JP2023002729A - サンプル収集関連応用、分析および診断のためのデバイス、溶液および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、有害および/または毒性物質、特に、自然に発現された体液(例えば、口腔液、尿)を含む体液または他の物質のサンプルを収集するためのデバイス、溶液、および方法に関する。加えて、または代替として、本開示は、概して、そのような液体からの細胞および/または細胞外成分の保存に関する。加えて、または代替として、本開示は、概して、機能的ゲノム学に関する。加えて、または代替として、本開示は、(例えば)診断、遺伝学、機能的ゲノム、エピジェネティック研究、ならびにバイオマーカ発見のうちのいずれかにおける研究のためのそのような体液からの細胞および/または細胞外成分の単離および/または保存に関する。加えて、または代替として、本開示は、概して、天然に発現する体液を使用することによる疾患または感染症の検出に関する。
1. 概して、医学的監視を必要とする
2. 収集のための侵襲的手技を伴う
3. 参加を制限する悪い印象がある
4. 収集して輸送することが高価である
1. 侵襲的技法を必要としない
2. 血液と同一の悪い印象がない
3. 専門家の監視を必要としない
4. 収集することが安価であり得る
al.,2009およびViet and Schmidt,2008)を含む、多数の細胞型を含有する。後成的にプロファイル作成するために最も重要である唾液中の細胞は、これらの細胞が全身からエピジェネティック情報を伝えるため、血流に由来するものである(Kappeler and Meaney,2010;McGowen and
Szyf, 2010;McGowen and Szyf,2010;Righini et al,2007;Rosas et al.,2011;Vlaanderen et al.,2010およびZhang et al.,2011)。
et al.,2009;およびTierling et al.,2010)ため、唾液DNA全体を使用することは実用的ではない場合がある。これらの懸念に対処するために、AboGenは、細胞特異的マーカおよび(例えば、磁気的)単離技法を利用することによって、唾液等の体液中で見出される異なる細胞型を分離して抽出する方法を開発した。この方法は、大規模機能的ゲノム研究(例えば、エピゲノム研究)を含む、下流生物学的用途に使用されることができる、濃縮細胞を生じさせるために、唾液等の体液の実用的な量を使用する。例えば、唾液サンプル処理技術は、収集されたサンプルが単一細胞型に処理され、それらのエピゲノムをプロファイル作成させることを可能にする。
1. 血液は、輸送体流体である一方で、唾液は、プロテアーゼ、酵素、および分泌された物質が豊富であり得る消化液であり、尿は、所望されない老廃物から成る***液である。
2. 細胞は、長期間にわたって唾液中で無傷で生存しない。細胞が数週間も(またはいくつかの細胞型については数年さえも)血液中で生存することができる一方で、唾液中の細胞生存は、典型的には、1時間未満である。15、45、および90分後に生存する唾液中の細胞の割合は、それぞれ、わずか約66%、33%、および27%であることが報告されている。唾液は、その生理学的性質によって、分析または診断のための全細胞保存に適さない環境を提示する。いくつかの研究は、細胞の95%が60分まで生存できないことを実証している(Baron et al.,1999)。
3. いくつかの流体は、広いpH範囲を有し得、唾液等の報告されたpH値のうちのいくつかは、血液がそのpHに達した場合に死をもたらすであろう(唾液は6.2~7.4、尿は4.5~8、血液は7.35~7.45である)。
4. いくつかの流体は、血液より多くの細菌を含有する。
5. いくつかの流体は、個体の間で変動し、細胞単離に干渉する、非細胞物質を含有する。
6. いくつかの流体は、血液中で豊富であり得るが、唾液または尿等の他の自然に発現された体液中では希少であり、血液中と異なり、上皮細胞等の他の細胞型が大いに数が上回って、T細胞等の血液細胞を含む。
7. 唾液等のいくつかの体液中のリンパ球のサブセットは、血液中のこれらの細胞型の集団と大いに異なる。例えば、CD4+CD8-T細胞のみが、唾液中で見出されることが報告されている。
8. 唾液等のいくつかの流体は、個体あたり1日に約0.5~1.5リットルの割合で毎日産生される。
国際公開第WO2012/177656号および国際公開第WO2015/112496号は、エピジェネティック研究のために好適な唾液サンプルの在宅収集および保存のためのデバイス、溶液、ならびに方法を提案する。これらの文書の内容全体は、ここで完全に再現された場合のように参照することによって本明細書に組み込まれる。
以下は、本開示のいくつかの側面の基本的な非限定的理解を提供するために、本開示の簡略化された概要を提示する。
は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15であってもよい。
(i)pH-例えば、約6.4~約8.4を含めた、いくつかの実施形態では、約7.2~約7.6を含めた、随意に、約7.3~7.6を含めた範囲内の値、および/または
(ii)密度-例えば、1~1.015Kg/リットルを含めた、いくつかの実施形態では、1.0090~1.0112kg/リットルを含めた範囲内の値。
(a) 疾患の退行または攻撃性を識別するマーカ(細胞もしくは分子)を伴う細胞。疾患は、例えば、癌(随意に、限定されないが白血病)であり得る。痰であるか、または痰を含有する流体の場合、疾患は、肺癌、肺癌腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺炎、もしくは結核のうちのいずれか1つまたはそれを上回るものであり得る。
(b) 出生前細胞。
(c) (例えば、転移性または別様の)循環腫瘍細胞。
(d) 正常な細胞の希少な形態、例えば、以下のうちのいずれか1つまたはそれを上回るもの:
-骨髄異形成症候群のような未熟細胞
-疾患を示し、口から生じない上皮細胞亜型
-例えば(限定されないが)、血液疾患の診断のためのランゲルハンス細胞
(e) 肥満を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(f) (抗生物質の不必要かつ不適切な処方を回避するために有用な)細菌感染症対ウイルス感染症を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(g) 自閉症を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(h) アルツハイマー病を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(i) 血液(hetotological)疾患を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(j) 心血管疾患もしくは障害を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(k) 糖尿病を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(l) 例えば、免疫細胞活性に関する、不安定プラーク(plack)を示す1つまたはそれを上回るバイオマーカ、および/もしくは免疫細胞バイオマーカ。
