CN112661745A - 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作CDK7激酶抑制剂的化合物及其应用。具体地，本发明化合物具有式I所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明的化合物可用作细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂，用于增殖性疾病(如癌症)的治疗或预防，尤其是用于调节和治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的异常活性所导致的相关疾病。

Description

用作CDK7激酶抑制剂的化合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作CDK7激酶抑制剂的化合物，及其在调节CDK7激酶活性或治疗CDK7相关疾病，尤其癌症方面的应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs(Cyclin-dependent kinases)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其通过与相应的细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成活性的二聚体复合物发挥生理功能，引起细胞的生长和增值。目前已发现20多种CDKs，按照其功能分为两大类：调控细胞周期的CDKs和调控细胞转录的CDKs，其中CDKs 1-6和14-18参与细胞周期的调控，CDKs7-13和19-20参与细胞的转录调控。
CDK7是CDKs家族的重要成员，主要的生理功能是调控细胞周期和转录。在细胞液中，CDK7与cyclin H和Mat1一起组成CAK(CDKs activating kinase)，通过磷酸化CDK1/2/4/6，参与细胞周期的调控。在细胞核内，CDK7作为通用转录因子TFⅡH(Transcriptionfactor Ⅱ human)的组成部分，在基因转录最重要的起始阶段，通过磷酸化RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymeraseⅡ)的CTD结构域(carboxy-terminal domain)，参与细胞的基因转录过程。由于CDK7具有CAK和CTD磷酸化的双重功能，所以，其在细胞增殖、细胞周期和基因转录过程中都发挥着重要的作用。
由于CDK7在转录和细胞周期进程中的双重独特作用功能，其在各种类型的癌症中广泛表达，通过下调CDK7的活性可以导致细胞增殖的减少。更重要的是，现在人们一致认为，靶向转录可选择性的限制参与肿瘤生长的mRNA的合成，而不会导致管家基因(housekeeping genes)转录的中断。因此，CDK7被认为是一个可行的、非常有前途的肿瘤治疗靶点，引起了广泛关注，其中很多小分子，如THZ1、THZ2、CT7001、SY-1365等，在临床前的研究中表现出非常好地抑制肿瘤生长的效果。尤其是在小细胞肺癌、三阴乳腺癌、胰腺癌等目前缺乏有效治疗手段的未满足的重大疾病领域。因此，开发特异性的CDK7抑制剂有望用于以上临床未满足领域。
发明内容
本发明提供了一种新的具有CDK7激酶抑制活性的、具有更好药效学、药代动力学性能的化合物。
本发明的第一方面，提供了一种用作CDK7激酶抑制剂的化合物，所述化合物为式I化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
Figure BDA0002925072120000021
其中：
环A选自下组：
Figure BDA0002925072120000022
环B选自取代或未取代的下组基团：C3-C8环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的4-7元杂环基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-9元杂桥环烷基、5-9元桥环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂螺环烷基、6-10元螺环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂并环烷基、6-10元并环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-6元杂芳基、5-6元芳基；
环C选自下组：
Figure BDA0002925072120000023
Figure BDA0002925072120000024
L选自下组：O、S(O)、S(O)2、NR1、-NR1-(C1-C6亚烷基)-、CR2R3、C＝NH、C＝NOH；
各X1、X2、X3、X4和X5独立地选自下组：N、O、S、NR1、CR2、CR2R3；
X1、X2、X3或X1、X2、X3、X4与它们相并的嘧啶环形成的环为芳香环或非芳香环；
各R1独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氨基、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、C6-C10芳基-C1-C6亚烷基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
各R2和R3独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基(＝O)、羧基、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-NH-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、氨甲酸酯基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基-NH-、C6-C10芳氧基、C6-C10芳基-C1-C6亚烷基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、C1-C6烷基-NH-、C3-C6环烷基-NH-；
R4选自下组：H、
Figure BDA0002925072120000031
各R5、R6、R7独立地选自下组：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基；
各X6和X7独立地选自下组：O、CR2R3、NR1；
环Q为取代或未取代的含0、1、2或3个选自O、N、S、P的杂原子的4-7元环；
m选自下组：0、1、2、3；
各n独立地选自下组：0、1、2、3、4或5；
所述取代独立地指被选自下组的基团取代：-NH-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、氨基、卤代或未取代的C1-C6烷基、＝O；
附加条件是：当环A为
Figure BDA0002925072120000032
环B为哌啶环或甲基、羧基或酰胺基取代的哌啶环时，环C不是
Figure BDA0002925072120000033
在另一优选例中，
环A选自下组：
Figure BDA0002925072120000034
Figure BDA0002925072120000035
Figure BDA0002925072120000041
环B选自下组：
Figure BDA0002925072120000042
Figure BDA0002925072120000043
环C选自下组：
Figure BDA0002925072120000044
Figure BDA0002925072120000045
其中，R2、R3如上文所定义，或R2和R3与环上的碳原子一起形成3-7元环；
R1’选自下组：氢、氨基、-C(＝O)-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的6-10元杂芳基、C6-C10芳基-C1-C6亚烷基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
各n独立地选自下组：0、1、2、3、4或5。
在另一优选例中，
环A选自下组：
Figure BDA0002925072120000046
Figure BDA0002925072120000047
Figure BDA0002925072120000051
环B选自下组：
Figure BDA0002925072120000052
Figure BDA0002925072120000053
各n独立地选自下组：0、1、2、3、4或5。
在另一优选例中，
环A选自下组：
Figure BDA0002925072120000054
Figure BDA0002925072120000055
在另一优选例中，环A为
Figure BDA0002925072120000056
其中，R2选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
