜 냉동된 DMSO 미세입자를 만든 후, 이를 저온의 염 수용액에 넣어 DMSO를 용해시키고, 염을 제거함으로써 고분자 미세입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
다공성 생분해성 고분자 지지체(scaffold)는 다양한 조직재생을 위한 주형으로 널리 이용되고 있다. 지지체는 충분한 세포 접착 밀도, 세포증식 및 분화를 위한 영양과 산소 공급을 촉진시키기 위해 공극간 연결이 우수한 다공성 구조가 요구된다.
다공성 생분해성 고분자 지지체를 제조하는 방법은 다양하며, 그 중에서 공극형성입자 침출법(porogen leaching)이 가장 널리 이용되고 있다. 공극형성입자는 염, 발포성염,탄수화물, 탄화수소 왁스등 다양한 입자가 활용되며, 고분자/용매/공극형성입자 혼합물에서 공극형성입자를 선택적으로 녹여 내거나 발포시켜 공극을 형성 시키는 방법이다. 그 외 유화/동결건조, 상분리법, 임계 액체상의 팽창, 3차원 잉크제트 프린팅 등의 방법도 이용되고 있다.(A. G. Mikos, G. Sarakinos, S. M. Leite, J. P. Vacanti, R. Langer, Biomaterials, 14 (1993) 323-330; Z. Ma, C. Gao, Y. Gong, J. Shen, J. Biomed. Mater. Res. 67B (2003) 610-617; A. Park, B. Wu, L. G. Griffith, J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 9 (1998) 89-110).
이러한 다공성 고분자 지지체는 세포의 접착과 분화를 유도하여 뼈, 연골, 간 재생에 유용하게 사용할 수 있다. 하지만, 이런 지지체는 외과적 수술을 통해 체내에 이식되는데, 이는 환자에 신체적, 경제적 부담이 된다. 따라서 환자의 불편을 최소화하기 위해 생분해성 고분자 지지체를 주사형으로 주입하는 방법이 개발되고 있다. 이는 세포를 포함한 고분자 액을 주사한 후 광-가교 하거나 졸-겔 현상에 의해 하이드로 젤을 형성시키는 방법이다(J. j. Marler, A. Guha, J. Rowley, R. Koka, D. Monney, J. Upton, J. p. Vacanti, Plast. Reconstr. Surg. 105 (2000) 2049-2058; S. He, M. J. Yaszemski, A. W. Yasko, P. S. Engel, A. G. Mikos, Biomaterials, 21 (2000) 2389-2394).
그러나 이런 하이드로겔은 고체 표면에 부착이 필요한 세포에는 이상적인 환경을 제공하지 못하며, 기계적 강도가 약하여 내부에 봉입된 세포를 보호하기 힘들 다. 이러한 단점을 해결하기 위해 다공성 구조를 갖는 젤라틴으로 제조된 미세입자인 컬티스퍼(Cultispher)를 포함한 광범위한 천연 및 합성 미세입자가 부착 의존성 동물세포 배양에 이용되고 있으나 생체적합성이 떨어지고, 기계적 강도가 만족스럽지 못한 단점이 있다.
현재 사용되는 주사용 미세입자 제조방법은 유화-용매 증발법(Emulsification-Solvent Evaporation)이다. 그 중 W/O/W 이중 유화 방법은 두 번의 유화단계를 거치는데 첫 번째 유화단계인 W/O 유화액의 안정성에 따라 다공성 구조가 결정된다. 유화액은 열역학적으로 불안정한 상태이기 때문에 뭉침(coalescence), 융합(fusion), 상분리(creaming) 등의 과정을 거쳐 수상과 유기상이 서로 분리되려고 하기 때문에 제조가 어려운 단점이 있다(M. Kanouni, H. L. Rosano, N. Naouli, Adv. Colloid Interface Sci. 99 (2002) 229-254; A. J. Webster, M. E. Cates, Langmuir, 14 (1998) 2068-2079).
