JP3218037B2 - 喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類 - Google Patents

喘息および呼吸器官の炎症の治療に有用なヘテロサイクリックアミン類

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JP3218037B2 JP50686392A JP50686392A JP3218037B2 JP 3218037 B2 JP3218037 B2 JP 3218037B2 JP 50686392 A JP50686392 A JP 50686392A JP 50686392 A JP50686392 A JP 50686392A JP 3218037 B2 JP3218037 B2 JP 3218037B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヘテロサイクリックアミン類およびその製
造方法に関する。
さらに詳しくは、本発明は下記構造式（Ｉ）の化合物
に関し、 その単一の鏡像体、ジアステレオマー体、ラセミ混合
体、薬剤学的に許容される酸及び塩基との塩を包含す
る。
ＸはCH2またはＳを示す。
Ｂは−CO−、−CH2−、−CH2OCO−、−CH2OCS−、−C
H2NHCO−、−CH2NHCS−基を示す。
Ｄは、水酸基及び／またはC1−C6のアルコキシ基で随
意に置換されることのあるベンジル；ハロゲン原子によ
り置換されることもあるベンズヒドリル；ハロゲン原子
により置換されることもあるフェニル；（３−ヒドロキ
シ−２−ピリジル）メチル;1または２のアミノ基、モノ
−C1−C6−アルキルアミノ、モノ−C3−C7−アルケニル
−またはモノ−C3−C7−アルキニルアミノ、ジ−C1−C6
−アルキルアミノ、（C1−C6）アルキル（C3−C7）アル
ケニルアミノ、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４
−イル、ピロリジン−１−イルで置換することが可能
な、１−３の窒素原子を持った５員または６員複素環； Ｙは炭素−炭素の単結合または、−CH2CH2−、−CH2
−CH2−CH2−、−（CRaRb）−からなる基であり、ここ
でRaとRbは、水素、C1−C3のアルキルまたはRa,Rbが炭
素原子と共に環化したC3−C6シクロアルキル基： Ａは次に示す群から選択される基である； ａ）C1−C4のアルキルアルコールとのエステル化可能な
遊離のカルボン酸またはその塩またはアミド、スルホン
アミド、ヒドロキシアミド誘導体であって、それぞれ式
CONRcRd、CONHSO2Rf、CONRgOHで表され、但し、ここでR
cとRdは同一であるか異なっているものであってよく、
水素、C1−C6のアルキル、ベンジル、オルト−，メタ−
またはパラ−アミノピリジノ、またはRc、Rdが窒素原子
と共に形成するピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリ
ノ、４−チオモルフォリノ、4,5−ジチアゼピノ、C1−C
4−４−アルキルピペラジノ、イミダゾリル基;Rfは、ハ
ロゲン原子で随意に置換することが可能なC1−C4アルキ
ル、トリハロメチル、トリル、またはフェニル基であ
る。Rgは水素またはC1−C4アルキル；基 ｂ）C1−C3アルキル； ｃ）NRcRD、ただしRc、Rdは上記したもの； ｄ）−CO−Rh、但しRhは、C5−C6シクロアルキルまたは
フェニル基で随意に置換可能なC1−C2のアルキル； ｅ）Ｙが単結合でない場合、Ａは−CNとすることができ
る。
本発明はさらに、中間体としての構造式（Ｉ）の化合
物に関する。但し、ここではＹが単結合でない場合は、
Ａはハロゲン（Cl、ＢまたはＩ）である。
C1−C3、C1−C4、C1−C6−アルキル基としてメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが例示される。
１−２アミノ基によって随意に置換可能な１−３の窒
素原子を有する５員または６員複素環の基としては、２
−ピリジル、（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチ
ル、〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）−４−ピリミジニ
ル〕、〔2,6−ビス（アリルアミノ）−４−ピリミジニ
ル〕、〔2,6−ビス（アミノ）−４−ピリミジニル］、
〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−４−ピリミジ
ニル〕、〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）５−ベンゾイ
ル−４−ピリミジニル〕、〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）５−アセチル−４−ピリミジニル〕、〔2,6−ビス
（ピロリジン−１−イル）−５−アセチル−４−ピリミ
ジニル〕、〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−５
−ベンゾイル−４−ピリミジニル〕、〔4,6−ビス（２
−アリルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕、
〔4,6−ビス（２−プロピルアミノ）−1,3,5−トリアジ
ン−２−イル〕、〔4,6−ビス（ジエチルアミノ）−1,
3,5−トリアジノ−２−イル〕、〔4,6−ビス（ピロリジ
ン−１−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕、
〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イ
ル〕、〔3,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリジ
ン−２−イル〕、〔3,6−ビス（アリルアミノ）−ピリ
ジン−２−イル〕、〔3,6−ビス（プロパギルアミノ）
−ピリジン−２−イル〕、〔3,6−ビス（Ｎ−エチル−
Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イル〕が例示され
る。
C1−C6−モノアルキルアミノ基としては、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ、ｔ−ブチルアミノ基が例示される。
モノC3−C6−モノアルケニル−またはモノアルキニル
アミノ基としては、アリルアミノ、プロパギルアミノ基
が例示される。
ジC1−C6−アルキニルアミノ基としては、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプ
ロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、メチルｎ−ブチルアミノ基が例示される。
（C1−C6）−アルキル−（C3−C7）アルケニルアミノ
基としては、メチルアリルアミノ、エチルアリルアミ
ノ、プロピルアリルアミノ、イソプロピルアリルアミノ
基が例示される。
置換ベンズヒドリル基としては、ビス（ｐ−フロロフ
ェニル）−メチル、ビス（ｐ−クロロフェニル）−メチ
ルが、置換フェニル基としてはｐ−フロロフェニル、ｐ
−クロロフェニルが例示される。
Ｙが、−（CRaRb）−基である場合、Raは好ましくはR
bと同じであり、それらはメチル基またはRa、Rbが炭素
原子と共に環化したシクロプロピル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシル基である。
Ａがエステル基であるとき、好ましくはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル基である。
Ａが、−CO−NRcRdまたは−NRcRd基のとき、Rcは好ま
しくは水素であり、Rdは好ましくはピリジン−２−イル
またはRc、Rdが窒素原子と共に形成する４−チオモルフ
ォリノまたは4,5−ジチアアゼピノ基である。
特に好ましい化合物（Ｉ）は、Ｂが−CO−、−CH2−
Ｏ−CO−、−CH2−NHCS−基であり、Ｄが〔2,6−ビス
（ピロリジン−１−イル）−４−ピリミジニル〕、〔4,
6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−トリアジン
−２−イル〕および〔3,6−ビス（ジメチルアミノ）−
ピリジン−２−イルであり、Ｙは−（CRaRb）−であ
る。ここではRaはRbと同じであり、水素またはメチルで
あり、または一緒になって形成するシクロペンチルまた
はシクロヘキシルである。Ａはエトキシカルボニル、メ
タンスルホンアミドカルボニル、トリルスルホンアミド
カルボニル、ピリジン−２−イル−アミノカルボニル、
Ｎ−メチル−ヒドロキシルアミノカルボニル、Ｎ−（4,
5−チアアゼピノ）カルボニル、Ｎ−（4,5ジチアアゼピ
ノ）、１−オキソエタン、１−オキソプロパン基であ
る。
これら化合物において、Ｘが炭素であって、その他の
上述の基であるのが最も好ましい。
式（Ｉ）の化合物に酸性または塩基性の基が存在する
場合、薬剤学的に許容しうる酸または塩基とそれぞれ塩
を形成する。化合物（Ｉ）の単一の鏡像体、ジアステレ
オマー、ジアステレオマー混合物およびラセミ体と同様
に、得られた非毒性の塩も本発明の範囲に含まれる。塩
基性の基は、薬剤学的に許容される有機酸、無機酸のど
ちらとも塩を形成する。このような酸として塩酸、臭素
酸、沃素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸、酢酸、
オキザロ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、グリコール
酸、グルコン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸等を
あげることができる。
カルボキシ基は薬剤学的に許容される種々の特性の塩
基を用いて塩とすることができる。そのような塩を形成
する塩基を例示すると、アンモニウム、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、
鉄、亜鉛、銅、アルギニン、リジン、ヒスチジン、メチ
ルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジベンジル
アミン、モルフォリン、フェニルグリシン、Ｄ−グルコ
サミン等である。
ピペラジンキナゾリンと結合したプロリンアミドはAC
E−インヒビターとして知られている（Sankyo Co.,JP82
91,987;C.A.,97;119828w,1982）。
Ｎ−メチルピペラジンと結合したＮ−カルバモイルプ
ロリンアミドは殺フィラリア剤として公知である（Indi
an J.Chem.,Sect.B.1987,26B（８）,748−751）。
本発明の化合物は、気管支の過敏症の予防及び／また
は治療と気管支粘膜の急性、慢性の炎症に伴う炎症症状
の改善に有効である。喘息病理のあらかじめ警戒の必要
な臨床症状である気管支の過敏反応性は、異常かつ潜在
的な収縮と気管支粘膜の敏感性で直接的に引き起こされ
るものと考えられている。この気管支粘膜の敏感性は、
気管支粘膜が物理的な刺激及び／または煙、汚染物質、
アレルゲン、オータコイドなどの吸入のように外部から
の促進物質に対して曝されたりした後の特異的な状態で
は喘息の急性発作を引き起す。
気管支の過敏状態の代表的な現象の大部分は、エチル
ウレタンと臭化パンクロニウム麻酔下に人工呼吸をして
いる、体重400−450gの雄モルモットにタバコの煙を
（例えば10分間）強制的に吸入させた実験モデルによっ
てシュミレーションすることができる（L.Gallico et a
l.,American Review of Respiratory Disease,141
（４） Suppl.,A 840（1990））。
薬理学的モデルで検討したところ、本発明化合物の活
性は、タバコの煙の強制吸入後に変化したパラメータ
ー、例えば肺の吸入圧力の持続的な増加（KonzettとRos
slerの方法に従って測定:Naun.Schmied.Arch.Exper.Pat
hol.Pharmacol.191,71,1970）、気管支−肺胞 洗浄液
（BAL）の細胞数（白血球、好中球、内皮細胞数）の増
加、前もって静脈投与したエバンスブルーの気管支組織
（気管）への移行などを正常化することによってわか
る。
本発明化合物は、タバコの煙に曝す２時間前に２−50
mg/kgの範囲の投与量で投与すると、少なくとも４−６
時間の間予防効果を示す。そして煙の吸入により上昇し
た血圧を降下させ、BAL中の細胞数を同時に正常化し、
染料の移行を阻害する結果をもたらす。上記の薬理学的
効果は投与量に依存し、経口投与、筋肉投与の療法で効
果を示す。
本発明の化合物は、クエン酸エアゾールに曝されるこ
とにより起こる咳の防止についても30−60mg/kgの投与
範囲で有効である（Charlier R.,et al.Arch.Int.Pharm
