JPS63179869A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用。

抗ヒスタミン作用、ケミカルメディエータ−遊離抑制作
用等に基づく抗アレルギー作用を有す、る、新規で有用
なピペリジン誘導体に関する。

従来の技術 従来、種々の化学構造を有する抗アレルギー剤が市販あ
るいは研究されている。しかしながら、本発明者らの知
る限りにおいて、アミド部分の窒素原子が（４−置換−
１−ピペリジニル）アルキル基又は（４−置換−１−ピ
ペリジニル）アルケニル基で置換されたω−ピリジルア
ルカンアミド、ω−ピリジルアルケンアミド又はピリジ
ンカルボキサミド誘導体が抗アレルギー作用を示すとの
報告は見当たらない。

発明が解決しようとする問題点 近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性。

冷暖房など）等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎
、暮麻疹、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患
が増加してきている。これら疾患の予防及び治療に経口
投与で有効な抗アレルギー剤の出現が要望されている。

また、接触皮膚炎のような遅延型アレルギーの治療に用
いられているステロイド類はしばしば重篤な副作用を生
ずるため、遅延型アレルギーに有効な非ステロイド系薬
剤の出現も要望されている。

問題点を解決するための手段１作用及び発明の効果本発
明者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構造を
有し、かつ優れた効果を発揮する新規化合物を見いだす
べく鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表されるピ
ペリジン誘導体が該目的に合致することを見いだし、本
発明を完成した。

本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、Ｘは単結合、低級アルキレン基又は−（ＣＲｓ
＝ＣＲ＋ｏ）ｒ　−（式中、Ｒ８及びＲ＋ａは同−又は
異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基であ
り、ｒは１又は２である）を意味し、Ａはアルキレン基
又は少なくとも１個の二重結合で中断されているアルキ
レン基を意味し、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同−又は異なっ
て水素原子。

ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基
、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミン基、
フェニル基、フェノキシ基又はフェニルチオ基を意味し
、 Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基を意
味し、 Ｒ５は水素原子を意味し、 Ｒ６は水素原子又はヒドロキシ基を意味するか、あるい
はＲ５とＲｅが一緒になって結合を形成してもよく、 Ｒ７は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味
し、 Ｒ＠はフェニル基又はピリジル基を意味し、Ｙは単結合
又は酸素原子を意味し、 ｐは０又は１を意味する。

但し、り前記定義におけるフェニル基又はフェニル部分
は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフル
オロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置
換されていてもよく、また ｉｉ）　Ｙが酸素原子を意味するとき、Ｒ５及びＲ８は
共に水素原子を意味する。コ で表されるピペリジン誘導体及びその塩類を提供するも
のである。

式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては生理的に許容
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。

臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。

フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩。

酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等のを機酸
塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

式（Ｉ）においてＸがづＣＲｅ＝ＣＲ＋ｏ）ｒ−（式中
、Ｒ９゜Ｒｒｏ及びｒは前掲に同じものを意味する）で
ある化合物及び式（Ｉ）においてＡが少なくとも１個の
二重結合で中断されているアルキレン基である化合物は
幾何異性を生じ、また式（Ｉ）の化合物は場合によって
は１個以上の不斉炭素原子を存する。

したがって、これらの化合物は数種の立体異性体の形で
存在し得る。本発明の化合物には、これらの立体異性体
、それらの混合物及びラセミ休が包含される。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数１〜６
を意味する。アルキレン基、低級アルキル基又は低級ア
ルキル部分は直鎖状でも分岐状でもよい。「アルキレン
基」としては、例えばメチレン、エヂレン、トリメチレ
／、テトラメチレン。

ぺ／タメヂレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン等が
挙げられる。「少なくとも１個の二重結合で中断されて
いるアルキレン基」とは、炭素原子数４〜ＩＯのものを
意味し、例えば２−ブテニレン。

２−ペンテニレ化　３−ペンテニレ化　２−ヘキセニレ
ン、２．４−へキサジエニレン等が挙げられる。「低級
アルキル基」としては、例えばメチル。

エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、ペンチル等
が挙げられる。「へロゲ／原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素。

塩素、臭素が好ましい。「ヒドロキシ（低級）アルキル
基」としては、例えばヒドロキシメチル２ヒドロキシエ
チル等が挙げられる。「低級アルコキシ基」としては、
例えばメトキシ、エトキシ。

プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、べ７トキシ等
が挙げられる。「低級アルカノイルオキシ基」としては
、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられ
る。「場合により置換されているフェニル基又はフェニ
ル部分」としては、例えばフェニル、　　２−、　３、
−又は４−フルオロフェニル、２−．３−又は４−クロ
ロフェニル、２−１８−又は４−ブロモフェニル、２−
．３−又は４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、２−．３−又は４−メトキシフェニル、３
，４−ジメチルフェニル等が挙げられる。Ｘの置換位置
はピリジン環の２，３又は４位のいずれでもよい。

本発明化合物は例えば以下の方法により製造することが
できる。

方法（ａ）ニ 一般式（ＩＩ） （式中、Ｘ＋　　Ｒ１，Ｒ２１Ｒ３及びｐは前掲に同じ
ものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式（Ｉ
ＩＩ） （式中、Ａ、　Ｒａ、　Ｒｓ、　Ｒθ、　Ｒ７，Ｒ８及
びＹは前掲に同じものを意味する。） で表されるジアミン類とを反応させることにより。

式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

式（ＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活
性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）
、低級アルキルエステルを挙げることができる。活性エ
ステルの具体例としてはｐ−二トロフェニルエステル、
２，４．５−）リクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル。

シアンメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルポキシイミドエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒド
ロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエス
テル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェニルエス
テル。

２−ヒドロキシキリンエステルｌ＜、　　２−ピリジル
チオールエステル等が挙げられる。酸無水物としては、
対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水
物の具体例としてはクロル炭酸エチル。

クロル炭酸イソブチルのようなりロル炭酸アルキルエス
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸へ／シルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル
炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエステルとの
混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカ
ン酸との混合酸無水物等が挙げられる。

式（ＩＩ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノブロビル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ、Ｎ’−カル
ボニルジノミダゾール、１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の
存在下に反応させることができる。縮合剤としてジシク
ロへキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用い
る場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン
、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−３３−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。

式（ＩＩ）の化合物又はその反応性誘導体と式（ｍ）の
ジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒中で
行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従っ
て適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トル
エン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレ／、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単
独で、あるいは２種以上混合して用いられる。本反応は
必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例とし
ては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭
酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭
酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン。

ジインプロピルエチルアミン、Ｎ−メヂルモルホリンの
ような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩＩ）のジアミ
ン類の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常約−４０℃な
いし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０
℃である。なお、式（ＩＩ）の化合物又は式（Ｉ［Ｉ）
の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは
、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱
離させるのが好ましい。

原料化合物（ＩＩ）は、例えばＣｈｅｗ、　Ｐｈａｒｗ
、　Ｂｕｌｌ、。

３０、３６０１（＋９８２）：　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｗ、、　３２．１７７（１９Ｂ？＞：Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｗ、、　３７．４３９６（１９７２）；　５ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ、　！２２（＋９７４）　：　Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　８．１１２（１９６５）　；　
Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、、　！ヨ３．１１２４（１９７０）及びＪ、
　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｗ、。

１５、２９　（１９７８）に記載の方法あるいは後記参
考例１及び２に記載の方法に準じて製造することができ
る。原料化合物（Ｉ［ｌ）は、例えば参考例３に記載の
方法に準じて製造することができる。

（以下余白） 方法（ｂ）ニ 一般式（ＩＶ） （式中、Ｘ、　Ａ、　Ｒ１，Ｒ２＋　Ｒ３，Ｒ４及びｐ
は前掲に同じものを意味し、Ｚはアルコールの反応性エ
ステル残基を意味する。） で表される化合物と一般式（Ｖ） （式中、Ｒ６，Ｒｅ、　Ｒ７，Ｒ８及びＹは前掲に同じ
ものを意味する。） で表されるピペリジン類とを反応させることにより、式
（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。

式（ＩＶ）においてＺで表されるアルコールの反応性エ
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。

ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
、エタンスルホニル矛キシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエ
ンスルホニルオキシ２ｍ−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙ｌｆら
れる。

式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、無
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレ／のような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサ／のようなエーテル類、エタ
ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。

これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以上を混合し
て使用できる。本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述べた塩
基の具体例をそのまま挙げることができるが、式（Ｖ）
の化合物の過剰量で兼ねることもできる。また、式（Ｉ
Ｖ）においてＺが塩素又は臭素である化合物を用いると
きは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアル
カリ金屑ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。