또한 지방족 폴리에스테르 고분자를 녹인 유기상에 발포성 염을 녹인 수용액을 첨가하여 W/O 유화액을 형성하고, 친수성 계면활성제를 포함하는 수용액에 재분산, 유화시키는 W/O/W 이중 유화 단계를 포함하는 미립 담체 제조방법이 있다.(대한민국 특허 제801194호). 상기 미립 담체는 생분해성, 높은 공극율, 공극간 우수한 상호연결성 등의 특성을 지니고 있으나 기계적 강도가 약하고, 양산 제조공정이 어려운 문제점을 가지고 있다.
따라서, 생체적합성, 생분해성, 다공성, 기계적 강도 등이 우수하고 미립 담체 크기를 조절 가능하여 주사기로 주입 할 수 있으며, 양산 제조가 용이한 방법의 개발이 지속적으로 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 종래의 미세입자 제조 방법이 가지는 기술적 단점이 극복된 새로운 미세입자 제조방법을 개발하기 위하여 연구하던 중 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO에 용해시킨 후 저온의 탄화수소 용액에 분사시켜 냉동된 DMSO 미세입자를 만든 후, 이를 저온의 염 수용액에 넣어 DMSO를 용해시킴으로써 우수한 생체적합성, 생분해성, 다공성, 기계적 강도 등을 가지는 고분자 미세입자를 제조할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 새로운 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여,
(a) 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 용해시키는 단계;
(b) 상기 용액을 DMSO의 녹는점 미만 온도의 탄소수 5 내지 10(C5 내지 C10)의 탄화수소 용액에 분사시켜 미세입자를 제조하는 단계;
(c) 상기 미세입자를 염 수용액에 첨가하여 DMSO를 용해시켜 DMSO를 제거하 는 단계; 및
(d) 상기 미세입자에서 염을 제거하는 단계를 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 생분해성 고분자 미세입자를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 생분해성 고분자 미세입자는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO에 용해시킨 후 저온의 탄소수 5 내지 10(C5 내지 C10)의 탄화수소 용액에 분사시켜 냉동된 DMSO 미세입자를 만든 후, 이를 저온의 염 수용액에 넣어 DMSO를 용해시킨 다음 염을 제거하여 제조되는 것을 특징으로 한다.
통상적으로 유기용매는 서로 잘 섞이기 때문에 유기용매를 다른 유기용매(즉, A유기용매 및 B유기용매로 표시)에 분사시켜 미세입자를 제조할 수 없다. 이는 고분자를 녹인 A유기용매를 분사하여 B유기용매에 접촉되는 순간 서로 두 유기용매가 섞이므로 A유기용매를 동결시킬 수 없기 때문에 미세입자를 제조할 수 없다.
하지만, DMSO와 탄화수소는 흔히 사용하는 유기용매이지만 극성(polarity) 차이가 커서 서로 섞이지 않는다. 또한 DMSO가 폴리에스테르계 고분자를 잘 녹이기 때문에 이용할 수 있으며, DMSO의 녹는점(melting point; 18℃)이 높아서 쉽게 동결시킬 수 있으며, DMSO가 물에 매우 잘 녹기 때문에 동결 후 동결된 입자를 물에 넣으면 DMSO는 쉽게 녹아 나오고, DMSO에 녹아 있는 고분자는 물에 녹지 않기 때문에 DMSO가 동결되었던 형태 그대로 미세입자를 제조할 수 있다는 점에 착안하여 본 발명이 완성되었다.
이러한 본 발명의 방법은 기존의 미세입자를 제조하는 방법은 유화-용매 증발법(Emulsification-Solvent Evaporation)이 주로 이용되고 있으나 이는 계면활성제을 사용하는 등 제조 과정이 복잡하고, 미세입자 크기 조절에 한계가 있으며, 미세입자의 공극율 조절도 용이하지 않다는 단점이 있다.
