JP5986745B2 - Ptfe様のアルミニウム・コート・ガラススライド上のグリカンアレイおよび関連する方法 - Google Patents
Ptfe様のアルミニウム・コート・ガラススライド上のグリカンアレイおよび関連する方法 Download PDFInfo
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Description
この出願は、2008年7月15日に出願された米国仮出願第61/080,931号および2008年10月22日に出願された米国仮出願第61/107,624号(これらの内容は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益およびそれへの優先権を主張する。
(a)PTFE様アルミニウムコート透明固体基材の表面上の別々の位置に固定化された複数の炭水化物を含むアレイを提供するステップと;
(b)各々の別々の位置に固定化された炭水化物を特徴づけするための質量分光分析を実行するステップと;
を含む方法が開示される。
(c)疑わしい炭水化物結合部分の結合分析を実行するステップ
をさらに含む。
(d)セルラーゼが炭水化物を加水分解するのに好適な条件下で、アレイ表面上に固定化された結合炭水化物とセルラーゼタンパク質とをインキュベートするステップ
をさらに含む。
(e)セルラーゼによる加水分解後にアレイ表面上に固定化されたままのセルラーゼタンパク質の生成物を特徴づけするステップ
をさらに含む。
(a)アルミニウムコート透明固体基材またはPTFE様アルミニウムコート透明固体基材の表面上の別々の位置に固定化された複数の炭水化物を含むアレイを提供するステップと;
(b)アレイを、アレイ表面上に固定化された複数の炭水化物の1つ以上に結合する可能性がある1個以上の分子と接触させるステップと;
(c)アレイ表面上の1つ以上の別々の位置での結合反応の存在または非存在を同定するステップと;
を含む方法が開示される。
ACGスライドの表面特性
厚さが少なくとも100nmの純アルミニウム(99.999%)の層をマイクロガラススライド上に各種のコーティング技法、たとえばマグネトロンスパッタリング、カソードアーク蒸発、および熱コーティングによってコートした。これらのスライドは、さらに操作を行わずに使用するか、または使用前に電気的にアノード酸化を行うかのどちらかであった。実施により、図3は、ACGスライドの走査電子顕微鏡(SEM)、原子間力顕微鏡(AFM)、およびX線光電子分光法(XPS)によって決定した、その表面形態、組成、およびあらさを示す。図3Aは、カソードアーク蒸発によって蒸着されたアルミニウムを示す。図3Bは、マグネトロンスパッタリングによって蒸着されたアルミニウムコーティングを示し、図3Cは、熱コーティングと、続いての電気化学的表面アノード酸化によって得たアルミニウムAAO/ACGスライドを示す。
表面活性化
スクリーニング実験では、スライド表面活性化について、酸素、アルゴン、ならびに酸素およびアルゴンの混合ガスのプラズマを試験した。残留物(CO、CO2、およびH2O)を真空下で除去した。所望の有機化合物のグラフト化の化学的な成功に寄与しているのは、この表面汚染物質の除去である。表面は、全反射減衰フーリエ変換赤外(ATR/FTIR)分光計を使用して測定した。図6に示すように、ATR/FTIRスペクトルは、800〜1100cm−1付近にAl−OHピークを示し、表面が表面洗浄プロセスの後にAl−OHに変換されたことを指摘した。実施により、プラズマ処理は、ACGスライドの表面を洗浄するおよび「軽くさする」のに十分なだけのプラズマエネルギーを使用して、有機汚染物質を除去するが、下にある表面をエッチングすることなくアルミナ層をなお保持している。活性化プロセスは、270〜300mTorrのガス流圧の下で、わずか6.8W(680Vにて)のエネルギーを10分間使用することによって正常に完了した。アルゴンプラズマは、後の実験で観察されるように、糖誘導体をグラフトするために最も有効であることが判明した。図6に示すように、800〜1100cm−1領域におけるAl−OHピーク強度は、プラズマ処理の25〜99分後に著しく低下した。
ACGスライドの活性化表面上に固定化されたPCLを有するマンノース
図2に示すように、カルボキシ官能基を有する化合物27を合成した。HBTUおよび化合物27の溶液を、ACGスライドの活性化表面に手動でスポットして、マイクロアレイ化した。室温にて一晩で、ACGスライドの表面上でアミド形成が起こった。すべての塩残留物ならびに未結合マンノース誘導体をメタノールおよび脱イオン水によって完全に洗い流した。これらすべての調製の後、質量同定およびタンパク質結合評価のための物質の準備が整っていた。
ACGスライドにグラフトされた糖誘導体の質量分光分析
マトリクスを含まない多孔性ケイ素表面(DIOS)によって、試料の断片化が無視できるほどの分子−イオンピークが生じた。ACGスライドの寸法(75.5×25.4×1mm3)は、ultraflex質量分光装置に合致した;スライドは、図8および9に示すように、処理の各ステップで分析した。
