JPS63301860A - 芳香族複素環化合物 - Google Patents

芳香族複素環化合物

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JPS63301860A
JPS63301860A JP63011634A JP1163488A JPS63301860A JP S63301860 A JPS63301860 A JP S63301860A JP 63011634 A JP63011634 A JP 63011634A JP 1163488 A JP1163488 A JP 1163488A JP S63301860 A JPS63301860 A JP S63301860A
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Yoshinori Nishikawa
西川　義則
Norihiko Shindo
新藤　徳彦
Hideo Nakamura
秀雄 中村
Katsumi Ishii
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく抗
アレルギー作用を育する１、新規でを川な芳香族複索環
化合物に関する。
従来の技術 従来、種々の化学構造を存する抗アレルギー剤が市販あ
るいは研究されている。しかしながら、本発明者らの知
る限りにおいて、アミド部分の窒素部子がジ置換アミノ
アルキル基又はジ置換アミノアルケニル基で置換された
ω−芳香Ｍ複素環アルカ／アミド、ω−芳香族Ｍｌ素環
アルケンアミド又は芳香族複索環アミド誘導体が抗アレ
ルギー作用を示すとの報告は見当たらない。
究明が解決しようとする課題 近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性。
冷暖房など）等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎
、８麻疹、アトピー性皮膚炎のようなアレルギー性医患
が増加してきている。これらｒｉｃｉｔｌの予防及び治
療に経口投与で有効な抗アレルギー剤の出現が要望され
ている。また、接触皮膚炎のような遅延型アレルギーの
治療に用いられているステロイド類はしばしばｍｔｑな
副作用を生ずるため、遅延型アレルギーにを効な非ステ
ロイド系薬剤の出現も要望されている。
課題を解決するための手段２作用及び発明の効果本発明
者らは、従来の抗アレルギー剤とは異なる化学構造を存
し、かつ優れた効果を発揮する新′規化合物を見いだす
べく鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表される芳
香族複素環化合物が該目的に合致することを見いだし、
本発明を完成した。
本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、Ｎｅｔはピａリル基、フリル基、チェニル基、
ピラゾリル基、イミダゾリル基、インキサゾリル基１イ
ンチアゾリル基、オキサシリル基。
チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基。
ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基。
アザインドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイン
キサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズオキサ
シリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、インキノ
リル基、キノキサリニル基、チェノピリジル基、ナフチ
リジニル基又はピリドピリミジニル基を意味し、 Ｘは単結合、低級アルキレフ基又は −（ＣＲＴ＝ＣＲａ）ｒ−（式中、Ｒ）及びＲ畠は同−
又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
であり、ｒは１又は２である）を意味し、Ａはアルキレ
フ基又は少なくとも１個の二重結合で中断されているア
ルキレフ基を意味し、Ｒ１，Ｒ１及びＲ３は同−又は異
なって水Ｗ＃原子。
ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプ
ト基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ置換
アミ７基、ジ置換アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を意
味し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ
基を意味し、 を意味し、Ｒ＋・はフェニル基、窒素原子含有ヘテ索原
子、低級アルキル基又はフェニル基であり、Ｒ＋＠はフ
ェニル基又はピリジル基であり、ｍは、θ〜５の整数で
ある）を意味し、ｑは２又は３を意味し、 Ｒ口は水素ｕ子を意味し、Ｒ１２は水素原子又はヒドロ
キシ基を意味するか、あるいはＲｕとＲ１２が一緒にな
って結合を形成してもよ＜、Ｒ＋ｓは水素原子、低級ア
ルキル基又はフェニル基を意味し、Ｒ１４はフェニル基
又はピリジル基を意味し、Ｙは単結合又は酸素原子を意
味する。
但し、１）　　前記定義におけるフェニル基又はフェニ
ル部分は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、ト
リフルオロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ
基で置換されていてもよく、Ｎ）Ｙが酸素原子を意味す
るとき、Ｒ１１及びＲＩ２は共に水素原子を意味し １ｉｉ）　　１ｌｅｔがピリジル基を意味するとき、Ｘ
は単結合を意味する。］ で表される芳香族複素環化合物及びその塩類を提供する
ものである。
式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては生理的に許容
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、す７Ｗａ塩等
の無機酸塩、及びシュウ酸塩、マレイン酸塩。
７マル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩。
酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物及びその塩は水和物
又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの
水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式（１）においてＸが−（ＣＲｔ＝ＣＲ＠）ｒ　−（式
中、Ｒ？ＩＲａ及びｒは前掲に同じものを意味する）で
ある化合物及び式（Ｉ）においてＡが少なくとも１個の
二重結合で中断されているアルキレン基である化合物は
幾何異性を生じ、また式（Ｉ）の化合物は場合によって
は１個以上の不斉炭素原子を有する。
したがって、これらの化合物は数種の立体異性体の形で
存在し得る０本発明の化合物には、これらの立体異性体
、それらの混合物及びラセミ体が包Ｒ２又はＲ３の組合
せによっては互変異性体の形で存在することもあるので
、これらの互変異性体もまた本発明の化合物に包含され
る。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級」とは特にことわらない限り、炭素原子数！〜６
を意味する。アルキレフ基、低級アルキル基又は低級ア
ルキル部分は直鎖伏でも分枝吠でもよい。「アルキレフ
基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
／、テトラメチレン。
ペンタメチレ乙へキサメチレ乙へブタメチレフ等が挙げ
られる。「少なくとも１個の二重結合で中断されている
アルキレン基」とは、炭素原子数４〜ｌＯのものを意味
し、例えば２−ブテニレン。
２−ベンテニレン、３−べ／テニレン、２−ヘキセニレ
ン、２．４−ヘキサジエ二しン等が挙１！られる。「低
級アルキル基」としては、例えばメチル。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル等
が挙げられる。［ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素。
町素、臭素が好ましい。［ヒドロキシ（低級）アルキル