그러나 본 발명은 고분자를 DMSO에 녹이는 농도에 따라 공극율이 결정되므로 공극율 조절이 용이하고, 고분자가 녹아 있는 DMSO 용액을 분사할 때 흘려주는 용액량과 공기량을 외부에서 밸브를 조절함으로서 미세입자 크기를 쉽게 조절할 수 있기 때문에 간단하게 조절이 가능하다. 또한, 단순히 용액을 분사시켜 제조하므로 공정이 간단하고 생산성도 좋은 장점이 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법은
(a) 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 용해시키는 단계;
(b) 상기 용액을 DMSO의 녹는점 미만 온도의 탄소수 5 내지 10(C5 내지 C10)의 탄화수소 용액에 분사시켜 미세입자를 제조하는 단계;
(c) 상기 미세입자를 염 수용액에 첨가하여 DMSO를 용해시켜 DMSO를 제거하는 단계; 및
(d) 상기 미세입자에서 염을 제거하는 단계를 포함한다.
(a)단계는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 용해시키는 단계이다.
본 발명에서 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 지방족 폴리에스테르계 고분자로서, 이에 한정되지는 않으나, 폴리락트산(Polylactic acid: PLA), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid: PGA), 폴리(D,L-락트산-co글리콜산)(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시 부티레이트), 폴리(하이드록시 발러레이트) 또는 이들의 유도체일 수 있으며, 단독 또는 2 성분 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 PLA, PGA, PLGA 또는 이들의 혼합물이며, 보다 바람직하게는 PLA 또는 PLGA이다. 이들 고분자로서 중량 평균분자량이 10,000 내지 250,000인 것이 바람직하다. 하지만, 본 발명의 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법은 구형의 미세입자를 쉽게 제조할 수 있는 특징과 미세입자의 크기를 쉽게 제어할 수 있는 특징을 갖고 있으므로, 중량 평균분자량에 의해 미세입자 크기의 제어가 제한되지 않는다.
본 발명에서 생분해성 폴리에스테르계 고분자 용액은 해당 고분자를 1%~25%(w/v)의 농도가 되도록 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 녹여 다양하게 조절하여 사용할 수 있으며, 이러한 농도 조절을 통해 제조되는 생분해성 다공성 미세입자의 공극율을 조절할 수 있다. 고분자 용액의 농도가 1%미만이 되면 미세입자의 기계적 강도가 약해 실용성이 떨어지며, 25% 초과가 되면 점도가 너무 높아 분사시 섬유상(fiber)이 형성되는 등 효율성이 떨어진다.
본 발명에서 지방족 폴리에스테르계 고분자를 용해시키기 위해 사용된 유기용매는 어는점이 높고, 탄화수소(hydrocarbon)와 상분리를 이루는DMSO(Dimethyl Sulfoxide)를 사용하는 것이 필수적이다.
(b)단계는 상기 (a) 단계에서 제조한 용액을 DMSO의 녹는점 미만 온도의 탄소수 5 내지 10(C5 내지 C10)의 탄화수소 용액에 분사시켜 미세입자를 제조하는 단계이다.
본 발명에서 탄화수소 용액은 섭씨 영하 0℃ 이하에서 얼지 않고 DMSO와 상분리되는 탄소수 5 내지 10(C5 내지 C10)의 탄화수소, 예를 들어, 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 옥탄(octane), 노난(nonane), 데칸(decane), 석유에테르(petroleum ether)와 같은 포화 탄화수소 및 이들의 혼합물이며, 바람직하게는 휘발성이 좋은 n-헥산(n-hexane)을 사용하는 것이 좋다. n-헥산의 높은 휘발성으로, 최종적으로 동결건조 과정이나 자연건조 과정에서 쉽게 제거될 수 있다. 탄소수 5 미만의 탄화수소는 휘발성이 너무 커서 제조상 어려움이 있고, 탄소수 10 초과의 탄화수소는 실용성이 떨어진다. 탄화수소 용액의 온도는 DMSO의 동결을 위하여 DMSO의 녹는점 미만 온도일 수 있으며, 1기압의 경우 약 18℃ 미만의 온도가 바람직하다. 더 바람직하게는 DMSO의 동결 및 미세입자의 형성을 원활히 하기 위하여 -20℃ 내지 0℃, 가장 바람직하게는 -10℃ 내지 -5℃인 것이 좋다.
