WO1988005435A1 - Aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Description

明 ½ 省 芳 番 族 複 素 琮 カ ル ボ ン 藪 ア ミ ド 誘 導体 ， そ れ も の 製 遣 法 及 び そ れ ら を 含 有 す る 医 薬 組 成 物

技 術分 野

本 ¾ 明 は 、 5 - リ ポ 牛 ^ ゲ ナ ー ゼ 胆 害 作 用 等 に 基 づ く ^ ア レ ル ギ 一 作 用 も 有 す る 、 折 規 で ^ 用 な 芳 香 族 揆 素 琮 カ ル ボ ン 酸 ア ミ ド ^導 体 関 す る *

背 景 技 術

英 国 特 許 第 1, 433, 774 号 及 び 米 国 特 許 笫 3,843，U1号 明 細 害 は そ れ ぞ れ 、 1, 4 - ジ ヒ ド ロ - 4 - ォ キ 'ノ ー N ( l H - テ ト ラ ゾ ― ル - 5 - ィ ル 〉 - 3 - キ ノ リ ン カ ル ポ 丰 サ ミ ト ' 0|導 体 及 び 1, 4 - ジ ヒ ド 4 — 才 キ ソ - N ( 1 H - テ ト ラ ゾ ー ル - 5 — ィ ル ：） - 1, 8 - ナ フ チ リ ジ ン 一 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド ¾ « 体 が 抗 ァ レ ル ギ ー 剤 と し て 有 用 で あ る と 開 示 し て い る _β *** 開 特 許 第 3242344 号 明 辋 畫 は 、 Ν - C 3 - [[ 2 - ( 4 ー ジ メ ト キ ヅ フ ： ^ ル 〉 ヱ チ ル ] メ チ ル ァ ミ ノ ] ブ ビ ル ] - ヒ ド ロ キ シ - 8 - メ チ ル ビ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ ヰ サ ミ ト' 等 の ア ル キ レ y ジ ァ ミ ン 專 体 が 頻 麒 及 び 虑 血 性 心 疾 患 の 治 療 に 有 用 で あ る と 開 示 し て い る 。

気 管 支 喘 息 ， ア レ ル ギ 一 性 鼻 炎 等 の ア レ ル ギ ー 性 疾 患 の 穽症接構は 一般 に 次 の よ う に ¾明 さ れ て い る 。 遣伝的 規定 さ れ た あ る 特定 の ヒ ト の 体 内 に 、 花粉 ゃ ダ 等 の ア レ ル ゲ ン （抗琮 >が 侵人 す と 、 B リ ン パ 球 は マ ク ロ プ 7 — ジ ， T リ ン バ珐の 協 力 も得 て抗原 特 禺 的 I gE 抗体 も 大 ¾ 庫生す も 。 度生 さ れ た I gE 抗体 は JE痏粧 や好塩 基球 g上 の IgE 受容体 に 結合 す る 。 同抗 ^ が 再 び 体 内 に 锓 人 す る と 、 の 抗療 は £ れ ら の舳胞腠上 の I gE と 架痏 状 睹合す も と に よ り 、 粧抱縝 の 構造 を 変 え 、 属流動 性 も H i6 も と と も に 、 霍 々 の陣素 （ 5 - リ ボ キ 'ン ゲ ナ 一 ゼ も 含む ） を R活す る ， そ の結果、 細 昀 か ら ロ イ コ ト リ X V C , Ϊ Λ , Ε*及 び Β4， ヒ ス タ ミ ン > ブ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 等 の 化学伝逹物 Hが 遊難 き れ 、 そ れ ぞ れ の 病態 を 形 成す も 。

ε れ ら の 化学 伝逹钧 ^ の な か で も 、ロ イ コ ト リ ュ ,

D4 び は 強力 な 気管平滑筋収縮作用 [ P,H&dq\ stら ， Acta Physiol . Sc&nd. , HO, 331 (1880)] , 血管透通性 亢進作用 [ A enoら ， Prostaglandins, 2 _t 637 (1981 )3 ， tt' ¾分 ^ 作 ffl [ S.J,C6iももら ， Prostfcg ndine, 2E, IBS (1983)] 等も 有 し 、ロ イ コ ト リ ヱ ン は ¾力 な 白 血球遊 走作用 C A .Ford-Hutch Lnson ら ， Nature, 286， 264

(1980》] を有 し 、 発 に 重 要 な 割 を 果 た し て い る 。 こ れ ら の ロ イ コ ト リ エ ン の 生合成 ♦ 遊離 あ も い は ロ イ コ ト リ の 受容体へ の 結会 を 抑 制す る よ う な 化合 物 は ァ レ ル ギ 一 性 疾崖 の 予 防 あ る い は 治 瘵 蕖 と な り う る と 考 え ら れ る ， 5 - リ ボ キ *ノ ゲ ナ ー ゼ は ロ イ コ ト リ ェ ン 生 合 成 の 初 期 段 階 、 す な わ ち ァ ラ ヰ ド ン 酸 か ら 5 - t ド ロ ペ ル ォ キ シ ュ ィ コ サ テ ト ラ ン 酸 へ の 反 応 を 媒 介 す る 酵 素 で あ る , そ こ で 、 の 5 - リ ポ キ ^ ゲ ナ 一 ゼ も 阻 害 チ も 化 合 ¾ を 見 い だ す ぺ く 鋭 衮 研 究 を 重 ね た 結 果 、 後 記 式 （ I ) で 表 き れ る 芳 香 族 筏 素 琮 カ ル ボ ン 截 誘 導 休 が 該 目 的 に 合 ¾ す る こ と を 見 い だ し 、 本 発 明 を 完成 し た ，

発 明 の 鬨 示

本 発 明 は 、 一 般 式 （ I 〉

[ 式 中 、 A は 炭 素 原 子 数 3 〜 5 の ア ル ヰ レ ン 基 を 意 味 し 、 X は NCHPhs又 は C = CPh2も 意 味 し 、 t に Ph ほ フ a ル 基 を 窓 味 し 、 {He tUま 式 ：

せ 意 味 し 、 に Υ は 窒 素 琮 子 又 は =CH- を 意 味 し 、 は ヒ ド ロ キ ^ 基 ， 炭 素 原 子 数 1 〜 6 の ア ル コ ヰ 基 又 は メ ル カ ブ ト 基 も 袞 昧 し 、 R₂は 水 素 原 子 ， ノ、 ロ ゲ ン 琮 子 ，炭 素 庫 子 数 1 〜 β の ア ル ヰ ル 基 ，炭 素 原 子 数 1 〜 6 の ア ル コ キ シ 基， ト ロ 甚又 は シ ァ ノ 基 を 意 眛 し 、 Raは 炭 素 摩 子 数 1 〜 β の ア ル キ ル 基 を 意 味 す る · 但 し Υが 窒 素 原 子 を 意 味 す る と き R2は 7 位 に 位 置 す る ] で 表 さ れ る 芳 番 族核 素琮 カ ル ボ ン 酸 ア ミ ド 绣 導 体 及 び そ の.生理 的 に 許容 き れ る 埴 頃， そ れ ら の 造 法 並 び に そ れ ら も 有 効 成 分 と す る 医 薬 組 成 物 を 撵供 す る も の で あ る 。