）ｋＪとしては、例えばヒドロキシメチル。
ヒドロキシメチル等が挙げられる。「低級アルコキシ基
」としては、例えばメトキシ、エトキシ。
プロポキシ、インプロボキ？／、ブトキシ、べエトキシ
等が挙げられる。「低級アルカノイルオキシ基」として
は、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ等が挙げら
れる。「モノ置換アミノ基」としては、例えばメチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等が挙げられる。
「ジ置換アミ／ＩＡＪとしては、例えばジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、１−ピロリジニル、モルホリノ、ピ
ペリジ７等が挙げられる。「場合により置換されている
フェニル基又はフェニル部分」としては、例えばフェニ
ル、２−．３−又は４−フルオロフェニル。
２−２３−又は４−クロロフェニル、２−．３−又は４
−ブロモフェニル、２−．３−又は４−メチルフェニル
、３−トリフルオロメチルフェニル。
２−２３−又は４−メトキシフェニル、３．４−ジメチ
ルフェニル等が挙げられる。「窒素含「ヘテロアリール
基」としては、例えば２−又は４−ピリジル、２−又は
４−キノリル、１−又は３−インキノリル等が挙げられ
る。
（以下余白） 本発明化合物は例えば以下の方法により！２造すること
ができる。
方法（ａ）ニ 一般式（ＩＩ） ものを意味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体と、一般式（Ｉ
ＩＩ） （式中、Ａ、　Ｒａ、　Ｒｓ及びＲ８は前掲に同じもの
を意味する。） で表されるジアミン類とを反応させることにより、式（
１）で表される化合物を得ることができる。
式（ＩＩ）の化合物の反応性Ｔｓ４体としては、例えば
活性エステル、ａ無水物、ａハライド（特に酸クロリド
）、低級アルキルエステルを挙げることができる。活性
エステルの具体例としてはｐ−二トロフェ二ルエステル
、２．４５−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル。
シアノメチルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−−ジカルボキシイミドエステル
、Ｎ−ヒドロキシピペリジンエステル、８−ヒドロキシ
キノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステル、
２−ヒドロキシ−４．５−ジクロロフェニルエステル、
′２ーヒドロキシピリジンエステル、２−ピリジルチオ
ールエステル等が挙げられる．ａ無水物としては、対称
酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の
具体例としてはクロル炭酸エチル。
クロル炭酸インブチルのようなりロル炭酸アル牛ルエス
テルとの混合酸無水物、クロル炭酸べエチルのようなり
ロル炭酸アラルキルエステルとの混合ｌＩｌＩ無水物、
クロル炭酸フェニルのようなりロル炭酸アリールエステ
ルとの混合酸無水物、イン吉草酸．ピバリン酸のような
アルカン酸との混合酸無水物等が挙げられる。
式（Ｕ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド境酸塩，Ｎ，Ｎ’ーカルボ
ニルジイミダゾール、！ーエトキシカルボニルー２ーエ
トキシ−１．２−ジヒドロキノリンのような縮合剤の存
在下に反応させることができる．縮合剤としてジシクロ
へキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる
場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロ
キシベ／シトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−ｔ＋７
−３．４−ジヒＦａー１．２．３ーヘｙシトリアジン、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２．３−ジカルボ
キシイミド等を添加して反応させてもよい。
式（ｎ）の化合物又はその反応性誘４体と式（ＩＩＩ）
のジアミン類との反応は、無溶媒下、又は適当な溶媒中
で行われる．使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従
って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、ト
ルエ／−、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、ジインプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、水等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、あるいは２！ｉ以上混合して用いられる０本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、重炭酸ナトリ゛ウム２重炭酸カリウムのよ
うなｍ炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブ
チルアミン。
ジインプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンの
ような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩＩ）のジアミ
ン類の過剰量で兼ねることもできる０反応温度は用いる
原料化合物の種類等により異なるが、通常的−４０℃な
いし約２００℃、好ましくは約−２０℃ないし約１５０
℃である。なお、式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）
の化合物の構造中に反応に関与する基が存在するときは
、これらの基は常法に従って保護しておき、反応後に脱
離させるのが好ましい。
原料化合物（ＩＩ）は、例えば後記参考例１〜９に記α
の方法に準じて製造することができる。原料化合物（Ｉ
ｌｌ）は、例えば参考例１０に記αの方法に準じて製造
することができる。
方法（ｂ）ニ 一般式（ＩＶ） 掲に同じものを意味し、２はアルフールの反応性エステ
ル残基を意味する。） で表される化合物と一般式（Ｖ） （式中、Ｒｓ及びＲ６は前掲に同じものを意味する。）
で表されるアミン類とを反応させることにより、式（Ｉ
）で表される化合物を得ることができる。
式（Ｉｔ／）において２で表されるアルコールの反応性
エステル残基としては、例えば塩素、臭素。
ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
、エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ｍ−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙げられ
る。
式（ｆＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、無
溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼ／、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、エタ
ノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類
、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。
これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２％ｉ以上を混合
して使用できる。本反応は＃１基の存在下に行うのが好
ましく、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述べ
た塩基の具体例をそのまま挙げることができるが、式（
Ｖ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。また、式
（ＩＶ）において２が塩素又は臭素である化合物を用い
るときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのような
アルカリ金ｆＪ４Ｂつ化物を添加すると反応は円滑に進