环B选自取代或未取代的下组基团：C3-C8环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的4-7元杂环基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-9元杂桥环烷基、5-9元桥环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂螺环烷基、6-10元螺环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂并环烷基、6-10元并环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-6元杂芳基、C6-C10芳基；
L选自下组：O、NR1、-NR1-(C1-C6亚烷基)-；
环C选自下组：、
Figure BDA0002925072120000061
其中，
各X1、X2、X3、X4独立地选自下组：N、CR2’；
各R2’独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氨基、-NH-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-NR1-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-NR1-C(＝O)-R5、-NR1-C(＝O)-O-C1-C6亚烷基-X8-C1-C6烷基、-O-C(＝O)-R5、
Figure BDA0002925072120000062
含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基(通过N与C相连)、C1-C6烷基-NH-、C3-C6环烷基-NH-、羟基；
R4选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、
Figure BDA0002925072120000063
-NR1-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)-R5、-C(＝O)-R5、
Figure BDA0002925072120000064
Figure BDA0002925072120000065
氰基；
R1独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氨基、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、-C(＝O)-NR8R9；
各R5、R6、R7独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、含1、2或3个选自N、O、S的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷胺基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、NR8R9；
各R8、R9独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
各X6和X7独立地选自下组：O、CR5R6、NR1；
各X8独立地选自下组：N、O、S；
m选自下组：0、1、2、3；
各n独立地选自下组：0、1、2、3、4或5；
所述取代独立地指被选自下组的基团取代：-NH-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、氨基、卤代或未取代的C1-C6烷基、＝O、羟基、-NH(C1-C6烷基)。
在另一优选例中，环A选自下组：
Figure BDA0002925072120000071
Figure BDA0002925072120000072
环B选自取代或未取代的下组基团：C3-C8环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的4-7元杂环基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-9元杂桥环烷基、5-9元桥环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂螺环烷基、6-10元螺环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂并环烷基、6-10元并环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-6元杂芳基、5-6元芳基；
L选自下组：O、NR1、-NR1-(C1-C6亚烷基)-；
环C选自下组：
Figure BDA0002925072120000073
其中，R1、R4、X1、X2如权利要求1所定义。
在另一优选例中，环B选自下组：
Figure BDA0002925072120000074
Figure BDA0002925072120000075
Figure BDA0002925072120000081
环C选自下组：
Figure BDA0002925072120000082
Figure BDA0002925072120000083
其中，R1、R4、R5、R6、X1、X2、X6、m如权利要求1所定义，Q1为3-7元环。
在另一优选例中，环A选自下组：
Figure BDA0002925072120000084
Figure BDA0002925072120000085
环C选自下组：
Figure BDA0002925072120000086
Figure BDA0002925072120000087
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、
Figure BDA0002925072120000091
其中，R1、R5、R6、R7、X1、X6、X7、m、n如权利要求1所定义。
在另一优选例中，环A选自下组：
Figure BDA0002925072120000092
环C选自下组：
Figure BDA0002925072120000093
Figure BDA0002925072120000094
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、
Figure BDA0002925072120000095
L选自下组：O、NR1；
其中，R1、R5、R6、R7、X1、X6、m如权利要求1所定义。
在另一优选例中，R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
L为NH。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0002925072120000096
Figure BDA0002925072120000101
Figure BDA0002925072120000111
。在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0002925072120000112
Figure BDA0002925072120000121
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
所述无机酸盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；
所述有机酸盐选自下组：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，含有预防和/或治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的第三方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物的用途，用于制备用作CDK7激酶抑制剂的药物。
本发明的第四方面，提供了一种本发明第一方面所述的化合物的用途，用于制备用于调节CDK7激酶活性或预防和/或治疗CDK7相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述CDK7相关疾病选自下组：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：肺癌、乳腺癌、***癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、食管癌、子宫癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明化合物与参照化合物的药代动力学参数。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了一类具有较好的CDK7激酶抑制活性的化合物。此外，所述化合物对CDK7激酶具有优异的抑制活性，并且具有更好药效学/药代动力学性能。在此基础上，完成了本发明。
术语
除非特别说明，否则在本申请中(包括说明书和权利要求书)所用的以下术语具有下面所给出的定义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