(m) 疾患または感染症の休眠および/または潜伏ならびに/もしくは隠密形態を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカならびに/もしくは1つまたはそれを上回る放出された因子。例えば、そのような疾患は、LTBIであり得る。加えて、または代替として、そのような因子は、ペプチドおよび/またはサイトカインであり得る。
(n) 随意に、細胞内HIVウイルスを検出することによる、細胞中のHIV感染の存在。
(o) 癌を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(p) 慢性閉塞性肺疾患(COPD)を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。(q) 薬物耐性結核を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(r) 血液検査、電解質レベル、脂質プロファイル検査、ビタミンレベル、肝炎検査、鉄欠乏検査、肝機能検査、腎臓プロファイル検査、糖尿病スクリーニング検査、血液像検査、甲状腺プロファイル検査というカテゴリから、1つまたはそれを上回る検査を複製および/もしくは代用するために好適な1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(s) 「喘息COPDオーバーラップ症候群(ACOS)」のタイプを示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。随意に、そのようなバイオマーカは、COPDがACOSであることを検出するために、コンパニオン診断をCOPDの一般診断に提供することができる。加えて、または代替として、そのようなバイオマーカは、ACOSを処置標的にすることの有効性を監視するように、コンパニオンバリデータを提供することができる。加えて、または代替として、COPDの一般診断は、例えば、上記の(p)で参照されるバイオマーカを使用して行われてもよいか、そして/またはCOPDの一般診断は、他の従来の診断検査を使用して行われてもよい。
(a) フローサイトメトリ
(b) 蛍光活性化細胞分類(FACS)
(c) 免疫組織化学
(d) 分子分析(例えば、限定されないが、エピジェネティック;遺伝子;翻訳;翻訳後のうちのいずれか)
(e) 細胞学
(f) タンパク質レベル(翻訳後)分析技法
(g) 遺伝子発現を測定するためのRNAレベル(翻訳後)分析
(h) 例えば、エピジェネティック、および/またはDNAメチル化ならびにヒストン修飾を含む、DNA。
1. さらなる下流分析のため、および/または病状の診断のために、自然に発現された体液中の細胞ならびに/もしくは細胞外成分を保存するための溶液であって、血液に対して高張性である溶液。
2. 前記自然に発現された体液は、口腔液、唾液、痰、尿、肺吸引物の流体から選択される、1つまたはそれを上回るものを含む、項目1に記載の溶液。
3. 自然に発現された体液は、本来低張性である、項目1または2に記載の溶液。
4. 溶液のオスモル濃度が、約または少なくとも240mOsm/Lの「n」倍であり、「n」は、2~15を含めた自然数である、項目1、2または3に記載の溶液。
5. 溶液のオスモル濃度が、約または少なくとも275mOsm/Lの「n」倍であり、「n」は、2~15を含めた自然数である、項目1、2、3または4に記載の溶液。
6. 溶液のオスモル濃度が、約または少なくとも290mOsm/Lの「n」倍であり、「n」は、2~15を含めた自然数である、項目1、2、3、4または5に記載の溶液。7. 血液と比べた溶液の張度は、約または少なくとも血液の「n」倍であり、「n」は、2~15を含めた自然数である、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
8. 溶液における凝集物塩イオンオスモル濃度は、約または少なくとも290mOsm/Lの「n」倍であり、「n」は、2~15を含めた自然数である先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
9. 溶液における塩化ナトリウム(NaCl)の濃度は、約または少なくとも濃度「m」の「n」倍であり、「m」は、1リットル当たり8.0~9.0グラム(g/L)を含めた範
囲の値であり、「n」は、2~15を含めた自然数である、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
10. 溶液は、約または少なくとも血液等張PBS濃度の「n」倍である濃度のリン酸緩
衝化食塩水(PBS)を含み、「n」は、2~15を含めた自然数である、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
11. 溶液は、体液の収集されたサンプルと混合する際に、溶液と体液との混合物が一緒に略等張性であるように、高張度を有し、張度は、血液に対して規定される、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
12. 溶液は、少なくとも15mS/cmの電気伝導度を有する、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
13. 溶液は、以下のさらなるパラメータのうちの少なくとも1つ、すなわち、
(i) 6.4~約8.4を含めた範囲内のpH値、および/または
(ii) 1~1.015kg/リットルを含めた範囲内の密度
を有する、項目12に記載の溶液。
14. 溶液は、少なくとも2週間、または少なくとも3週間、または少なくとも1ヶ月、または少なくとも2ヶ月、または少なくとも3ヶ月から選択される持続時間にわたって細胞を保存するために効果的である、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
15. 溶液は、以下の温度または温度範囲のうちの少なくとも1つ、すなわち、4℃~40℃、4℃~30℃、ほぼ室温、約4℃、約30℃、約40°Cとして選択される温度で保たれるときに、細胞を保存するために効果的である、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
16. 溶液は、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月のうちの少なくとも1つから選択される、保存可能期間を有する、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
