JP2640953B2 - 芳香族複素環化合物 - Google Patents

芳香族複素環化合物

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JP2640953B2 JP63011634A JP1163488A JP2640953B2 JP 2640953 B2 JP2640953 B2 JP 2640953B2 JP 63011634 A JP63011634 A JP 63011634A JP 1163488 A JP1163488 A JP 1163488A JP 2640953 B2 JP2640953 B2 JP 2640953B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく
抗アレルギー作用を有する、新規で有用な芳香族複素環
化合物に関する。
発明が解決しようとする課題 近年、大気汚染，家屋構造の変化（密閉性，冷暖房な
ど）等が原因で気管支喘息，アレルギー性鼻炎，蕁麻
疹，アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患が増加
してきている。これら疾患の予防及び治療に経口投与で
有効な抗アレルギー剤の出現が要望されている。また、
接触皮膚炎のような遅延型アレルギーの治療に用いられ
ているステロイド類はしばしば重篤な副作用を生ずるた
め、遅延型アレルギーに有効な非ステロイド系薬剤の出
現も要望されている。
課題を解決するための手段，作用及び発明の効果 発明者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構
造を有し、かつ優れた効果を発揮する新規化合物を見い
だすべく鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表され
る芳香族複素環化合物が該目的に合致することを見いだ
し、本発明を完成した。
本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、ＬはNCHPh2又はＣ＝CPh2を意味し、ここに
Phはフェニル基を意味し、 は式： で表される基を意味し、ここにR3aは低級アルキル基を
意味する。〕 で表される芳香族複素環化合物及びその生理的に許容さ
れる塩類を提供するものである。
式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩類
としては、例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸
塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩，
マレイン酸塩，フマル酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエ
ン酸塩，酒石酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩等
の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその塩
は水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、
これらの水和物，溶媒和物もまた本発明の化合物に包含
される。
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体の形で存在すること
もあるので、これらの互変異性体もまた本発明の化合物
に包含される。本明細書においては、構造式及び化学名
を芳香族性を維持した形として記載する。
本発明の化合物は常法により製造することができる。
例えば、一般式（II） （式中、 は前掲に同じものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式（II
I） （式中、Ｌは前掲に同じものを意味する。） で表されるジアミン類とを反応させることにより、式
（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
式（II）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活
性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸クロリ
ド），低級アルキルエステルを挙げることができる。活
性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエス
テル,2,4,5−トリクロロフェニルエステル，ペンタクロ
ロフェニルエステル，シアノメチルエステル,N−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル,N−ヒドロキシフタルイミ
ドエステル,1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル,N−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボ
キシイミドエステル,N−ヒドロキシピペリジンエステ
ル,8−ヒドロキシキノリンエステル,2−ヒドロキシフェ
ニルエステル,2−ヒドロキシ−4,5−ジクロロフェニル
エステル,2−ヒドロキシピリジンエステル,2−ピリジル
チオールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、
対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水
物の具体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソ
ブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸
無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラル
キルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルの
ようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、
イソ吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸
無水物等が挙げられる。
式（II）の化合物自体を用いる場合には、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド,1−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩,N,N′−カルボ
ニルイミダゾール,1−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−1,2−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存在下に
反応させることができる。縮合剤としてジシクロヘキシ
ルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合に
は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド,1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール,3−ヒドロキシ−４−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン,N−ヒドロキシ−５
−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加し