“烷基(单独或作为其他基团的一部分)”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。烷基优先选地为C1-C6烷基(即包含1、2、3、4、5或6个碳原子)。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。本申请中，烷基还意在包含取代烷基，即烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“亚烷基”是指烷基的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
“烷氧基(单独或作为其他基团的一部分)”是指其上连接有氧基的烷基，其具有烷基O-结构，其中，烷基具有如上所述的定义优选地，烷氧基为C1～C6烷氧基。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“硫代烷基”是指烷基中的碳被S、S(O)或S(O)2所取代。
“烯基(单独或作为其他基团的一部分)”是指含有至少一个双键的脂族基团，通常具有为2至20个碳原子。本发明中，“C2-C6烯基”是指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。本发明中，烯基包括取代的烯基。
“亚烯基”是指具有两个连接点的烯基。例如，“亚乙烯基”表示基团-CH＝CH-。亚烯基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“炔基(单独或作为其他基团的一部分)”是指含有2个以上碳原子且特征为具有一个或多个三键的直链或支链烃链，通常具有为2至20个碳原子。本发明中，“C2-6炔基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基包括但不限于是乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地为炔基取代基的连接点。本发明中，炔基还包括取代炔基。
“亚炔基”是指具有两个连接点的炔基。例如“亚乙炔基”表示基团：-C≡C-。亚炔基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“脂族基团”是指直链、支链或环状烃基，包括饱和及不饱和基团，如烷基、烯基和炔基。
“芳环***”是指单环、双环或多环烃环***，其中至少一个环是芳族的。
“芳基(单独或作为其他基团的一部分)”是指芳环***的一价基团。代表性芳基包括全芳环***，如苯基、萘基和蒽基；及其中芳族碳环与一个或多个非芳族碳环稠合的环***，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基或四氢萘基等等。本发明中，芳基优选地为C6-C12芳基。本发明中，芳基还意在包含取代芳基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的烷基部分。芳烷基包括其中一个或以上氢原子被芳基取代的基团，芳基和烷基具有如上所述的定义。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基等。
“芳氧基”是指-O-(芳基)，其中芳基部分如本文所定义。
“杂烷基”是指被取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出数值范围，例如，C1-C6杂烷基是指链中的碳数目，其包括1至6个碳原子。例如-CH2OCH2CH3基团被称为“C3”杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳。“杂亚烷基”是指任选被取代的二价烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。
“碳环***”是指单环、二环或多环烃环***，其中每个环是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其中环都不是芳族的。
“碳环基”是指碳环***的一价基团。例如包括环烷基(环戊基、环丁基、环丙基、环己基等)和环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-8个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基如本文所公开的-(环烷基)-烷基。“环烷基烷基”通过环烷基与母体分子结构键合。
“杂芳环***”是指单环(如5或6元)、双环(6-12元)或多环***，其中至少一个环既为芳族的又包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)；且其中其它环都不是杂环基(如下所定义)。在某些情况下，作为芳族的且包含杂原子的环在所述环中含有1、2、3或4个环杂原子。其至少有一个环是杂芳族的，其余环可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和环。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环(如5或6元)、二环(如8-10元)或三环基团，其含有至少1个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、
Figure BDA0002925072120000151
唑基、异
Figure BDA0002925072120000152
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA0002925072120000153
二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0002925072120000161
唑基、苯并
Figure BDA0002925072120000162
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、***基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BDA0002925072120000163
基、二氮杂
Figure BDA0002925072120000164
基、吖啶基等。亚杂芳基是指具有两个连接位点的杂芳基。
“杂环***”是指单环、双环和多环***，其中至少一个环是饱和的或部分不饱和的(但非芳族的)且该环包含至少一个杂原子。杂环***可连接至任何杂原子或碳原子处的侧基，这产生了稳定的结构并且任一环原子可任选地被取代。
“杂环基”是指杂环***的一价基团，通常指稳定的单环(如3-8元，即3元、4元、5元、6元、7元或8元)或二环(如5-12元，即5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元)或元多环(如7-14元，即7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14)，包括稠环、螺环和/或桥环结构，其为饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子。代表性杂环基包括以下环***，其中(1)每个环为非芳族的且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二吖庚因基、噁吖庚因基、噻吖庚因基、吗啉基和奎宁环基；(2)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；及(3)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族的且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-二氮杂萘。亚杂环基是指具有两个连接位点的杂环基。本发明中，优选地亚杂环基为双环，其中一个环为杂芳基，且通过杂芳基与通式中的其他部分相连。本发明中，优选地亚杂环基为5-6元单环亚杂环基或8-10元双环亚杂环基。
“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中，杂环基和烷基的定义如上所述。
“烷胺基”是指具有烷基-NR-结构的基团，其中，R为H、或如上所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基等。
“环烷胺基”指的是式-NRaRb基团，其中，Ra为H、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，Rb为如本文所定义的环烷基，或者Ra和Rb与其连接的N原子一起形成3-10元含N单环或双环杂环基，如四氢吡咯基。如本发明所用，C3～C8环烷胺基是指含有3-8个碳原子的胺基。
在本发明中，“酯基”是指具有-C(O)-O-R或R-C(O)-O-结构，其中，R独立地代表氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，如上文所定义。