acodyn.134,306−27,1961）。
上記したことから明らかなように、本発明化合物は、
ヒトの喘息及び気管支の閉塞症状の治療に使用可能であ
り、さらに炎症症状の治癒や処置に使用可能である。予
想される治療用途のために、本発明化合物は、製剤組成
物として投与でき、この組成物は、Remington's Pharma
ceutical Science Handbook,Mack Pub.Co.,N.Y.,USA,17
th edition,1985に記載されているような従来の賦型剤
と技術により筋肉注射、経口剤、エアゾール剤、座剤な
ど適当な剤形として調製できる。
一日の投与量は、症状の重さや患者の状態などの多く
の因子により決められるが、一般的には投与量は、体重
70kgの患者の場合、式（Ｉ）の化合物を１−50mgの範囲
で１日１回または２回以上に分けて投与する。
式（Ｉ）の化合物は、次の式（II）の化合物を式（II
I）の化合物と反応させて、式（I a）の化合物を生成さ
せることにより製造できる。
式（II）中、Ｘ、Ｂ、Ｄは先に定義したものである、 式（III）中、Ｙは先に説明した意味であり、Ａ′は
遊離のカルボキシ基である場合を除きＡと同一であり、
Ｙが単結合でないときＡ′は、ハロゲン（Cl、Br、Ｉ）
とすることができ、Ｅはハロゲン（Cl,Br）、Ｎ−イミ
ダゾリル、OH、Ｏ−ヒドロキシサクシンイミジル、また
はカルボニル基と一緒になって形成するカルボン酸また
はスルホン酸（例えばトリフルオロメタンスルホン酸）
の混成無水物である。
式（I a）の化合物は、Ａ′がエステル基である場合
には、種々の濃度の水酸化アルカリのような無機塩基に
よって加水分解されて、Ａが遊離のまたはエステル化さ
れたカルボキシル基である式（Ｉ）の化合物を生成す
る。得られた酸化合物は、その後引き続いて適当な活性
塩基によって塩及び／または式（Ｉ）に対応するアミド
またはエステルにする。これに対して、式（I a）の化
合物のＡ′がハロゲン（Cl,Br,I）である場合には、Ａ
が である式（Ｉ）の化合物を、下記式の対応するアミンと
反応して生成する（但しここでは、Rc、Rdは先に定義し
たものである）。
化合物（II）の化合物（III）との反応は、通常不活
性溶媒中で、適当な塩基の存在下で行われる。Ｅ−CO−
がカルボキシ基（Ｅ＝OH）である場合、反応はカルボジ
イミド、イソニトリルなどの縮合剤存在下、不活性溶媒
中で行われる。
式（II）の化合物は、式（II a）の酸を出発物質とし
て製造できる。
式（II a）中、Ｒはつづいての反応や分子内の官能基
に影響することなく除去できる適当な保護基であり、適
当な保護基としてはtert−ブトキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、９−フルオレンオキシカルボニル、2,2,
2−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、ベンゾルオキシカルボニルを挙げることができ
る。式（II a）の化合物は、適当な方法で、塩化し、お
よび／または塩またはジアステレオマー化合物のような
光学異性体の分離に供される。
式（II a）の化合物から式（II b）化合物（Ｒは上記
の意味）の生成は次のような通常の方法により行われ
る。
ａ）カルボキシ基はサクシンイミドエステル、酸クロラ
イド、混成無水物、あるいは他の公知の反応性誘導体に
変換し、引き続いて式（II c）のアミンと縮合させる。
ｂ）カルボキシ基、対応する混成無水物またはカルボキ
シエステルを１級アルコールへ（CH2OH）の還元し、そ
れを対応するハライドまたはスルフォネートの変換した
後、式（II c）のアミンとの反応によりアルキルアミン
に変換する。適当な還元剤としてはジボロンまたは水素
化ホウ素アルカリまたはアルカリ土類金属がある。
ｃ）ｂ）により得たアルコールは、アジ化水素を用いた
ミツノブ反応により対応するアジドにするか、あるいは
対応するハライドまたはスルフォネートに変換した後、
アルカリ金属アジドと反応させてアジドにする。得られ
たアルキルアジドは例えば、トリアルキル−またはトリ
アリル−ホスフィン化合物、トリアルキルホスファイト
化合物、水素化金属、アルカリ土類金属などで還元する
ことによりアミンなる。
ｄ）ｂ）により得られたハライドまたはスルフォネート
は、例えばガブリエル合成や適当な条件下での加水分解
によって所望のアミンが得られるアミノ基前駆体例えば
メチレンテトラミンまたはトリフルオロアセタミドなど
との反応、のような通常の反応により対応するアミンに
する。
ｅ）ｂ）により得たアルコールおよびｃ）によって得た
アミンは、それぞれカルボニルジイミダゾールあるいは
チオカルボニルイミダゾールと反応させてカルバメー
ト、チオカルバメート、尿素またはチオウレアに変換さ
せ、つづいて式（II c）のアミンと反応させる。
式（II b）の化合物から式（II）の化合物の生成は、
用いた保護基を選択的に脱離させる通常の方法によって
行うことが出来る。特にBOC−誘導体の場合には、トリ
フルオロ酢酸あるいはトリメチルシリルヨーダイドを用
いて行うことができる。
式（III）の化合物は式（III a）の化合物を出発物質
として文献に報告された従来方法によって得ることがで
きる。
式（III a）中、Ｒ′は（C1−C2）のアルキル、Ｙ及
びＡ′は先に定義したものである。なお式（III a）の
化合物は、文献に記載された従来方法によって得ること
ができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、前駆体である式（II
d）の化合物を式（II c）のアミンと反応させることに
よっても製造することができる。
式（II d）中、Ｒ″は−CO−Ｙ−Ａ′であり、Ａ′は
先に定義したものである。
上記の合成は、式（II a）の化合物を式（II b）の化
合物に変換するために、ａ）ｂ）ｃ）ｄ）ｅ）に示した
ような従来の反応方法によって行うことができる。特に
光学異性体の分離は、式（II d）の化合物のラセミ混合
体を（−）または（＋）−キニンのような光学活性アミ
ンで塩にすることによって達成することができる。得ら
れたジアステレオマーの塩を結晶化により分離し、一定
の〔α〕Ｄを示すまで再結晶し、最終的に遊離酸を得、
溶媒を回収する。
式（II c）のアミンはPCT WO 87/01706に開示され
ている方法に従って製造することができる。
以下の実施例において、特に明示しない限り、濃度は
％重量／容量である。記載された化合物は、（−）及び
（＋）により特定しない場合は、ラセミ混合物と考えて
よい。
実施例１ 26.5gの（１−エトキシマロニル）−1,3−チアゾリジ
ン−２−カルボン酸（0.107モル）と34.8gの（−）−キ
ニン（0.107モル）のアセトニトリル溶液（2.51）を濾
過し、室温で36時間攪拌した。融点156−157℃の白色沈
殿24.1gを得た。これをアセトニトリル（560ml）から再
結晶して（−）−キニン（＋）−チオゾリジンカルボキ
シレート21gを得た。融点170−172℃、〔α〕Ｄ＝−43
゜、クロロフォルム中Ｃ＝2.3では〔α〕546＝−53.5。
最初の結晶化母液は、濃縮乾燥し、水分はメタノール
とアセトン（50ml）と共沸蒸留した。固形残渣はアセト
ン400mlに懸濁させ、30分間還流し、その後室温に冷却
した。２時間攪拌を続け、懸濁している固形分を濾別し
た（21g、融点156−158゜、〔α〕Ｄ＝−124゜、クロロ
フォルム中Ｃ＝2.3では〔α〕546＝−151゜）。結晶は
再度アセトン（200ml）に懸濁させ、ついで30分間還流
させて、12.1gの（−）−キニン、融点164−166℃、
〔α〕Ｄ＝−143゜、クロロフォルム中Ｃ＝1.9では
〔α〕546＝−174゜を得た。
2N硫酸による光学活性塩基の置換と酢酸エチル（３×
100ml）による抽出によって、光学活性酸物質、即ち
（＋）−（１−エトキシマロニル）−1,3−チアゾリジ
ン−２−カルボン酸、〔α〕Ｄ＝＋33゜、クロロフォル
ム中Ｃ＝2.7では〔α〕546＝＋37゜、（−）−（１−エ
トキシマロニル）−1,3−チアゾリジン−２−カルボン
酸、〔α〕Ｄ＝−32゜、クロロフォルム中Ｃ＝2.2では
〔α〕546＝＋35゜を油状物として得た。
実施例２ BOC−Ｌ−プロリン2.5gを含有する無水THF（10ml）溶
液に、０℃、不活性ガス雰囲気で攪拌しながら、テトラ
ヒドロフラン（THF）10mlに溶解させたＮ−ヒドロキシ
サクシンイミド2.9gを添加した。この溶液に、THF5mlに
モルホリノエチルイソニトリル2.1mlを加えた溶液を滴
下し、２時間室温で攪拌を行った。ついでその溶液を1N
塩酸で酸性にし（リトマス試験紙）、酢酸エチル（３×
10ml）で抽出した。抽出液をあわせ、BOC−Ｌ−プロリ
ンサクシンイミドエステルが結晶化するまで真空下で濃
縮した。結晶は濾過により回収し、2.6gを得た。融点12
8−130℃）。
1gのBOC−２−プロリンサクシンイミドエステルを室
温、不活性ガス雰囲気で、アセトニトリル7mlに溶解し
た。次いで、攪拌しながらこの溶液に、アセトニトリル
5mlに溶解したＮ−〔4,6−ビス（ピロリジン−１−イ
ル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン0.97g
を添加した。５時間後、この混合溶液を真空下で少量に
なるまで濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
加えて僅かに塩基性pHにした。この溶液を酢酸エチル
（３×10ml）で抽出し、ついで抽出液を合わせ、真空下
で少容量になるまで濃縮した。エチルエーテルを添加し
て、Ｎ−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ′−〔4,6−ビス（ピ
ロリジン−１−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イ
ル〕ピペラジンの沈澱1.5gを得た。融点148℃（ジイソ
プロピルエーテルから再結晶後）、〔α〕Ｄ＝−20.25
゜（エチルアルコール中Ｃ＝2.01）。
実施例３ 実施例２の方法に従って、適当なＮ−置換ピペラジン
をBOC−プロリンＮ−ヒドロキシサクシンイミドのアセ
トニトリル溶液と反応させて、次のN,N′−ジ置換ピペ
ラジンを得た。
Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イ
ル）ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエ
チルアミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（アリ
ルアミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシ
カルボニル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）ピリミジニル−４−イル〕
ピペラジン、融点168−170℃、〔α〕Ｄ＝−20.7゜（エ
チルアルコール中Ｃ＝２）。
（＋）−Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシ
カルボニル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、〔α〕Ｄ＝＋20.2゜（エチルアルコール中Ｃ
＝２）。
Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、融点125℃。
Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジア
ミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエ
チルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス）ジエ
チルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−
イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリ
ルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（２−
プロピルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエ
チルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラ
ジン、 （−）−Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシ
カルボニル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビ
ス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジ
ン、〔α〕Ｄ＝−19.3゜（エチルアルコール中Ｃ＝2.0
7）。
（＋）−Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシ
カルボニル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビ
ス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジ
ン、〔α〕Ｄ＝＋19.8゜（エチルアルコール中Ｃ＝2.0
1）。
Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）−ピリジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリ
ルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロ
パギルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−
エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（（３−ヒドロキシ
−２−ピリジニル）メチル）ピペラジン。
実施例４ メチレンクロライド10mlにＮ′−〔（ピロリジン−１
−tert−ブトキシカルボニル−２−イル）カルボニル〕
−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−
トリアジン−２−イル〕ピペラジン1.4gのを溶解した溶
液に、トリフロロ酢酸2.54mlを窒素ガス雰囲気で攪拌し
ながら加えた。室温で３時間経過後、反応溶液に1Nの水
酸化ナトリウムを加え、塩基性pHにし、次いでメチレン
クロライドで抽出し、水で繰り返し洗浄した。
抽出有機物は硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。粗生成物をエチルエーテルから結晶化し、
Ｎ−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ′−
〔4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3−５−トリ
アジン−２−イル〕ピラジン950mgを得た。融点143℃、
〔α〕Ｄ＝−65.75゜（エチルアルコール中Ｃ＝0.2
3）。
実施例５ 実施例４の記載の方法により、実施例３に示したN,
N′−ジ置換ピペラジンを反応させて次のＮ′−置換Ｎ
−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕ピペラジン
を得た。
Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−（ピリジン−２−イル）ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニ
ル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン、融点172−174℃、
〔α〕Ｄ＝−56.6゜（エチルアルコール中Ｃ＝1.88）。
（＋）−Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニ
ル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン、融点148−151℃、
〔α〕Ｄ＝＋53.5゜（エチルアルコール中Ｃ＝2.02）。
Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリミジン
−４−イル〕ピペラジン、融点137℃、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ジアミノ）−ピリミジン−４−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリ
ミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチ
ルピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾ
イルピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔4,6−ビス（アリルアミノ）1,3,5−トリアジン−２
−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔4,6−ビス（プロピルアミノ）1,3,5−トリアジン−
２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔4,6−ビス（ジエチルアミノ）1,3,5−トリアジン−
２−イル〕ピペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニ
ル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−
２−イル〕ピペラジン、油状、〔α〕Ｄ＝−43.3゜（エ
チルアルコール中Ｃ＝2.56）、 （＋）−Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニ
ル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−
２−イル〕ピペラジン、〔α〕Ｄ＝＋48.4゜（エチルア
ルコール中Ｃ＝2.01）、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔3,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２
−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔3,6−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔3,6−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２−イ
ル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔3,6−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）ピリ
ジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−（（３−ヒドロキシ−２リジニル）メチル）ピペラジ
ン。
実施例６ アセトニトリル20mlにＮ′−〔（ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン
0.8gを溶解した液に、０℃で攪拌しながら、炭酸水素カ
リウム0.22gと、アセトニトリル5mlにエチルマロニルク
ロライド0.28mlを加えた液を添加した。室温で４時間攪
拌を続けた後、反応混合液に水（50ml）を加え、酢酸エ
チル（３×20ml）で抽出を繰り返した。抽出有機層は硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒は減圧下で蒸発させた。
残渣（0.86g）は，シリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液 ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製して、Ｎ′
−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イル）カ
ルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン−１−イ
ル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジンを得
た。融点95℃、〔α〕Ｄ＝−23.95゜（エチルアルコー
ル中Ｃ＝0.2）。
実施例７ 実施例６に記載した方法により、実施例５に記載した
N,N′−ジ置換ピペラジンと任意の２−置換マロン酸モ
ノエステルモノクロライド及びシアノアセチルクロライ
ドを出発物質として、次のピペラジンを製造した。
Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（アリルアミノ）
ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、融点170−172℃、〔α〕Ｄ＝−26.5゜（エチルアル
コール中Ｃ＝2.19）。
（＋）−Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン
−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリ
ジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、
融点133−135℃、〔α〕Ｄ＝＋26.5゜（エチルアルコー
ル中Ｃ＝2.14）。
Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、融点127
−129℃、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジアミノ）ピリ
ミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリルアミノ）
−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（２−プロピルア
ミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ビペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン
−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチ
ルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、塩酸塩の
融点 80−85℃、〔α〕Ｄ＝−20.6゜（フリーの塩基と
して、エチルアルコール中Ｃ＝2.19）、 （＋）−Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン
−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチ
ルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、〔α〕Ｄ
＝＋20,1゜（エチルアルコール中Ｃ＝2.19）、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリルアミノ）
ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロパギルアミ
ノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ
−アリルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ニルメチル）ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
（ピリジン−２−イル）ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−イル〕
ピペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エ
トキシマロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕
−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジ
ン−４−イル〕ピペラジン、融点 139−140℃、〔α〕
Ｄ＝−15.3゜（エチルアルコール中Ｃ＝0.2）、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイルピリ
ミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチルピリミ
ジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−アセチル
ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベンゾイ
ルピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔4,6−ビス（アリルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２
−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−トリア
ジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔4,6−ビス（２−プロピルアミノ）−1,3,5−トリアジ
ン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔4,6−ビス（ジエチルアミノ）−1,3,5−トリアジン−