본 발명에서 사용되는 지방족 폴리에스테르계 고분자 수용액의 분사방식은 상용화된 노즐을 사용하는 것을 포함하여, 분사 공기의 양을 조절하고 분사되는 지방족 폴리에스테르계 고분자 용액의 양을 조절하여 탄화수소 용액에 분사할 수 있는 것이라면 제한없이 사용될 수 있다. 이러한 본 발명의 제조방법은 저온유체(cryogenic fluid) 내로의 스프레이 방법에 의한 미세입자의 제조방법이라고 할 수 있다.
본 발명에서 분사되는 고분자 용액의 양은 0.2g/min ~ 20.0g/min 의 범위에서 다양하게 조절할 수 있으며, 분사 공기의 양은 1.0 ℓ/min (liter per minute) ~ 30.0 ℓ/min 의 범위에서 다양하게 함으로써 미세입자의 크기를 쉽게 제어할 수 있다.
아울러, 본 단계를 통해, 저온의 탄화수소 용액에 분사된 미세입자는 상분리 및 냉동에 의해 그 모양이 유지되고 냉동상태로 가라 앉는다. 냉동 미세입자의 대부분은 지방족 폴리에스테르계 고분자를 용해시키기 위해 사용된 DMSO이며, 미세입자에서 DMSO를 제거하기 위해, 다음 단계를 통해 염 수용액으로 DMSO를 녹여내게 된다.
(c)단계는 (b)단계에서 제조된 DMSO가 포함된 미세입자를 염 수용액에 첨가하여 DMSO를 용해시켜 DMSO를 제거하는 단계이다.
본 발명에서 염 수용액은 섭씨 0℃ 이하에서 얼지 않는 상태로 유지되는 것이 바람직하다. DMSO의 제거를 위하여 물을 사용하여도 무방하나, 제조시 미세입자의 안정성을 위하여 가급적 섭씨 0℃ 이하의 용액으로 DMSO를 제거하는 것이 바람직하므로 5% 내지 30% 농도의 NaCl 또는 CaCl2 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 염 수용액은 20% 내지 25% 염화나트륨(NaCl) 용액을 사용할 수 있으며, -20 내지 0℃로 사용하는 것이 바람직하다. -20℃ 미만은 염 수용액이 얼기 때문에 사용이 불가능하고, 0℃ 초과는 제조시 미세입자의 안정성이 나빠지고, 제조된 입자끼리 달라 붙어 생산성이 떨어질 수 있다.
(d)단계는 DMSO가 제거된 미세입자에서 염을 제거하는 단계이다. 염의 제거는 과량의 물, 바람직하게는 D.D.W(deionized distilled water)을 첨가하여 희석시키는 방법에 의해서 제거할 수 있다.
이와 같은 방법에 의해서, 생분해성 고분자 미세입자를 제조할 수 있다. 본 발명의 제조방법은 지방족 폴리에스테르계 고분자를 용해시키기 위한 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)와 냉각 유기용매인 탄화수소의 상분리 성질을 이용한 것으로, 제조방법이 기존의 방법보다 훨씬 단순하고 효율적이며 양산 공정이 간단한 특징을 갖고, 미세입자의 크기를 쉽게 조절할 수 있어 생체에 주사로 주입이 가능하도록 할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 생분해성 고분자 미세입자는 10㎛ 내지 1000㎛의 직경을 가진다. 본 발명의 생분해성 고분자 미세입자의 직경은 DMSO 수용액상의 생분해성 폴리에스테르계 고분자의 농도, 탄화수소 용액으로의 분사시 분사량 및 분사 공기의 양에 따라서 적절히 조절될 수 있으며, DMSO 수용액상의 생분해성 폴 리에스테르계 고분자의 농도가 높을수록, 탄화수소 용액으로의 분사시 분사량이 많을수록, 탄화수소 용액으로의 분사시 분사 공기의 양이 적을 수록 더 큰 직경을 가진다.