17. 保存可能期間は、室温での保存可能期間である、項目11に記載の溶液。
18. 溶液は、体液の当初のサンプルから少なくとも所定の割合の細胞を保存するために効果的であり、所定の割合は、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%から選択される、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
19. 1mlあたりの保存された細胞または所定の細胞型の数は、少なくとも約5,000、または少なくとも約10,000、もしくは少なくとも約12,000個である、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
20. 細胞は、T細胞である、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
21. 溶液は、約6.4~約8.4のpHで緩衝される、少なくとも1つの化学的固定剤と、少なくとも1つのプロテアーゼ阻害剤とを含む、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
22. さらなる下流分析のため、および/または病状の診断のために、自然に発現された体液中の少なくとも細胞外成分を保存するための、随意の先行項目のうちのいずれかに記載の溶液であって、溶液は、随意に、約6.4~約8.4のpHで緩衝される、少なくとも1つの化学的固定剤を含む、溶液。
23. 化学的固定剤は、アルデヒドから成る群から選択される、項目21または22に記載の溶液。
24. 化学的固定剤は、パラホルムアルデヒドである、項目23に記載の溶液。
25. 化学的固定剤は、約1%(v/v)の濃度で存在する、項目21、22、23、または24に記載の溶液。
26. 少なくとも1つの抗菌剤ならびにヒトおよび/または他の動物種からの血清タンパク質のうちの1つもしくはそれを上回るものをさらに含む、項目21~25のうちのいずれかに記載の溶液。
27. 抗菌剤は、抗菌性および抗真菌性抗生物質から成る群から選択される、項目26に記載の溶液。
28. 上記または特定のプロテアーゼ阻害剤は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、トレオニンプロテアーゼ阻害剤、トリプシン阻害剤、クニッツSTIプロテアーゼ阻害剤、および前述のうちのいずれかの組み合わせから成る群から選択される、項目21~27のうちのいずれかに記載の溶液。
29. 上記または特定のプロテアーゼ阻害剤は、アジ化ナトリウム、PMSF、アプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチン、天然もしくは合成プロテアーゼ阻害剤、天然および合成の両方のプロテアーゼ阻害剤の混合物、ならびに前述の任意の組み合わせから成る群から選択される、項目21~28のうちのいずれかに記載の溶液。
30. 上記または特定のプロテアーゼ阻害剤は、アジ化ナトリウムである、項目21~29のうちのいずれかに記載の溶液。
31. 溶液は、約7.2~約7.6のpHで緩衝される、先行項目のうちのいずれかに記載の溶液。
32. 緩衝液は、バルビタール、トリスリン酸、クエン酸、カコジル酸、他の非リン酸緩衝液、および前述の任意の組み合わせから成る群から選択される、項目21~31のうちのいずれかに記載の溶液。
33. 緩衝液は、リン酸緩衝液である、項目21~31のうちのいずれかに記載の溶液。
34. 体液を先行項目のうちのいずれかによる保存溶液と接触させるステップを含む、自然に発現された体液中の細胞および/または細胞外成分を保存するための方法。
35. 体液を高張性保存溶液と接触させるステップを含む、低張性の自然に発現された体液中の細胞および/または細胞外成分を保存するための方法であって、張度は、血液に対して規定される、方法。
36. 自然に発現された体液の収集のためのサンプル収集デバイスであって、項目1~33のうちのいずれかに記載の保存溶液を含有する、サンプル収集デバイス。
37. 項目1~33のうちのいずれかに記載の溶液を含む、サンプル収集キット。
38. 流体サンプル中の細胞および/または細胞外成分の下流分析のための流体サンプルであって、前記流体サンプルは、保存溶液と混合させられる自然に発現された低張性体液を含み、前記サンプル流体は、略等張性であり、張度は、血液に対して規定される、流体サンプル。
39. 自然に発現された体液は、唾液である、項目38に記載の流体サンプル。
40. 項目38または39に記載の流体サンプルを含有する、サンプル収集デバイス。41. 病状を診断および/または監視する方法であって、
自然に発現された体液のサンプルを取得するステップと、
サンプルをサンプル中の細胞および/または細胞外成分を安定させるための保存溶液と接触させるステップと、
病状を識別、診断、もしくは監視するために、サンプルからの安定化細胞および/または細胞外成分を分析するステップと、
を含む、方法。
42. 自然に発現された体液は、口腔液、唾液、痰、尿、肺吸引物の流体から選択される、1つまたはそれを上回るものを含む、項目41に記載の方法。
43. 自然に発現された体液は、唾液である、項目41または42に記載の方法。
44. サンプルを保存溶液と接触させるステップに先立って、サンプルを前処理剤と接触させるステップをさらに含み、前処理剤は、病状を示す1つまたはそれを上回る因子の放出を刺激するように構成される、項目41、42、または43に記載の方法。
45. 前処理剤は、病状と関連付けられる1つまたはそれを上回る抗原を含む、項目44に記載の方法。
46. 上記方法がさらに、少なくとも特定の細胞外成分から少なくとも特定の細胞を分離するステップを含む、項目41~45のうちのいずれかに記載の方法。
47. 上記少なくとも特定の細胞外成分は、タンパク質、ウイルス、浮遊性DNA、および/または浮遊性RNAから選択される、1つもしくはそれを上回るものを含む、項目46に記載の方法。
48. 分析のステップに先立って、安定化細胞を濃縮するステップをさらに含む、項目41~47のうちのいずれかに記載の方法。
49. 分析のステップに先立って、安定化細胞から1つまたはそれを上回る細胞型を単離するステップをさらに含む、項目41~48のうちのいずれかに記載の方法。
50. 分析するステップは、疾患の退行または攻撃性を識別する細胞マーカもしくは分子マーカを用いて細胞および/または細胞外成分を識別するステップを含む、項目41~49のうちのいずれかに記載の方法。
51. 疾患は、癌、白血病、肺癌、肺炎、および/または結核から成る群から選択される、1つもしくはそれを上回るものである、項目50に記載の方法。
52. 分析するステップが循環腫瘍細胞を識別することを含む、項目41~51のいずれ
かに記載の方法。
53. 分析するステップが出生前細胞を識別することを含む、項目41~52のいずれか
に記載の方法。
54. 分析するステップが正常な細胞の希少な形態を識別することを含む、項目41~53のいずれかに記載の方法。