反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、
通常的２０℃ないし約２００℃、好ましくは約５０℃な
いし約１５０℃である。

原料化合物（ＩＶ）け、例えば式（ＩＩ）の化合物又は
その反応性誘導体と式：　ＨＮ−Ａ−Ｚ　（式中、Ａ。

■ Ｒ４及び２は前掲に同じものを意味する）で表される化
合物とを（ａ）法に従って反応させることにより製造す
ることができる。

方法（Ｃ）ニ 一般式（Ｖｌ） （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒａ、　Ｒ）及びｐは前掲に同じ
ものを意味する。） で表される化合物と一般式（■） ［式中、Ａ、　Ｒａ、　Ｒｓ、　Ｒｅ、　Ｒｔ、　Ｒ＠
＋　Ｒｅ、　Ｒｙｅ。

Ｙ及びｒは前掲に同じものを意味し、ＴはＨａｌは塩素
原子、臭素原子のようなハロゲン原子を意味し、ＵＩは
フェニル基又は低級アルキル基を意味し、Ｕ２は低級ア
ルコキシ基を意味する。］で表される化合物とを塩基の
存在下に反応させることにより、式（Ｉ）においてＸが
−（ＣＲｅ＝ＣＲ＋ｅ）ｒ　−である化合物を得ること
ができる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ブチルリチウム。

フェニルリチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド
等が挙げられる。

式（ＶＩ）の化合物と式（■）の化合物との反応は、通
常のウィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応条件下に行うこと
かできる。使用する溶ｌとしては、エタノール、インプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、■、２−ジェ
トキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン、ヘキサンのような炭化水素類、塩化メチレ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化度化水素類、酢酸
エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等に
より異なるが、通常的−３０℃ないし約２００℃である
。

上記（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）法により得られる生成物
がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイルオキシ基
を存するときは、常法に従って脱アルキル化又は加水分
解に付すことにより、対応するヒドロキシ体に変換する
ことができる。

上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィ
ー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離、精製さ
れる。

式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条
件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより、塩に導くことができる。

以下に、本発明の代表的化合物並びに市販の抗アレルギ
ー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての薬
理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明す
る。

試験例１　受身皮膚アナフィラキシ−（ＰＣＡ　）抑制
作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ抗アレルギー作用）本試験はＰｅ
ｒｐｅｒらの方法［Ｊ、　Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、　ＥＸ
Ｐ。

Ｔｈｅｒ、、　１９３．５９４（＋９７５）］に準じて
行った。

ウィスター系雄性ラット（体重１３０〜１８０ｇ）の腹
部２カ所に、Ｌｅｖｉｎｅらの方法ＣＩｎｔ、＾ｒｃｈ
　。

＾ＩＩｅｒｇ、ｙ　Ａｐｐｌ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　
３９．１５１３（１９７０）］に従って作製した抗卵白
アルブミンマウス抗血清の希釈液０．１■１を陵内注射
し、その４８時間後に、卵白アルブミン２　ＷＫを含む
０．５％エバンスブルー溶液１ｍ＋を尾静脈内に注射し
た。色素の注射３０分後にラットを殺し、腹部皮膚を剥
離した後、色素斑の面積を測定した。２カ所の色素斑の
測定値の平均値を各ラットの反応値とした。試験化合物
は０．５％トラガント水溶液に溶解又は懸濁し、２０ｇ
　／　ｋｇの割合で色素の注射１時間前に経口投与した
。

試験化合物投与群の反応値を０．５％トラガント水溶液
投与群（対照群）のそれと比較して求めた抑制率を表１
に示す。なお、表中の値は３匹についての平均値である
。

表　Ｉ　　ＰＣＡ抑制作用 罷）　投与量は３２０ｍｇ／ｋｇである。

試験例２　　ｉｎ　ｖＨｒｏ抗アレルギー作用（１）５
−リポキシゲナーゼ阻害作用 本試験はＭｔｙａｗｏｔｏ及び０ｂａｔａの方法［”Ｐ
ｅｒ−ｓｐｅｃｔｉｖｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、”　ｅｄ、　ｂｙＶ、５
ｈｉＯｋａＷａ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　ＥＸＣｅｐｔ
ａ　　Ｍｅｄｉｃａ、　　Ａｌ５ｔｅｒｄａｌ−Ｏｘｆ
ｏｒｄ−Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、　１９８３．　ｐ、７８
］に準じて行った。