マンノースの含有量とそのタンパク質結合能力との半定量的比較
同じ種類のACGスライドに対するプラズマガス処理の最適化を、固定化された糖−タンパク質結合の蛍光強度によって評価した。図10は、プラズマ洗浄に使用したガスの種類を選択することによって得た。カソードアーク蒸発によって産生されたACGスライドをアミノシラングラフト化の前に、酸素、アルゴン、または酸素およびアルゴン・プラズマ・ガスの混合物に暴露させた。マンノース誘導体(糖複合体溶液、160mm)の10×10ブロック(100スポット)は、基材表面へマイクロアレイ化された。糖複合体溶液も、特に質量同定のために、これらの各スライド(スポット当り1mL)に手動でスポットした。したがって、これらのスライドは、最初に質量分析法によって分析して、次にビオチン化ConA結合、続いてCy3タグ化ストレプトアビジン検出を受けさせた。図10Aa)〜d)は、アレイ化されたスライドのタンパク質結合アッセイを示す;図10Cは、基材の蛍光強度対市販のガラススライドの蛍光強度を示す。図5に示す強度差は、基材の物理的特性の絶対効果を示す。図10Cの強度差は、特定の基材の物理的特性および固定化された糖とその結合タンパク質との間の結合部位アーキテクチャの両方の効果から生じた。どちらのデータのセットも、ACGスライド表面のアルゴンプラズマ処理によって、マンノースグラフト化にとって、それゆえマンノース−タンパク質結合にとって最良の基材が産生されたことを指摘している。
炭水化物マイクロアレイでのACGスライドの有用性
図13Aに示すように、図2に示す合成経路を使用することによって、PCLを有するラクトースもACGスライドに固定化した。本試料のMS分析で見られるように(図13B)、415および451におけるわずかな酸化アルミニウムのピークから生じる干渉が発生した。しかし、ラクトース誘導体の分子量(m/z427)は、プロトン(m/z428)、ナトリウム(m/z450)、およびカリウム(m/z466)イオンとのその付加体によって、なお明らかに同定できる。
蛍光強度に影響を及ぼす因子−基材の特性および表面形態
基材の光学特性は、蛍光強度に明らかに影響を及ぼす。蛍光(Cy3)は、タンパク質結合アッセイで唯一の光源である。ガラスならびに多孔性ケイ素はどちらも、光を異なる程度で通過させて反射する。これに対して、アルミニウムコートガラスは、ガラスが完全に不透明となり、光源から供給される光の「ムダ」を最小限に抑えるように製造することができる。
蛍光強度に影響を及ぼす因子−結合部位アーキテクチャ/タンパク質と基材表面上に固定化された糖との間の相互作用
本出願人らの実験条件下では、コンカナバリンAおよびストレプトアビジンはどちらも、その4級構造のテトラマーとして存在する。マンノースのConAに対する寸法の比は、約1:400である(265対104kDaのその分子量に相当する)。幾何的な制約のために、表面でのマンノース結合に利用できる結合部位は、ビオチン化ConAのテトラマー1個当りわずか2個である。高密度マンノースアレイ表面では、各ConAテトラマーは2個のマンノース分子を結合して、2個のマンノース分子はおそらく、互いにそれほど離れずに表面上にグラフトされるであろう。マンノース誘導体の鎖長が長くなるので、グラフト化密度および固定化された糖−タンパク質結合の量が両方が上昇するときに、グラフトされたマンノースは基材からさらに遠くなり、ランダム度の高い相互作用が生じ得る。さらに、ストレプトアビジン−Cy3複合体のビオチン化ConAへの可撓性の結合が可能となる。同様の幾何的な制約は、Globo H、IgGモノクローナル抗体VK9(マウスから)、およびそのヤギ抗マウスIgGタンパク質についても例証することができる。糖とタンパク質との間の結合部位アーキテクチャは、蛍光タグ化タンパク質の密度に、それゆえ糖−タンパク質結合の蛍光強度に影響を及ぼすことがある。
PTFE様ACGスライドの調製
PTFE様ACGスライドを調製するために、トリエトキシシラン1およびホスホン酸誘導体3を合成して、酸化アルミニウム表面との反応に使用した。シランベースのスライドの製造には、2ステップの化学反応が含まれる。第1のステップは、化合物1(図14)をグラフト化試薬として使用することによって、酸化アルミニウム表面をアミノ基に官能化することであった。このステップは、副反応を避けるために水分を含まない環境で実施した。第2のステップでは、NHS活性化ポリフルオロ炭化水素化合物2(図14)とスライド表面上のアミノ基との間でアミド結合形成が起きた。これに対して、ホスホン酸ベースのPTFE様ACGスライドを1ステップ化学反応で作製した。3の水溶液を洗浄した酸化アルミニウム表面と超音波処理によって反応させると、表面上に共有結合されたパーフルオロホスホナートの単層が形成された。ホスホン酸の共有結合形成は、図28Bに示すように、FTIRおよび接触角によって確認できる。これらの2種類のスライドをバックグラウンド試験のためにMS−TOF分光法で確認すると、とちらもスライドのバックグラウンドの明瞭なベースラインを示した。本出願人らの以前のACGスライドで確認された望ましくないわずかな酸化アルミニウムピークは、本方法では見られなかった(図26および27を参照)。