行する。
反応ｔＡ度は用いる原料化合物の８１類等により異なる
が、通常的２０℃ないし約２００℃、好ましくは約５０
℃ないし約１５０℃である。
原料化合物（ｎｌ＞は、例えば式（ＩＩ）の化合物又は
その反応性誘導体と式：　ＨＮ−Ａ−Ｚ　（式中、Ａ。
Ｒ４及び２は前掲に同じものをき味する）で表される化
合物とを（ａ）法に従って反応させることにより製造す
ることができる。
方法（Ｃ）ニ 一般式（Ｖｌ） （式中、ＩＩｅｔ＋　ＲＩ＋　　Ｒ＊＋　　Ｒｓ及びＲ
７は煎出に同じものを意味する。） で表される化合物と一般式（■） ［式中、Ａ、　Ｒ４，Ｒ５＋　　Ｒｅ、　Ｒｔ、　Ｒｓ
及びｒは前掲に同じものを意味し、Ｔは−Ｐ　（Ｕｌ）
　３）１ａｌＯ又は−Ｐ　（０２）　２を意味し、ここ
に１（ａｌは塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子
を意味しＮ　Ｕｌはフェニル基又は低級アルキル基を意
味し％Ｕ２は低級アルコキシ基を意味する。］ で表される化合物とを塩基の存在下に反応させることに
より、式（Ｉ）においてＸが−（ＣＲ７＝ＣＲａ）ｒ　
−である化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リ
チウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナ
トリウム、ブチルリチウム。
フェニルリチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド
等が挙げられる。
式（ＶＴ）の化合物と式（■）の化合物との反応は、通
常のウィティヒ（ＷＨＨｇ）反応条件下に行うことがで
きる。使用する溶媒としては、エタノール、イソプロピ
ルアルコールのようなアルコール類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジェトキ
シエタンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサ／のような炭化水素類、塩化メチレン、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙
げられる０反応温度は用いる原料化合物の種類等により
異なるが、通常的−３０℃ないし約２００℃である。
上記（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）法により得られる生成物
がその構造中にアルコキシ基又はアルカノイルオキ７基
を有するときは、常法に従って脱アルキル化又は加水分
解に付すことにより、対応するヒドロキシ体に変換する
ことができる。
上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィ
ー、再結晶、再沈緩のような常法に従って単離、精製さ
れる。
式（Ｉ）の化合物は、８料化合物の選定９反応・処理条
件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物もしくは
溶媒和物の形で得られる。塩は、常法、例えば炭酸アル
カリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変
えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各
種の酸と処理することにより、塩に導くことができる。
以下に、本発明の代表的化合物並びに重版の抗“アレル
ギー剤であるトラニラスト及びケトチフェンについての
薬理試験の結果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明
する。
試験例１　受身皮膚アナフィラキシ−（ＰＣＡ　）抑制
作用（胆匹抗アレルギー作用） 本試験はＰｅｒｐｅｒらの方法［Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、　Ｅｘｐ。
Ｔｈｅｒ、、　１９３．５９４（＋９７５）］に準じて
行った。
ウィスター系雄性ラット（体ｍ１３０〜１９０ｇ）の腹
部２カ所に、Ｌｅｖｉｎｅらの方法［１ｎｔ、＾ｒｃｈ
。
＾１１ｃｒｇｙ　Ａｐｐｌ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、、　３
９．１５８（＋９７０）］に従って作製した抗卵白アル
ブミ／マウス抗血清の希釈液０．１■１を陵内注射し、
その４８時間後に、卵白アルブミン２ｎを含む０．５％
エバンスブルー溶液１纏！を尾静脈内に注射した。色素
の注射３０分後、腹部皮膚を？り離して色素斑の面積を
測定した。２カ所の色素斑の測定値の平均値を各ラット
の反応値とした。試験化合物は０．５％トラガント水溶
液に溶解又は懸濁し、２０．／ｈｇの割合で色素の注射
１時間前に経口投与した。
試験化合物投与群の反応値を０．５％トラガ７ト水溶液
投与群（対照群）のそれと比較して求めた抑制率を表１
に示す、なお、表中の値は３〜４匹についての平均値で
ある。
（以下余白） 表　Ｉ　　ＰＣＡ抑制作用 １）　実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。
“）　投与量は３２０呵／ｋｇである。
試験例２５−リポキシゲナーゼ阻害作用（ｉｎ　ｖｔｔ
ｒｏ抗アレルギー作用）本試験はＭｌｙａｍｏｔｏ及び
０ｂａｔａの方法［”　Ｐｅｒ−ｓｐｅｃｔ！ｖｅｓ　
ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
、”　ｅｄ、　ｂｙＹ、Ｓｈ蓋ｏｋａｗａ　　ｅｔ　　
ａｌ、、　　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　　Ｍｅｄ！ｃａ、　　
＾ｍｓｔｅｒｄａｍ−Ｏｘｆｏｒｄ−Ｐｒｌｎｃｅｔｏ
ｎ、　１９８Ｌ　ｐ、７８］に準じて行った。
ハートレイ系雄性モルモット（体ｆｆｉ　４００〜７０
０ｇ）から得た腹腔滲出細胞のサイドシル両分を６−リ
ボ牛シゲナーゼとして用いた。また、標準反応液として
５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７，４）　。
１　ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭグルタチオン、１ｍＭ
アデノシ／トリリン酸、　１０５Ｍインドメタシン及び
酵素から成る混液を用いた０反応液に［１−’Ｃｌアラ
キト／酸０．０２μＣｉを加え３０℃で５分間インキエ
ベートした後、ジエチルエーテル−メタノール−０，２
ＭクエンＩＩ　（３０：　４　：　１）から成る***液
０．０■１を添加して反応を停止させた。ａ機層３００
μＩを薄層クロマトグラフィｍｍプレートのシリカゲル
６０Ｆ２ａａ　（Ｅ、Ｍｅｒｃｋ社、***）に付し、展
開したのち放射活性をラジオクロマトグラム拳スキャナ
ー（Ｐａｃｋａｒｄ社、米国）により測定した。５−リ
ポキシゲナーゼ活性は次式により算出した。
５−ＨＥＴＥ：　　５−ヒドクキシェイコサテトラエン
潰試験化合物１０’Ｍ添加時の５−リポキシゲナーゼ活
性を無添加時の活性と比較して求めた阻害率を表２に示
す、なお、表中の値は３〜６例についての平均値である
。
表２５−リポキシゲナーゼ阻害作用 “）　　実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。
ｗ′）　　上段が５−シアノ体、下段が７−シアノ体の
値である。
″“）　０度はｌＯ°４Ｍである。
式（１）の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
５−リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づく、優れた抗ア
レルギー作用を示し、かつ毒性も弱いので、抗アレルギ
ー剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、暮麻疹、ア
トピー性皮肩炎、湿疹、アレルギー性眼炎のようなアレ
ルギー性ｒｉｃ！１ｍの予防並びに治療に使用すること
ができる。
式（１）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与、ｔｐｎ口投与。
直腸内投与あるいは局所投与のいずれでもよいが、経口
投与又は局所投与が好ましい１式（ｆ）の化合物又はそ
の塩の投与量は、化合物のａｍ、投与方法１ｍ者の症伏
・年令等により異なるが、通常０．００５〜４Ｇ−八ｇ
／へ、好ましくは０．０１〜５＃ハ客１日である０式（