式 （ 1 〉 で 表 さ れ る 化合 物 の 生理 的 に 許 容 さ れ る 埴 褻 と し て は 、 树 え ば 塩 ¾ 塩 ， 臭 化 水 素 酸 塩 ， ヨ ウ 化 水 素 酸 埴 ， ½ 酸 塩 ， リ 酸塩 等 の 無機 酸 塩 、 及 び シ * ゥ 酸 塩， マ レ イ 酸 塩 ， マ ル 酸塩 ， 乳 酸 塩 ， リ ゴ 醸 塩 ， ク ェ y m m r 酒石 酸壌 ， 安息香酸塩 ， メ タ ス ル ホ ： 酸 埴 等 の 有 機 酸 塩 が 举 げ ら れ る 。 式 （ ι > の 化 合 物 及 び そ の 塩 は 水 又 は 瑢 媒 和 钧 の 形 で存 在 す る と も あ る の で 、 と れ ら の 水 和 物， 捨 緙 和 物 も ま た 本 凳 明 化合 包 含 さ れ る

式 （ 1 〉 お い て R!が 炭 素 ^ 子 の ア ル コ キ シ 基 で あ る 化合 物以 外 の 化 合物 は 、 下 式 ( I' ) で 表 さ れ も 互 g異 性体 形 で 存 在 す る ε と も あ る の で 、 れ ら の 互 g異性 体 も ま た 本 発 明 の 化合 物 包 含 さ れ る

[ 式 中 、 A は

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式 ： 。 2 W 渰 遠 玆

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特 に 好 追 な 化 合 物 と し て 例 え ば 次 の 化 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 が 举 げ ら れ る ·

N - Γ 4 - ( 4 - ジ フ - ル メ チ レ ン - 1 - ビ ペ リ ジ ル 〉 チ レ 4 ー ヒ ト ' P 'ン _ 7 一 ル - 1, 8 一 ナ フ チ リ ^ ン 一 3 - 力 ル ポ 牛 サ ミ ド ,

N - [ 4 一 （ 4 - フ ： t ル メ チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル 〉 ブ チ ル ] - 4 — ヒ ド ロ キ ヅ 一 7 - メ チ ル ー 1, β — ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ト' ，

Ν - C 4 - 〈 4 - ジ フ ュ ル メ チ ル — 1 - ビ ぺ ラ ジ ル 〉 プ チ ル ] 一 4 ー ヒ ド p キ ^ - 8 — メ ト キ 'ン キ ノ リ

- 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド ， 及 び

Ν - C 4 - ( 4 - ジ フ ュ ル メ チ ル - ί - ビ ぺ 5 ニ ル 〉 プ チ ル ] - 2 - ヒ ド ロ キ 'ン - 6 - イ ソ ブ ロ ビ ル ビ リ ジ ン - 3 一 力 ル ポ キ サ ミ ド

本 耷 明 化 合 ¾ は 例 え ば 以 下 の 方法 に よ り 造 す も こ と が で き る 。

— 般 式 （ Π )

( 式 中 、 （Heリは 前 掲 に 同 じ も の を 怠 昧 す る 。 〉 .

で 表 さ れ る 化 合 物 又 は そ の 反 応性 ^ ¾ 体 と 、 一般 式 （ m )

Η2Ν- A-N X ( HI )

- ( 式 中 、 Α ¾び X ほ 前堪 に 罔 じ も の も 宭 眛 す る 。 ) で 表 さ れ る ァ ミ fg と を 反 応 さ せ る と に.よ り 、 式 （ I 〉 で 表 さ れ る 化合 ¾ を 得 も と が で き る 。

式 （ Π ) の 化合 钧 の 反 応性誘 導体 と し て は 、 ^ え ば 活 性 エ ス テ ル ， 酸無 水 物 ， 酸 ラ イ ド （ 特 に 酸 ク ロ リ ド ） ， 低 ί¾ア ル キ ル ス テ ル も 挙 げ る と が で き る 。 活 性 エ ス テ ル の 具 体 例 と し て は Ρ - Λ ト ロ プ - - ル ス テ ル ， %

4 5 - ト リ ク Ρ ロ フ s ル エ ス テ ル , ぺ タ ク ロ ロ フ - ル エ ス テ ル , 'ン ァ ノ メ チ ル エ ス テ ル ， N - ヒ ド ロ キ シ ： j ノ、 ク 酸 ィ ミ ト ' ス テ ル ， N — ヒ ド ロ キ ヅ プ タ ル イ ミ ド jt ス テ ル , 1 - t ド ロ キ ペ ン ゾ ト リ ア ゾ ー ル エ ス テ ル , N - ヒ ド ロ キ ^ - 5 - ノ ル ポ ル ネ ン - 2» 3 - カ ル ボ キ ^ イ ミ ト' エ ス テ ル ， N ー ヒ ド ロ キ 'ン ビ ペ リ ' エ ス テ ル , g - ヒ ド ø 丰 'ン キ ノ リ ン エ ス テ ル ， 2 - ヒ ド ロ キ 、ン フ ュ ル エ ス テ ル , 2 - ヒ ド 丰 ン - 4» 5 - ジ ク ロ ロ フ - - ル エ ス テ ル > 2 - ヒ ド キ シ ビ リ ジ ： ^ エ ス テ ル ， 2 - ビ リ ジ ル チ オ 一 ル エ ス テ ル 等 が 挙 げ ら れ る 。 酸 無 水 物 と し て は 、 対 称 酸 無 水 又 は 混合 酸 無 水物 が 用 い ら れ 、 混 合 ¾無水物 の 具体钩 と し て は ク ロ ル 炭酸 ェ チ ル > ク β ル 炭 霾 ィ ソ プ チ ル の よ う な ク 口 ル 炭 蒙 ア ル キ ル エ ス テ ル と の 混合 蒙龥 水 物 、 ク ロ ル 炭酸 べ ン ル の よ う な ク ロ ル 炭 酸 ァ ラ ル キ ル エ ス テ ル と の 混 合 酸 無 水 物 、 ク ロ ル 炭酸 フ ュ ル の よ う な ク ロ ル 炭 酸 ァ リ ー ル エ ス テ ル と の 混 合 酸 無 L ( - ^k ¾ ^ ψ qj- ¾^ q a ^ ¾ c. o v ^ ψ rf ci ^ ^ Ϊ( ^ 、 梟 ^ 一 - ¾ ζ· ^ α> ί ^ <5 ' Λ ί C o. Α Ά \ * ^ 一 ：！： 3 口 Λ( 4-