PTFE様ACGスライド上での非共有結合型グリカンアレイの生成
この有望な結果を得て、リン酸ベースのスライドを使用して、図15に概略を示した実験手順のためのグリカンアレイを生成した。図16に示すスキームによって図示されるように、アミノリンカー11を有するマンノースを化合物2と反応させて、ポリフッ化(−C8F17)末端4を合成して、モデル化合物として使用した。この糖誘導体の溶液をPTFE様ACGスライド表面上にロボットによってスポットした。インキュベーションの後、スライドを蒸留水で繰り返しすすいで、MS−TOF分析を受けさせた。非常に明瞭な質量スペクトルが得られた。この単層の質量スペクトルによって、それぞれナトリウム付加体およびカリウム付加体の806および822のピークが明らかになる。MS分析の後に、Alexa 488標識コンカナバリンAをタンパク質源として用いて、同じスライドをタンパク質結合分析に使用した。この種のグリカンアレイの適用範囲をさらに拡大するために、以前本出願人らの研究室で開始物質として合成した化合物12〜14の使用。ポリフッ化Gb5 5、ならびにラクトース6およびGlobo H 7を図16に図示するように合成して、本明細書で開示した方法よる質量分析およびタンパク質結合アッセイの両方のために、PTFE様ACGスライド表面上にこれらを固定化した。
以前の研究から、PTFE様ACGスライドに固定化したポリフッ化炭水化物は、低いレーザーエネルギーによって容易にイオン化/脱離される。したがって断片化のない高いS/N質量スペクトルが得られ、本開示のデバイスをグリコシダーゼ特異性および活性研究に好適なものとする。
セルラーゼ特異性の研究およびグリカンアレイを質量分析法と併用することによるセルラーゼの種類の定義
セルラーゼは通常、その機能に基づいて複数のサブクラスのアイソザイムに分類される:セロビオースを個別のグルコース分子に切断する1,4−β−グルコシダーゼ[EC 3.2.1.74]、セルロース鎖の末端からセロビオース単位を切断する、エキソグルカナーゼ(1,4−β−D−グルカンセロビオヒドロラーゼ[EC 3.2.1.91])、および鎖を内部位置でランダムに切断して、エキソグルカナーゼの新たな末端を生成する、エンドグルカナーゼ(1,4−β−D−グルカングルカノヒドロラーゼ[EC 3.2.1.6])。MUF−グルコシドの加水分解の生成物のHPLC分析は、これらの精製された酵素の加水分解特異性を決定するために使用されることが多い。上の結果から、本開示のデバイスおよび方法は、多様な種類のセルラーゼの特異性を研究するための別のプラットフォームとなる。
PTFE様ACGスライド上での共有結合型グリカンアレイの生成
グリカンアレイのための複数の官能化ガラススライド、たとえば:アミン、カルボキシラート、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、アビジン、エポキシ、アルデヒド、キレート化ニッケル基などでコートしたガラススライドが市販されている。これらの表面上にグリカンアレイを生成するとき、好適な緩衝剤ならびに反復される遮断および洗浄ステップが必要である。実施により、ホスホン酸官能基を有する基質はACGスライド上でのキレート化が容易であり、反復される洗浄ステップに耐えることができる。したがって、有効なグリカンアレイ調製のための新規方法が本明細書で開示される。
物質および方法
すべての化学薬品および無水溶媒は、販売元から購入して、さらに精製せずに使用した。グリコシル化のためのモレキュラーシーブ(MS)はAW−300(Aldrich)であった。FluoroFlash(登録商標)SPEカートリッジは、Sigmaより購入した。反応は、EMシリカゲル60 F254プレートによる分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いて監視して、UV(254nm)の下でおよび/またはKMnO4もしくはp−アニスアルデヒドで染色することによって描出した。1H NMRスペクトルは、Bruker ULTRASHIELD−600 PLUS(600MHz)分光計で298Kにて記録した。化学シフト(ppmでの)は、CDCl3(δ=7.24ppm)の内部標準シグナルに従って割り当てた。13C NMRスペクトルは、Bruker ULTRASHIELD−600 PLUS分光計を用いて得て、CDCl3(δ=77.00ppm)によって校正した。カップリング定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告する ***パターンは、以下の省略形を使用することによって説明する:s、1重線;brs、幅広1重線、2重線;t、3重線;m、多重線。