■）の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合して
調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、
製剤分野において常用され、かつ式（りの化合物又はそ
の塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例え
ば乳糖。
ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキスト
リン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロビ
ルダンプ／。カルボキシメチルセルロースカルシウム、
イオン交換樹脂。
メチルセルロース、ゼラチンｌアラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチビレセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニ１ルアルコール、軽質無
水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガ
ント、ベントナイト。
ビーガム、カルボキシビニルポリマー１酸化チタン、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グ
リセリン、脂肪酸グリセリンエステル、ｖｉ’Ｊ５ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリンルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フ
ルオロカーボン、非イオン界面活性剤、プロピレングリ
コール、水等が挙げられる。剤型としては、錠剤、カプ
セル剤。
顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、軟育。
クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であって６よい、また錠剤、顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい、注射剤の場合に
は、式（１）の化合物の生理的に許容される塩を水に溶
解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるい
はブドウ糖溶液に溶解させてもよ（、また緩衝剤や保存
剤を添加してもよい。
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許
容される塩を０．２％以上、好ましくは０．５情７０％
の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、
治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない、なお、化合物の同定は元！　分析値、マス・ス
ペクトル、　　ＩＲスペクトル。
ＮＭＲスペクトル等によ゛り行った。
参考例１ ３−（５−ベンズイミダゾリル）アクリル酸の製造： 旧ｏｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　３．１８　（１９７４）
に記載の方法に準じて合成したへ４−ジアミノ桂皮ｆ１
２．Ｏｇ及びオルト蟻酸メチル２０１を木酢Ｎ１Ｎ１５
Ｏに加え、撹拌しながら３．５時間加熱還流する０反応
液をｉｏ縮し、残渣に水２０１を加えて溶解した後、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。析出物を濾取し
て目゛約物１．１ｇを得る。
参考例、２ ３−（５−メトキシ−１，２−ベンズインキサシ−ルー
３−イル）アクリル酸の製造： Ｃｈｉｎ、　Ｔｈｅｒ、、　７．１２７（１９７２）に
記αの方法に準じて合成した３−ブロモメチル−５−メ
トキシ−１゜２−ベンズインキサゾール０．９ｇ、）リ
フェニルホスフィン７．５ｇ及びトルエン７０１から成
る混合物を撹拌しながら１２時間加熱還流する。冷後、
析出物を濾取し、トルエンで洗浄したのち乾燥してホス
ホニウム塩１３．７ｇを得る。
ジメチルスルホキンド２０１にカリウムｔ−ブトキシド
０．８４ｇを懸濁し、水冷上上記ホスホニウム塩４．０
ｇを加え、室温で１０分撹拌する。グリオキシル酸０．
０９ｇを加え、室温で２時間撹拌した後、反応液を希塩
酸中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを留去し
た後、残渣に１０％炭酸カリウム水溶液を加える。水層
をジエチルエーテルで洗浄したのち希塩酸で酸性とする
。析出物を濾取し、水洗した後５０％エタノールから再
結晶して目的物！、Ｏｇを得る。融点１５９〜１６２℃
参考例３ ３−（６−メドキシー１．２−ベンズインキサシ−ルー
３−イル）アクリル酸の製造： １）６−メドキシー１．２−ベンズイソキサゾール−〇
−酢Ｆ１１３０ｇと三塩化リン３ｍｌをクロロホルム４
５０■１に懸濁し、撹拌しながら臭素２６．８ｇのクロ
ロホルム５０１溶液を２時間にわたって滴下する。
更に８時間撹拌したのち一夜放置する。不溶物を濾去し
、濾液を減圧で０縮し、残渣に飽和重炭酸ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とする。水層をジエチルエーテ
ルで洗浄したのち布地酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で留去する。残渣をトルエンから再
結晶してα−プロモー６−メドキシー１．２−ベンズイ
ンキサシ−ルー３−酢酸１５ｇを得る。融点１２１〜１
２３°Ｃ２）　α−ブロモ−６−メドキシー１，２−べ
７ズインキサゾール−３−酢酸３１．０ｇを１６０℃で
発泡が止むまフ撹拌する。放冷後、反応物をトルエフ′
−ヘキサンから再結晶して３−ブロモメチル−６−メド
キシー１．２−ベンズインキサゾール２３．０ｇを得る
。融点１０１〜１０４℃ ３）３−ブロモメチル−６−メドキシー１，２−ベンズ
イソキサゾールを用い、参考例２と同様に反応・処理し
て目的物を得る。融点２４３〜２４６℃（エタノールか
ら再結晶） 参考例４ ３−（２−ピロリル）アクリル酸の製造：ホスホノ酢酸
トリエチルエステル１１．８ｇをジメチルホルムアミド
１１０１に溶解し、６０％水素化ナトリウム２．１ｇを
徐々に加えた後、２−ビロールカルバルデヒド５．０ｇ
を加える。反応液を’ｌ　’１４で一夜撹拌し、濃縮し
たのち水１００　ｍｌを加え、クロロホル１．＋００■
Ｉずつで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥したのちり縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出・精製して３−
（２−ピロリル）アクリル酸エチルエステル８．５ｇを
得る。
該アクリル酸エチルエステル体８．５ｇ、ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液４０１及びエタノール２０■１から成る
混合物を室温で５時間撹拌する。反応液を濃縮してエタ
ノールを留去した後、１０％塩酸でｐＨ４，５に調整す
る。析出物を濾取し、冷水で洗浄して目的物５．０　ｇ
を得と。
参考例５ ３−（２−ベンゾチアゾリル）アクリル酸の製造：＾ｎ
ｇｅｗ、　Ｃｈｅｗ、　　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、、　２．３
８０　（１９６３）に記載の方法に準じて合成した２−
ベンゾチアゾールカルバルデヒド２．５ｇを用い、参考
例４と同様に反応・処理して目的物２．１ｇを得る。
参考例６ ３−（５−アセトキシ−１，２−ベンズインキサシ−ル
ー３−イル）アクリル酸の製造：１）３−（５−メトキ
シ−１，２−ベンズインキサシ−ルー３−イル）アクリ
ル酸１．１ｇを４７％臭化水素Ｗ１４０ｍｌに溶解し、
１３０℃で２時間撹拌する。反応液に氷水を加えて放置
する。析出結晶を濾取し、水洗した後エタノールから再
結晶して３−（５−ヒドロキシ−１，２−べ／ダインキ
サゾール−３−′イル）アクリル酸０．８３　ｇを得る
。
融点２８０〜２８３℃ ２）３−（５−ヒドロキシ−１，２−ベンズインキサシ
−ルー３−イル）アクリルｌ１４．０９ｇ　８１　Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液４４ｍ１に溶解し、無水酢酸２．