在本发明中，术语“酰胺基”是指带有结构-CONRR'的基团，其中，R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
在本发明中，术语“磺酰胺基”是指带有结构-SO2NRR'的基团，其中R和R'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
“酮羰基”是指R-C(＝O)-，其中R为如上所述的烷基、环烷基等。
当取代基为非末端取代基时，其为相应基团的亚基，例如烷基对应于亚烷基、环烷基对应亚环烷基、杂环基对亚杂环基、烷氧基对应亚烷氧基等。
在本发明中，上述的烷基、烷氧基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、烯基、炔烃、杂环、杂环基等中各基团可以是取代的或未取代的。
本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢、氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、氰基、硝基、氧代(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6脲基等。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2。
“羟基”是指-OH。
“氨基”是指-NH2或RNH-，其中R为酮羰基、磺酰基、磺酰胺基、Ra-C(＝O)-、RaRbN-C(＝O)-等，其中Ra和Rb为烷基、环烷基、芳基或杂芳基等。
“卤素(卤代)”是指任何卤素的基团，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
“氘代物”指的是化合物中一个氢原子(H)或多个氢原子(H)被氘原子(D)取代后所得到的化合物。
在本发明中，术语“多个”独立指2、3、4、5个。
所述氨甲酸酯基的结构式为-NH-C(＝O)-O-R，其中R为芳基、杂芳基。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式I化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。该术语还包括外消旋体、光学异构体。
所述的式I化合物具有如下结构：
Figure BDA0002925072120000181
环A、环B、环C和L的定义如上所述。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物(或溶剂化物)也在涵盖的范围之内。
此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
在另一优选例中，所述的化合物中，各基团中任一个分别为所述具体化合物中所对应的基团。
制备方法
以下方案和实例中描述了制备式I的化合物的方法。原料和中间体从商业来源购买，由已知步骤制备，或以其他方式说明。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常惰性气体保护下，适当溶剂中，在0到150℃下进行，反应时间通常为2-24小时。
优选地制备方法如下：
方法一：
Figure BDA0002925072120000221
第一步：在溶剂(如1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃)中，路易斯酸(如三氯化铝、氯化锌、三氟化硼***等)条件下，SM1和SM2于70-120度反应生成M1；
第二步：在惰性溶剂(如DMF、二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮等)中，碱性(如二异丙基乙胺、乙酸钾、DBU等)条件下或者是催化剂和配体(如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3\t-BuXphos等)存在下，M1与SM3反应生成T(即式I化合物)。
方法二：
Figure BDA0002925072120000231
第一步：在惰性溶剂(如四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚等)中，路易斯酸(氯化锌、氯化铁等)催化下，SM3和SM2反应得到M1；
第二步：在惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲基亚砜等)中，碱性(如碳酸钾、磷酸钾等)条件下，催化剂和配体(如Pd(PPh3)4)存在下，M1与SM1或SM1’反应，生成T(即式I化合物)。
上述各式中，环A、环B、环C和L如上所述。
如无特别说明，上述起始原料均可通过商业途径购买或按照已报道的文献合成。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
通式I所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与通式I所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：PD-1抑制剂(如纳武单抗、派姆单抗、JS-001、SHR-120、BGB-A317、IBI-308、GLS-010、GB-226、STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD-L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR-1316、BGB-A333、JS003、CS1003、KL-A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗等)、CD47抗体(如Hu5F9-G4、CC-90002、TTI-621、TTI-622、OSE-172、SRF-231、ALX-148、NI-1701、SHR-1603、IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如艾代拉里斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如依鲁替尼、Tirabrutinib、Acalabrutinib等)、EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Droxinostat、恩替诺特、达西司特、泰克地那林等)、CDK抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS-703026、PD184352(CI-1040)等)、Akt抑制剂(如MK-2206、Ipatasertib、Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC-4630、JAB-3068、TNO155等)、IGF-1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS-754807、GSK1838705A等)、ER拮抗剂或降解剂(如他莫昔芬、氟维司群等)、芳香化酶抑制剂(如来曲唑等)、BCL2或BCL-XL抑制剂(如ABT-199、ABT-263等)、Hedgehog抑制剂(如vismodegib、cyclopamine等)、化疗药物(如cisplatin、etoposide、topotecan等)、PARP抑制剂(如Olaparib、Veliparib、Rucaparib等)、ATR/ATM抑制剂(如Ceralasertib、Berzosertib等)或其组合。
本发明药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure BDA0002925072120000251
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式I化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述式I化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明所述的药物组合物，用于抑制CDK7。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明化合物对CDK7激酶具有优良的抑制能力；
(2)本发明化合物具有更低的毒副作用；
(3)本发明化合物更好的药效学、药代动力学性能。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例
下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
中间体1的合成
中间体1结构式如下：
Figure BDA0002925072120000271
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000272