이와 같은 본 발명의 생분해성 고분자 미세입자는 세포가 포함되도록 배양하여 주사 가능한 형태의 세포 운반체로 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 생체적합성, 생분해성, 다공성, 기계적 강도 등이 우수하고 미립 담체 크기를 조절 가능하여 주사기로 주입 할 수 있으며, 양산 제조가 용이한 새로운 고분자 미립구의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 미세입자는 생분해성이며, 생체적합성을 갖는 다양한 크기를 가지기 때문에 주사기를 통해 생체 내에 주입하여 손상된 세포 또는 조직 재생용 세포 전달체로 유용하게 이용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
본 발명에 따른 고분자 미세입자의 제조
(1) 중량 평균분자량이 110,000이고 락트산과 글리콜산의 비율이 75:25인 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(PLGA) 35g을 500ml DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 녹여서 7%(w/v) 고분자 용액을 제조하였다. -5℃로 냉각된 n-헥산(n-hexane)에 상기 고분자 용액을 분사량 0.2 g/min, 분사 공기의 양 5.0 ℓ/min의 조건으로 분사하였다. 이 때, 분사된 고분자 용액은 저온의 n-헥산에서 구형으로 냉동된다.
냉동된 미세입자를 수득하여 이를 -20℃로 냉각된 25%(w/v) NaCl 수용액 1,000ml에서 72시간 동안 방치하면서 DMSO(Dimethyl Sulfoxide) 성분을 용해시킨 후, 여과하여 DMSO가 제거된 고분자 미세입자를 얻었다. 이를 다시 5,000ml 증류수로 세척 여과하여 잔류 DMSO 및 NaCl를 제거한 다음 동결 건조하여 본 발명의 생분해성 고분자 미세입자를 완성하였다.
(2) 이와 더불어 DMSO에 용해시킨 고분자 용액을 분사량 3.0g/min, 분사 공기의 양 3.0 ℓ/min의 조건으로 n-헥산 용액에 분사한 것을 제외하고 상기 (1)의 방법과 같이 수행하여 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
(3) 또한, DMSO에 용해시킨 고분자 용액을 분사량 5.0g/min, 분사 공기의 양 1.0 ℓ/min의 조건으로 n-헥산 용액에 분사한 것을 제외하고 상기 (1)의 방법과 같이 수행하여 생분해성 고분자 미세입자를 제조하였다.
(4) 중량 평균분자량이 110,000이고 락트산과 글리콜산의 비율이 75:25인 폴리(D,L-락트산-co-글리콜산)(PLGA) 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 3.0% 농도 그리고 12.0% 농도가 되도록 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 녹여, 7.0% 농도의 고분자 용액과 동일하게 분사량 5.0g/min, 분사 공기의 양 1.0 ℓ/min의 조건으로 제조하였다. 이러한 고분자 용액의 농도 조절을 통해 제조되는 생분해성 다공성 미세입자의 겉보기 밀도를 측정함으로써 공극율을 조절할 수 있음을 비교하였다.
<실시예 2>
본 발명의 고분자 미세입자의 물리적 특성 확인
상기 실시예 1에서 제조한 각각의 생분해성 고분자 미세입자의 특성을 확인하기 위하여, 제조된 생분해성 고분자 미세입자를 대상으로 미세입자의 크기, 제조 수율 및 겉보기 밀도를 측정하였다. 이 때, 미세입자의 크기는 전자현미경 사진을 촬영하여 측정하였고, 제조 수율은 투입된 고분자의 양 대비 최종적으로 수득된 미세입자의 양을 측정하여 계산하였다. 겉보기 밀도는 일정양의 미립 담체를 일정한 부피를 갖는 매스실린더에 넣고, 일정한 속도와 일정한 횟수로 탭핑(톡톡 쳐주는 과정)하는 탭 밀도 측정기를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 1 내지 5 및 하기 표 1에서 보듯이, 고분자 용액의 분사량에 비례하여, 그리고, 분사공기의 양에 반비례하여 미세입자의 크기가 커짐을 알 수 있었으며 고분자 용액의 농도가 높아지면 겉보기 밀도도 높아짐을 알 수 있었다. 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 미세입자의 크기는 세포 배양 후 체내 투여에 적합한 크기이었으며, 수율로 볼 때, 경제성이 있을 것으로 판단되었다.