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-6- 8df/l セ ト A ト リ ル 、 ' メ チ ル ホ ル ム ア ミ ト' 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ *ノ ド 、 水等 が 挙 げ ら れ 、 れ ら の 樁 媒 は そ れ ぞ れ 単 独 で 、 あ る い は 2 種以 上潢合 し て 用 い ら れ る 。 本 反 応 は 必 騫 fc応 じ て 塩 基 の 存在 下 に 行 わ れ 、 塩 基 の 具体 例 と し て は 、 重炭 覼 ナ ト リ ウ ム ， 重炭 酸 リ ウ ム の よ う な 重炭酸 ア ル カ リ 、 炭 酸 ナ ト リ ウ ム ， 炭酸 カ リ ウ ム の よ う な 炭 酸 ア ル カ リ あ る い は ト リ エ チ ル ア ミ ン ， ト リ プ チ ル ァ ミ ン ジ イ ン プ ロ ビ ル ェ チ ル ア ミ ン ， N - メ チ ル * ル ホ リ ン よ う な 有 機 塩 基 が 举 げ ら れ る が 、 式 （111 〉の ァ ミ ン 類 の 過 剰 量 で 兼 ね る £ と も で き る 。 反 応 &度 は 用 い る ^ 料 化 合 物 の 種類 等 に よ り 異 な る が 、通 常 約 - な い し 約 200"C 好 ま し く は 約 - 20 な い し 約 150 て で あ る 。

原 料 化合物 C Π > は 、 树 え ば J. A臃 ， Che飄. Soc., 70, 3348( 1848) 及 び 同 誌 ， 6 , 〗264(1846) 等 に ¾ 载 の 方 法 に 準 じ て 製 造 す る と が で き る 。 ま た 原 料 化 合 物 ( I > は 、 倒 え ば 参 考 5に 記 載 の 方法 に 準 じ て 製 造 す る と が で き る 。

上 杞 褽法 に よ り 生 成 す る .化 合 物 は 、 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ， 苒 拮 晶 ， 再沈 βの よ う な 常 法 に 従 っ て 単 雕 ， 精 製 さ れ も 。

式 （ 1 〉 の 化合物 は 、 料化合 物 の 選 定 ， 反 応 ♦ 処 理 条 件等 に よ り 、 遊 離塩 基 も し く は 塩， 又 は 水和 物 も し く は 谤煤和 物 の 形 で 得 ら れ る人 塩 は 、 常 法 、 倒 え ば 炭 酸 ァ ル カ リ の よ う な 塩 基 で 理 す る こ と に よ り 、 遊 塩 基 に ¾ え る こ と が で き る 。 一 方 、 遊 摩 塩 基 は 、 常 法 に 従 っ て 各 種 の 酸 と 処 理 す る と に よ り 、 塩 に 導 く ί と が で き る 》 以 下 、 本 発 明 の 代 表 旳 化 合 物 並 び に 市 阪 の Κア レ ル ギ ー 弒 で あ る ケ ト チ フ ：《 ン に つ い て の 薬 理 試 の 拮 果 を 示 し 、 本 発 明 化 合 物 の 薬 理 作 用 を 説 明 す る 。

試 験 例 1 5 - リ ボ キ シ ゲ ナ — ゼ 胆 害 作 用

( in v ro 抗 ァ レ ノレ ギ 作 用 〉

本 試 联 は Miya匿 oto 及 び Obata の 方 法 ί " Perspectives in Prostaglandin Research, " ed . by Y.Shiokawa e t aし , Excorpta M e d i c a , Ansterda麓- Oxiord-Princeton, 】983,

P.78] に 準 じ て 行 っ た 。

ノヽ ー ト レ ィ 系 搓 性 * ル モ ッ ト （体 重 400〜 700 g )か ら 得 た 腐 β 出 IfE S の サ イ ト ゾ ル 酉 分 を 5 - リ ボ キ ン ゲ ナ 一 ゼ と し て 用 い た 。 ま た 、標 準 反 応 液 と し て 50mM リ ン 酸 カ リ ウ ム 緩 衝 液 （ PH 7， ， 1 mM 塩 化 カ ル シ ウ ム ， 1 mM グ ル タ チ オ ン ， 1 ア デ ノ シ ン ト リ リ ン 酸 ， 10 M イ ン ド メ タ シ ン 及 び 酵 素 か ら 成 る 混 液 を 用 い た 。 反 応 液 に C 1 - ] ァ ラ キ ド ン 酸 0.02 C i を 力 D え 30て で 5 分 間 ィ ン キ ュ ぺ " ト し た 後 、 ジ ェ チ ル ェ — テ ル - メ タ ノ ー ノレ - 0.2 M ク ェ ン 酸 （ 30 : 4 ： 1 ) か ら 成 る ^ 洁 0.6 I Iを 添 加 し て 反 応 を 停 止 さ ^ た 。 有 換 雇 300 / を 薄 眉 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 用 ブ レ ー ト の シ リ カ ゲ ル 60 F2S4 ( E . Mercktt 西 に 付 し 、 展 開 し た の ち ¾ 肘活 性 を ラ ジ オ ク ロ マ ト グ ラ ム . ス キ ャ ナ 一 ( Packard 社， 米 国 ） に よ り S 定 し た 。 5 - リ ポ キ シ ゲ ナ 一 ゼ活 性 は 次式 に よ り 算 出 し た ，

5-HETEビークの放射活性

5 -リポキ ^ゲナーゼ活性 = "-"

全 ビ 一 ク の 放 射 活性

5 - HETE： 5 - ト 'a丰,ノ Iィコサチ ト 5工ン藏 試 ¾ 化 合 物 10·⁵ M 添 加 時 © 5 - リ ボ キ シ ゲ ナ 一 ゼ 活 性 を 無 添加時 の 活 性 と 比 較 し て 求 め た 阻 害 率 を 表 1 に 示 す な お 、 表 中 の 值 は 3 〜 β ^Ι に つ い て の 平 均 値 で あ る 。 表 1 5 - リ ポ 丰 シ ゲ ナ 一 ゼ 阻 害 作 用

* ) 実旌倒 1の化合物を意味する （以下同じ） _β

β) 上段が 5 - ^?ノアノ体， 下段が 7 ァノ体の値である,

* ) 濃度は: Ι0·⁴Μである。 表 1 か ら 明 ら か な よ う に 、 本 ¾ 明 の 化 合 物 は 1(Γ⁵ Μ の 度 で 強 い 5 - リ ポ キ シ ゲ ナ — ゼ 阻 窖 作 用 も 示 し た 。 こ れ に 対 し て 、 フ マ ル 酸 ケ ト チ フ ： ン は 10 Μ の 濃 度 に お い て ，さ え 有 意 な 阻 害 作 用 も 示 さ な か っ た 。 試 例 2 受 身 皮 W ァ ナ フ ィ ラ キ シ 一 ( PCA > 抑 制 作 用