55 正常な細胞の希少な形態は、未熟細胞、骨髄異形成症候群を示す未熟細胞、疾患を示し、そして口から生じない上皮細胞亜型、および/またはランゲルハンス細胞から成る群から選択される、1つもしくはそれを上回るものを含む、項目54に記載の方法。
56. 分析するステップがフローサイトメトリを含む、項目41~55のいずれかに記載
の方法。
57. 分析するステップが蛍光活性化細胞分類(FACS)を含む、項目41~56のい
ずれかに記載の方法。
58. 分析するステップが免疫組織化学を含む、項目41~57のいずれかに記載の方法
。
59. 分析するステップが分子分析を含む、項目41~58のいずれかに記載の方法。
60. 分子分析は、エピジェネティック分析、遺伝子分析、翻訳分析、および/または翻訳後分析から成る群から選択される、いずれか1つまたはそれを上回るものを含む、項目59に記載の方法。
61. 分析するステップが細胞学を含む、項目41~60のいずれかに記載の方法。
62. 分析するステップが肥満を示すバイオマーカを識別することを含む、項目41~6
1のいずれかに記載の方法。
63. 分析するステップが肥満を示すバイオマーカを識別することを含む、項目41~6
2のいずれかに記載の方法。
64. 分析するステップが細菌感染症を示すバイオマーカを識別することを含む、項目4
1~63のいずれかに記載の方法。
65. 分析するステップが自閉症を示すバイオマーカを識別することを含む、項目41~
64のいずれかに記載の方法。
66. 分析するステップがアルツハイマー病を示すバイオマーカを識別することを含む、
項目41~65のいずれかに記載の方法。
67. 分析するステップが血液疾患を示すバイオマーカを識別することを含む、項目41
~66のいずれかに記載の方法。
68. 分析するステップが心血管疾患もしくは障害を示すバイオマーカを識別することを
含む、項目41~67のいずれかに記載の方法。
69. 分析するステップが糖尿病を示すバイオマーカを識別することを含む、項目41~
68のいずれかに記載の方法。
70. 分析するステップが不安定プラークを示すバイオマーカを識別することを含む、項
目41~69のいずれかに記載の方法。
71. 分析するステップが潜伏結核感染を示すバイオマーカを識別することを含む、項目
41~70のいずれかに記載の方法。
72. 分析するステップが、保存溶液と接触させるステップの前のサンプルの抗原による
処理によって放出された因子を識別することを含む、項目41~70のいずれかに記載の方法。
73. 抗原は、結核菌のペプチドを含み、因子は、インターフェロンガンマを含む、項目72に記載の方法。
74. 分析するステップがHIV感染を示すバイオマーカを識別することを含む、項目4
1~73のいずれかに記載の方法。
75. 分析するステップが、サンプル中の検出可能な抗体の存在に先立ってHIVウイル
ス感染を識別することを含む、項目41~74のいずれかに記載の方法。
76. 分析するステップがサンプル中の細胞内HIVウイルスを識別することを含む、項
目41~75のいずれかに記載の方法。
77. 分析するステップが、T細胞、随意に、CD4+T細胞内のHIVウイルスを識別
することを含む、項目41~76のいずれかに記載の方法。
78. 分析するステップが、随意に、HIV感染および/またはAIDSを示す、免疫不
全症を識別するために、CD4+T細胞の量を査定することを含む、項目41~77のいずれかに記載の方法。
79. 分析するステップが、(i)COPDを示す、および/または(ii)ACOSを
示す、ならびに/もしくは(iii)COPDのACOS型と非ACOS型とを区別するためのバイオマーカを識別することを含む、項目41~78のいずれかに記載の方法。
80. HIV感染を診断する方法であって、
個体からの自然に発現された体液、随意に、唾液の保存されたサンプルを提供するステップと、
個体におけるHIV感染を診断するためにサンプル中の細胞内HIVウイルスを識別するステップと、
を含む、方法。
81. 細胞内HIVウイルスを識別するステップは、サンプルのT細胞、随意に、CD4+T細胞内のHIVウイルスを識別するステップを含む、項目80に記載の方法。
82. 提供するステップは、自然に発現された体液の固定されたサンプルを提供するステップを含む、項目81に記載の方法。
いくつかの実施形態では、本開示が仕上げ得る、国際公開第WO2012/177656号および/または国際公開第WO2015/112496号の開示が参照される。
(実施例1)
(a) 疾患の退行または攻撃性を識別するマーカ(細胞もしくは分子)を伴う細胞。疾患は、例えば、癌(随意に、限定されないが白血病)であり得る。痰であるか、または痰を含有する流体の場合、疾患は、肺癌、肺癌腫、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺炎、もしくは結核のうちのいずれか1つまたはそれを上回るものであり得る。
(b) 出生前細胞。
(c) (例えば、転移性または別様の)循環腫瘍細胞。
(d) 正常な細胞の希少な形態、例えば、以下のうちのいずれか1つまたはそれを上回るもの:
-骨髄異形成症候群のような未熟細胞
-疾患を示し、口から生じない上皮細胞亜型
-例えば(限定されないが)、血液疾患の診断のためのランゲルハンス細胞
(e) 肥満を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。(下で考察される)
(f) (抗生物質の不必要かつ不適切な処方を回避するために有用な)細菌感染症対ウイルス感染症を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。例えば、
・ TRAILタンパク質(TNF関連アポトーシス誘発リガンド)は、感染症(細菌対ウイルス)を判別するために使用されることができる。これは、抗生物質耐性菌に対抗するために非常に有用である。
・ TRAILタンパク質は、殆どの細胞によって分泌され、リガンドとしてアポトーシスのプロセスを誘発する、サイトカインである。
(g) 自閉症を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。例えば、
オキシトシン-親和結合の確立に影響を及ぼす。負の影響として、ASD中のオキシトシンは、5-HTと負に相関する。オキシトシン受容体をコードするOXTR遺伝子の多型は、自閉症、対結合(pair-conding)、社会的行動、情動的影響、およびASD形質と関連付けられる。
メラトニン-24時間周期および季節リズム、ならびに免疫応答および神経可塑性の変調で良好に役割を果たすように確立されている。メラトニンは、酵素、すなわち、アセチルセロトニンメチルトランスフェラーゼ(ASMT)を介して、N-アセチルセロトニン、次いで、メラトニンに変換される、5-HTから合成される。プロセスは、日中/光によって阻害される。ASD患者の血漿中の低いレベルのメラトニンは、本ASMT酵素の欠如に起因すると考えられる(エピジェネティック(DNA、タンパク質、およびRNA適用可能分析))。ASMT遺伝子バリアントは、ASDと関連付けられる。同じ遺伝子はまた、437人の対照のいずれにも認められなかったのに対して、398(1.51%)人のASD個体のうちの6人において破壊的コーディング変異を宿している。