２５ｇを水冷下に加える。室温で３０分撹拌したのち希
塩酸で酸性にする。析出物を濾取し、水洗し乾燥した後
、エタノール−水から再結晶して目的物番、９ｇを得る
。融点１８５〜１８８℃参考例７ ３−（３−キノリル）アクリル酸の製造：Ｊ、Ｃｈｅｗ
、　Ｓｏｃ、、　４１３（１９４３）に記αの方法に準
じて合成した３−キ／す／カルバルデヒド２．２５ｇ、
マロ７ｆｌ１２．９ｇ、　　ピリジン１２１及びピペリ
ジン０．５ｍｌから成る混合物を１００℃で５時間撹拌
する。反応液を濃縮した後、水２．５■１を加え、析出
物を一２取して目的物２．８ｇを得る。
参考例８ ３−（４−キノリル）アクリル酸の製造：Ｒｅｓ、　Ｃ
ｏｍｍｕｎ、　Ｃｈｅｗ、　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、、　２３゜３０７　（１９７９）に記αの
方法に準じて、４−メチルキノリン３０ｇから目的物１
０．９ｇを得る。
参考例８と同様に反応・処理して３−（２−キノリル）
アクリル酸を得る。
参考例９ ３−（５−ピリミジニル）アクリル酸の製造：５−ブロ
モピリミジン１７．８ｇ、アクリル酸エチル１４．８ｇ
　、　　）リエチルアミン１３．ｆ１ｇ、酢酸パラジウ
ム０．３３ｇ及びトリフェニルホスフィ７０．［１７ｇ
から成る混合物をオートクレーブ中１５０℃で６時間反
応させる。冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、１０％炭
酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、トルエン２０
０■１ずつで２回抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのちｔ５縮して、３−（５−ピリミ
ジニル）アクリル酸エチルエステル１４．９ｇを得る。
該アクリル酸エチルエステル体１２．４ｇに２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液２０１とエタノール４０ｍ　ｌを加え
、１００℃で１時間撹拌する８反応液を１０％塩酸でｐ
Ｈ４に調整し、析出物を濾取して目的物８．８ｇを得る
。
参考例１０ ４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）ブ
チルアミンの製造： ４−ジ７工二ルメチレ／ピペリジンＬ５ｇ、Ｎ−（４−
ブロモブチル）フタルイミドｔａｇ、　　ヨウ化ナトリ
ウム８ｇ及び炭酸カリウム９ｇをメチルエチルケトン２
００１に加え、撹拌しながら４時間加熱還流する０反応
液を濃縮し、残渣は水１５０■１を加える。水層をクロ
ロホルム１００　ｍｌずつで３回抽出する。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付す、クロロホルムで溶
出・精製して、Ｎ−［：４−　（４−ジフェニルメチレ
／−１−ピペリジニル）ブチル］フタルイミド１３．７
ｇを得る。
該フタルイミド体１３．７ｇとヒドラジン１水和物２．
５ｇをエタノール３４１に加えｌｊ２拌しながら２時間
加ａ還流する。冷後、反応液に少量の水を加え、減圧で
溶媒を留去する。残渣にりｐロホルム２００　ｍｌを加
え、不溶物を濾去し、クロロホルム５０１ずつで２回洗
浄する。濾液と洗液を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのちＱ縮して目的物１２ｇを得る。
ＶＸ−Ｘベクトルｍ／ｚ　：　３２Ｇ　ＣＭ”　）対応
する原料化合物を用い、参考例１０と同様に反応・処理
して次の化合物を得る。
・４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペリジニル）ブ
チルアミ／ ・４−（４−ジフェニルヒドロキシメチル−１−ピペリ
ジニル）ブチルアミン 実施例Ｉ Ｎ　−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジ
ニル）ブチル］−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８
−ナフチリジン−３−カルボキサミドφ１／４水和物の
製造： ４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−
３−カルボ／酸０．７７ｇを乾燥クロロホルム３０１に
加え、これに撹拌下トリエチルアミ７０．１８ｇを室温
で加える。この溶液を一５℃以下に保ち、クロル炭酸エ
チル０．８１　ｇを滴下した後２時間撹拌゛する。４−
（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニル）ブチル
ア＝ｙ１．２ｇを徐々に加えた後、−５℃以下で１時間
、更に室温で一夜撹拌する。
不溶物を濾去したのち濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（４０：ｔ）で溶出・精製して油状物を得る。こ
れはやがて結晶化するのでトルエンから再結晶して目的
物０．６ｇを得る。
融点１６８〜１７０℃ 実施例２ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボキサミド・１／２水和物の製造
： ４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナフチリジン−
３−カルボンｆｆ１０．０３ｇを乾燥クロロホルム３０
−１に加え、これに撹拌下トリエチルアミン０．６３ｇ
を室温で加える。この溶液を一５℃以下に保ち、クロル
炭酸エチル０．６７ｇを滴下した後２時間撹拌する。４
−　（４−シフ、ニルメチル−１−ピペラジニル）ブチ
ルアミン１ｇを徐々に加えた後、−５℃以下で１時間、
更に室温で一夜撹拌する。不溶物を濾去したのち濾液を
＆［ｌＬ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（４０：１）で溶出
・精製して油状物を得る。これはやがて結晶化するので
ア七ト二トリルから再結晶して目的物０．３ｇを得る。
融点２０２〜２０５℃ 実施例３ Ｎ−Ｃ４−（４−ジフェニルメチル−１−ビベラジニル
）ブチル］−２−ヒドロキシキノキサリン−３−カルボ
キサミド・３／４水和物の製造：２−ヒドロキシキノキ
サリン−３−カルボ／酸エチル０．１１１　ｇと４−（
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミ
７１．２ｇを乾燥トルエフ４０１に加え、撹拌しながら
２４０間加熱還流する。反応液をｉ５縮し、残渣にクロ
ロホルム番０１１を加え、水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥したのちｔ５縮して油仕切を得る。これはやがて結
晶化するのでクロロホルム−ジエチルエーテルから再結
晶２して目的物１．３ｇを得る。融点２２８〜２３２℃
実施例４ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］　−３−（３−ピリダジニル）アクリルアミ
ド・１／４水和物の製造：３−（３−ピリダジニル）ア
クリル酸１．２ｇ。
４−（４−シフ８ニルメチル−！−ピペラジニル）ブチ
ルアミン１．８ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０．８９ｇを塩
化メチレン３５１に加え、室温で一夜撹拌する１反応液
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち濃縮する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出・精製した
後、アセトニトリルから再結晶して目的物０．５９ｇを
得る。
融点１Ｂ６〜１８７．５℃ 実施例５ Ｎ−［３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）プロピル］−２−ヒドロキシベンズイミダゾール−５
−カルボキサミド・１／４水和物の製造： ３．４−ジアミノ安息香酸１．Ｏｇ、　３−　（４−ジ
フェニルメチル−１−ピペラジニル）プロピルアミン２
．４ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミンプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩１．４　ｇを用い、実施例
４と同様に反応・処理してＮ−（３，４−ジアミノベン