マイクロガラススライド(75.5×25.4×1mm3)を濃H2SO4および30%H2O2(70:30v/v)の混合物であるピラニア溶液中で、120℃にて30分間洗浄して、大量の脱イオン水によってpH7まですすぎ、高品質の窒素ガスによってパージ乾燥させた。高純度アルミニウムターゲット(純度99.999%)は、Summit−Tech Resource Corp.(Hsin−Chu,Taiwan)から入手した。これらの原料は、マグネトロンスパッタリング、カソードアーク蒸発、および熱蒸発などの各種のコーティング技法によるACCスライドの製造のために、ベンダーのCheng−Jen Corp.(Kao−Hsiung,Taiwan)およびYujay−Tech Corp.(Chin−Ju,Taiwan)に提供された。製造されたACGスライドは、直接使用するか、または20Vの直流電流(Keithley 2400 Model)で48℃にて、0.3Mシュウ酸水溶液中で60〜90秒間、アノード酸化するかのどちらかであった。製造したACGスライドの表面特性を図1に示す。表面を金でスパッタリングして、SEM(FEI XL30 SFEG,FEI Company)によって検査した。アルミニウムコーティングの表面あらさおよび厚さをAFM(Dimension 3100 Veeco Instruments,Inc.)によって測定した。これらのスライドの表面組成は、超高真空(1×10−10Torr)下で単色AlκαX線(1486.6eV)源を備えたOmicron ESCA分光計を使用することによって、XPSで分析した。すべてのスペクトルを284.5eVの炭素1sスペクトルおよび532eVの酸素1sスペクトルによって校正した。
ACGスライドは、アセトンおよび水を連続的に用いてマルチシェーカー(FMS2 FINEPCR)で2〜3分間洗浄して、高純度窒素ガスによってパージ乾燥させ、100℃の乾燥器で10〜15分間さらに乾燥させた。表面活性化は、プラズマクリーナー(Harrick PDC 32G、200〜600mTorr)によって酸素、アルゴン、または混合ガスを用いて室温にて10分間行った。プラズマ処理の直後に、APDMES(0.8mL)を表面上に(バルクで)均一に配置して、密閉したペトリ皿で覆い、ホットプレート上で直接、658℃にて40分から1時間加熱した。反応が完了したときに、試料スライドを完全にすすぎ、メタノール中で3分間超音波処理して(出力20%)、高純度窒素ガスによってパージ乾燥させた。アミノシラングラフト基材を有する表面を、マンノース誘導体化合物27およびHBTUを用いたインサイチューでのアミド結合形成に使用した。市販のNH2ガラススライド(#40004、Corning Inc.製)をタンパク質結合の比較のために使用した。
熱蒸発によってコートしたACGスライドを0.2Mシュウ酸中で90秒間アノード酸化して、脱イオン水ですすぎ、通常通りアルゴンプラズマで活性化した。汚染物質を一切含まない状態で、スライドは、設計されたPTFE密閉熱伝達型反応セル内で組み立てられて、セルにAPTES(1mL、バルク)をただちに添加した。PTFEセルをガラス板で覆った。水分を含まない条件下で、セルを658℃にて30分間加熱して、塩化メチレンおよびメタノールによって完全にすすいだ。次にスライドを窒素ガスによってパージ乾燥させた。事前に、DSS(0.5g;CAS #68528−80−30)のDMF(4mL)およびジイソプロピルエチルアミン(220mL)による飽和溶液を調製した。この飽和溶液の一部(1.33mL)を各反応セルに添加した。NHS−ACGスライドを、室温にて絶えず渦動させながら3時間以内に形成した。スライドを酢酸エチルで完全にすすいで、高品質窒素ガスによってパージ乾燥させた。PTFEセルを乾燥させて分解した後に、Globo H−NH2マイクロアレイのためのスライドの準備が整っていた。
水分を含まない条件下で、アルゴンプラズマ活性化ACGスライドをバルクの3−アミノプロピルトリエチルシランと65℃にて30分間反応させて、次に塩化メチレンで完全に洗浄し、大気条件下で窒素ガスによって乾燥させた。シラン化ACGスライドをN−スクシンイミジル(succimidyl)3−パーフルオロオクチルプロピオネート(0.05wt%)溶液の溶媒混合物(DMF/IPA/DIPEA 12/6/1体積比)に、室温にて2時間浸漬した。反応後、スライドをIPAで完全にすすいで、窒素ガスによってパージ乾燥させた。スライド製造の完了について、水接触角(≧115°)測定を迅速に確認した。