( in v ivo 抗 ア レ ル ギ ー 作 用 ） 本 試 験 は Perper ら の 方 法 C J . Phar*aco 1. Exp . Ther . , 】93, 594( 1975)] に 準 じ て 行 っ た 。 ウ ィ ス タ ^ < 系 雄 性 ラ ト （ 体 重 130〜 180g ) の 腹 部 2 力 所 に 、 Lev i ne ら の 方 法 [ Int . Arch . A 1 ！ ergy A p p 1 . lnunol . , 39, 156( 1970)] に 従 っ て 作 製 し た 抗 卵 白 ア ル プ ミ ン マ ウ ス 抗 血 清 の 希 釈 液 0， 1 11を 皮 内 注 射 し 、 そ の 48時 間 後 に 、 ^ 白 ア ル ブ ミ ン 2 « を 含 む 0.5 % エ バ ン ス ブ ル 一 溶 液 1 11を 尾 静 豚 内 に 注 射 し た 。 色 素 の 注 射 30分 後 に 、 旗 部 皮 «■ を 拳 ij 81 し て 色 素 斑 の 面 技 を ^ 定 し た 。 2 力 新 の 色 素 斑 の 痈 定 値 の 平 均 値 を 各 ラ ト の 反 応 值 と し た 。 試 ¾ 化 合 物 は 0.5 % ト ラ ガ ン ト 水 瑢 液 に 谤 解 又 は H » し 、 20ig Z の 割 合 で 色 素 の 注 射 1 時 間 前 に i 口 投 与 し た 。 試 験 化 合 物 投 与 群 の 反 応 植 を 0.5 % ト ラ ガ ン ト 水 溶 液 投 与 群 （ 対 照 群 〉 の そ れ と 比 較 し て 求 め た 抑 制 率 を 表 2 に 示 す 。 な お 、 表 中 の 値 は 3 〜 4 匹 に つ い て の 平 均 値 で め β 表 2 PCA抑 制作 用

* ) 実 ¾例 1の化合物を意味する （以下同じ〉 。 表 2 か ら 明 ら か な よ う に 、 本 発 明 の 化 合 物 は フ マ ル 酸 ケ ト チ フ ェ ン と 同 等 な い し ょ り 強 い PCA 抑 制 作 用 も 示 し .

試弒 例 3 急 性 毒铨

体 重 25〜 29 g o ddY 系 雉 性 マ ゥ ス も 各 群 5 匹 佳 用 し た 0,5 % ト ラ ガ z ト 溶 液 に S蜀 し た 実 拖 例 1 , 3 又 は 6 の 化 合 ¾ の 所 定 用 を 柽 口 投 与 し .、 投 与後 7 日 間 に わ た り 死 亡 の ^ 無 を 観 察 し た 。

そ の 拮 果 、 実 旌例 1 , 3 及 び 6 の 化 合 物 の 】 000 / 投 与 で は マ ウ ス の 亡 は 全 く 認 め ら れ ず 、 し た が つ て こ れ ら の 化合物 の 急 性 毒 性 は 抗 ァ レ ル ギ 一 作 用 を 示 す 用 量 に 比 ぺ て は る か に 大 き と が 分 か る _β

式 （ 1 〉 の 化 合 ¾! ¾ び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 は ， 5 - リ ボ キ ^ ゲ ナ ー ゼ 阻 署作用 等 に 基 づ く 、 俊 れ た 抗 ァ レ ル ギ 一 作 用 を 示 し 、か つ 毒 性 も 弱 い の で 、抗 ァ レ ル ギ一 剤 と し て 気 管 支 嗪 息 ， ア レ ル ギ ー 性 鼻 炎 ， 荮 麻 疹 ， ア ト ビ ー 性 皮 膚 炎 ， 搽 ， ア レ ル ー 性 暇 炎 の よ う な ア レ ル ギ 一 性 疾 患 の 予 防 並 び に 治 療 に 使 用 す る こ と が で き る 。

式 （ I ) の 化 合 物 及 び そ の 生 理 旳 に 許 容 さ れ る 塩 類 の 投 与 玆 路 と し て は 、 S口 投 与 ， 非 ί口 投 与 ， 直 腸 内 投 与 あ る い は 局 所 投 与 の い ず れ で も よ い が 、 錢 ロ 投 与 又 は 局 所 投 与 が 好 ま し い 。 式 （ I )の 化 合 物 又 は そ の 塩 の 投 与 量 は 、 化 合 物 の 種 ^ , 投 与 方 法 ， 患 者 の 症 状 · 年 令 等 に よ り 具 な る が 、 通 常 0.005〜 40 / /日 、 好 ま し く は 0·0ί〜 5 w /k₈ /曰 で あ る 。 式 （ I ) の 化合 物 又 は そ の 塩 は 通 常 、 製 剤 用 担 休 と 混 合 し て 躧 製 し た 製 剤 の 形 で 投 与 さ れ る ， 製 剤 用 担 体 と し て は 、 製 剤 分 野 に お い て 常 用 き れ 、 か つ 式 ( I ) の 化 合 物 又 は そ の 塩 と 反 応 し な い 物 質 が 用 い ら れ る 。 具 体 旳 に は 、 例 え ば 乳 糖 ， ブ ド ゥ 糖 ， マ ン ニ タ ト ， デ キ ス ト リ ン ， シ ク ロ デ キ ス ト リ ン ， デ ン プ ン ， 白 糖 ， メ タ ケ イ g ァ ノレ ミ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム ， 合 成 ケ ィ 酸 ア ル ミ ユ ウ ム , 結 晶 セ ル ロ ー ス , カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム ， b ド ロ 半 シ ブ ロ ビ ル デ ン ブ ン ， カ ノレ ポ キ ^ メ チ ル セ ノレ ロ ー ス カ ル ^ ウ ム ， イ オ ン 交 換樹 脂 ， メ チ ル セ ル ロ ー ス , ゼ ラ チ ン ， ア ラ ビ ア ゴ ム ， ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ビ ル セ ル ロ ー ス ， （£ g換 度 ド ロ シ プ ロ ビ ル セ ル ロ ー ス , ヒ ド ロ 牛 'ン ブ P ビ ル メ チ ル セ ノレ ロ ー ス ， ポ リ ビ ュ ル ビ ロ リ ド ン , ポ リ ビ ル ア ル コ ー ル ， 軽 @無水 ケ ィ 酸， ス テ ア リ 酸 マ グ ネ 'ン ゥ ム , タ ル ク , ト ラ ガ ン ト , ベ ト ナ イ ト ， ビ ー ガ ム ， カ ル ボ キ シ ビ ュ ル ポ リ マ 一 ， 酸化 チ タ ， ソ ル ビ タ ン 脂防酸 ス テ ル ， ラ ウ リ ル 碚酸 ナ ト リ ウ ム , グ リ セ リ ン ， 脂昉酸 グ リ セ リ ン エ ス テ ル ， 精 製 ラ ノ リ , グ リ セ ロ ゼ ラ チ ン , ポ リ ソ ル べ — ト ， マ ク ロ ゴ ー ル ， 植物油， ロ ウ ， 流動 パ ラ フ ィ ， 白 色 ワ セ リ ン ， フ ル ォ ロ カ 一 ボ ン ， 弈 イ オ ン 界面活性剤， ブ ロ ビ レ ン グ リ コ ー ル ， 水等 が 挙 げ ら れ る 。 剤 ¾ と し て は 、 綻剤， 力 ブ セ ル剤， 頃粒剤， 散剤， *ノ ロ タ ブ 剤， S蜀 剤， 坐剤 ， 砍奢， ク リ ー ム 剤， ゲ ル割， 貼付剤， 吸 入剤， 注 射剤等 が挙げ ら れ る 。 2： れ ら の 製割 は 常法 に 従 っ て ¾製 さ れ る * な お ¾休 ¾剤 に あ っ て は 、 用 時、 水 又 は 他 の ¾ 当 な 媒体 に 法解 又 は S Sす る 形 で あ っ て も よ い 。 ま た 锭剤， 顆粒 射ほ 周 知 の 方法 で コ 一 テ ィ ン グ し て も よ い 。 注射 剤 の 場 合 に は 、 式 （ 1 〉 の 化合 ^ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 を 水 痦解 さ せ て 調製 さ れ る が 、 必要 に 応 じ て 生理食塩水 あ も い は プ ド ウ 糖 液 法解 き せ て も よ く 、 ま た 緩街剤 や 保存剤 を 添加 し て も よ い 。