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将175g(1.0eq)化合物1溶于叔丁醇中，常温搅拌，将三乙胺加入反应液中，溶液由澄清黄色变成澄清红棕色，氮气保护，缓慢滴加DPPA(1.5eq)，并将反应体系缓慢升温到80℃，同时会有大量气泡产生。气泡减少后，在80℃，继续反应3小时，然后加入碳酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱，得187.5g化合物2。
(2)化合物3的合成
氮气保护，将1.0Mol/L的乙烯基溴化镁溶液(5.0eq)加入到反应瓶中，然后干冰冰浴下缓慢滴加化合物2(1.0eq)的四氢呋喃(THF)溶液，氮气保护，滴加完毕后，自然升温到室温，反应过夜，加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱，得132.4g化合物3。
(3)中间体1的合成
将化合物3(132g)在室温下，加入到4.0Mol/L的盐酸/1，4-二氧六环溶液中反应两小时，过滤反应体系，然后用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，得53.1g中间体1的盐酸盐。
中间体2的合成
中间体2结构式如下：
Figure BDA0002925072120000281
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000282
合成步骤：
(1)化合物2的合成
室温下，将化合物1(5.38g,1.0eq)溶解在甲醇(60mL)中，然后加入甲醇钠(6.4g,2.0eq)。然后升温回流反应16小时，TLC监控反应完全，然后，降温，将甲醇旋蒸掉，然后加入100mL的冰水，用2Mol/L的盐酸调节pH值到弱酸性(pH＝4-5)，析出产品，然后过滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼干燥得到6.16g的化合物2。
(2)化合物3的合成
室温下，将化合物2(6.36g,1.0eq)溶解到甲醇(65mL)中，然后降温到0℃加入浓硫酸(3.79g,1.2eq)。然后缓慢升温到回流，反应12小时，TLC监测反应完全。降至室温，然后将甲醇旋蒸掉，加入50mL的冰水，用碳酸氢钠水溶液调节pH值到中性，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥有机相，旋干得到5.8g的化合物3的粗品。直接用于下一步。
(3)化合物4的合成
室温下，将化合物3(5.8g,1.0eq)溶解在二氯甲烷(100mL)中。然后氮气保护下降温到-78℃，然后滴加三溴化硼(32.5mL,5.0eq)，加毕，在-78℃下反应1小时，TLC监测反应完全。-78℃下滴加甲醇(20mL)淬灭反应，然后升温到0℃，在加入200mL的冰水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥浓缩过柱得到2.6g化合物4。
(4)化合物5的合成
将化合物4(2.6g,1.0eq)加入到乙腈(20mL)中，然后降温到-15℃，加入10％的氢氧化钾水溶液(147.8g,20.0eq)，再缓慢滴加溴二氟甲基磷酸二乙酯(10.6g,3.0eq)，加毕在-10℃下继续反应2小时，然后缓慢升至室温继续反应3小时，TLC监测反应完全。加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干过柱得到0.92g的化合物5。
(5)化合物6的合成
将化合物5(0.92g,1.0eq)加入到四氢呋喃(20mL)中，然后降温到-78℃，然后在此温度下滴加乙烯基溴化镁(11.2mL,1.0mol/L,3.0eq)，然后在-78℃继续反应1小时后缓慢升至室温反应过夜。TLC监测反应完全，然后降温到-10℃，滴加氯化铵水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干过柱得到503mg的化合物6。
(6)化合物7的合成
将化合物6(500mg,1.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，然后加入氢氧化钠(250mg,3.0eq)，升温到回流反应过夜，TLC监控反应完全，然后将甲醇旋干，加入20mL的冰水，甲基叔丁基醚萃取一遍水相，然后将水相用2mol/L的盐酸调pH值到4-5，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，干燥得到352mg的化合物7。
(7)中间体2的合成
将化合物7(350mg,1.0eq)加入到二氧六环(5mL)中，然后再加入三乙胺(230mg,1.5eq)，升温到90℃后，缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(630mg,1.5eq)，有大量气体产生，控制滴速，防止喷料。加毕，在此温度下继续反应1个小时，然后滴加甲醇(1mL)，然后继续反应3小时。TLC监控反应完全。降温到0℃，然后加入2mol/L的氢氧化钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干过柱得到230mg中间体2。LC-MS[M+1]：257.0。
中间体3的合成
中间体3结构式如下：
Figure BDA0002925072120000301
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000302
合成步骤：
(1)化合物8的合成
在手套箱中，氮气保护下，将三氟甲磺酸银(12.85g,5.0eq)、选择性氟试剂(Selectfluor)(7.1g,2.0eq)、N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)(6.3g,2.0eq)、氟化铯(9.1g,6.0eq)和化合物4(2.0g,1.0eq)加入到反应瓶子，然后加入甲苯(20mL)和三氟甲苯(40mL)。然后，氮气保护下，在再加入三氟甲基三甲基硅烷(11.36g,8.0eq)和2-氟吡啶(4.85g,5.0eq)。在35℃下反应过夜，TLC监控反应完全，然后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集有机相，旋干过柱得到0.15g化合物8。
(2)化合物9的合成
将化合物8(0.6g,1.0eq)加入到四氢呋喃(20mL)中，然后降温到-78℃，然后在此温度下滴加乙烯基溴化镁(6.7mL,1.0mol/L,3.0eq)，然后在-78℃继续反应1小时后缓慢升至室温反应过夜。TLC监测反应完全，然后降温到-10℃，滴加氯化铵水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干过柱得到320mg的化合物9。
(3)化合物10的合成
将化合物9(300mg,1.0eq)溶解在甲醇(5mL)中，然后加入氢氧化钠(140mg,3.0eq)，升温到回流反应过夜，TLC监控反应完全，然后将甲醇旋干，加入20mL的冰水，甲基叔丁基醚萃取一遍水相，然后将水相用2mol/L的盐酸调pH值到4-5，析出固体，抽滤，滤饼用水洗涤，收集滤饼，干燥得到145mg的化合物10。
(4)中间体3的合成
将化合物10(100mg,1.0eq)加入到二氧六环(3mL)中，然后再加入三乙胺(62mg,1.5eq)，升温到90℃后，缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(168mg,1.5eq)。加毕，在此温度下继续反应1个小时，然后滴加甲醇(1mL)，然后继续反应3小时。TLC监控反应完全。降温到0℃，然后加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干过柱得到54mg中间体3。LC-MS[M+1]：275.0。
中间体4的合成
中间体4结构式如下：
Figure BDA0002925072120000311
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000312
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将12g(1eq)化合物1溶于200ml无水甲醇中，加入7.8g(0.8eq)NaHCO3，降温至-78℃分批加入12.6g(3eq)NaBH4,控制温度低于-60℃，将36.4mlCbz-Cl(2.5eq)溶于50ml无水甲醇中，-78℃缓慢滴加入反应体系，并恒温1.5h,TLC监测反应完毕，相反应液中缓慢加入1mol/L的NaOH(aq)淬灭，EA萃取，出10g。
(2)化合物3的合成
N2保护下，将10g(1eq)化合物2溶于150mlDCE中，缓慢滴加1M/L的ZnEt2100ml(1.5eq),滴毕滴加26g(1.5eq)CH2I2,RT反应6h。加NaHCO3(aq)淬灭，DCM萃取干燥，旋干，出11g(直接用于下一步)。
(3)化合物4的合成
将11g(1eq)化合物3溶于110mlDCM中，加入DIEA14.3g(2.5eq),加毕缓慢滴加6.1g(1.2eq)MsCl,rt反应。反应完毕，加水淬灭，DCM萃取干燥，旋干，过柱出6g。