ゾイル）−３−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）プロピルアミン１．０ｇを得る。
該ジアミノ体！、Ｏｇを木酢ｆｉ３０ｍｌに溶解し、３
０％ホスゲン−トルエン溶液４１を加え、−夜室温で撹
拌する０反応液を水中に注ぎ、炭酸カリウムで中１０１
クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥したのち濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して
目的物０゜３５ｇを得る。
融点２７３〜２７５℃ 実施例６ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］　−３−（５−ヒドロキシ−１゜２−ベンズ
イソキサゾール−３−イル）アクリルアミドの製造： ３−（５−アセトキシ−！、２−べ／ダインキサゾール
−３−イル）アクリルａ１．３ｇとトリエチルアミン０
．５８ｇをテトラヒドロフラン１５１１に加え、撹拌し
ながら一１０℃でクロル炭酸エチル０．５７ｇを加える
。同温度で３時間撹拌した後、４−（４−ジフェニルメ
チル−１〜ピペラジニル）ブチルアミン１．７ｇを加え
、室温で１８時間撹拌する。テトラヒドロフランを留去
し、残渣をクロロホルムで抽出する。有ａ層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（２０：１）で溶出・精製して、Ｎ
−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）
ブチル］　−３−（５−アセトキシ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）アクリルアミド２、Ｏｇを油
仕切として得る。これをメタノール２０１に溶解し、水
冷上炭酸カリウム１．５　ｇの水１０１１溶液を加え、
室温で３０分撹拌する。メタノールを留去し、残渣を酢
酸エチルで抽出する。ａ機層を水洗し、ｆＩＩＩＩｉｌ
！マグネシウムで乾燥したのち溶媒を留去する。残渣を
アセトンから再結晶して目的物０．９ｇを得る。融点２
０！〜２０３℃実施例７ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］　−３−（５−メトキシ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）アクリルアミド・５／４シユ
ウ酸塩・１／２水和物の製造：３−（５−メトキン−１
，２−べ／ダインキサゾール−３−イル）アクリルｉ’
１１．０５ｇとトリエチルアミン０．８４ｇをテトラヒ
ドロフラン２０１に加え、撹拌しながら一１Ｏ℃でクロ
ル炭酸エチル０．８１　ｇを加える。同温度で４時間撹
拌した後、４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチルアミン２．４ｇを加え、室温で１８時間撹
拌する。テトラヒドロフランを留去し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出する。
ｆｒ機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（２０：１）で
溶出・精製して油状物２．２ｇを得′る。これを常法に
従ってシュウ酸塩となし、エタノール−ジエチルエーテ
ルから再結晶して目的物を得る。融点１０８〜１１３℃ 実施例８ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−３−（６−メドキシー１．２−ベンズイン
キサシ−ルー３−イル）アクリルアミ　ドの製造： ３−（６−メドキシー１，２−べ７ズイソキサゾール−
３−イル）アクリル酸２．２ｇのクロロホルム５５１懸
濁液に塩化チオニル１．５ｇを漬下し、次いでジメチル
ホルムアミド２滴を加え、室温で５時間撹拌したのち一
夜放置する。減圧で溶媒を留去し、残渣にクロロホルム
４０１を加えて溶解し、撹拌しなから４−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ブチルアミ／２．０ｇ
のクロロホルム１０ｓｌ＃’ｊ液を滴下する。６時間撹
拌した後、反応液を１０％炭酸カリウム水溶液、水、飽
和食塩水の順で洗ｉ１Ｌ、６１ｆｌｉマグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧で留去し、残渣をアセトニトリルか
ら再結晶して目的物２゜Ｏｇを得る。融点１５３〜１５
５℃実施例９〜３９ 対応する原料化合物を用い、実施例１〜８と同様に反応
・処理して表３〜５に示す化合物を得る。
なお、表３〜５において記載の簡略化のために以下の略
号、を使用する。
Ｍｅ：メチル基 ＯＭｅ　　：メトキシ基 Ｐｈ：フェニル基 Ａ　　：エタノール ＡＮニアセトニトリル ＣＨ：クロロホルム Ｅ　　ニジエチルエーテル ■　　：へキサン ＩＡ：インプロビルアルコール Ｍ　　：メタノール Ｔ：トル工７ （以下余白） 表３ ”）　再沈殿溶媒 表　３（続き） 表　４ 表　４（＆！き） 表５ （以下余白） 実施例４２ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−ヒドロキシー８−メトキシキノリン−
３−カルボキサミドの製造：４−ヒドロキシ−８−メト
キシキノリン−３−カルボン酸１．０　ｇに乾燥ピリジ
ン４０ｍ　ｌを加えて８０℃に加熱し、これにトリフル
オロ酢ｆｆ１ｐ−二トロフェニルエステル２．６ｇを加
え同温度で１時間撹拌する。放冷後、析出結晶をは取し
ジエチルエーテルで洗浄して活性エステルを得る。これ
に乾燥ジメチルホルムアミド３０−１を加え、室温で撹
拌しながら４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチルアミン３．５ｇを加える０反応液を１時間
撹拌後ジメチルホルムアミドを留去する。残渣にクロロ
ホルムを加え、該クロロホルム溶液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのちＯ縮する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−トリエ
チルアミ／（５０：１）で溶出・精製し、得られる結晶
をエタノールで再結晶して目的物１．０２ｇを得る。
融点２０９〜２１２℃ 実施例４３ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピラジニル）
ブチル］−４，５−ジヒドロキシキノリ／−３−カルボ
キサミドの製造： ４．５−ジヒドロキシキノリン−３−カルボン酸０．７
ｇの乾燥ジメチルスルホキシド３０１溶液にＮ。
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１．２ｇを加え、室温
で３０分間撹拌する０反応液に４−（４−ジフェニルメ
チル−１−ピペラジニル）ブチルアミン２．２１ｇを加
え、室温で６時間撹拌した復水約２００■ｌを加えクロ
ロホルムで抽出する。任機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を留去する。ｌｉｌ渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３
０：１）で溶出・精製し、得られる結晶をイソプロピル
アルコールから再結晶して目的物０．７２　ｇを得る。
融点２１５〜２１８℃実施例４４ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−メトキシキノリ／−３−カルボキサミ
ド・１７４永和物の製造：４−ヒドロキシキノリ／−３
−カルボン酸２．０ｇにオキシ塩化りン１０１を加え、
撹拌下３０分間加熱還流する。６後、反応液を氷水中に
あけ、析出結晶を濾砲し乾燥する。この結晶に無水メタ
ノール４０−１を加え、撹拌下２．５時間加熱還流した
のち冷却する。析出結晶を濾取して４−メトキシキノリ
ン−３−カルボン酸１．８ｇを得る。
４−メトキシキノリ／−３−カルボ／酸０．５ｇの塩化
メチレン１０ｍ＋！！濁液に塩化チオニル０．２９ｇを
加え、撹拌しながら３０分間加熱還流したのち溶媒を留
去する。残渣にトルエン２５−１を加え、これに室温で
撹拌下４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチルアミン０．８ｇのトルエン３１溶液を加えたの
ち１時間撹拌を続ける。反応液をρ縮し、ａ渣に１０％
炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後クロロホルムで
抽出する。ａ機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
たのちａ縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）
で溶出・精製する。得られる結晶をトルエンから再結晶
して目的物０．４８ｇを得る。融点２１０〜２１２℃実
施例４５ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−２−ヒドロキシ−６−イツプロビルピリジ
ンー３−カルボキサミドの製造＝２−ヒドロ牛シー６−
イツプロビルピリジンー３−カルボン酸１．０　ｇに乾
燥ピリジン３０１を加えて８０℃に加熱し、これにトリ
フルオロ酢ＦＩＰ−二トロフェニルエステル２．９ｇを
加え同温度で１時ゝ間撹拌する。放冷後、析出結晶を濾
取しジエチルエーテルで洗浄して活性エステルを得る。
これに乾燥ジメチルホルムアミド３０１を加え、室温で
撹拌しなから４−（４−シフ、ニルメチル−１−ピペラ
ジニル）ブチルアミ７１．８ｇを加える０反応液を１時
間撹拌後ジメチルホルムアミドを留去する。
ａｆｆｉにクロロホルムを加え、該クロロホルム溶液を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥したのちａ縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（３０：１）で溶出・精製する。
得られる結晶をアセトニトリルから再結晶して目的物１
．０ｇを得る。
融点１８４．５〜１８５．５℃ 実施例４６ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−５−シアノー４−ヒドロキシキノリ／−３
−カルボキサミド及びＮ−［４−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ブチル］−７−ジアツー４−ヒ
ドロキシキノリン−３−カルボキサミドの製造： Ｊ、　Ｎｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　２０．１００１（１９
７７）に記αの方法に準じ、ｍ−シアノアニリンから５
−シアノ−４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸と
７−ジアツー４−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸
の１：１混合物（ＮＭＲスペクルで確認）を得る。
実施例１における４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸と４−（４−ジフェニ
ルメチレン−１−ピペリジニル）ブチルアミンの代りに
それぞれ、上記混合物と４−（４−ジフェニルメチル−
１−ピペラジニル）ブチルアミ／を用い、実施例１と同
様に反応させる。不溶物を濾去したのち濾液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出・精製する
。最初の溶出画分からＮ−［４−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ブチル］−７−ジアツー４−ヒ
ドロキシキノリン−３−カルボキサミドが得られ、アセ
トニトリルから再結晶すると融点２２３〜２２５℃を示
す。続いて溶出する百分からＮ−［４−（４−ジフェニ
ルメチル−１−ピペラジニル）プチルコー５−シアノー
４−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミドが得られ
、アセトニトリルから再結晶すると融点２３２〜２３４
℃（分解）を示す。
実施例４７ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレン−１−ピペリジニ
ル）ブチル］−４−ヒドロキシー８−メトキシキノリ／
−３−カルボキサミド・フマル酸塩の製造： 実施例１における４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸の代りに４−ヒドロキ
シ−８−メトキシキノリ／−３−カルボン酸を用い、同
様に反応・処理してＮ−［４−（４−ジフェニルメチレ
ン−１−ピペリジニル）ブチル］−４−ヒドロキシー８
−メトキシキノリン−３−カルボキサミドを得る。これ
を常法に従ってフマル酸塩となし、エタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶して目的物を得る。
融点　２３２〜２３６℃ 実施例４８ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−メルカプト、−７−メチル−１，８−
ナフチリジン−３−カルボキサミド・フマル酸塩・１／
２水和物の製造： 実施例１における４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８
−ナフチリジ／−３−カルボ／酸と４−（４−ジフェニ
ルメチレン−１−ピペリジニル）ブチルアミ／の代りに
、４−メルカプト−７−メチル−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸と４−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）ブチルアミンを用い、同様に反応・処理
してＮ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］−４−メルカプト−７−メチル−１゜８
−ナフチリジン−３−カルボキサミドを油吠物として得
る。これを常法に従って７マル酸塩となし、エタノール
−水から再結晶して目的物を得る。
融点２０９〜２１２℃ 実施例４９ Ｎ−Ｃ４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−２−ヒドロキシー６−メチ１ルビリジン−
３−カルボキサミドの製造：実施例４５における２−ヒ
ドロキシ−６−イソプロビルピリジン−３−カルボ／酸
の代りに２−ヒドロキシ−６−メチルピリジ７−３−カ
ルボン酸を用い、同様に反応・処理して目的物を得る。
ｉｄ点２１３〜２１４℃（トルエンから再結晶）実施例
５Ｏ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−５，８−ジメトキシ−４−ヒドロキ７手ノ
リ／−３−カルボキサミドの１！２造コ実施例４５にお
ける２−ヒドロキシ−６−イソプロビルピリジン−３−
カルボン酸の代りに５．８−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シキノリン−３−カルボン酸を用い、同様に反応・処理
して目的物を得る。融点１４５〜１４７℃（トルエンか
ら再結晶）実施例５１ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチルツー４−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサ
ミドの製造： 実施例４５における２−ヒドロキシ−６−イソプロビル
ピリジン−３−カルボン酸の代りに４−ヒドロキシピリ
ジン−３−カルボン酸を用い、同様に反応・処理して目
的物を得る。融点９３〜９５℃（アセトニトリルから再
結晶） 実施例５２ Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−ヒドロキシキノリン＝２−カルボキサ
ミド・１／４水和物の製逍：実施例４３における４、５
−ジヒドロキシキノリン−３−カルボン酸の代りに４−
ヒドロキシキノリノー２−カルボ７酸を用い、同様に反
応・処理して目的物を得る。融点２８０〜２８５℃（ク
ロロホルム−メタノールから再結晶） 実施例５３〜６３ 対応する原料化合物を用い、実施例１．２及び４２〜４
５と同様に反応・処理して表６に示す化合物を得る。
なお、表６において記αの簡略化のために以下の略号を
使用することもある。
Ｍｃ：メチル基 １−Ｐｒ　　：イソプロビル基 ＯＭｅ　　：メトキシ基 ０１１ｕ　　：ブトキシ基 Ｐｈ：フェ一ル基 へＮニアセトニトリル Ｃ）Ｉ　　：クロロホルム Ｅ　　ニジエチルエーテル ＩＡ：イソプロビルアルコール Ｍ　　：メタノール Ｔ　　：トルエン 表６ 特許出願人　　大日本製薬株式会社 代　　理　　人　　　　小　　島　　−兄弟１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号　　　庁内整理番号、■Ｉ