アルミニウム・コート・ガラススライドをアセトンおよび水で3回洗浄して、次に乾燥した清浄空気によって乾燥させた。次に清浄なスライドを酸素プラズマ(Harrick plasma,PDC−32G)によって15分間活性化および洗浄した。活性化の後、スライドを3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ヘプタデカフルオロデシルホスホン酸(HDFDPA)3溶液(1M、H2O中65%2−プロパノール、pH=6.17)にただちに浸漬した。溶液を弱い超音波処理(50W)によって15分間振動させた。超音波処理の後、スライドを溶液から取り出し、次に別の純2−プロパノール溶液中に15分間浸漬した。スライド表面上の過剰なホスホン酸の除去を促進するために、溶液も超音波処理した。スライドを乾燥窒素および減圧によって乾燥させた。反応の完了時に、スライドをIPAで完全にすすいで、窒素パージ乾燥させた。スライド製造の完了に関して、水接触角(≧115°)測定を迅速に確認した。
NHS−ガラススライド(SCHOTT製、North America)を直接使用した。NH2ガラススライド(#40004、Corning,Inc.製)は、NHS−ACGスライドと同じ調製方法を使用して修飾した。スライドは、設計されたPTFE密閉熱伝達型反応セル内で組み立てられた。飽和DSS溶液の一部(1.33mL)をNH2−ガラス表面との反応のために添加した。室温にて3時間絶えず渦動させた後、スライドを酢酸エチルで完全にすすぎ、高品質窒素ガスによってパージ乾燥させた。PTFEセルを乾燥させて分解した後に、Globo H−NH2マイクロアレイのためのスライドの準備が整っていた。
6の合成で使用したすべての化学薬品は、Aldrichまたは指定の個々の化学薬品会社から購入して、さらに精製せずに使用した。
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10−ヘプタデカフルオロデシルホスホン酸(3):ブロモトリメチルシラン(0.74mL、5.75mmol)を注射器によって、S1(1.12g、1.92mmol)の無水CH2Cl2(15ml)による溶液に窒素下で添加した。混合物を30時間撹拌した。揮発物を真空下で完全に除去して、白色粉末を得た。白色粉末はさらに精製せずに、次の実験で直接使用することができる(0.99g、97%)。1H NMR (600MHz, MeOD): δ (ppm) 2.48-2.42(m, 2H, CH2CF2), 1.99-1.96 (m, 2H, PCH2). 13CNMR (150 MHz, MeOD): δ (ppm) 121-106 (m, C-Fカップリングは未解析), 25.55 (t, 2JcF=23Hz, CH2CF2), 18.26 (d, 2Jcp=143 Hz,PCH2).HRMS C10H5F17O3Pの計算値:[M−H]−、526.9699;実測値:526.9669
[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12−ノナデカフルオロドデコキシカルボニル−アミノ)ペンチル]α−D−マンノピラノシド(4):S2(250mg、0.40mmol)および5−アミノペンチルα−D−マンノピラノシド(112mg、0.39mmol)のCH2Cl2による撹拌溶液に、0℃のトリエチルアミン(0.2mL)を窒素下で添加して、次に氷浴を取り外した。反応物を室温まで加温して、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物をFluoroFlash(登録商標)SPEカートリッジおよびフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体を得た(253mg、83%)。1H NMR (600MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.97 (s, 1H, NH), 4.72 (d, J= 1.6 Hz, 1H, Manの1-H), 4.10 (t, J= 6.2 Hz,2H, O-CH2), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H),3.69-3.66 (m, 1H), 3.59 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.42-3.38 (m,1H), 3.08 (t, J=7.1 Hz, 1H, O-CH2), 2.32-2.23 (m, 2H, CH2CH2F),1.94-1.89 (m, 2H, FCH2-), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H),1.42-1.32 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ (ppm)157.44 (NCO), 120-105 (m, C-Fカップリングは未解析), 100.12 (Manの1-C), 73.19, 71.25,70.87, 67.22, 67.04, 62.80, 61.51, 40.27 (CH2N), 29.41, 19.10,26.20, 25.63, 24.86, 20.07.HRMS C23H28F17NO8の計算値:[M+Na]+、806.1598;実測値:806.1643。