(4)化合物5的合成
将6g(1eq)化合物4溶于30mlDMF中，加入邻苯二甲酰亚胺钾4g(1.2eq)，100℃反应过夜。加水，EA萃取干燥，旋干，过柱出5g。
(5)中间体4的合成
将5g(1eq)化合物5溶于100ml乙醇中，加入80％水合肼0.3g(2eq)，80℃反应15min。旋干，加水，EA萃取干燥，旋干，出1.2g。LC-MS[M+1]：247.1。
实施例T-01
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000321
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000322
合成步骤：
(1)化合物2的合成
在250ml三口烧瓶中加入11.5g(1.0eq)化合物1，18.4g(1.4eq)DPPA，8.7g(1.8eq)三乙胺，100ml二氧六环，氮气保护80℃反应1h，加入3.5ml(2.0eq)甲醇，继续反应3h。TLC监测反应至完全。加水，EA萃取，过柱纯化得白色固体9.2g。
(2)化合物3的合成
在500ml三口烧瓶中加入8g(1.0eq)化合物1，12.7g(2.0eq)2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶，6.8g(1.7eq)三氯化铝，400mlDCE，氮气保护80℃反应过夜。TLC监测反应至完全。加水淬灭反应，分液后水相加EA萃取，合并有机层旋干后加EA打浆，得***固体5g。
(3)化合物4的合成
在100ml圆底烧瓶中加入4.4g(1.0eq)化合物3，4.1g(2.1eq)(S)-1-Boc-3-氨基哌啶，50mlDMF，室温反应过夜。TLC监测反应至完全。加水，EA萃取，过柱纯化得白色固体4.8g。
(4)化合物T-01的合成
在25ml圆底烧瓶中加入2.0g化合物4，10mlEA，10ml4M/L的盐酸二氧六环，室温反应4h。TLC监测反应至完全。抽滤得滤饼，甲基叔丁基迷洗涤后得1.1g化合物T-01的盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),9.20(d,J＝14.0Hz,1H),8.69(d,J＝10.0Hz,1H),8.30(m,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),4.21(s,1H),3.72(s,3H),3.13(s,2H),2.89–2.69(m,2H),2.07(m,1H),1.89(t,J＝10.0Hz,1H),1.62(m,2H)。
将化合物T-01的盐酸盐(50mg)加NaHCO3水溶液至碱性(pH＝8.0)，EA萃取干燥，旋干，得到化合物T-01。HPLC纯度：98.9％。LC-MS[M+1]：513.0、515.0。
参照实施例T-01的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000331
Figure BDA0002925072120000341
Figure BDA0002925072120000351
Figure BDA0002925072120000361
实施例T-07
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000362
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000363
合成步骤：
(1)化合物2的合成
-10℃下将0.28g(1.1eq)硫羰基二咪唑溶于5ml干燥THF中，加入0.3g(1eq)化合物1(溶入5mlTHF中)，然后保温反应5min。然后将INT-3l0.17g(1.3eq)(溶入1.5mlTHF中)滴入反应体系，后逐步升至室温反应，待反应完毕加水淬灭，EA萃取干燥，旋干，过柱得0.36g化合物2。
(2)化合物3的合成
将0.36g(1eq)化合物2溶于15mlTHF中，加入氢氧化钠(NaOH)0.25g(6eq),然后加入0.18g(0.9eq)对甲苯磺酰氯,室温反应3h。待反应完毕，加水淬灭，用EA萃取，EA相干燥，旋干，过柱子得到0.15g化合物3。
(3)化合物4的合成
将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶0.32g(3eq)溶于10ml1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入三氯化铝(AlCl3)0.1g(1.5eq),N2保护下，80℃反应30min。后加入化合物3，80℃反应过夜，待反应完毕，加水淬灭，分出DCE相，水相用EA萃取，合并DCE相和EA相，干燥，旋干，EA打浆，得到0.1g化合物4。
(4)化合物5的合成
将0.1g(1eq)化合物4溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，后加入(S)-1-Boc-3-氨基哌啶0.1g(2eq),N2保护下，室温反应过夜。加水淬灭，EA萃取干燥，旋干，过柱得到0.1g化合物5。LC-MS[M+1]：652.1、654.1。
(5)T-07的合成
取0.1g(1eq)化合物5加入1ml盐酸二氧六环(4.0Mol/L)，室温反应至完毕。加NaHCO3水溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备板分离得到0.02g化合物T-07。HPLC：89.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.55(s,1H),8.12(s,1H),7.65(s,1H),6.81(s,1H),4.02(m,2H),3.90(s,1H),3.06(d,J＝12.0Hz,1H),2.80(d,J＝12.0Hz,1H),2.49–2.36(m,2H),2.07–1.80(m,2H),1.65(m,1H),1.57–1.34(m,4H),1.25(s,6H).
实施例T-08和T-11
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000371
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000381
合成步骤：
(1)化合物2的合成
取1.0g(1.0eq)环丙甲酸于50mL圆底烧瓶中，加入10mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)，并在室温下搅拌。随后加入2.7g(1.5eq)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和1.2g(2.0eq)二异丙基乙胺(DIPEA)，室温反应5min后，加入化合物1(1.0eq)，继续在室温下反应。待反应结束后，缓慢的加入100mL水，有固体析出，抽滤即得1.1g化合物2，产率85％。
(2)化合物3的合成
在50mL圆底烧瓶中，加入1.4g(3eq)2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶，30mL二氯乙烷(DCE)和0.5g(1.7eq)AlCl3升温至80℃。N2保护，反应30min后，加入0.6g(1eq)化合物2，继续在N2保护下，80℃反应。待反应结束后，加水，EA萃取，蒸干有机层，并加入EA打浆得200mg化合物3。
(3)化合物4的合成
将0.2g(1eq)化合物3溶于6mL DMF中，并加入0.18g的(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(2eq)，室温搅拌下，反应过夜。反应结束后，加水，EA萃取干燥，旋干，得0.24g化合物4。
(4)化合物5的合成
将110mg(1eq)化合物4溶于4mL甲醇(MeOH)中，加入30mg的Pd/C(2eq)，2滴Et3N，在H2的保护下，rt搅拌下，反应过夜。反应结束后，过滤溶液，滤液旋干，得92mg化合物5。
(5)化合物T-08的合成：
取100mg(1eq)化合物4于3mL 4M/L的盐酸二氧六环中，室温反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调制溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备得47mg。HPLC：96.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.85(d,J＝12.0Hz,1H),8.58(d,J＝20.0Hz,1H),8.23(m,1H),7.80(m,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,1H),3.07(d,J＝11.6Hz,1H),2.87–2.72(m,1H),2.44(t,J＝11.2Hz,2H),1.97(m,3H),1.65(d,J＝11.6Hz,1H),1.42(d,J＝19.6Hz,3H),0.86(m,3H).