自閉症の免疫学的バイオマーカ(細胞外および細胞内):
-上昇したIL-1(インターロイキン1)
-上昇したIFN-γ(インターフェロンガンマ)
-抗炎症性サイトカイン、IL-10(インターロイキン10)の過剰産生
-増加したネイティブおよび減少した分化(すなわち、CD4+およびCD8+)T細胞数を伴うTリンパ球の異常な成熟(post-thymic maturation)
(h) アルツハイマー病を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(i) 血液(hetotological)疾患を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(j) 心血管疾患もしくは障害を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(k) 糖尿病を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカ。
(l) 例えば、免疫細胞活性に関する、不安定プラーク(plack)を示す1つまたはそれを上回るバイオマーカ、および/もしくは免疫細胞バイオマーカ。
(m) 疾患または感染症の休眠および/または潜伏ならびに/もしくは隠密形態を示す、1つまたはそれを上回るバイオマーカならびに/もしくは1つまたはそれを上回る放出された因子。例えば、そのような疾患は、LTBIであり得る。加えて、または代替として、そのような因子は、ペプチドおよび/またはサイトカインであり得る。
・ レプチン(LEP)
・ レプチン受容体(LEPR)
・ 脳由来神経栄養因子(BDNF)
・ プロオピオメラノコルチン(POMC)
・ シングルマインディドホモログ1(SIM1)
・ 神経栄養チロシンキナーゼ受容体2型(NTRK2)
・ FTO(脂肪塊および肥満)
肥満と関連することが示される、選択されたエピジェネティックバイオマーカ:
電解質:血中電解質測定は、患者の一般健康の監視および評価のために慣用的に指図される。電解質測定は、体内の任意の不均衡の検出および酸塩基平衡異常の監視を可能にする。任意の個別の電解質の平衡異常は、さらなる調査ならびに監視の正当な理由となり、および/またはより大きな健康問題を示し得る。
(a) フローサイトメトリ
(b) 蛍光活性化細胞分類(FACS)
(c) 免疫組織化学
(d) 分子分析(例えば、限定されて、エピジェネティック;遺伝子;翻訳;翻訳後のうちのいずれか)
(e) 細胞学
(f) タンパク質レベル(翻訳後)分析技法
(g) 遺伝子発現を測定するためのRNAレベル(翻訳後)分析
(h) 例えば、エピジェネティック、および/またはDNAメチル化ならびにヒストン修飾を含む、DNA。
(実施例1)
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
(実施例5)
(実施例6)
(実施例7)
(実施例8)
参考文献(参照することによって本明細書に組み込まれる)
(i)ミトコンドリアDNAは、核DNAと比較して非常に小さい。これは、16600bpから成る、わずか36個の遺伝子をコードする最小染色体を有する。
(ii)ミトコンドリアDNAはまた、核DNAと比較して濃度が比較的わずかである。1つの細胞につき、ミトコンドリアDNAの約100~約10,000の別個のコピーが存在し得る。
(iii)ミトコンドリアDNAは、母親のみから受け継がれる。
(iv)ミトコンドリアDNAは、環状である。
(v)ミトコンドリアDNAは、変異の影響を非常に受けやすい。これは、核DNAよりも変異またはマークされることが可能であるため、ミトコンドリアDNAを研究および分析のために着目させる1つの要因である。例えば、特定の変異は、核DNAから検出することが困難(または不可能)であり得る、有用な指標または神経疾患であり得ると考えられる。
サンプル細胞から核酸を解放するための少なくとも1つの溶解剤であって、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、トリトン、トリトン-X、トリトン100、トリトン-X100、デオキシコール酸塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム)、コール酸塩(例えば、コール酸ナトリウム)、ラウロイルサルコシンナトリウム(および/またはサルコシル)、マルトシド(例えば、n-ドデシル-β-D-マルトピラノシドおよび/またはDDM)、グリコシド(例えば、ジギトニン)、Tween(例えば、Tween 20および/またはTween 80)、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(および/またはCHAPS)、ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール(および/またはTergitol型NP-40および/またはNP-40)、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化リチウム(LiCl)、塩化カリウム(KCl)、もしくは前述のうちのいずれかの誘導体(例えば、市販の誘導体)から選択される、少なくとも1つ、随意に、少なくとも2つ、随意に、少なくとも3つを含む、少なくとも1つの溶解剤。
トリスおよび/またはメチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含む、緩衝剤。
タンパク質および/またはDNAアーゼを遮断するための少なくとも1つの化学阻害剤ならびに/もしくは変性剤であって、2-メルカプトエタノール、Ca2+イオン、エチエレングリコール四酢酸(EGTA)、メチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ヨード酢酸、尿素から選択される、少なくとも1つ、随意に、少なくとも2つ、随意に、少なくとも3つを含む、少なくとも1つの化学阻害剤ならびに/もしくは変性剤。
1. 自然に発現された体液サンプルのサンプルを収集するためのサンプル収集デバイスで使用するための組成物であって、収集されたサンプル中の核酸を抽出して保存するために効果的であって、細胞小器官から核酸を抽出して保存することに効果的である、組成物。
2. 細胞小器官は、ミトコンドリアである、項目1に記載の組成物。
3. 核酸は、DNAを含む、項目1または2に記載の組成物。
4. 組成物は、細胞小器官を溶解させるための少なくとも1つの溶解剤を含む、項目1、2、または3に記載の組成物。
5. 組成物は、少なくとも2つ、随意に、少なくとも3つの溶解剤を含む、項目4に記載の組成物。
6. 組成物および/または溶解剤は、界面活性剤、洗剤、塩から選択される、少なくとも1つを含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