(S7):化合物S6(1.01g、1.29mmol)、5−アジド−1−ペンタノール(0.84g、6.47mmol)、および3ÅモレキュラーシーブのCH2Cl2(10mL)による懸濁物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却して、BF3・Et2O(33μL、0.26mmol)を滴加して処理した。0℃にて2時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液を添加して、反応混合物をセライトで濾過した。混合物をCH2Cl2で希釈して、次に塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc=3:1→2:1→1:1)によって精製して、S7を白色泡状固体(330mg、34%)として得た。Rf:0.48(ヘキサン:EtOAc=1:1)。1H NMR (600MHz, CDCl3): δ5.16 (t, J=9.4 Hz, 1H), 5.13 (t, J=9.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J=9.7 Hz, 1H),4.91-4.85 (m, 2H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=12.5,4.3 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=12.0, 4.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J=12.3, 1.9 Hz, 1H), 3.81(m, 1H), 3.74 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.43 (m,1H),3.23 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3H),1.99 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.59-1.54 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 2H).13C NMR (150MHz, CDCl3): δ 170.54, 170.34, 170.26,169.86, 169.60, 169.34, 169.08, 100.81, 100.64, 76.51, 72.94, 72.67, 72.49,71.96, 71.61, 71.56, 69.73, 67.76, 61.84, 61.54, 51.33, 28.94, 28.52, 23.14,21.08, 20.90, 20.69, 20.57.HRMS(ESI)C31H45N3O18Na+の計算値:770.2590[M+Na]+;実測値:770.2570。
[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12−ノナデカフルオロドデコキシカルボニル−アミノ)ペンチル]β−D−セロビオシド(8):S8(222mg、0.18mmol)およびNaOMe(50mg、0.09mmol)のMeOH(7mL)による溶液を室温にて一晩撹拌した。混合物をAmberlyst−15イオン交換樹脂(resign)によって5分間中和して、セライトを充填した焼結漏斗によって濾過した。濾過後にフィルタパッドをメタノールですすいだ。合せた濾液を減圧下で濃縮して、次にフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=10:1→8:1)によって精製して、8を白色固体(123mg、73%)として得た。Rf:0.47(EtOAc:MeOH=5:1)。1H NMR (600MHz, MeOD): δ 4.40 (d,J=7.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m,4H), 3.65 (dd, J=11.8, 5.7Hz, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.50 (t, J=9.0Hz, 1H),3.39-3.32 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 2H),2.32-2.23 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H),1.43-1.38 (m, 2H). 13C NMR (150MHz, MeOD): δ 157.51, 120.11-108.43(m, C-Fカップリングは未解析), 103.20, 102.79, 79.31, 76.69, 76.43, 75.03, 73.47, 69.95,69.29, 61.00, 60.74, 60.42, 40.32, 29.52, 28.95, 27.36, 27.21, 27.07, 22.86,20.07.HRMS(ESI)C29H38F17NO13Na+の計算値:954.1964[M+Na]+;実測値:954.1966。