(6)T-11的合成：
取80mg(1eq)化合物5于3mL 2M/L的盐酸二氧六环中，室温反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调制溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备得35mg化合物T-11。HPLC：96.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),10.31(s,1H),8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(m,2H),8.12–7.96(m,2H),7.86(s,1H),7.34(m,1H),4.30(s,1H),3.22(s,2H),2.89(t,J＝10.8Hz,1H),2.00–1.84(m,2H),1.84–1.48(m,3H),1.30(s,3H),0.97–0.81(m,3H)。
参照实施例T-08和T-11的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000391
实施例T-12
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000401
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000402
合成步骤：
(1)化合物2的合成
0℃下将2g(1eq)化合物1溶于40mL THF中，加入三乙胺(TEA)2.4g(2.5eq)后将氯甲酸氯乙酯滴入反应体系。点板待化合物1反应完毕，0℃再分批加入氢化钠(NaH)1.2g(5eq)后室温反应，待反应完毕后加水淬灭，EA萃取干燥，旋干，过柱出1.2g化合物2。LC-MS[M+1]：280.9、282.9。
(2)化合物3的合成
将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶2.78g(3eq)溶于60mL1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入三氯化铝(AlCl3)0.85g(1.5eq)，N2保护下，80℃反应30min。后加入化合物2，80℃反应过夜，待反应完毕，加水，分出DCE相，水相用EA萃取，合并DCE相和EA相，干燥，旋干，EA打浆，得到1.3g化合物3。LC-MS[M+1]：460.9、462.9。
(3)化合物4的合成
将0.3g(1eq)化合物3溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，后加入(S)-1-Boc-3-氨基哌啶0.24g(2eq)，N2保护下，室温反应过夜。加水淬灭，EA萃取干燥，旋干，过柱得到0.3g化合物4。LC-MS[M+1]：625.1、627.1。
(4)化合物T-12盐酸盐的合成
取0.1g(1eq)化合物4加入2mL乙酸乙酯(EA)和1mL盐酸二氧六环(4Mol/L)，室温反应至完毕。过滤，得到0.06g化合物T-12的盐酸盐。HPLC纯度：96.4％。
(5)化合物T-12的合成
取0.1g(1eq)化合物4加入2mL盐酸二氧六环(4Mol/L)，室温反应至完毕。加NaHCO3水溶液至碱性(pH＝8.0)，EA萃取干燥，旋干，制备板分离得到0.03g化合物T-12。HPLC纯度：93.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.73(s,1H),8.16(d,J＝8Hz,1H),7.93(d,J＝6.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),4.60(t,J＝8Hz,2H),4.34(s,1H),4.14(t,J＝8Hz,2H),3.24(s,1H),2.89(s,1H),2.17–1.50(m,8H)。
(6)化合物T-49的合成
将0.15g(1eq)化合物4溶于10mL甲醇(CH3OH)中，加入0.01g钯碳(Pd/C)和3滴TEA,在H2下反应过夜，室温反应至完毕。过滤干燥，旋干，得到0.1g化合物T-49。
参照实施例T-12的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000411
Figure BDA0002925072120000421
实施例T-14
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000422
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000431
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将230mg(1eq)化合物1溶于6mL干燥DMF中，加入16mg(0.2eq)醋酸钯、84mg(0.4eq)Xantphos和226mg(8eq)二甲基氧膦，N2保护下，140℃反应。反应结束后加水，EA萃取干燥，旋干，得40mg化合物5粗品。
(2)化合物3的合成
将50mg(1eq)化合物4溶于3ml氯甲酸甲酯中，加入100mg Na2CO3，室温下反应。反应结束后加水，EA萃取干燥，旋干，得40mg化合物5粗品。
(3)化合物T-14的合成
取40mg(1eq)化合物3于2mL 4M/L的盐酸二氧六环中，室温反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调制溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，刮板得10mg化合物TY-2652。HPLC：88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.69(s,1H),8.50–8.04(m,2H),7.95(d,J＝14.7Hz,1H),7.65(s,1H),4.31(s,1H),3.71(s,3H),3.22(s,1H),3.01–2.82(m,2H),1.95(d,J＝13.6Hz,6H),1.83–1.47(m,4H),1.40(d,J＝4.0Hz,2H).
参照实施例T-14的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000432
实施例T-15
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000441
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000442
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将250mg(1eq)化合物1溶于6ml干燥DMF中，加入19mg(0.2eq)醋酸钯、97mg(0.4eq)Xantphos和262mg(8eq)二甲基氧膦，N2保护下，140℃反应1.5h。加水，E A萃取干燥，旋干，得150m g化合物6粗品。
(2)化合物T-15的合成：
取150mg(1eq)化合物2于4mL 4M/L的盐酸二氧六环中，rt反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调制溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备得10mg化合物T-15。HPLC：96.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),10.36(d,J＝30.0Hz,1H),8.57(d,J＝14.8Hz,1H),8.16(d,J＝193.2Hz,2H),7.80(s,1H),7.39(s,1H),7.27–7.03(m,1H),3.94(s,1H),3.11(s,2H),2.87(d,J＝16.9Hz,2H),2.07(s,3H),1.90(m,6H),1.68(s,2H),1.47(s,2H).