7. 組成物および/または溶解剤は、その誘導体を含め以下;
ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、トリトン、トリトン-X、トリトン100、トリトン-X100、デオキシコール酸塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム)、コール酸塩(例えば、コール酸ナトリウム)、ラウロイルサルコシンナトリウム(および/またはサルコシル)、マルトシド(例えば、n-ドデシル-β-D-マルトピラノシドおよび/またはDDM)、グリコシド(例えば、ジギトニン)、Tween(例えば、Tween 20および/またはTween 80)、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(および/またはCHAPS)、ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール(および/またはTergitol型NP-40および/またはNP-40)、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化リチウム(LiCl)、塩化カリウム(KCl)
から選択される、少なくとも1つ、随意に、少なくとも2つ、随意に、少なくとも3つを含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
8. 組成物は、(i)トリトンまたはその誘導体と、(ii)SDSまたはその誘導体と、(iii)塩とを組み合わせて含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
9. 組成物は、タンパク質および/またはDNAアーゼを遮断するための少なくとも1つの化学阻害剤ならびに/もしくは変性剤を含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
10. 組成物は、2-メルカプトエタノール、Ca2+イオン、エチエレングリコール四酢酸(EGTA)、メチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ヨード酢酸、尿素から選択される、少なくとも1つ、随意に、少なくとも2つ、随意に、少なくとも3つを含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
11. 自然に発現された体液のサンプルのサンプルを収集するためのサンプル収集デバイスで使用するための組成物であって、
組成物は、収集されたサンプル中の核酸を抽出して保存するのに有効であり、
組成物は、以下のうちの少なくとも1つ、または2つもしくは3つ全ての任意の組み合わせを含む、
サンプル細胞から核酸を解放するための少なくとも1つの溶解剤であって、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、トリトン、トリトン-X、トリトン100、トリトン-X100、デオキシコール酸塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム)、コール酸塩(例えば、コール酸ナトリウム)、ラウロイルサルコシンナトリウム(および/またはサルコシル)、マルトシド(例えば、n-ドデシル-β-D-マルトピラノシドおよび/またはDDM)、グリコシド(例えば、ジギトニン)、Tween(例えば、Tween 20および/またはTween 80)、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(および/またはCHAPS)、ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール(および/またはTergitol型NP-40および/またはNP-40)、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化リチウム(LiCl)、塩化カリウム(KCl)からその誘導体を含めて選択される、少なくとも1つ、随意に、少なくとも2つ、随意に、少なくとも3つを含む、少なくとも1つの溶解剤;
トリスおよび/またはメチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含む、緩衝剤;
タンパク質および/またはDNAアーゼを遮断するための少なくとも1つの化学阻害剤ならびに/もしくは変性剤であって、2-メルカプトエタノール、Ca2+イオン、エチエレングリコール四酢酸(EGTA)、メチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、ヨード酢酸、尿素から選択される、少なくとも1つ、随意に、少なくとも2つ、随意に、少なくとも3つを含む、少なくとも1つの化学阻害剤ならびに/もしくは変性剤。
12. pH緩衝液をさらに含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
13. 緩衝液は、トリスである、またはそれを含む、項目12に記載の組成物。
14. 組成物は、約8を上回るpHを有する、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
15. 組成物はさらに、プロテイナーゼKを含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
16. 組成物は、249mM、250mM、275mM、300mM、325mM、350mMから選択される、少なくとも1つを上回る総塩濃度を有する、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
17. 組成物は、300mM、2000mM、1000mM、750mM、500mMから選択される、少なくとも1つを上回らない総塩濃度を有する、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
18. 組成物は、5ml、4ml、3ml、2ml、1ml、750μl、500μl、250μl、100μlから選択される、少なくとも1つを上回らない体積を有する、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
19. トリス、SDS、トリトン、NaCl、およびEDTAを含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
20 プロテイナーゼK、デオキシコール酸ナトリウム、尿素から選択される、1つまたはそれを上回るものをさらに含む、項目19に記載の組成物。
21. 組成物中の構成要素の濃度は、
トリス:約(R+1)*10mM
SDS:約(R+1)*1%(v/v)
トリトン:約(R+1)*1%(v/v)
NaCl:約(R+1)*250mMを上回るまたはそれに等しい