れ ら の K剤 は 、 式 ( I ) の 化合物又は そ の 生 S旳 に 杵容 さ れ る 塩 も 0.2¾以 上、 好 ま し く は 0.5〜 70½の 割合 で食 ³ Tす る こ と が で き る 。 れ ら の製剤 は ま た 、 治 療上 镇 植 あ も 他 の 成分 を 含有 し て い て も よ い 。

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seooo/ r/ 実 ¾ 例 2

N - [ 4 一 （ 4 - ジ フ - - ル メ チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル ） プ チ ル ] - 4 ヒ ド ロ 年 シ ー 7 ー メ チ ル ー 1, 8 - ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド * 1 / 2 水 和 物 の 製 造 ：

4 ー ヒ ド ロ キ シ - 7 — メ チ ル ー 1, 8 一 ナ フ チ リ ジ ン - 3 - ル ボ 酸 0.63 g に 乾 燥 ク 口 口 ホ ル ム 30ι 1を 加 え 、 2： れ に 授 捽 下 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン 0.63g を 室 溢 で 加 え る ， Φ涪 液 を - 5 " 以 " に 保 ち 、 ク ロ ル 炭 酸 ェ チ ル 0,67 g . を 演 下 し た 後 2 時 間 授 抨 す る 。 4 - ( 4 - ジ フ エ 二 ル メ チ ル — 1 - ビ ぺ ラ ル 〉 ブ チ ル ァ ミ ン 1 g を 徐 々 に 加 え た 後 、 - 5 で 以 下 で 1 時 間 、 更 に 室 Sで 一 夜 投 拌 す る ♦ 不 涪 ¾ を g 去 し た の ち 续 液 を 濃 箱 し 、 裟 泫 を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム - メ タ / ル （ 40 : 1 〉 で ¾ 出 * 精 製 し て 油 状 物 を 得 る 。 こ れ は や が て 桔 晶 化 す る の で ァ セ ト - ト リ ル か ら 再拮 晶 し て 目 的 ¾50.3 g を 得 る 。 融 点 202〜 205*C

実 旌钶 3

N - [ 4 - ( 4 - ジ フ - ュ ル メ チ ル ー 1 - ビ ぺ ラ ジ ュ ル 〉 ブ チ ル コ - 4 - b ド ロ キ シ ー S - メ ト キ ^ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド の 製 造 ：

4 一 ド キ ^ ー 8 - メ ト キ シ キ ノ リ ン - S カ ル ボ ン 酸 1.0g に 乾 燥 ビ リ ジ ン 40鳳1を 加 え て 80て に 加 熬 し 、こ れ に ト リ フ ル ォ ロ 酢 - ト ロ フ - ュ ル エ ス テ ル 2.6 g を 加 え 同 溢 度 で 1 時 間 投 拌 す る 。 放 冷 後 、 析 出 結 晶 を 濾 取 し ェ チ ノレ エ ー テ ル で 洗 i し て 活 性 ヱ ス テ ル を 得 る 。 こ れ に 乾 燥 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 30ι 1を 加 え 、 室 温 で 抆 拌 し な が ら 4 - ( 4 - ジ フ ： ル メ チ ル ー 1 - ビ ぺ ラ ジ ル ） ブ チ ル ア ミ 3.5 g を 加 え る ， 反 応 液 を 1 時 間 ¾ 扦 後 ^ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド を 眢 去 す る 。 残 渣 に ク ロ ロ ホ ル ム も 加 え 、 垓 ク 口 ホ ル ム 涪 液 を 水 洗 し 、 無 水 ^ 酸 マ グ 本 ゥ ム で 乾 燥 し た の ち g棕 す る 。 玆 渣 も シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム - ト リ チ ル ア ミ ン （ 50 : 1 ) で @ 出 * 精 製 し 、 得 ら れ る 桔 晶 を エ タ ノ ー ル で 再 桔 晶 し て 目 旳 物 1.02 g を 得 る 。

融 点 209〜 212V

実 栲 例 4

N - [ 4 - ( 4 - ジ フ s ル メ チ ル ー 1 - ビ ラ ジ ； ル 〉 ブ チ ル ] ー 4» 5 - ジ ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン — 3 ― カ ル ボ キ サ ミ ド の 製 造 ：

特 開 昭 5B-85874号 公 報 fi載 の 方 法 に 従 っ て 製 造 し た 、 4 5 - ジ ヒ ド ロ キ 'ン 牛 ノ リ ン - 3 - カ ル ボ ン ¾ 0.7

乾 燥 ジ メ チ ル ス ル ホ キ 'ノ ド 30， 1 液 に N , N' - カ ル ボ ュ ル ジ ィ ミ ダ ゾ ー ル 1.2 g を 加 え 、 窒 涅 で 30分 間 抆 拌 す る * 反 応 液 に 4 - ( 4 - ジ フ ユ ル メ チ ル - 1 - ピ ペ ラ ジ ニ ル 〉 プ チ ル ァ ミ ン 2.2 g を 加 え 、 室 涅 で 6 時 間 fS拌 し た 後 水 約 200 蘭 1を 加 え ク ロ ホ ル ム で 抽 出 す る _β 有 椟 層 を 無 水 «¾ 酸 マ グ 木 シ ゥ ム で 乾 燥 し 溶 煤 を 蒈 去 す る 。 玆 渣 を リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ フ ィ 一 に 付 し 、 ク ロ 口 ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ 30 : 1 ) で 溶 出 * 精 製 し 、 得 ら れ も 桔 晶 も イ ソ プ ロ ビ ル ア ル コ ー ル か ら 再桔 晶 し て 目 的 ¾ 0.72 g を 得 る 。 融 点 215〜 218¾

突 旌 例 5

N - C 4 - ( 4 - ジ フ - ュ ル メ チ ノレ - 1 — ビ ぺ ラ ジ ュ ル 〉 ブ チ ル ] 一 4 - メ ト キ ^ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ポ キ サ . ミ ド * 1 / 4 水 和 物 の 製 造 ：