て反応させてもよい。
式（II）の化合物又はその反応性誘導体と式（III）
のジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒中
で行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従
って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン，ト
ルエン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサンのようなエーテル類，塩化メチレン，ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。本反
応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例
としては、重炭酸ナトリウム，重炭酸カリウムのような
重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよう
な炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン，トリブチル
アミン，ジイソプロピルエチルアミン,N−メチルモルホ
リンのような有機塩基が挙げられるが、式（III）のジ
アミン類の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用
いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−40℃
ないし約200℃、好ましくは約−20℃ないし約150℃であ
る。
原料化合物（III）は、例えば後記参考例に記載の方
法に準じて製造することができる。
上記製法により生成する化合物は、クロマトグラフィ
ー，再結晶，再沈殿のような常法に従って単離，精製さ
れる。
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定，反応・処理
条件等により、遊離塩基もしくは塩，又は水和物もしく
は溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸ア
ルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に
変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って
各種の酸と処理することにより、塩に導くことができ
る。
以下に、本発明の代表的化合物並びに市販の抗アレル
ギー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての
薬理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明
する。
試験例１ 受身皮膚アナフィラキシー（PCA）抑制作用（in vivo抗
アレルギー作用） 本試験はPerperらの方法〔J.Pharmacol.Exp.Ther.,19
3,594（1975）〕に準じて行った。
ウィスター系雄性ラット（体重130〜190g）の腹部２
カ所に、Levineらの方法〔Int.Arch.Allergy Appl.Immu
nol.,39,156（1970）〕に従って作製した抗卵白アルブ
ミンマウス抗血清の希釈液0.1mlを皮内注射し、その48
時間後に、卵白アルブミン2mgを含む0.5％エバンスブル
ー溶液1mlを尾静脈内に注射した。色素の注射30分後、
腹部皮膚を剥離して色素斑の面積を測定した。２カ所の
色素斑の測定値の平均値を各ラットの反応値とした。試
験化合物は0.5％トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、2
0mg/kgの割合で色素の注射１時間前に経口投与した。
試験化合物投与群の反応値を0.5％トラガント水溶液
投与群（対照群）のそれと比較して求めた抑制率を表１
に示す。なお、表中の値は３〜４匹についての平均値で
ある。
試験例２ ５−リポキシゲナーゼ阻害作用（in vitro抗アレルギー
作用） 本試験はMiyamoto及びObataの方法〔“Perspectives
in Prostaglandin Research,"ed.by Y.Shiokawa et a
l.,Excerpta Midica,Amsterdam−Oxford−Princeton,19
83,p.78〕に準じて行った。
ハートレイ系雄性モルモット（体重400〜700g）から
得た腹腔滲出細胞のサイトゾル画分を５−リポキシゲナ
ーゼとして用いた。また、標準反応液として50mMリン酸
カリウム緩衝液（pH7.4）,1mM塩化カルシウム,1mMグル
タチオン,1mMアデノシントリリン酸,10μＭインドメタ
シン及び酵素から成る混液を用いた。反応液に［１−14
C］アラキドン酸0.02μCiを加え30℃で５分間インキュ
ベートした後、ジエチルエーテル−メタノール−0.2Mク
エン酸（30:4:1）から成る***液0.6mlを添加して反応
を停止させた。有機層300μを薄層クロマトグラフィ
ー用プレートのシリカゲル60F254（E.Merck社，独国）
に付し、展開したのち放射活性をラジオクロマトグラム
・スキャナー（Packard社，米国）により測定した。５
−リポキシゲナーゼ活性は次式により算出した。
５−HETE:5−ヒドロキシエイコサテトラエン酸 実施例１の化合物10-5M、フマル酸ケトフェン10-4M添
加時の５−リポキシゲナーゼ活性を無添加時の活性と比
較して阻害率を求めた。その結果、実施例１の化合物の
阻害率は75.1％であるのに対し、フマル酸ケトチフェン
の阻害率は11.5％にすぎなかった。
式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類
は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく、優れた
抗アレルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレ
ルギー剤として気管支喘息，アレルギー性鼻炎，蕁麻
疹，アトピー性皮膚炎，湿疹，アレルギー性眼炎のよう
なアレルギー性疾患の予防並びに治療に使用することが
できる。
式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類の
投与経路としては、経口投与，非経口投与，直腸内投与
あるいは局所投与のいずれでもよいが、経口投与又は局
所投与が好ましい。式（Ｉ）の化合物又はその塩の投与
量は、化合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等に
より異なるが、通常0.005〜40mg/kg/日、好ましくは0.0
1〜5mg/kg/日である。式（Ｉ）の化合物又はその塩は通
常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され
る。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、
かつ式（Ｉ）の化合物又はその塩と反応しない物質が用
いられる。具体的には、例えば乳糖，ブドウ糖，マンニ
ット，デキストリン，シクロデキストリン，デンプン，
白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸
アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセル
ロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カル
ボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，
メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキ
シプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリ
ビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケ
イ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，トラガン
ト，ベントナイト，ビーガム，カルボキシビニルポリマ
ー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル
硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステ
ル，精製ラノリン，グリセセロゼラチン，ポリソルベー
ト，マクロゴール，植物油，ロウ，流動パラフィン，白
色ワセリン，フルオロカーボン，非イオン界面活性剤，
プロピレングリコール，水等が挙げられる。剤型として
は、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸
濁剤，坐剤，軟膏，クリーム剤，ゲル剤，貼付剤，吸入
剤，注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従っ
て調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水又は
適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また
錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。
注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物の生理的に許容さ
れる塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生
理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、ま
た緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に
許容される塩を0.2％以上、好ましくは0.5〜70％の割合
で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上
価値ある他の成分を含有していてもよい。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。なお、化合物の同定は元素分析値，マス・ス
ペクトル,IRスペクトル,NMRスペクトル等により行っ
た。
参考例 ４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）ブ
チルアミンの製造： ４−ジフェニルメチレンピペリジン9.5g,N−（４−ブ
ロモブチル）フタルイミド16g,ヨウ化ナトリウム8g及び
炭酸カリウム9gをメチルエチルケトン200mlに加え、撹
拌しながら４時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣
に水150mlを加える。水層をクロロホルム100mlずつ３回
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ク
ロロホルムで溶出・精製して、Ｎ−〔４−（４−ジフェ
ニルメチレン−１−ピペリジニル）ブチル〕フタルイミ
ド13.7gを得る。
該フタルイミド体13.7gとヒドラジン１水和物2.5gを
エタノール34mlに加え、撹拌しながら２時間加熱還流す
る。冷後、反応液に少量の水を加え、減圧で溶媒を留去
する。残渣にクロロホルム200mlを加え、不溶物を濾去
し、クロロホルム50mlずつで２回洗浄する。濾液と洗液
を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃
縮して目的物12gを得る。マス・スペクトルm/z:320
（M+） 実施例１ Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル〕−２−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリ
ジン−３−クルボキサミドの製造： ２−ヒドロキシ−６−イソプロピルピリジン−３−カ
ルボン酸1.0gに乾燥ピリジン30mlを加えて80℃に加熱
し、これにトリフルオロ酢酸ｐ−ニトロフェニルエステ
ル2.9gを加え同温度で１時間撹拌する。放冷後、析出結
晶を濾取しジエチルエーテルで洗浄して活性エステルを
得る。これに乾燥ジメチルホルムアミド30mlを加え、室
温で撹拌しながら４−（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）ブチルアミン1.8gを加える。反応液を１時
間撹拌後ジメチルホルムアミドを留去する。残渣にクロ
ロホルムを加え、該クロロホルム溶液を水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（30:1）で溶出・精製する。得られる結晶をアセトニト
リルから再結晶して目的物1.6gを得る。融点184.5〜18
5.5℃ 実施例２ Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル〕−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−
３−カルボキサミドの製造： 実施例１における２−ヒドロキシ−６−イソプロピル
ピリジン−３−カルボン酸の代わりに２−ヒドロキシ−
６−メチルピリジン−３−カルボン酸を用い、実施例１
と同様に反応・処理して目的物を得る。融点213〜214℃
（トルエンから再結晶）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石井 勝美 滋賀県大津市湖城が丘12番１―308号 (56)参考文献 特開 昭59−118765（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、ＬはNCHPh2又はＣ＝CPh2を意味し、ここに
    Phはフェニル基を意味し、 は式： で表される基を意味し、ここにR3aは低級アルキル基を
    意味する。〕 で表される芳香族複素環化合物及びその生理的に許容さ
    れる塩類。
  2. 【請求項２】Ｎ−〔４−（４−ジフェニルメチル−１−
    ピペラジニル）ブチル〕−２−ヒドロキシ−６−イソプ
    ロピルピリジン−３−カルボキサミド及びその生理的に
    許容される塩類。
JP63011634A 1987-01-20 1988-01-20 芳香族複素環化合物 Expired - Lifetime JP2640953B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1112887 1987-01-20
JP62-11128 1987-01-20
CA000573044A CA1322752C (en) 1987-01-20 1988-07-26 Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63301860A JPS63301860A (ja) 1988-12-08
JP2640953B2 true JP2640953B2 (ja) 1997-08-13

Family

ID=25672011

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