EDTA:(R+1)*5mM
によって規定され、
Rは、比Vs/Vであり、
Vsは、濃度が使用中に混合させられることを意図している、サンプルVsの所定の体積であり、
Vcは、組成物の体積である、
項目19または20に記載の組成物。
22. 随意に、先行項目のうちのいずれかに記載の細胞材料を溶解させるための組成物であって、少なくとも1つのイオン性界面活性剤(またはイオン性洗剤)と、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤(または非イオン性洗剤)と、塩とを含む、組成物。
23. 少なくとも1つのイオン性界面活性剤または洗剤が、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、デオキシコール酸塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム)、コール酸塩(例えば、コール酸ナトリウム)、ラウロイルサルコシンナトリウム(および/またはサルコシル)、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(および/またはCHAPS)、前述のうちのいずれかの誘導体のうちのいずれか1つもしくはそれを上回るものとして選択される、項目22に記載の組成物。
24. 少なくとも1つのイオン性界面活性剤または洗剤が、トリトン、トリトン-X、トリトン100、トリトン-X100、マルトシド(例えば、n-ドデシル-β-D-マルトピラノシドおよび/またはDDM)、グリコシド(例えば、ジギトニン)、Tween(例えば、Tween 20および/またはTween 80)、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート(および/またはCHAPS)、ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール(および/またはTergitol型NP-40および/またはNP-40)、前述のうちのいずれかの誘導体のうちのいずれか1つもしくはそれを上回るものとして選択される、項目22または23に記載の組成物。
25. 塩は、塩化ナトリウム(NaCl)、塩化リチウム(LiCl)、塩化カリウム(KCl)から選択される、いずれか1つまたはそれを上回るものである、項目22、23、または24に記載の組成物。
26. 組成物は、249mM、250mM、275mM、300mM、325mM、350mMから選択される、少なくとも1つを上回る、総塩濃度を有する、項目22~25のいずれかに記載の組成物。
27. イオン性および非イオン性界面活性剤または洗剤は、混合ミセル集団ならびに/もしくは混合ミセルを形成する、項目22~26のいずれかに記載の組成物。
28. エタノールをさらに含む、先行項目のうちのいずれかに記載の組成物。
29. 組成物は、実質的にエタノールを含まない、項目1~27のいずれかに記載の組成物。
30. 自然に発現された体液を受容するためのコンテナと、収集されたサンプル中の核酸を抽出して保存するための組成物を含有するチャンバとを備える、自然に発現された体液の収集のための体液サンプル収集デバイスであって、組成物は、先行項目のうちのいずれかに従って規定される通りである、体液サンプル収集デバイス。
31. 自然に発現された体液のサンプルを受容するためのコンテナと、収集されたサンプル中の核酸を抽出して保存するための組成物の第2の体積を含有するチャンバを備える、自然に発現された体液の所定の第1の体積の収集のための、随意に、項目30に記載の体液サンプル収集デバイスであって、第2の体積は、第1の体積を実質的に上回らない、随意に、それより小さい、体液サンプル収集デバイス。
32. 第2の体積が、第1の体積の約100%以下;第1の体積の約90%以下;第1の体積の約80%以下;第1の体積の約70%以下;第1の体積の約60%以下;第1の体積の約50%以下;第1の体積の約40%以下;第1の体積の約30%以下;第1の体積の約20%以下;第1の体積の約90%;第1の体積の約80%;第1の体積の約70%;第1の体積の約60%;第1の体積の約50%;第1の体積の約40%;第1の体積の約30%;第1の体積の約20%;第1の体積の約3の1;第1の体積の約4分の1から選択される少なくとも1つによって規定される、項目31に記載の体液サンプル収集デバイス。
33. 第1の体積は、約0.5ml~約2.25ml、約0.75ml~約2.25ml、約1ml~約2ml、約1ml~約1.5ml、約1mlのうちの少なくとも1つによって規定される、項目31または32に記載のデバイス。
34. 第1の体積は、約1mlであり、第2の体積は、約250μlである、項目31、32、または33に記載のデバイス。
35. 自然に発現された体液のサンプルを受容するためのコンテナと、収集されたサンプル中の核酸を抽出して保存するための組成物を含有するチャンバとを備える、自然に発現された体液のサンプルの収集のための、随意に、項目30~34のいずれかに記載の体液サンプル収集デバイスであって、組成物の体積は、約100μl~約1ml、少なくとも約100μlおよび1ml未満、約250μl~約750μl、少なくとも約100μl、少なくとも約250μl、少なくとも約500μl未満、1ml未満、約750μl未満、約500μl未満、約100μl、約250μl、約500μl、または約750μlから選択される、少なくとも1つによって規定される、体液サンプル収集デバイス。36. 自然に発現された体液のサンプル中の核酸を抽出して保存するための項目1~29のいずれかに記載の組成物のサンプル収集デバイスにおける使用。
37. 家庭で使用するためのサンプル収集デバイスを使用する、ミトコンドリアDNAの抽出および保存のためのプロセスにおけるプロテイナーゼKの使用。
(i)そこから核酸を解放するように細胞および/または細胞小器官を溶解させるための少なくとも1つの細胞ならびに/もしくは細胞小器官溶解剤。好適な溶解剤は、1つまたはそれを上回る界面活性剤、および/もしくは1つまたはそれを上回る洗剤、および/もしくは1つまたはそれを上回る塩を含んでもよい。例示的界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)であってもよいが、加えて、または代替として、他の界面活性剤が使用されてもよい。例示的洗剤は、トリトン(例えば、トリトン-X、トリトン100、トリトン-X100)、および/またはデオキシコール酸塩(例えば、デオキシコール酸ナトリウム)であってもよいが、加えて、または代替として、他の洗剤が使用されてもよい。例示的塩は、塩化ナトリウム(NaCl)、および/または塩化リチウム(LiCl)、ならびに/もしくは塩化カリウム(KCl)から選択されてもよいが、加えて、または代替として、他の塩が使用されてもよい。付加的界面活性剤および/または洗剤が、以下でさらに説明される。誤解を避けるために、文脈が許可する場合、「界面活性剤」および「洗剤」という用語は、同義的に使用されてもよく、同義的に読み取られることを意図している。また、界面活性剤または洗剤が名前で記述される場合、範囲は、任意の誘導体(例えば、市販の誘導体)を同等に網羅することを意図している。