２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イ
ル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔3,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２
−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔3,6−ビス（アリルアミノ）−ピリジン−２−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔3,6−ビス（プロパルギルアミノ）−ピリジン−２−
イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔3,6−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリ
ジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
（３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル）ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（アリルアミノ）
ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニ
ル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−
２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジ
ン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン，塩
酸塩 融点189−190℃、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジアミノ）ピリ
ミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリルアミノ）
−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（２−プロピルア
ミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリルアミノ）
ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロパギルアミ
ノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ
−アリルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ニルメチル）ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（アリルアミノ）
ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニ
ル）シクロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−
２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジ
ン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、融
点 192−193℃、〔α〕Ｄ＝−19.6゜（エチルアルコー
ル中 Ｃ＝0.2）、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジアミノ）ピリ
ミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリルアミノ）
−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（２−プロピルア
ミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロリジジン−
１−イル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリルアミノ）
ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロブタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロパギルアミノ）
ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロプロパン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ
−アリルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−（エトキシカルボニル）シク
ロヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ニルメチル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イ
ル）ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエ
チルアミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（アリ
ルアミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）
ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、融点 198−199℃、〔α〕Ｄ＝−８。４゜
（DMF中 Ｃ＝0.19）、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエ
チルアミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエ
チルアミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−
イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリ
ルアミノ）−1,3,5−トリアジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）−1,3,5−トリアジン−４−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（２−
プロピルアミノ）−1,3,5−トリアジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエ
チルアミノ）−1,3,5−トリアジン−４−イル〕ピペリ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエ
チルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）−ピリジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリ
ルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロ
パギルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−
エチル−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−（シアノメチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−
２−ピリジニルメチル）ピペラジン、 Ｎ−〔（１−メトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）カルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−
１−イル）−ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−タシャリー−ブトキシマロニルピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ′−〔3,6−ビス（ジ
エチルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン。
実施例８ 0.023mlの濃硫酸を、2,2−ジメチルマロン酸4gを溶解
した無水エタノール／トルエン1:2の混合溶液30mlに慎
重に注いだ。反応混合液は還流し、ついで水／トルエン
共沸混合液を留去し、少量のエタノール／トルエン混合
液を加えた。３時間後、反応溶液に50mlの水を加え、酢
酸エチル（３×15ml）で抽出した。抽出した有機相をあ
わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶
離液 ヘキサン／酢酸エチル2:1）、2,2−ジメチルマロ
ン酸ジエチルエステル3.3gを得た。
得られたジエステル3gをエタノール／水1:1の混合液2
0mlに溶解し、水酸化カリウム粉末0.89gを攪拌しながら
加えた。60−70℃に３時間保持した後、エタノールを減
圧下で留去した。次いで反応溶液に水20mlを加え、塩化
メチレン（２×10ml）で抽出した。水相を1Nの塩酸で酸
性とし、再度塩化エチレン（４×10ml）で抽出した。２
度目の抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そ
して溶媒を減圧下で蒸発させた。2.1gの2,2−ジメチル
マロン酸モノエチルエステル、低融点固体（融点25−30
℃）を得た。
実施例９ 塩化トリエチルベンジルアンモニウム5.4gおよびトル
エン30mlにマロン酸ジエチル4gと1,4−ジブロムブタン
4.3mlを溶解した溶液を、50％水酸化ナトリウム水溶液
に40℃で攪拌しながら加えた。
５時間後、反応溶液を氷水で０℃に冷却し、1N塩酸に
よりpHを酸性とし、次いで酢酸エチル（４×25ml）で抽
出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（３×20ml）で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥した。最後に、減圧下で溶媒を蒸発させて、1,1−シ
クロペンタンジカルボン酸ジエチルエステル3.4gを得
た。
得られたジエステル3gを1:1エタノール／水混合溶液3
0mlに溶解し、水酸化カリウム粉末0.78gを添加した。反
応溶液は攪拌しながら60℃で２時間加熱し、次いで減圧
下でエタノールを留去した。反応溶液を酢酸エチル（２
×10ml）で洗浄し、次いで1N塩酸でpHを僅かに酸性と
し、酢酸エチル（４×15ml）で抽出した。この抽出有機
相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で
蒸発させて、低融点固体である1,1−シクロペンタンジ
カルボン酸モノエチルエステル2gを得た。
実施例10 室温で攪拌しながら、5mlのアセトニトリルに溶解し
たエチルマロニルクロライド4.8mlを、２−アミノピリ
ジン3g、炭酸カリウム4.4g、塩化トリエチルベンジルア
ンモニウム2.17gを含有する25mlのアセトニトリル中に
滴下した。１時間後、この反応混合物に水70mlを加え、
酢酸エチル（３×20ml）で繰り返し抽出を行った。抽出
有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させた。
残渣（7g）をシリカゲルクロマトグラフィで精製し
（溶離液 ヘキサン／酢酸エチル 2:1）、Ｎ−（エト
キシマロニル）−２−アミノピリジン4.4gのを得た。
25mlのアセトニトリルにＮ−（エトキシマロニル）−
２−アミノピリジン3.7gを溶解した溶液に、35％水酸化
ナトリウム水溶液を０℃に氷水で冷却攪拌しながら加え
た。室温に温めた後、反応混合物を15分間攪拌し、次い
で濾過して、Ｎ−（カルボキシメチルカルボニル）−２
−アミノピリジンナトリウム塩3.5gを得た。融点195
℃。
実施例11 エチルマロニルクロライド2.7mlをアセチルニトリル1
0mlに溶解させた溶液を、パラトルエンスルホンアミド
2.55g、炭酸カリウム1.35g、塩化ベンジルトリエチルア
ンモニウム2.55gを含有する50mlのアセトニトリルに、
不活性ガス雰囲気で攪拌しながら徐々に滴下し、40℃に
加温した。反応混合物を室温に冷却し、１時間後、溶媒
を減圧下で蒸発させた。
残渣を60mlの酢酸エチルに溶解し、この有機溶液をま
ず飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（２×15m
l）、次いで水で洗浄した（３×15ml）。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ−
（エトキシマロニル）パラトルエンスルフォンアミド2.