4 - ヒ ド キ ^ キ ノ リ ン - 3 — 力 ノレ ボ ン 酸 2.0 g に ォ キ 'ン 塩 化 リ 'ノ 16ι 1を 加 え 、 抆 捽下 30分 間 加 熱 遼 流 す る 。 冷 後 、 反応液 を 水 水 中 に あ け 、 析 出 拮 晶 を 绻 取 し 乾 燥 す の 桔 晶 に 無 水 メ タ ノ ー ル 40獵1を 加 え 、 授 拌 下 2.5 垮 間 加 熱 還 流 し た ち ？ 却 す る 。 折 出 结 晶 も 经取 し て 4 - メ ト 丰 、ン キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ 酸 1,8 g を 得 る -

4 ー メ ト キ 'ン キ ノ リ ン - 3 — カ ル ボ ン 酸 0.5 g の 塩 化 メ チ レ ン ίθ鶴し ¾ ¾ に 塩 化 チ ォ ュ ル 0.29g も 加 え 、 投 拌 し な が ら 30分 間 加 熱 還 流 し た の ち 溶 媒 も 留 去 す る 。 残 渣 fc ト ル エ ン 25ι】を 加 え 、こ れ に 室 温 で ί¾浮 下 4 - (4 - ジ フ a ル メ チ ル - 1 ー ビ ぺ ラ ジ ル 〉 プ チ ル ァ ミ ン 0,8 g O ト ル エ ン 3 ，1溶 液 を 加 え た の ち 1 時 間 揆 拌 を 棕 け る ， 反 応 液 も S縮 し 、 残 渣 に 10% 炭 酸 力 リ ゥ ム 水 溶 液 も 加 え て 中 和 し た 後 ク ロ 口 ホ ル ム で 抽 出 す る 。 有 機 磨 を 水 洗 し 、 無 水 砖 ¾ マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し た の ち s縮 す る 。 玆 渣 を

^ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ 30 : 1 ) で 溶 出 * 精 製 す る 。 得 ら れ る 結 晶 を ト ノレ ェ か ら 再 桔 晶 し て 目 的 物 0 8 £r を 得 る ， 点 210- 212-C

実 ¾ 例 6

Ν - [ 4 - ( 4 一 フ ： t ニ ル メ チ ル - 1 ー ビ ぺ ラ ジ ル 〉 プ チ ル ] - 2 - ヒ ド ロ キ シ - 6 一 イ ッ ブ c ビ ル ピ リ ジ ： - 3 — カ ル ボ キ サ ミ ド の 製 造 ：

1. Ai. Chei. Soc. , 7£, 1388( 1851 ) に 記 載 の 方 法 に 従 つ て 製 造 し た 、 2 - ヒ ド ロ キ シ - 6 - イ ソ プ w ビ ル ピ リ ジ ン - 3 - 力 ノレ ボ ン 戴 1.0 g に 乾 燥 ビ リ ジ ン 30i lも 加 え て δθ·ο に 加 熱 し 、 れ に ト リ フ ル 才 ロ 酢 酸 Ρ ~ ニ ト ロ フ ¾ ニ ル エ ス テ ル 2.9 £ を 加 え 同 潼 度 で 1 時 閭 洋 す る ， 放 呤 後 、 析 出 桔 晶 を 據 取 し ヅ ュ チ ル エ ー テ ル で 洗 浄 し て 活 性 エ ス テ ル を 得 る 。 こ れ 乾 烽 ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 3011も 加 え 、 室 虽 で 授 拌 し な が ら 4 - ( 4 - ジ フ ニ ル メ チ ル ー 1 ― ビ ペ ラ ジ ニ ル ）プ チ ル ァ ミ ン 1.8 g を 加 え る 。 反 応 液 を 1 時 間 S捽 後 メ チ ル ホ ル ム ア ミ ト' を 習 去 す る 。 残 S に ク ロ 口 ホ ル ム も 加 え 、 該 ク ロ ロ ホ ル ム 溶 液 を 水 洗 し 、 無 水 碎 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し た の ち ¾ 縮 す る 。 残 ¾ も シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ク o 口 ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ 30 : 1 ) で ¾ 出 ' 精 製 す る . 得 ら れ る 結 晶 も ァ セ ト ニ ト リ ル か ら 再 結 晶 し て 目 的 钧 1.8 S を 得 る ， ¾ 点 】8 5〜 185, 5で

実 旌 例 7

N - [ 4 - ( 4 - ジ フ - ニ ル メ チ ル - 1 — ビ ペ ラ ジ ニ ル ） プ チ ル 3 - 5 - 、ン ァ ノ - 4 - ヒ ド ロ キ シ キ ノ リ ン - 3 -' カ ル ボ キ サ ミ ド 及 び N 一 C 4 - ( 4 - ジ フ - ュ ル メ チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル ） プ チ ル ] - 7 - *ノ ア ノ - ヒ ド e キ ί キ ノ リ ン - S - カ ル ボ キ サ ミ ド の 製 造 ：

i. Med. Chei. , 20， 1001 ( 1977) に 記 截 の 方 法 に 準 じ 、 m - シ ァ ノ ア 二 リ ン か ら 5 - ·ン ァ ノ - 4 ー ヒ ド ロ キ シ キ メ リ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 と 7 - 'ン ァ ノ - 4 - ヒ ド ロ キ 'ン キ ノ リ ン — 3 - カ ル ボ ン 酸 の 1 ： 1 浪 合 物 （ NMR ス ぺ ク ル で 確 〉 を 得 る ，

実 筠 伊 J 1 に お け る 4 - ヒ ド ロ キ シ - 7 - メ チ ル - 1， 8 - チ フ チ リ ン 一 3 - カ ル ボ ン 酸 と 4 - ( 4 - ジ フ ユ - ル メ チ レ ン — 1 - ビ ペ リ ジ ル 〉 プ チ ル ァ ミ ン の 代 り に そ れ ぞ れ 、 上 記 混 合 物 と 4 - ( 4 - ジ フ ュ ル メ チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル ） プ チ ル ァ ミ ン を 用 い 、 実 旌倒 1 と 同 樣 fc反 応 さ せ る 。 不 溶 钧 も ¾ 去 し た の ち 液 も 濃 箱 し 、 践 渣 も 'ン リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 忖 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ 30 : 1 > で 溶 出 * 精 製 す る ， 最 初 の 溶 出 画分 か ら N - C 4 - ( 4 - フ ニ ル メ チ ル - 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル ） プ チ ル ] - 7 - シ ァ ノ - 4 - ヒ ド 口 キ ^ キ ノ リ ン - 3 - 力 ル ポ キ サ ミ ド が 得 ら れ 、 ァ セ ト

- ト リ ル か ら 苒 結 晶 す る と ¾ 点 223〜 225て を 示 す 。 棕 ぃ て 镲 出 す る 画 分 か ら N - [ 4 - ( 4 - ジ フ a： ル メ チ ル 一 1 ー ビ ペ ラ ジ ニ ル 〉 プ チ ノレ ] - 5 - シ ァ ノ 一 4 - ヒ ド 口 キ シ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド が 得 ら れ 、 ァ セ ト ト リ ル か ら 再 拮 晶 す る と 敲 点 232〜 234て （ 分 解 〉 を 示 す 。