ｎｔ、Ｃ１，４識別記号　　　庁内整理番号３１／４９
５　　　　　ＡＢＭ 手続補正書印発） 適 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示 昭和６３年特許願第１１０３４号 ２発明の名称 芳香族複索環化合物 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住所大阪市東区道修町３丁目２５番地 名称２９１　　大日本製薬株式会社 代表取締役　藤　原　冨　男 ４、代理人　〒５６４ 住所大阪府吹田市江の本町３３番９４号大日本製薬株式
会社　総合研究ｍ内 電話　大阪（０１３）−３３７−（５９３１）氏名　弁
理±　　７２７３　小　　島　　−晃Ｂ胃覆ｙｌ／−・
・）＼　・− ＆補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 藷正の内容 １）　明細古筆５真下から２行にｒＨｅｔＪとある２）
　明細６第８頁４行に「意味し」とあるのを「意味し、
Ｊと訂正する。
３）　明細書第８頁５行にｒＨｅｔＪとあるのを４）　
明細古筆９頁１１行の「包含される。」の次に１本明細
書においては、ｆｉｔ造式及び化学名を芳香族性を維持
した形として記載する。」を１２人する。
５）　明細古筆■頁１０行の次に行を変えて以下の文章
を１１人する。
ｒ　本発明の化合物のうちで好適なものとして、一般式
（Ｉλ） ［式中、Ｌは　、ＮＣＨＰｈ２又Ｉｔ　　、”Ｃ＝ＣＰ
ｈ２ヲｒｌ味し、ここにＰｈはフェニル基を意味し、を
意味し、ここにＲ２ａ及びＲ＋ａはそれぞれ低級アルキ
ル基を意味する。］ で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
好適な別の本発明の化合物として、一般式（式中、Ｌは
前掲に同じものを意味し、　Ｒ，ｂはヒドロキシ基、低
級アルコキシ基又はメルカプト基を意味し、　Ｒ２ｂは
水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はシアノ基を意味する。） で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
好適な更に別の本発明の化合物として、一般式（Ｉｃ） ３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基。
５−ピリミジニル基、２−ピラジニル基。
７−アザインドール−３−イルＬ＆、６−ペンズイミダ
ゾリ基又は２−ベンゾチアゾリル基を意味する。） で表される化合物及びその塩類が挙げられる。
特に好崖な化合物として例えば次の化合物及びその塩類
が挙げられる。
Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチレ／−１−ピペリジニ
ル）ブチル］−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−
ナフチリジン−３−カルボキサミド。
Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−ヒドロキシ−７−メチル−１，８−ナ
フチリジ／−３−カルボキサミド。
Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−ヒドロキシー８−メトキシキノリン−
３−カルボキサミド。
及び Ｎ−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−２−ヒドロキシ−６−イツプロビルピリジ
ンー３−カルボキサミド」 ６）　明細書第１９頁１行にｒ＋ＩｅｔＪとあるのを７
）　明細古筆２５頁の表２の第３カラム最下行に「フェ
／」とあるのを「チフェ７」と訂正する。
８）　明細古筆４４頁下から９行に「３９」とあるのを
１４１」と訂正する。
９）　明細古筆５９頁４行に「６３」とあるのをｒ８４
Ｊと訂正する。
以　　上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、▲数式、化学式、表等があります▼はピロリル
    基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリ
    ル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾ
    リル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、
    ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、アザイ
    ンドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイソキサゾ
    リル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズオキサゾリル
    基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基
    、キノキサリニル基、チエノピリジル基、ナフチリジニ
    ル基又はピリドピリミジニル基を意味し、 Ｘは単結合、低級アルキレン基又は −（ＣＲ＿７＝ＣＲ＿８）＿ｒ−（式中、Ｒ＿７及びＲ
    ＿８は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又は
    フェニル基であり、ｒは１又は２である）を意味し、Ａ
    はアルキレン基又は少なくとも１個の二重結合で中断さ
    れているアルキレン基を意味し、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ
    ＿３は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級
    アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、低級アル
    コキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、低級アルカノ
    イルオキシ基、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換ア
    ミノ基、ニトロ基又はシアノ基を意味し、 Ｒ＿４は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ基を
    意味し、 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
    表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
    ▼ を意味し、ここにＲ＿９は水素原子又は低級アルキル基
    を意味し、Ｒ＿１＿０はフェニル基、窒素原子含有ヘテ
    ロアリール基又は▲数式、化学式、表等があります▼（
    式 中、Ｒ＿１＿５は水素原子、低級アルキル基又はフェニ
    ル基であり、Ｒ＿１＿０はフェニル基又はピリジル基で
    あり、ｍは０〜５の整数である）を意味し、ｑは２又は
    ３を意味し、 Ｒ＿１＿１は水素原子を意味し、Ｒ＿１＿２は水素原子
    又はヒドロキシ基を意味するか、あるいはＲ＿１＿１と
    Ｒ＿１＿２が一緒になって結合を形成してもよく、Ｒ＿
    １＿３は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意
    味し、Ｒ＿１＿４はフェニル基又はピリジル基を意味し
    、Ｙは単結合又は酸素原子を意味する。 但し、ｉ）前記定義におけるフェニル基又はフェニル部
    分は１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基、トリフ
    ルオロメチル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で
    置換されていてもよく、 ｉｉ）Ｙが酸素原子を意味するとき、Ｒ＿１＿１及びＲ
    ＿１＿２は共に水素原子を意味し ｉｉｉ）Ｈｅｔがピリジル基を意味するとき、Ｘは単結
    合を意味する。］ で表される芳香族複素環化合物及びその塩類。
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