19gを得た。
1N水酸化ナトリウム水溶液13.2mlを、20mlのアセトニ
トリルにＮ−（エトキシマロニル）パラトルエンスルホ
ンアミド1.9gを溶解させた溶液に室温で攪拌しながら添
加した。
反応混合物を60℃で１時間加熱した後、溶媒を減圧下
で蒸発させ、残渣を30mlの水に溶解し、繰り返し酢酸エ
チルで洗浄した（３×5ml）。水相を1N塩酸で、再度酸
性にし、酢酸エチルで抽出した（３×10ml）。有機抽出
相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸
発させて、Ｎ−（カルボキシメチルカルボニル）パラト
ルエンスルフォンアミド1.6gを得た。融点80℃。
実施例12 20mlの無水ジメチルフォルムアミド（DMF）にＮ−
（カルボキシメチルカルボニル）−２−アミノピリジン
ナトリウム塩0.4gを溶解した溶液に、塩酸エーテル溶液
70μｌ（2.9M）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.37gおよびＮ′−
〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6
−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン0.79gを無水DMF25mlに溶解した溶液を不
活性ガス雰囲気で加えた。３時間後反応混合物に100ml
の水を加え、酢酸エチルで抽出した（３×20ml）。有機
相を集め繰り返し水で洗浄し（３×20ml）、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣（0.
65g）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 塩化
メチレン／メタノール 95.5:0.5）で精製し、Ｎ′−
〔１−（ピリジン−２−イル）アミノカルボニルメチル
カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−
４−イル〕ピペラジン0.5gを得た。融点182℃。
実施例13 実施例12に記載した方法に従って、Ｎ′−〔（ピロリ
ジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピ
ロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ンおよび実施例10により製造した適当なマロン酸モノア
ミドを出発物質として、次のN,N′−ジ置換ピペラジン
を得た。
Ｎ′−〔１−（Ｎ−メチルヒドロキシルアミノカルボ
ニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボ
ニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔１−（アミノカルボニルメチルカルボニル）
ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔１−（ベンジルアミノカルボニルメチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４
−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔１−（ジエチルアミノカルボニルメチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４
−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔１−（１−ピペリジノカルボニルメチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４
−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔１−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−
〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４
−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔１−（Ｎ−４−チオモルホリノ）カルボニル
メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニ
ル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリ
ミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔１−（Ｎ−（4,5−ジチアアゼピノ）カルボ
ニルメチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボ
ニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン、 実施例14 165gの２−クロル酢酸メチルを、Ｎ−メチルピペラジ
ン152gとトリエチルアミン212mlを溶解させたトルエン
溶液1.51中に不活性ガス雰囲気で攪拌しながら滴下し
た。次いで、反応溶液を70℃で４時間加温した。その
後、反応混合物を室温に冷却し、生じた沈殿を濾過し、
濾過器上で100mlのトルエンを用いて洗浄した。得られ
た有機溶液を水で抽出し（５×200ml）、有機相を20時
間還流し、次いで水分を減圧下で除去した。残渣はイソ
プロパノールから結晶化させ、２−（Ｎ−メチルピペラ
ジノ）酢酸168gのを得た。融点 160−161℃。
実施例15 Ｎ′−〔１−（（ピロリジン−２−イル）カルボニ
ル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリ
ミジン−４−イル〕ピペラジンおよび実施例14に記載し
た方法により調製した適当な２−置換酢酸を出発物質と
して、実施例12に記載した方法により次の化合物を製造
した。
Ｎ′−〔（１−（ベンジルアミノメチルカルボニル）
ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−（ジエチルアミノメチルカルボニル）
ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１−ピペリジノメチルカルボニル）
ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−（Ｎ−モルホリノメチルカルボニル）
ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 （−）−Ｎ′−〔（１−（Ｎ−（４−チオモルホリ
ノ）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボ
ニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン、融点225−226℃、
〔α〕Ｄ＝−16゜（DMF中Ｃ＝0.2） Ｎ′−〔（１−（Ｎ−（4,5−ジチアゼピノ）メチル
カルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ
−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−
４−イル〕ピペラジン （−）−Ｎ′−〔（１−（Ｎ−（４−チアモルホリ
ノ）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボ
ニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン
−２−イル）ピペラジン塩酸塩、融点173−175℃、 （−）−Ｎ′−〔（１−（Ｎ−（４−チアモルホリ
ノ）メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）カルボ
ニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−
1,3,5−トリアジン−４−イル〕ピペラジン、融点205−
207℃、 実施例16 30mlのアセトニトリルにＮ−（カルボキシメチルカル
ボニル）パラトルエンスルフォンアミド1gを溶解した溶
液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩0.97gおよび（−）−Ｎ′−
〔（ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6
−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン1.56gを室温で攪拌しながら添加した。
３時間後反応混合物に70mlの水を加え、酢酸エチルで抽
出した（３×20ml）。抽出有機相を合わせ、水で洗浄し
（３×10ml）、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減
圧下で蒸発させた。残渣（1.5g）をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し（溶離液 酢酸エチル／メタノール
9.5:0.5）、（−）−Ｎ−〔１−（パラトルエンスル
フォンアミドカルボニル−メチルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）ピリミジン−２−イル〕ピペラジン
0.95gを得た。融点170℃、〔α〕Ｄ＝−26.9゜（エタノ
ール中 Ｃ＝2.06）。
実施例17 5mlの水に炭酸水素カリウム0.6gを溶解した水溶液
を、（−）−Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボ
ニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン2gを酢酸エチル25mlに
溶解させた溶液に添加した。反応溶液は０℃に冷却し、
次いで不活性ガス雰囲気で攪拌しながら、酢酸エチル2m
lにアセチルクロライド0.4mlを溶解させた溶液を滴下し
た。反応混合物を０℃で30分放置し、その後室温まで反
応溶液を温め、40℃で融解する沈殿を得た。15分後、水
相を分離し、40℃に保ち、有機相を水で洗浄し（２×5m
l）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、少容量まで減圧下で
濃縮した。この溶液から（−）−Ｎ′−〔（１−（アセ
チルピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6
−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン1.75gを結晶化させた。融点229−231
℃、〔α〕Ｄ＝−17゜（エタノール中 Ｃ＝１）。
実施例18 20mlの無水ベンジンに（−）−Ｎ′−〔（ピロリジン
−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリ
ジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン2g
を溶解させた溶液に、コハク酸無水物0.56gおよびN,N−
ジメチルアミノピリジン0.05gの加え、次いで反応混合
物を２時間還流した。その後、溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、（−）−Ｎ′−〔（１−（カルボキシエチルカルボ
ニル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,
6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン3gを得た。
得られた粗生成物を25mlの無水エタノールに再溶解
し、次い0.3mlの濃硫酸を添加した。反応混合物を１時
間還流し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlを添
加した。エタノールを減圧下で留去し、次いで水相を酢
酸エチルで抽出した（３×15ml）。抽出有機相を集め、
飽和食塩水で洗浄し（３×5ml）硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣（3g）をシリカゲ
ルグロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル−酢酸エチ
ル／メタノール 10:1変法による溶出）、（−）−Ｎ′
−〔（１−（エトキシカルボキシエチルカルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス
（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン2.3gのを得た。ガラス状の油状物、〔α〕Ｄ＝−
26゜（エタノール中 Ｃ＝２）。
実施例19 アセトニトリル16mlとジクロルエタン5mlの混合溶液
に、（−）−Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）カルボ
ニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン2gと粉末炭酸カリウム
0.83g溶解させた溶液を、氷水で10゜以下に冷却下、2ml
のアセトニトリルとエチルオキザリルクロライド0.82ml
の混合液に滴下した。30分間攪拌し、反応混合物に水70
mlを加え、酢酸エチルで抽出し（３×15ml）、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸
エチルから結晶化させ、（−）−Ｎ′−〔（１−（エチ
ルオキザリル）ピロリジン−２−イル）カルボニル〕−
Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン
−４−イル〕ピペラジン1.8gのを得た。〔α〕Ｄ＝−1
4.9゜（エタノール中 Ｃ−0.5）。
実施例20 ブラインで−10℃に冷却した無水THF60mlに溶解した
（Ｌ）−BOC−プロリン溶液にトリエチルアミン6.1mlと
4Aモレキュラシーブ1gを加え、次いで−５℃以下に保
ち、無水THF5mlに溶解したエチルクロロホルメイト4.6m
lの混合液を滴下した。30分間攪拌した後沈殿したトリ
メチルアンモニウムクロライドを濾過により除去し、濾
過液は減圧下で30mlまで濃縮した。得られた溶液は、ブ
ラインにより−10℃に冷却した無水THF50mlと水素化ホ
ウ素ナトリウム7.5gの懸濁液に滴下した。２時間後反応
混合物に、氷水で０℃の温度に保持しながら、リン酸二
水素ナトリウム飽和水溶液200mlを加え、酢酸エチルで
抽出した（３×50ml）。有機相を集め、飽和食塩水で繰
り返し洗浄し（３×30ml）、硫酸ナトリウムで脱水し、
溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサンから結晶化
させ、（Ｌ）−BOC−プロリノール6.1gを得た。融点59
−60℃〔α〕Ｄ＝−54.9゜（エタノール中 Ｃ＝0.