実 旌 例 8

N - C 4 - ( 4 - ジ フ - ニ ル メ チ レ ン - 1 ー ビ ペ リ ^ ュ ル 〉 ブ チ ル ] 4 - ヒ ド ロ キ シ 一 8 - メ ト キ ^ キ / リ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド ' フ マ ル 酸 塩 の 製 造 ：

突 ¾ 伊 j l に お け る 4 - ヒ ド ロ 年 'ン - 7 - メ チ ル - 1, 8 - ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ ン ¾ の 代 り に 4 - ヒ ド ロ 牛 シ - 8 - メ ト 丰 、ン キ ノ リ - 3 - カ ル ボ ン 酸 を 用 い 、 同 樺 に 反 応 ' 処 理 し て N - ί 4 - ( 4 - ジ フ - ュ ル メ チ レ y - 1 一 ビ ペ リ ジ ュ ル ）プ チ ル ] - 4 - ヒ ド ロ キ 'ン - S - メ ト キ ヅ 牟 ノ リ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド を 得 る 。 こ れ を 常 法 に 従 っ て フ マ ノレ 酸 塩 と な し 、 ヱ タ / 一 ル - ジ ェ チ ル 一 テ ル か ら 再 拮 し て 目 的 物 を 得 る 《 融 点 232〜 238で 実 旖 伺 9

Ν - [ 4 - ( 4 — ジ フ ニ ル メ チ ル - 1 — ビ ぺ ラ ジ ル 〉 ブ チ ル ] - 4 — メ ル カ プ ト - 7 — メ チ ル ー 1, 8 - ナ フ チ リ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ト' ♦ フ マ ル 酸 塩 * 1 / 2 水和 钧 の 製 造 ：

実 旌例 1 に お け る 4 - ヒ ド ロ シ - 7 - メ チ ル - 1, 8 - ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 と 4 - ( 4 - ジ フ =： ュ ル メ チ レ ン - 1 - ビ ぺ リ ジ ル 〉 プ チ ル ァ ミ ン の 代 り に 、 Fanaco. Ed. Sci , , 28, 722 (1973) に 記 栽 の 方 法 に 従 つ て 製 造 し た 4 - メ ル カ ブ ト - 7 - メ チ ル - 1, 8 - ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ ン 酸 と 4 一 （ 4 - ジ フ ； ル メ チ ル 一 1 - ビ ペ ラ ジ ニ ル 〉 プ チ ル ァ ミ ン を 用 い 、 同 様 に 反 応 ' 理 し て Ν - [ 4 - ( 4 - ジ フ - = ル メ チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル 〉 プ チ ル ] - 4 - メ ノレ 力 ブ ト - 7 - メ チ ル - 1» 8 - ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド を 油 状 物 と し て 得 る ， こ れ を 常 法 に 従 て フ マ ル 酸 塩 と な し 、 ヱ タ ノ 一 ル - 水 か ら 再 结 晶 し て 目 的 钧 を 得 る 。 ¾ 点 208- 2 て mm ί ο

Ν - [ 4 - ( 4 - ジ フ ：t ニ ル メ チ ル - 1 - ビ ペ ラ ニ ル 〉 ブ チ ル 〕 一 2 - ヒ ド ロ キ ン - 8 — メ チ ル ビ リ ン -

3 - カ ル ボ キ サ ミ ト' の 製 造 ：

実 旌 例 6 に お け る 2 - ヒ ド ロ キ シ - 8 - イ ソ プ ロ ビ ル ピ リ ジ ン 一 3 - カ ル ボ ン 酸 の 代 り に 、 J . Org . Che舊， ， 37, 1145 (1972〉 に 記 ® の 方 法 に 従 っ て 製 造 し た 2 - ヒ ド ロ キ - 6 - メ チ ル ビ リ ン - 3 - カ ル ボ 酸 を 用 い 、 同 橡 に 反 応 ♦ 処 理 し て 目 旳 钧 を 得 る 。 ¾ 点 2】3〜 2 "C ( ト ル エ ン か ら 再 桔 晶 ） 実 袍 例 1 1

N ジ フ 31 ュ ル メ チ ル 1 - ピ ぺ ラ ジ ュ ノレ ） プ チ ル ] - 4 - ヒ ド ロ キ シ - 7 - メ ト キ シ - 1, 8 - ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド * 1 Z 4 水 和 物 の 製 造 ： 実 旌 例 2 に お け る 4 ヒ ド ロ キ ヅ - 7 - メ チ ル — 1, 8 - ナ フ チ リ ジ - 3 - カ ル ボ ン 酸 の 代 り に 、 4 - ヒ ド P キ 'ン - 7 - メ ト ヰ シ - 1， 8 - ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ y酸 も 用 い 、 同 樣 に 反 応 · & 理 し て 目 的 物 を 得 る 。

点 205〜 208て （ ァ セ ト ニ ト リ ル か ら 再 桔 晶 ）

実 旌 例 1 2 〜 2 3

対 応 す る 琮 料 化 合 物 も 用 い 、 実 旌 例 1 〜 6 と 同 樣 に 反 Κ * 理 し て 表 3 に 示 す 化 合 物 を 得 る 。

な お 、 表 3 に お い て 記 載 の 简 略 ィヒ の た め に 以 下 の 略 号 を 使 用 す る ；： と も あ る 。

AN ： 7 セ ル

CH ： ク V ホ ル ム

E ： ジ X チ ル X テ ル

I A ： ィ ソ プ 口 ビ ル マ ル 3

： メ タ ノ ル

T ： ル X ン V ) - M ' 3 ' Q A ^ (t Pi A AC 3f C ft -

〈 - A ， 3 - ί - パ ^

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^ f <2> 止 ^s « !¾ ^ ¼ ^ ¾ Λ ¾ ¾ 8 Λ ¾ I m

0

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Γ

0

8 ¾

■92-e000/88df/ Dd 8 & び 炭 酸 力 リ ゥ ム 9 g を メ チ ル ェ チ ル ケ ト ン 200 I I に 加 え 、 IS拌 し な が ら 4 時 間 加 熱 還 淀 す る _β反 応 液 を S箱 し 、 残 渣 に 水 150 を 加 え る 。 水 属 を ク ロ 口 ホ ル ム 1001！ ず つ で 3 囬 抽 出 す る - 抽 出 液 を 無 水 ½ 酸 マ グ ネ 'ノ ウ ム で 乾 燥 し た の ち 濃 箱 し 、 玆 渣 を ノ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 す _β ク ロ 口 ホ ル ム で 溶 出 ' 精 製 し て 、 Ν 一 [ 4 一 （ 4 - ジ フ ル メ チ レ ン 一 1 - ビ ベ リ ジ ニ ル 〉 ブ チ ル ] フ タ ル イ ミ ド 13.7g を 得 る 。