ハートレイ系雄性モルモッ）（体ｆｆ１４００〜７００
ｇ）から得た腹腔滲出細胞のサイドシル画分を５−リポ
キシゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として５
０　ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ＰＨ７，４）　。

１　ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭグルタチオン、１ｍＭ
アデノシントリリン酸、１０ｇＭインドメタシン及び酵
素から成る混液を用いた。反応液に［１−”Ｃ］アラキ
ドン酸０．０２μＣｉを加え３０℃で５分間インキュベ
ートした後、ジエチルエーテル−メタノール−０，２Ｍ
クエン酸（３０：４：１）から成る***液０．６■１を
添加して反応を停止させた。有機層３００μｌを薄層ク
ロマトグラフィー用プレートのシリカゲル６０Ｆ２５４
　（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ社、***）に付し、展開したのち放
射活性をラジオクロマトグラム・スキャナー（Ｐａｃｋ
ａｒｄ社、米国）により測定した。５−リポキシゲナー
ゼ活性は次式により算出した。

５−ＨＥＴＥ：　　５−ヒドロキシエイコサテトラエン
酸試験化合物添加時の５−リポキシゲナーゼ活性を無添
加時の活性と比較して阻害率を求めた。その結果、実施
例１の化合物は１０−５　Ｍの濃度で４６．７％の阻害
率を示した。一方、フマル酸ケトデフエンは１０’　Ｍ
の濃度においてさえ有意な阻害作用を示さなかった。

（２）　　抗ヒスタミン作用 常法に従って、ハートレイ系雄性モルモット（体重３０
０〜５００ｇ）から回腸を摘出し、３〜４ｃ１１の標本
を作製した。タイロード溶液の入ったマグヌス管（２０
ｍｌ）に標本を懸垂し、混合ガス（９５％０２＋５％Ｃ
０２）を通気し、３５℃に保温した。前張力は等張的に
測定した。試験化合物の添加前及び添加後３０分にヒス
タミン（５Ｘ　ｌｏ−８ｇ　／　ｍｌ）の単回適用によ
る収縮反応を測定した。抑制率は試験化合物添加後のヒ
スタミンの収縮反応を添加前のそれと比較して算出した
。その結果、実施例１の化合物は１０−８Ｍの濃度で完
全に抑制した。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
５−リポキシゲナーゼ阻害作用、抗ヒスタミン作用、ケ
ミカルメディエータ−遊離抑制作用等に基づく、優れた
抗アレルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレ
ルギー剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、暮麻疹
、アトピー性皮膚炎、接触皮肩炎、湿疹、アレルギー性
眼炎のようなアレルギー性疾患の予防並びに治療に使用
することができる。

式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与、非経口投与。

直腸内投与あるいは局所投与のいずれでもよいが、経口
投与又は局所投与が好ましい。式（Ｉ）の化合物又はそ
の塩の投与量は、化合物の種類、投与方法、Ｉ！３者の
症状・年令等により異なるが、通常０．００５〜４０ｗ
ｇ　７ｋｇ　７日、好ましくは０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ
／日である。式（Ｉ）の化合物又はその塩は通常、製剤
用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤
用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（
Ｉ）の化合物又はその塩と反応しない物質が用いられる
。具体的には、例えば乳糖。

ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキスト
リン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
イオン交ｔｉ　ｗ　脂。

メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルビーリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント
、ベントナイト。

ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、
グリセロ゛′ゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール
、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フル
オロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリコ
−”　ｒ　水等カ挙げられる。剤型としては、錠剤、カ
プセル剤。

顆粒剤、散剤、シロップ剤、Ｆ！濁剤、坐剤、軟膏。

クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合に
は、式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。

これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許
容される塩を０．２％以上、好ましくは０．５〜７０％
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元ｉ分析値、マス・スペ
クトル、　　ＩＲスペクトル。

ＮＭＲスペクトル等により行った。

参考例ｌ ３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリル酸の製造： 水素化リチウムアルミニウム１１．４ｇを乾燥ジエチル
エーテル５００　ｍｌに加え、これに室温で撹拌下６−
メチルニコチン酸エチルエステル３２．７ｇの乾燥ジエ
チルエーテル２５０１溶液を徐々に滴下する。