2）。
実施例21 カルボニルジイミダゾール0.29gを、無水THF10mlに
（Ｌ）−BOC−プロリノール0.3gを溶解した溶液に、氷
水で冷却下不活性ガス雰囲気で攪拌しながら加え、次い
で反応溶液を室温まで加温し、３時間攪拌を続けた。得
られた溶液にＮ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イ
ル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン0.45gを分割添
加し、18時間攪拌を続けた。反応溶液に飽和リン酸二水
素ナトリウム飽和水溶液40mlを加え、ついで酢酸エチル
で抽出した（３×15ml）。抽出有機相を集め、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣（0.
75g）をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（溶離液
ヘキサン／酢酸エチル 7:3）、（−）−Ｎ′−
〔（１−tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−
イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロ
リジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン
5.5gを得た。融点147゜，〔α〕Ｄ＝−32゜（エタノー
ル中 Ｃ＝0.25）。
実施例22 0.174mlのトリフロロ酢酸を、4mlの塩化メチレン中に
（−）−Ｎ′−〔（１−tert−ブトキシカルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,
6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン100mgを溶解した溶液中に滴下した。18
時間後、反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を添加
し、塩化メチレンで抽出した（３×3ml）。抽出有機相
を集め、水で洗浄し（２×2ml）、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジイソプロピ
ルエーテル／酢酸エチル9:1から結晶化し、（＋）−
Ｎ′−〔（ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニ
ル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリ
ミジン−４−イル〕ピペラジン65mgを得た。融点137−1
38℃，〔α〕Ｄ＝8.7゜（エタノール中 Ｃ＝0.23）。
実施例23 アセトニトリル10mlに2,2−ジメチルマロン酸モノエ
チルエシテル0.37gを溶解した溶液に、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩0.54gを分割添加した。15分後、不活性ガス雰囲気で
攪拌しながら、反応混合物に（＋）−Ｎ′−〔（ピロリ
ジン−２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−
ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕
ピペラジン1gを加えた。３時間後、反応混合物に水100m
lを加え、酢酸エチルで繰り返し抽出した（３×20m
l）。抽出有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下で蒸発させて、（−）−Ｎ′−〔１−
（（２′,2′−ジメチル）エチルマロニル）ピロリジン
−２−イル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス
（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン1.1gを得た。融点118−120℃，〔α〕Ｄ＝−40.8
゜（エタノール中 Ｃ＝0.13）。
実施例24 適当なＮ−置換ピペラジンおよびマロン酸、２、２−
ジメチルマロン酸、1,1−シクロペンタンジカルボン酸
およびシクロヘキサンジカルボン酸のモノエチルエステ
ルを出発化合物として、実施例21、22、23記載の方法に
従い、次のピペラジン化合物を製造した。
Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イ
ル）ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6ビス（ジエチル
アミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6ビス（アリルア
ミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6ビス（ピロリジ
ン−１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6ビス（ジアミ
ノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6ビス（ジエチル
アミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6ビス（ジエチル
アミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラ
ジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリ
ジン−１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリ
ジン−１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリル
アミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（プロピ
ルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエチ
ルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリ
ジン−１−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピ
ペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチ
ルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロリ
ジン−１−イル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリル
アミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロパ
ギルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−エ
チル−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラ
ジン Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２
−ピリジニルメチル）ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４
−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔2,6−ビス（アリルアミノ）ピリミジン−４−
イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔2,6−ビス（ジアミノ）ピリミジン−４−イ
ル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）−５−ベンゾイ
ルリピリミジン−４−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミノ）−５−アセチル
ピリミジン−４−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ア
セチルピリミジン−４−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−５−ベ
ンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペラジン Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔4,6−ビス（アリルアミノ）−1,3,5−トリアジ
ン−２−イル〕ピペラジン （Ｌ）Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エト
キシマロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボ
ニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−
1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、融点101−
102℃、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔4,6−ビス（２−プロピルアミノ）−1,3,5−ト
リアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエチルアミノ）−1,3,5−トリア
ジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−
イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロリジン−１−イル）〕ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔3,6−ビス（アリルアミノ）ピリジン−２−イ
ル）〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔3,6−ビス（プロパギルアミノ）ピリジン−２
−イル）〕ピペリジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）
ピリジン−２−イル）〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマ
ロニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ−〔３−ヒドロキシ−２−ピリジニルメチル〕ピペ
ラジン、 Ｎ′−〔（１−（（１′−エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔ピリジン−２−イ
ル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（１′−エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチ
ルアミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（１′−エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（アリル
アミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（（１′−エトキシカルボニル）シク
ロペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イ
ル）メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジアミ
ノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロロリジ
ン−２−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン
−２−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリルアミ
ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン
−１−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（２−プロピ
ルアミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチルア
ミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロリジン
−１−イル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリルアミ
ノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロパギル
アミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−エチル
−Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ペンタン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピ
リジニルメチル）ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルア
ミノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（アリルアミ
ノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジアミノ）
ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン
−２−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン
−２−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕
ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリルアミ
ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン
−１−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラ
ジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（２−プロピ
ルアミノ−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−（ジエチルアミ
ノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロルジン
−２−イル）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリルアミ
ノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロパギル
アミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（Ｎ−エチル
−Ｎ−アリルアミノ）−ピリジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−（１′−エトキシカルボニル）シクロ
ヘキサン−１′−カルボニル）ピロリジン−２−イル）
メトキシカルボニル〕−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピ
リジニル−メチル）ピベラジン、 実施例25 ブラインで−10℃に冷却した40mlの1,2−ジクロロエ
タンに（１−エトキシマロニル）−1,3−チアゾリジン
−２−カルボン酸4gとトリエチルアミン2.36mlを溶解し
た溶液中に、ピバロイルクロライド2.08mlを、不活性ガ
ス雰囲気で攪拌しながら滴下した。15分後、−５℃以下
に温度を保持しながら反応混合物に、4mlの1,2−ジクロ
ルエタンにＮ−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジ
ン−２−イル〕ピペラジン4.89gを溶解した溶液を加え
た。30分後反応混合物に水120mlを加えて、有機相を分
離した。水相はメチレンクロライドで再抽出し（３×20
ml）、抽出有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し（溶離液：エチルエーテル）、エチル
エーテル／酢酸エチル 1:1から結晶化させて、Ｎ′−
〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−イル）カ
ルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリ
ジン−２−イル〕ピペラジン2.6gを得た。融点 111−1
13℃。
実施例26 実施例25に記載の方法に従い、（１−エトキシマロニ
ル）−1,3−チアゾリジン−２−カルボン酸を適当なＮ
−置換ピペラジンと反応させて、次のN,N′−ジ置換ピ
ペラジンを得た。
Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペ
ラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（アリルアミ
ノ）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−
１−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、融点14
7−149゜、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジアミノ）ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−
１−イル）−５−アセチルピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔2,6−ビス（ピロリジン−
１−イル）−５−ベンゾイルピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（アリルアミ
ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ピロリジン−
１−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（２−プロピル
アミノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジ
ン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔4,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（ピロリジン−
１−イル）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（アリルアミ
ノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（プロパギルア
ミノ）ピリジン−２イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−〔3,6−ビス（Ｎ−エチル−
Ｎ−アリルアミノ）ピリジン−２イル〕ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ピリ
ジニルメチル）ピペラジン、 Ｎ′−〔（１−エトキシマロニルチアゾリジン−２−
イル）カルボニル〕−Ｎ−メチルピペラジン、融点 フ
マル酸塩として126−129゜。
実施例27 Ｓ（−）−（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）メ
タノール6ml、ジタ−シャリ−ブチルイミノジカルボキ
シレート11gおよびトリフェニルフォスフィン24gを無水
THF100mlに溶解した溶液に、ジエチルアザジカルボキシ
レート（DEAD）13.28mlを、５℃以下に保ちながら不活
性ガス雰囲気で攪拌下30分かけて滴下した。
０℃で５時間経過後、反応混合物から溶媒を真空下に
除去した。残渣に酢酸エチル120mlを水で繰り返し洗浄
した（３×60ml）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下に留去した。残渣（40g）はシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶離液 石油エーテル／ジエチ
ルエーテル 3:1）で精製して、Ｓ（−）−〔（１−ベ
ンジルピロリジン−２−イル）−N,ジ−tert−リーブト
オキシカルボニル〕メチルアミン9.8gを得た。1H−N.M.