분사 조건 미세입자
크기(㎛)		 수율
(%)		 겉보기 밀도
(g/ml)
고분자 용액
농도
(%)		 고분자 용액
분사량
(g/min)		 분사 공기의 양
(ℓ/min)
7 0.2 5 100 이하 54 0.18
3 3 100~300 62 0.087
5 1 300~500 68 0.071
3 3 3 100~300 59 0.045
12 3 3 100~300 67 0.13
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 생체적합성, 생분해성, 다공성, 기계적 강도 등이 우수하고 미립 담체 크기를 조절 가능하여 주사기로 주입 할 수 있으며, 양산 제조가 용이한 새로운 고분자 미립구의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 미세입자는 생분해성이며, 생체적합성을 갖는 다양한 크기를 가지기 때문에 주사기를 통해 생체 내에 주입하여 손상된 세포 또는 조직 재생용 세포 전달체로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조된 미세입자를 전자현미경으로 관찰한 것이다.(× 1,500; 고분자 용액농도 : 7% 분사량 : 0.2 g/min; 분사속도 : 5 ℓ/min)
도 2는 본 발명의 방법에 따라 제조된 미세입자를 전자현미경으로 관찰한 것이다.(× 300; 고분자 용액농도 : 7% 분사량 : 3.0 g/min; 분사속도 : 3 ℓ/min)
도 3은 본 발명의 방법에 따라 제조된 미세입자를 전자현미경으로 관찰한 것이다.(× 230; 고분자 용액농도 : 7% 분사량 : 5.0 g/min; 분사속도 : 1 ℓ/min)
도 4는 본 발명의 방법에 따라 제조된 미세입자를 전자현미경으로 관찰한 것이다.(× 550; 고분자 용액농도 : 3% 분사량 : 3.0 g/min; 분사속도 : 3 ℓ/min)
도 5는 본 발명의 방법에 따라 제조된 미세입자를 전자현미경으로 관찰한 것이다.(× 350; 고분자 용액농도 : 12% 분사량 : 3.0 g/min; 분사속도 : 3 ℓ/min)

Claims (7)

  1. (a) 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 DMSO(Dimethyl Sulfoxide)에 용해시키는 단계;
    (b) 상기 생분해성 폴리에스테르계 고분자가 용해된 DMSO를 DMSO의 녹는점 미만 온도의 탄소수 5 내지 10(C5 내지 C10)의 탄화수소 용액에 분사시켜 미세입자를 제조하는 단계;
    (c) 상기 미세입자를 염 수용액에 첨가하여 DMSO를 용해시켜 DMSO를 제거하는 단계; 및
    (d) 상기 미세입자에서 염을 제거하는 단계를 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자 미세입자의 직경이 10㎛ 내지 1000㎛인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 생분해성 폴리에스테르계 고분자는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(D,L-락트산-co글리콜산)(poly(D,L-lactic-co-glycolic acid), PLGA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(발레로락톤), 폴리(하이드록시 부티레이트) 및 폴리(하이드록시 발러레이트) 중에서 선택된 고분자로서 중량 평균분자량이 10,000 내지 250,000인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 용해는 생분해성 폴리에스테르계 고분자를 1 내지 25%(w/v)가 되도록 DMSO에 용해시키는 것임을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 탄화수소(hydrocarbon)는 펜탄(pentane), 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 옥탄(octane), 노난(nonane), 데칸(decane) 및 석유에테르(petroleum ether)로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 염 수용액은 5 내지 30%(w/v)의 NaCl 또는 CaCl2 수용액인 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 미세입자의 제조방법.
  7. 삭제
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