[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12−ノナデカフルオロドデコキシカルボニル−アミノ)ペンチル]β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシル−(1→4)−β−D−グルコピラノシド(9):化合物9は化合物S13から、8について説明した手順に従って調製して、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=3:1→1:1)およびFluoroFlash(登録商標)SPEカートリッジによる精製の後の収率は55%であった。白色固体。Rf:0.66(EtOAc:MeOH=3:1)。1H NMR (600MHz, MeOD): δ 4.44 (d,J=8.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J=6.1Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 6H), 3.67-3.63 (m, 3H), 3.58-3.48 (m, 7H), 3.39-3.32 (m,3H), 3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (t, J=6.9 Hz, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H),1.97-1.90 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H). 13CNMR (150MHz, MeOD): δ 157.71, 120.11-108.43 (m, C-Fカップリングは未解析), 103.44, 103.21,103.05, 79.40, 79.00, 76.95, 76.66, 75.47, 75.25, 75.02, 73.75, 73.48, 70.19,69.56, 63.07, 61.26, 60.58, 60.30, 40.50, 29.45, 29.20, 27.61, 27.46, 27.32,23.10, 20.32.HRMS(ESI)C35H48F17NO18Na+の計算値:1116.2492[M+Na]+;実測値:1116.2520。
固定化スライドを、窒素パルスレーザ(355nm)を装備したBruker Ultraflex MALDI−TOF質量分光計によって分析した。各データポイントをレーザビーム平均500〜1000ショットで収集して、レーザーフルエンスを40〜95%で適用し、最良の結果はほぼ50〜80%で得た。マンノース−NH2の標準水溶液をACGスライドの規定の範囲に手動で配置して、同じスライド基材上に固定化された糖から得たデータを校正するのに使用した。各種の濃度でのグラフト化マンノース誘導体の定量的比較のために、すべての分析を80%フルエンスにて500ショットの1回の測定で行った。S/N比に対する平均ピーク強度の変動をプロットした。
固定化マンノースとビオチン化ConAおよびCy3タグ化ストレプトアビジンとのマンノース−タンパク質結合アッセイ。MS分析に使用したのと同じスライドを弱い超音波処理の下で蒸留水で再度洗浄して、次にPBS(リン酸緩衝生理食塩水)緩衝液ですすいだ。ビオチン標識ConA(Invitrogen C 21420)をPBST緩衝液(0.05%Tween 20を含むPBS)で500〜1000倍に希釈した。タンパク質溶液(50mL)を各アレイ基材に加えて、Whatman 16パッド・インキュベーション・チャンバでインキュベートした。これらのスライドをフォイルで包み、室温にて振とう器で1時間インキュベートした。インキュベーションの後、スライドをPBST緩衝液で3回洗浄した。ストレプトアビジン−Cy3(Sigma S 6402)をPBS緩衝液で100倍に希釈して、スライドをアルミニウムフォイルで覆い、再度ストレプトアビジン−Cy3によってさらに1時間インキュベートした。2回目のインキュベーションの後、スライドをPBST緩衝液および蒸留水で洗浄して、次に高品質窒素ガスでパージ乾燥させた。アレイパターンは、Applied Precision製のArray WoRx蛍光スキャナを使用して、反射モードで540nmレーザ光によって分析した。統計的蛍光強度分析のために、各スライド上の最良のブロックを選択した。