滴下後、１．５時間加熱還流下に撹拌した後、水冷し、
水６０１を注意深く加える。エーテル層を分離した後、
木屑にジエチルエーテルを１５０■ｌずっ３回加え抽出
する。エーテル層を合わせ無水炭酸カリウムで乾燥した
後、濃縮して５−ヒトロキンメヂルー２−メチルピリジ
ン１９．（ｉｇを得る。

ピリジン１７０１に無水クロム酸１１．５ｇを撹拌下２
０℃で徐々に加え、次いで上記５−ヒドロキシメチル−
２−メチルピリジ７１０ｇのピリジン７０ｍ１溶液を一
度に加える。徐々に温度を上げて２時間後に還流させ、
そのまま１．５時間反応させる。冷却後、水２５０１を
加えジエチルエーテル１５０　ｍｌずつで５回抽出する
。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し
て、６−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド４．２ｇ
を得る。

ピリジン２５１に上記６−メチル−３−ピリジンカルバ
ルデヒド４．２ｇ　、マロンＷｔ１．２ｇ及びピペリジ
７０．５ｍｌを加え、１００℃で３時間撹拌する。反応
液を濃縮した後、水５１を加え、析出物を濾取して目的
物４．６ｇを得る。融点２２１〜２２２℃本化合物の立
体配置がＥ型であることをＮＭＲスペクトルにより確認
している。

参考例２ ３−（５−クロロ−３−ピリジル）アクリル酸の製造： 米国特許第３，６３７，７１４号明細書に記載の方法に
準じて合成した５−クロロニコチン酸エチルエステル９
．０ｇ及びヒドラジン１水和物７．３ｇから成る混合物
を１１０℃で２時間撹拌する。冷却後、冷水３０１を加
え、析出物を濾取し、冷水で洗浄して５−クロロ−３−
ピリジンカルボヒドラジド７．９ｇを得る。該ヒドラジ
ド体７．９ｇをピリジン５０−１に加え、室温で撹拌下
ｐ−トルエンスルホニルクロリド９．７ｇを少量ずつ加
える。全部溶解したのち減圧でピリジンを留去し、残渣
に水３０１を加える。析出物を濾取し、水で洗浄してｐ
−）ルエンスルホニル誘導体１４．３ｇを得る。これを
エチレングリコール７０１に加え、撹拌下１２０℃で無
水炭酸ナトリウム１４．０ｇをすばやく加える。反応混
合物を１６０℃で１０分撹拌した後冷却し、水５０１を
加え、ジエチルエーテル１００■１ずつで３回抽出する
。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮して５
−クロロ−３−ピリジンカルバルデヒド３．５ｇを得る
。

該アルデヒド体３．５ｇ、マロンｌ１５．Ｉｇ、　　ピ
ペリジン０．８０ｍ１及びピリジン２０−１から成る混
合物を１１０℃で２時間撹拌する。反応液を濃縮し、残
渣に水２０１を加える。析出物を濾取し、冷水で洗浄し
て目的物２．０ｇを得る。

参考例３ ４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）ブ
チルアミンの製造： ４−ジフェニルメチレンピペリジン９．５ｇ、Ｎ−（４
−ブロモブチル）フタルイミド１６ｇ、ヨウ化ナトリウ
ム８ｇ及び炭酸カリウム９ｇをメチルエチルケトン２０
０■１に加え、撹拌しながら４時間加熱還流する。反応
液を濃縮し、残渣に水１５０■１を加える。水層をクロ
ロホルム１００　ｍｌずつで３回抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホルムで溶
出・精製して、Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−
１−ピペリジニル）ブチル］フタルイミド１３．７ｇを
得る。

該フタルイミド体１３．７ｇとヒドラジン１水和物２．
５ｇをエタノール３４１に加え、撹拌しながら２時間加
熱還流する。今後、反応液に少量の水を加え、減圧で溶
媒を留去する。残渣にクロロホルム２００１を加え、不
溶物を濾去し、クロロホルム５０１ずつで２回洗浄する
。濾液と洗液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥したのち濃縮して目的物１２ｇを得る。