R.（200Hz）CDCl3中δ1.52（s,18H）;1,72（m,4H）;2.2
1（m,1H）;2.86（m,2H）;3.35（d,1H）;3.71（m,2H）;
4.11（d,1H）;7.31（m,5H）。
実施例28 Ｓ（−）〔（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−
N,N−ジ−tert−ブトキシカルボニル〕メチルアミン5.4
gを80mlのメタノールに溶解し、得られた溶液を０℃に
冷却した。ここに塩化水素ガスを２時間吹き込んだ後、
溶媒を減圧下に留去して、Ｓ（−）−（１−ベンジルピ
ロリジン−２−イル）メチルアミン塩酸塩3gを得た。1H
−N.M.R.（200MHz）D2O中 δ2.1（m,3H）;2.51（m,1
H）;3.4（m,4H）;3.95（m,1H）;4.4（d,1H）;4.65（d,1
H）;7,56（s,5H）。
実施例29 THF 8mlにＳ（−）−（１−ベンジルピロリジン−２
−イル）メチルアミン塩酸塩0.3gを懸濁した液に、トリ
エチルアミン0.19mlをTHF2mlに溶解した溶液を攪拌しな
がら滴下した。15分後塩化トリメチルアンモニウムの沈
殿を濾別し、反応混合物を０℃に冷却し、N,N′−カル
ボニルジイミダゾール0.24gを添加した。得られた溶液
を室温まで加温し、窒素ガス雰囲気で２時間攪拌した
後、、Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリ
ミジン−４−イル）ピペラジン0.4gを一度に加え、18時
間攪拌した。反応混合物は真空下で濃縮し、10mlの酢酸
エチルで希釈し、水で洗浄した（３×5ml）。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。
残渣（0.5g）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチレン／メタノール 95:5）で精製して、
（Ｓ）−Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−イル）−Ｎ′−（（１−ベンジルピロリ
ジン−２−イ）メチルアミノカルボニル）ピペラジン0.
35gを得た。1H−N.M.R.（200MHz）D6ベンゼン中 δ1.5
8（m,12H）;1.92（m,1H）;2.44（m,1H）;2.85（m,1H）;
2.98（d,1H）;3.35（m,8H）;3.52（m,4H）;3.72（m,7
H）;4.86（s,1H）;5.08（b,1H）;7.18（m,5H）。
実施例30 （Ｓ）−Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）
ピリミジン−４−イル）−Ｎ′−（（１−ベンジルピロ
リジン−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジ
ン0.18gを2mlのメタノールに溶解し、次いでギ酸アンモ
ニウム100mg、10％Pd/C4mgを加え、反応混合物を６時間
還流した。懸濁液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で
蒸発させ、残渣0.25gを得た。シリカゲルクロマトグラ
フィー（溶出液、塩化メチレン／メタノール 92/8）で
精製し、（Ｓ）−Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−
イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ′−（（ピロリジン
−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジン0.13
gを得た。1H−N.M.R.（200MHz）CDCl3中 δ1.25（t,3
H）;1.45（s,6H）;1.85（m,12H）;3.45（m,21H）;4.2
（q,2H）;4.48（b,1H）;6.4（t,1H）。
実施例31 THF5mlに（Ｓ）−Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１
−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ′−（（ピロリジ
ン−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジン0.
13gを溶解した溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール90mgを不活性ガス雰囲気で攪拌しながら添加し、得
られた溶液を−５℃に冷却した。反応溶液に2,2−ジメ
チルマロン酸モノエチルエステル60mg、Ｎ−メチルモル
ホリン0.036mlおよび１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩125mgを添加
し、温度を25℃に上げて18時間攪拌を続けた。その後溶
媒を減圧下で蒸発させ、残渣を5mlの酢酸エチルに溶解
し、次いで水で洗浄した（３×5ml）。有機相をを硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて150mg
暗紫色泡状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液：塩化メチレン／メタノール 97:3）で精製
し、（Ｓ）−Ｎ−（2,6−ビス（ピロリジン−１−イ
ル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ′−（（１−
（（２′,2′−ジメチル）エトキシマロニル）ピロリジ
ン−２−イル）メチルアミノカルボニル）ピペラジン70
mgを得た。1H−N.M.R.（200MHz）CDCl3中 δ1.25（t,3
H）;1.45（s,6H）;1.6−2.1（m,12H）;3.1−3.6（m,20
H）;4.2（q,2H）;4.45（m,1H）;4.85（s,1H）;6.45（t,
1H）。
実施例32 実施例29、30、31に記載の方法により、（Ｎ−ベンジ
ルピロリジン−２−イル）メチルアミン塩酸および適当
なＮ−置換ピペラジンおよびマロン酸または2,2−ジメ
チルマロン酸のモノエチルエステルを出発物質として次
のピペラジンを得た。
Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メチルアミノカルボニル〕−Ｎ′−〔3,6−ビス
（ジエチルアミノ）ピリジン−２イル）ピペラジン、 Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メチルアミノカルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス
（ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン、 Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メチルアミノカルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス
（ピロリジン−２−イル）−1,3,5−トリアジン−４−
イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（２′,2′−ジメチル）エトキシマロニ
ルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル〕−
Ｎ′−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２−
イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（２′,2′−ジメチル）エトキシマロニ
ルピロリジン−２−イル）メチルアミノカルボニル〕−
Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）1,3,5−ト
リアジン−４−イル〕ピペラジン。
実施例33 実施例29のカルボニルジイミダゾールをチオカルボニ
ルイミダゾールに換え、実施例29、30、31に記載した方
法により、（Ｎ−ベンジルピロリジン−２−イル）メチ
ルアミン塩酸塩、適当なＮ−置換ピペラジンおよびマロ
ン酸または2,2−ジメチルマロン酸のモノエチルエステ
ルを出発物質として、次のN,N′−２置換ピペラジンを
製造した。
Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メチルアミノチオカルボニル〕−Ｎ′−〔3,6−ビ
ス（ジエチルアミノ）ピリジン−２イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メチルアミノチオカルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル〕ピ
ペラジン、 Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メチルアミノチオカルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビ
ス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−トリアジン−４
−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマロ
ニルピロリジン−２−イル）メチルアミノチオカルボニ
ル〕−Ｎ′−〔3,6−ビス（ジエチルアミン）−ピリジ
ン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマロ
ニルピロリジン−２−イル）メチルアミノチオカルボニ
ル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（２′,2′−ジメチル）エトキシマロ
ニルピロリジン−２−イル）メチルアミノチオカルボニ
ル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−
1,3,5−トリアジン−４−イル〕ピペラジン、 実施例34 実施例21のカルボニルジイミダゾールをチオカルボニ
ルイミダゾールに換えて、実施例21、22、23に記載した
方法に従って、適当なＮ−置換ピペラジンおよびマロン
酸または2,2−ジメチルマロン酸のモノエチルエステル
を出発物質として、次のN,N′−２置換ピペラジンを製
造した。
Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシチオカルボニル〕−Ｎ′−〔3,6−ビス
（ジエチルアミノ）ピリジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシチオカルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス
（ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル〕ピペ
ラジン、 Ｎ−〔（１−エトキシマロニルピロリジン−２−イ
ル）メトキシチオカルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス
（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−トリアジン−４−
イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（２′,2′−ジメチル）エトキシマロニ
ルピロリジン−２−イル）メトキシチオカルボニル〕−
Ｎ′−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２
−イル〕ピペラジン、 （Ｌ）−Ｎ−〔（１−（２′,2′−ジメチル）エトキ
シマロニルピロリジン−２−イル）メトキシチオカルボ
ニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）
ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、融点 123−124
℃。
Ｎ−〔（１−（２′,2′−ジメチル）エトキシマロニ
ルピロリジン−２−イル）メトキシチオカルボニル〕−
Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5−
トリアジン−４−イル〕ピペラジン。
実施例35 実施例21のカルボニルジイミダゾールをチオカルボニ
ルイミダゾールに換えて、実施例21、22、23に記載した
方法に従って、適当なＮ−置換ピペラジンおよび（４−
チアモルホリン−１−イル）、モルホリン−１−イルま
たは（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸を出発物
として、次のピペラジンを製造した。
Ｎ−〔（１−（（４−チアモルホリン−１−イル）メ
チルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカル
ボニル〕−Ｎ′−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリ
ジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（４−チアモルホリン−１−イル）メ
チルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカル
ボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−２−イ
ル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（４−チアモルホリン−１−イル）メ
チルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカル
ボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イ
ル）−1,3,5−トリアジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（モルホリン−１−イル）メチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ′−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２
−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（モルホリン−１−イル）メチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミ
ジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（モルホリン−１−イル）メチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5
−トリアジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）
メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカ
ルボニル〕−Ｎ′−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピ
リジン−２−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）
メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカ
ルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イ
ル）ピリミジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）
メチルカルボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカ
ルボニル〕−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イ
ル）−1,3,5−トリアジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（ピペリジン−１−イル）メチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ′−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）ピリジン−２
−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（ピペリジン−１−イル）メチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）ピリミ
ジン−４−イル〕ピペラジン、 Ｎ−〔（１−（（ピペリジン−１−イル）メチルカル
ボニル）ピロリジン−２−イル）メトキシカルボニル〕
−Ｎ′−〔2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−1,3,5
−トリアジン−４−イル〕ピペラジン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｋ 31/54 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 207/16 207/16 277/06 277/06 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 ディ ドメニコ，ロベルト イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア エス．ウグツォーネ，５ (72)発明者 ロッツィ，アントネラ イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア エス．ウグツォーネ，５ (72)発明者 ガリコ，リシア イタリー国 20126 ミラノ市 ヴィア エス．ウグツォーネ，５ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/08 A61K 31/425 A61K 31/435 A61K 31/445 A61K 31/535 A61K 31/54 C07D 207/09 C07D 207/16 C07D 277/06 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/12 C07D 403/14 C07D 417/12 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１）で表される化合物：その鏡像体、
    ジアステレオマー、それらのラセミ混合物及び薬学的に
    受容される酸又は塩基との塩。 但しここでは、Ｘは、CH2またはＳを示し、Ｂは−CO
    −、−CH2−、−CH2OCO−、−CH2OCS−、−CH2NHCO−ま
    たは−CH2NHCS−基を示し、 Ｄは、水酸基及び／又はC1−C6のアルコキシ基で随意に
    置換されるベンジル基；ハロゲン原子で随意に置換され
    るベンズヒドリル基；ハロゲン原子で随意に置換される
    フェニル基；（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチル
    基;1又は２のアミノ基、モノ−C1−C6−アルキルアミ
    ノ、モノ−C3−C7−アルケニル−またはモノ−C3−C7−
    アルキニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、（C1
    −C6）アルキル（C3−C7）アルケニルアミノ、ピペリジ
    ン−１−イル、モルホリン−４−イルまたはピロリジン
    −１−イルで置換可能な、１−３の窒素原子を持った５
    員または６員の複素環； Ｙは、炭素−炭素の単結合または式−CH2CH2−；−CH2
    −CH2−CH2;−（CRaRb）−からなる基であり、ここでRa
    とRbは、水素、C1−C3のアルキルまたはRa,Rbが炭素原
    子と共に環化したC3−C6シクロアルキル基； Ａは、次に示す群から選択される基である； ａ） C1−C4のアルキルアルコールでエステル化可能な
    遊離のカルボキシル基またはその塩、またはアミド、ス
    ルフォンアミドもしくはヒドロキシアミド誘導体であっ
    て、それぞれ式CONRcRd、CONHSO2Rf、CONRgOHで表さ
    れ、但しここで、RcとRdは同一または異なっているもの
    であってよく、水素、C1−C6のアルキル、ベンジル、オ
    ルト−、メタ−、パラ−アミノピリジノ、あるいは窒素
    原子と共に形成するピロリジノ、ピペリジノ、モルフォ
    リノ、４−チオモルフォリノ、4,5−ジチアゼピノ、C1
    −C4−４−アルキルピペラジノ、イミダゾリル基;Rf
    は、ハロゲン原子で随意に置換されるC1−C4アルキル、
    トリハロメチル、トリル、またはフェニル基;Rgは水素
    またはC1−C4アルキル； ｂ） C1−C3アルキル； ｃ） NRcRd、ただしRc、Rdは上記した意味； ｄ） −CO−Rh、但しRhは、C5−C6シクロアルキルまた
    はフェニル基で随意に置換可能なC1−C2のアルキル； ｅ） Ｙは単結合でない場合、Ａは−CNとすることがで
    きる。
  2. 【請求項２】Ｄが次の群から選択されるものである、請
    求項１による化合物。 ２−ピリジル、（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メ
    チル、2,6−ビス（ジエチルアミノ）−４−ピリミジニ
    ル、2,6−ビス（アリルアミノ）−４−ピリミジニル、
    2,6−ビス（アミノ）−４−ピリミジニル、2,6−ビス
    （ピロリジン−１−イル）−４−ピリミジニル、2,6−
    ビス（ジエチルアミノ）５−ベンゾイル−４−ピリミジ
    ニル、2,6−ビス（ジエチルアミノ）５−アセチル−４
    −ピリミジニル、2,6−ビス（ピロリジン−１−イル）
    −５−アセチル−４−ピリミジニル、2,6−ビス（ピロ
    リジン−１−イル）−５−ベンゾイル−４−ピリミジニ
    ル、4,6−ビス（２−アリルアミノ）−1,3,5−トリアジ
    ン−２−イル、4,6−ビス（２−プロピルアミノ）−1,
    3,5−トリアジン−２−イル、4,6−ビス（ジエチルアミ
    ノ）−1,3,5−トリアジン−２−イル、4,6−ビス（ピロ
    リジン−１−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル、
    3,6−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−イル、
    3,6−ビス（ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−
    イル、3,6−ビス（アリルアミノ）−ピリジン−２−イ
    ル、3,6−ビス（プロパギルアミノ）−ピリジン−２−
    イル、3,6−ビス（Ｎ−エチル−Ｎ−アリルアミノ）−
    ピリジン−２−イル。
  3. 【請求項３】Ｂは−CO−、−CH2−Ｏ−CO−、CH2NHCO−
    または−CH2NHCS−基;Dは［2,6−ビス（ピロリジン−１
    −イル）−４−ピリミジニル］、［4,6−ビス（ピロリ
    ジン−１−イル）−1,3,5−トリアジン−２−イル］お
    よび［3,6−ビス（ジエチルアミノ）−ピリジン−２−
    イル］から選択される複素環;Yは−（CRaRb）−であっ
    て、ここでRaはRbと同じであり、水素またはメチルまた
    はRa、Rbが炭素原子と共に環化したシクロペンチルまた
    はシクロヘキシル;Aはエトキシカルボニル、メタンスル
    ホンアミド、トリルスルホンアミド、ピリジン−２−イ
    ル−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−ピドロキシアミノ
    カルボニル、Ｎ−（4,5−ジチアアゼピノ）カルボニ
    ル、Ｎ−（4,5−ジチアアゼピノ）、１−オキソエタ
    ン、１−オキソプロパン基である、請求項１または２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが−CH2である請求項１ないし３のいず
    れかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】式（II）の化合物を式（III）の化合物と
    反応させる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の製
    造方法。 Ｘ、Ｂ、Ｄは請求項１に定義したものである。 ここで、Ｙは請求項１に定義したものであり、Ａ′は遊
    離のカルボキシ基を除き請求項１に定義されるＡと同一
    であり、またはＹが単結合でないときは、Ａ′は、また
    ハロゲン（Cl、Br又はＩ）とすることができ、Ｅはハロ
    ゲン（Cl、Br）、Ｎ−イミダゾリル、OH、Ｏ−ヒドロキ
    シサクシンイミジル、またはカルボニル基と結合してカ
    ルボン酸又はスルホン酸と結合して混成無水物を形成
    し、式（I a）の化合物を生ずる。 但し、Ａ′がエステル基である場合には、式（I a）の
    化合物は、無機塩基によって加水分解されて遊離、また
    はエステル化されたカルボキシル基であるＡを持つ式
    （Ｉ）の化合物に変換できる。
  6. 【請求項６】Ａ′がハロゲンである式（I a）の化合物
    が、−NRcRd基（但し、RcとRdは請求項１に定義したも
    のである。）で置換されて、Ａが同じ−NRcRdである式
    （Ｉ）の化合物を生成する請求項５に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】前駆体である式（II d）の化合物を式（II
    c）のアミンと反応させることからなる、ＢがCOである
    請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の製造方法。 ただし、Ｒ″は−CO−Ｙ−Ａ′であり、Ｙは請求項１
    に、Ａ′は請求項６に定義したものである。 Ｄは請求項１に定義したものである。
  8. 【請求項８】Ｙが単結合でなく、Ａがハロゲンである中
    間体としての請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
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