¾ フ タ ル イ ミ ド 体 13.7g と ヒ ド ラ ン 1 水 ¾ 物 2.5 g も エ タ ノ ー ル 3" 1に 加 え 、 授 拌 し な が ら 2 時 間 加 熱 遼 流 す る 。 冷 後 、 反 応 液 に 少 量 の 水 を 加 え 、 滅 圧 で ¾ 媒 を 留 去 す る 。 残 渣 に ク ロ ホ ル ム 200 ■!を 加 え 、 不 物 を 绻 去 し 、 ク ホ ル ム 50麗！ず つ で 2 回 洗 浄 す る 。 溥 液 と 洗 液 も 合 わ せ 、 水 洗 し 、 無 水 ½ 酸 マ グ ネ シ ウ ム で 乾 燥 し た の ち S箱 し て 目 的 物 12 g を 得 る 。

マ ス · ス ぺ ク ト ル mZz： 320 ( M+〉

実 ¾ 例 2 4

ϋ 剤

Ν - [ 4 - ( 4 - フ - 二 ル メ チ レ ン - 1 - ビ ペ リ ジ ュ ル 〉 プ チ ル ] - 4 - ヒ ド ロ キ 'ノ ー

7 - メ チ ル ー 1, 8 - ナ フ チ リ ジ ン - 3 — カ ル

ボ キ サ ミ ド * 1 4 水 和 1 S ト ウ モ ロ コ デ ン ブ ン · *♦ ,♦ 29 g 55 g 桔 昴 セ ル ロ ー ス 11 S ヒ ド ロ キ 'ン プ ロ ビ ル セ ル ロ ー ス 3 g g S無水 ケ ィ 酸 0.5 g ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 0.5 g 常 法 に 従 て 、 上 ^ 各 成 分 を 混 和 し 、 S粒 状 と し 、 圧 箱 成 g し て 1 ^ 100 is 锭 剤 1000锭 を 驛製 す る 。

突 旌 例 2 5

カ ブ セ ル 剤

N - [ 4 - ( 4 ー ジ 7 ル ル - 1 ビ

ペ ラ ^ ル 〉 ブ チ ル ] 一 4 - ヒ ド ロ キ 'ン - 7

チ ル ー 1， 8 一 ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ

サ ド ♦ 1 Z 2 水和 物 1 S ト ウ モ ロ ； 3 'ン デ ン ブ ン 107 S 糖 65 g b ド P キ 'ン ブ ロ ビ ル セ ル ロ ー ス 5 e g質 無水 ケ ィ S 1 S ス テ ァ リ z 酸 マ グ ネ シ ウ ム 1 s 常 法 に 、 上記 各 成分 を 混 和 し 、 氧拉状 と し た も の を カ ブ セ ル 1000儇 に 充 填 し 、 1 個 180 舊 gの カ ブ セ ル 剤 を 篛 鼷 す る

実 ¾例 2 6

軟 « N - [ 4 - ( 4 - ジ フ - ニ ル メ チ ル - 1 一

ビ ぺ ラ ジ ル 〉 ブ チ ル ] - 2 - ヒ ド ロ Ψ ί^

一 6 - イ ソ ブ ロ ビ ル ビ リ ジ ン - 3 - カ ノレ ポ

キ サ ミ ド 5 g

¾ 動 バ ラ フ イ ン ， ♦ ' · * 10 g 白 色 ワ セ リ ン ♦♦ . ·♦ 85 g 常 法 に 従 っ て 、 上 記 各 成 分 を 潙 和 し て 5 ¾ 飲 眘 と す る 。 産 突 上 の 利 用 可 能 性

以 上 の よ う に 、 本 明 の 式 （ I ) の 化 合 物 及 び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 類 は 、 抗 ア レ ル ギ ー 剤 と し て ヒ ト を 含 む 埔 ¾ 動 物 の ァ レ ル ギ ー 性 疾 崖 の 予 防 並 び に 治 療 に 有 用 で あ る 。

Claims

請 求 の 囲 一 般 式 ( I )

/ ( I )

[ 式 中 、 A は 炭 素 琮 子 ¾ 3 ~ 5 の ア ル キ レ ン 基 を 意 味 し 、 X は , NCHPhs又 は ^C-CPhsを 意 味 し 、 こ に Ph は フ

X 二 ル 基 を 意 味 し 、 は 式

R2 又 は

飞 "1 N^OH も 意 味 し 、 こ に Y は 窒素 琮 子又 は =CH- を 意 味 し 、 は ヒ ド ロ ヰ シ 基 ， 炭 素 原 子 数 1 〜 6 の ア ル コ キ シ 基 又 は メ ル カ ブ ト 基 を 意 味 し 、 R₂ は 水 素 原 子 ， ハ ロ ゲ ン ϋ 子 ，炭 素 原 子数 1 〜 β の ア ル キ ル 基 ，炭 素 原 子 数 1 -

6 © ア ル キ 'ン 基， - ト ロ 基 又 は シ ァ ノ 基 を 意 味 し

R_s は 炭 素 原 子数 8 の ア ル キ ル 甚 を 意味 す る 。 但 し

Y が 窒 素 原 子 を 意 味 す る と き は 7 位 に 位 置 す る 。 ] で 表 さ れ る 化合 又 は そ の 生 S的 に 許 容 さ れ る 塩 ，

2. A が ラ メ チ レ ン 基 で あ る 請 求 の 範 囲 第 1 項 の 化 合 钧 又 は そ の 生 理旳 に 許 容 さ れ る 塩

一般 式 （ I a 〉

-32-

5. 該 化合 物 が N - ί 4 - ( 4 - ジ フ - - ル メ チ レ ン 一 1 - ビ ペ リ ジ ニ ル ） プ チ ル 〕 - 4 - ヒ ド ロ キ ン - 7 — メ チ ル ー 1, S - ナ フ チ リ - 3 カ ル ボ キ サ ミ ド で あ も 請 求 の IS囲 第 3 項 の 化台 ¾ 又 は そ の 生 理 旳 許 容 さ れ る 塩 .

a 該 化 合 物 が N - C 4 - ( 4 - ジ フ ル ル 一

1 ー ビ ペ ラ ジ ニ ル 〉 プ チ ル ] - 4 ー ヒ ド ロ キ シ - 7 — メ チ ル - g - ナ フ チ リ ジ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド で あ る 請 求 の 範 囲 第 3 項 の 化 合 物 又 は そ の 生理 的 に 許 容 さ れ る 塩 _β

該化 合 物 が Ν - ί 4 - ( 4 - ジ フ - ル メ チ ル ー i ー ビ ぺ ラ ジ ュ ル ） ブ チ ル ] 一 4 - ヒ ド ロ 牟 シ - 8 — メ ト ^ キ ノ リ ン - 3 - カ ル ボ キ サ ミ ド で あ る 請 求 の ？ § 囲 第 4 項 の 化 合 物 又 ほ そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 塩 。

a 該 化 合物 が N - C 4 - ( 4 - フ 二 ル メ チ ル ー

1 - ビ ぺ ラ ジ ル 〉 ブ チ ル ] - 2 - ヒ ド ロ キ シ - 6 - ィ ソ ブ ロ ビ ル ビ リ ジ 一 3 一 カ ル ボ キ サ で あ る ^ 求 の 範 困 第 3 項 の 化 合 物 又 は そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る ¾

a — ¾ ( I )

( 式 中 、 A , X及 び 〖He t〉は ¾ 求 の ϋ囲 笫 ί 項 に お け る

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