マス・スペクトルｍ／ｚ　：　３２０　（Ｍ＋）対応す
る原料化合物を用い、参考例３と同様に反応・処理して
次の化合物を得る。

・４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペリジニル）ブ
チルアミン ・４−（４−ジフェニルヒドロキシメチル−１−ピペリ
ジニル）ブチルアミン 実施例Ｉ Ｎ　−、［３−（６−メチル−３−ピリジル）アクリロ
イル］−４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジ
ニル）ブチルアミン・１／４水和物の製造＝３−（６−
メチル−３−ピリジル）アクリル酸０、ｆ３１ｇ、　４
−　（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）ブ
チルアミン１．２ｇ及び１−メチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．９３ｇを
塩化メチレン２０１に加え、室温で一夜撹拌する。反応
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出・精製し
て油状物を得る。これはやがて結晶化するのでアセトニ
トリルから再結晶して目的物０．７７ｇを得る。

融点１２９〜１３１．５°Ｃ 実施例２ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチルオキシ−１−ピペリジニル）ブチル
アミン・２シユウ酸塩・９／４水和物の製造： ３−（３−ピリジル）アクリル酸０．７５ｇ、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミド０．５８ｇ及びジシクロへキシル
カルボジイミド１．０３ｇを乾燥ジオキサン１２ｍ１に
加え、室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃
縮する。残渣に乾燥テトラヒドロフラン２０１を加え、
室温で撹拌しなから４−（４−ジフェニルメチルオキシ
−１−ピペリジニル）ブチルアミン１．７ｇを徐々に加
えた後、同温度で５時間撹拌する。反応液に１０％炭酸
ナトリウム水溶液３０■１を加え、酢酸エチル５０１ず
つで２回抽出する。

酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（４０：１）で溶出
・精製して油状物を得る。これをシュウ酸０．９６ｇの
エタノール１０１溶液に溶解し、析出結晶を濾取して目
的物２．０ｇを得る。

融点１００〜１０３℃（エタノールから再結晶）実施例
３ Ｎ−［３−（３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）ブチルアミ
ンの製造： 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理して目的物を得る。

Ｍ点１５５〜１５７℃（アセトニトリルから再結晶）実
施例４ Ｎ−［：３−　（３−ピリジル）−２−メチルアクリロ
イル］−４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジ
ニル）ブチルアミンの製造：対応する原料化合物を用い
、実施例１と同様に反応・処理して目的物を得る。

融点１００〜１０１’Ｃ（アセトニトリルから再結晶）
実施例５ Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−
６−メチル−３−ピリジル）アクリロイル］−４−（４
−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）ブチルアミ
ン・１／４水和物の製造：対応する原料化合物を用い、
実施例１と同様に反応・処理して目的物を得る。融点１
６５〜１６７°Ｃ（アセトニトリルから再結晶） 実施例６〜１１ 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理して表２に示す化合物を得る。

なお、表２において記載の回路化のために以下の略号を
使用する。

Ｍｅ：メチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ａ　：エタノール ＡＮニア七ト二トリル Ｅ　ニジエチルエーテル 表２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは単結合、低級アルキレン基又は−（ＣＲ＿
   ９＝ＣＲ＿１＿０）＿ｒ−（式中、Ｒ＿９及びＲ＿１＿
   ０は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフ
   ェニル基であり、ｒは１又は２である）を意味し、Ａは
   アルキレン基又は少なくとも１個の二重結合で中断され
   ているアルキレン基を意味し、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿
   ３は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級ア
   ルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ（低級）
   アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、低級ア
   ルカノイルオキシ基、アミノ基、フェニル基、フェノキ
   シ基又はフェニルチオ基を意味し、Ｒ＿４は水素原子、
   低級アルキル基又はヒドロキシ基を意味し、 Ｒ＿５は水素原子を意味し、 Ｒ＿６は水素原子又はヒドロキシ基を意味するか、ある
   いはＲ＿５とＲ＿６が一緒になって結合を形成してもよ
   く、 Ｒ＿７は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意
   味し、 Ｒ＿８はフェニル基又はピリジル基を意味し、Ｙは単結
   合又は酸素原子を意味し、 ｐは０又は１を意味する。 但し、ｉ）前記定義におけるフェニル基又はフェニル部
   分は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフ
   ルオロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で
   置換されていてもよく、また ｉｉ）Ｙが酸素原子を意味するとき、Ｒ＿５及びＲ＿６
   は共に水素原子を意味する。］　 で表されるピペリジン誘導体及びその塩類。