化合物4をメタノール/水(6/4)溶媒混合物に、約10mM、1mM、100uMにて順次溶解させた。溶液(各1μL)をスライド上に手動でスポットして、BioDotAD3200装置(Agilent Technology)でロボットピン(Array It,SMP4)を用いてマイクロアレイ化して、アレイのスポット当り溶液約1.1nLを配置した。スライドを湿度30%のチャンバに一晩保管して、次に質量分析法によって分析した。ブランクスライドおよびポリフッ化マンノーススライドは、どちらもシランベースおよびリン酸ベースのACGスライドを含有しており、窒素パルスレーザ(355nm)を装備したBruker Ultraflex MALDI−TOF質量分光計によって分析した。等体積のBSAトリプシン消化(1pmoel/μL)溶液をDHB(ジヒドロキシ安息香酸、1:1アセトニトリル/水中10mg)溶液と均一に混合して、MS−TOF質量校正の標準として使用した。各データポイントをレーザビーム平均500ショットで収集して、2〜20%のレーザーフルエンスを適用した。大半の実験は、正分極電場の下で行った。
セルラーゼを調製した(pH5.05の25mM NaOAc緩衝溶液中5U/mL)。基質をNaOAc緩衝液溶液(25mM、pH5.05)に溶解させて、0.5mM基質溶液を得た。セルラーゼ溶液100uLをエッペンドルフ管内の基質溶液100uLに添加して、0.25mM基質を含む2.5U/mLセルラーゼ溶液を得た。この溶液を37℃で18時間インキュベートした。インキュベートした溶液100μLをFAST(登録商標)フレームに装填したスライド上に添加した。スライドを乾燥ボックスに入れて水を除去して、次に高真空を使用して微量の水を除去した。水100μLを使用して、FAST(登録商標)フレーム・マルチスライド・プレートの各ウェルをすすいで、緩衝液溶液の塩を分解および除去した。高真空によってプレート上の残留水をすべて除去して、次にMALDI−TOF Ultra−Flex IIによってスライドを分析した。
セルラーゼを調製した(pH5.05の25nM NaOAc緩衝溶液中5U/mL)。基質をNaOAc緩衝液溶液(25mM,pH5.05)に溶解させて、0.5mM基質溶液を得た。セルラーゼ溶液50μLをFAST(登録商標)フレーム・マルチスライド・プレートに装填されたガラススライド上の基質溶液50μLに添加して、0.25mM基質を含む2.5U/mLセルラーゼ溶液を得た。プレートのウェルを密閉して、アセンブリ全体を37℃で18時間インキュベートした。スライドを乾燥ボックスに入れて水を除去して、次に高真空を使用して微量の水を除去した。水100μLを使用して、FAST(登録商標)フレーム・マルチスライド・プレートの各ウェルをすすいで、緩衝液溶液の塩を分解および除去した。高真空によってプレート上の残留水をすべて除去して、次にMALDI−TOF Ultra−Flex IIによってスライドを分析した。
スルホロブス・ソルファタリカス(ATCC35092)およびクロストリジウム・サーモセラム(ATCC27405)のゲノムDNAをATCC biological resource centerから入手した。Sso7d(NCBIアクセション番号:AAK42090)遺伝子断片をスルホロブス・ソルファタリカスゲノムから、
Claims (5)
- アルミニウムコート透明固体基材の上にグリカンが固定化されたグリカンのアレイであって、ポリフッ素基または光切断型リンカーを有する複数のグリカンがアルミニウムコート透明固体基材またはPTFE様アルミニウムコート透明基材の表面上の別々の位置に固定化され、
(1)グリカンが−C n F 2n+1 (n>=4)末端によってポリフッ素化され、前記グリカンが、PTFE様アルミニウムコート透明固体基材の表面にスポットされているアレイ;または
(2)グリカンが光切断型リンカーおよびホスホン酸基またはシラン官能基を有するグリカンであって、前記グリカンが、アルミニウムコート透明固体基材の表面上でのホスホン酸基またはシラン官能基と酸化アルミニウムとの間の共有結合によって、前記基材の表面上に固定化されているアレイ
のいずれかであって
前記アレイが:
(a)前記固定化されたグリカンの質量分析法による特徴づけを実行するために、または
(b)前記グリカンと前記グリカンを特異的に結合する可能性がある分子との間の結合反応の分析を実行するために
好適である、グリカンのアレイ。 - 前記基材が電場について伝導性または半導性である、請求項1に記載のグリカンのアレイ。
- 前記透明固体基材がガラスである、請求項1に記載のグリカンのアレイ。
- 前記光切断型リンカーが一般式:
- 請求項1〜4のいずれかに記載のグリカンのアレイを製造するための方法であって:
アルミニウムコート透明固体基材またはPTFE様アルミニウムコート透明固体基材の表面上の別々の位置に、ポリフッ素基または光切断型リンカーを有する複数のグリカンを固定化するステップを含み、
前記基材が電場について伝導性または半導性であり、
前記アレイが前記固定化されたグリカンの質量分析法による特徴づけを実行するのに好適であり、または
前記アレイが前記グリカンと前記グリカンを特異的に結合する可能性がある分子との間の結合反応の分析を実行するのに好適である、
方法。
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