(a)0%まで(SDSを省略する)を含む、SDSの割合を変動させるステップ。
(b)0%まで(トリトンを省略する)を含む、トリトンの割合を変動させるステップ。(c)NaClの代用として(NaClを省略する)、もしくは相補体としてNaClと組み合わせてのいずれかで、KClおよび/またはLiCl(緩衝液のイオン性強度を維持する塩)を添加するステップ。
(d)個別および/または総塩濃度を変動させるステップ。
(e)例えば、上記で説明されるような数量で、プロテイナーゼKを添加するステップ。(f)膜および細胞成分を可溶化することが可能な生物学的洗剤であり、細胞小器官溶解を増加させ得る、0.1~1%のデオキシコール酸ナトリウムを添加するステップ。デオキシコール酸ナトリウムは、SDSおよび/またはトリトンを代替するために使用されてもよい、もしくは両方と組み合わせて使用されてもよい。SDSおよび/またはトリトンの相対的割合もまた、変動させられてもよい。(例えば、上記で引用される範囲は、唾液と混合させられたときの組成物を参照し得る。濃度は、本明細書に説明される因数R+1に従って、組成物単独中で増加させられてもよい。)
(g)尿素を添加するステップ。尿素は、タンパク質変性を増加させ、細胞溶解を増加させてもよい。SDSおよび/またはトリトンならびに/もしくは他の変性剤の割合は、変動させられてもよい。
(h)SDSおよび/またはトリトンに加えて、もしくはそれの代替物として、1つまたはそれを上回る他のイオン性ならびに/もしくは非イオン性界面活性剤および/または洗剤を使用するステップ。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
病状を診断および/または監視する方法であって、
自然に発現された体液のサンプルを取得するステップと、
前記サンプルを前記サンプル中の細胞および/または細胞外成分を安定させるための保存溶液と接触させるステップと、
前記病状を識別、診断、もしくは監視するために、前記サンプルからの安定化された細胞および/または細胞外成分を分析するステップと、
を含む、方法。
(項目2)
前記自然に発現された体液は、口腔液、唾液、痰、尿、肺吸引物の流体から選択される、1つまたはそれを上回るものを含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記サンプルを前記保存溶液と接触させるステップに先立って、前記サンプルを前処理剤と接触させるステップをさらに含み、前記前処理剤は、病状を示す1つまたはそれを上回る因子の放出を刺激するように構成される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記方法はさらに、少なくとも特定の細胞外成分から少なくとも特定の細胞を分離するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記分析するステップは、フローサイトメトリを含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記分析するステップは、蛍光活性化細胞分類(FACS)を含む、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記分析するステップは、免疫組織化学を含む、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記分析するステップは、分子分析を含む、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記分析するステップは、前記サンプル中の検出可能な抗体の存在に先立ってHIVウイルス感染を識別するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記分析するステップは、T細胞、随意に、CD4+T細胞内のHIVウイルスを識別するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記分析するステップは、随意に、HIV感染および/またはAIDSを示す、免疫不全症を識別するために、CD4+T細胞の量を査定するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記分析するステップは、(i)COPDを示す、および/または(ii)ACOSを示す、ならびに/もしくは(iii)COPDのACOS型と非ACOS型とを区別するためのバイオマーカを識別するステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記分析するステップは、電解質測定、脂質測定、ビタミン測定、肝炎検出、鉄欠乏プロファイル測定、肝機能検査、腎臓プロファイル測定、糖尿病スクリーニング検査、血液像測定、甲状腺プロファイル測定のうちの少なくとも1つを行うステップを含む、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記保存溶液は、血液に対して高張性である、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記サンプルを保存溶液と接触させるステップの後に、前記保存溶液と混合させられた前記サンプルの組み合わせは、略等張性であり、張度は、血液に対して規定される、項目1に記載の方法。
(項目16)
さらなる下流分析のため、および/または病状の診断のために、自然に発現された体液中の細胞ならびに/もしくは細胞外成分を保存するための溶液であって、血液に対して高張性である溶液。
(項目17)
前記自然に発現された体液は、口腔液、唾液、痰、尿、肺吸引物の流体から選択される、1つまたはそれを上回るものを含む、項目1に記載の溶液。
(項目18)
流体サンプル中の細胞および/または細胞外成分の下流分析のための流体サンプルであって、前記流体サンプルは、保存溶液と混合させられる自然に発現された低張性体液を含み、前記サンプル流体は、略等張性であり、張度は、血液に対して規定される、流体サンプル。
(項目19)
自然に発現された体液のサンプルを収集するためのサンプル収集デバイスであって、前記サンプル収集デバイスは、前記自然に発現された体液中の細胞および/または細胞外成分を保存するための溶液を含有し、もしくは含み、前記溶液は、血液に対して高張性である、サンプル収集デバイス。
(項目20)
流体サンプルを含有する、サンプル収集デバイスであって、前記流体サンプルは、(ii)保存溶液と混合させられる(i)自然に発現された低張性体液を含み、前記サンプル流体は、略等張性であり、張度は、血液に対して規定される、サンプル収集デバイス。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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