实施例T-16
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000451
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000452
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将220mg(1eq)化合物1溶于6mL MeOH中，加入50mg的Pd/C，3滴Et3N，在H2的保护下，室温搅拌下，反应过夜。反应结束后，过滤溶液，滤液旋干，得200mg化合物5。
(2)化合物T-16的合成
取200mg(1eq)化合物2于3mL 4M/L的盐酸二氧六环中，室温反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调节溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备得10mg化合物T-16。HPLC：92.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.63(s,1H),8.51(d,J＝18.4Hz,1H),8.26(m,1H),7.77(d,J＝12.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(m,1H),3.90(d,J＝31.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.16–2.97(m,1H),2.88–2.70(m,1H),2.43(m,2H),2.12–1.86(m,1H),1.65(s,1H),1.45(m,2H)。
实施例T-17
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000461
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000462
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将0.5g(1.0eq)化合物1溶于10mL二氧六环和1mL水中，并加入0.34g(3eq)的K2CO3，0.35g(5eq)的环丙硼酸以及0.12g(0.2eq)的Pd(dppf)Cl2，N2保护，100℃下反应。反应结束后，加入水，EA萃取干燥，旋干，过柱得0.40g化合物3。
(2)化合物T-17的合成
取200mg(1eq)化合物3，室温下，加入到4mL 4M/L盐酸二氧六环溶液和3mL EA中，室温下反应。反应结束后，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得175mg化合物T-17的盐酸盐。HPLC：93.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(d,J＝13.6Hz,1H),8.82(d,J＝13.6Hz,1H),8.53(d,J＝18.4Hz,1H),8.16(m,1H),7.82–7.58(m,2H),7.11(s,1H),3.90(s,1H),3.66(s,3H),3.05(m,1H),2.80(d,J＝12.0Hz,2H),2.05–1.82(m,2H),1.64(d,J＝10.4Hz,1H),1.42(d,J＝18.8Hz,2H),1.23(s,1H),1.08–0.92(m,2H),0.53(d,J＝5.6Hz,2H).
参照实施例T-17的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000463
Figure BDA0002925072120000471
Figure BDA0002925072120000481
Figure BDA0002925072120000491
实施例T-20
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000492
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000493
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将0.25g(1eq)化合物1溶于3mL(N,N-二甲基甲酰胺)DMF中，加入(1S，3S)-3-氨基环己基氨基甲酸叔丁酯(CAS：1788036-28-1)0.14g(1.1eq)，室温反应过夜。加水，EA萃取干燥，旋干，过柱得到0.2g化合物2。LC-MS[M+1]：627.1、629.1。
(2)T-20盐酸盐和T-20的合成
将0.2g(1eq)化合物2溶入5mL乙酸乙酯(EA)中，加入2mL盐酸二氧六环(4.0Mol/L)，室温反应至完毕。过滤，得到0.13g化合物T-20盐酸盐。HPLC：98.7％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.63(s,1H),8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.61(s,1H),4.69(s,1H),3.78(s,3H),3.61–3.44(m,1H),2.52–1.39(m,9H).
将化合物T-20盐酸盐(50mg)加NaHCO3水溶液至碱性(pH＝8.0)，EA萃取干燥，旋干，得到化合物T-20。HPLC纯度：98.4％。LC-MS[M+1]：527.1、529.1。
参照实施例T-20的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000501
Figure BDA0002925072120000511
Figure BDA0002925072120000521
实施例T-27
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000522
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000523
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将0.5g(1.0eq)化合物1溶于6mL DMF中，并加入0.22g(3eq)的CuCN，100℃下反应过夜。反应结束后，加入氨水和水，EA萃取干燥，旋干，得0.13g化合物2粗品。LC-MS[M+1]：560.2。
(2)化合物T-27的合成
取130mg(1eq)化合物2于4mL4M/L的盐酸二氧六环和4mL EA中，室温下反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调制溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备板分离得40mg化合物T-27。HPLC：95.1％。LC-MS[M+1]：460.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.67–8.52(m,1H),8.16(m,2H),7.81(s,1H),7.25(m,1H),3.90(d,J＝10.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.07(d,J＝12.0Hz,1H),2.81(s,1H),2.44(s,2H),1.97(d,J＝13.4Hz,1H),1.66(s,1H),1.46(d,J＝10.1Hz,2H)。
实施例T-28
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000531
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000532
合成步骤：
(1)化合物2的合成
往100mL三口烧瓶中加入200mg化合物1，INT-1(2.0e.q.)，15mLDMF作溶剂，室温氮气条件下反应，反应结束后，旋蒸除去DMF溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到220mg化合物2，产率为77.5％，LC-MS[M+1]：639.1、641.1。
(2)T-28盐酸盐和T-28的合成
往50mL三口烧瓶中加入220mg化合物2，用10mL乙酸乙酯溶清，再加入3mL1 M的盐酸二氧六环溶液，室温氮气搅拌反应1小时，反应结束后，抽滤，固体依次用适量的乙酸乙酯和***洗涤，得到100mg黄色固体T-28盐酸盐，产率为50.5％，LC-MS[M+1]：539.1、541.1，HPLC纯度为99.0％
将化合物T-28盐酸盐(50mg)加NaHCO3水溶液至碱性(pH＝8.0)，EA萃取干燥，旋干，得到化合物T-28。HPLC纯度：98.8％。LC-MS[M+1]：539.1、541.1。
参照实施例T-28的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000541
实施例T-32和T-33
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000542
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000551
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将0.2g(300mg，1eq)化合物1溶于5mlDMF中，然后加入INT-4(146mg,1.1eq)与DIPEA(118.3mg,1.5eq),N2保护下，rt反应过夜。反应完毕后，向体系中加水，EA萃取干燥，旋干，过柱得到化合物2(470mg)。
(2)化合物3的合成
将化合物2(200mg，1.0eq)溶于DCM(5ml)，氮气保护，降温至-45℃，然后滴加三溴化硼(151.4mg，1.5eq)的DCM(1.0ml)溶液，滴毕，升温至-30℃，反应10min，之后自然升温至室温反应2h。反应完毕后，加碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取，分液干燥得到化合物3(130mg)。
(3)化合物4的合成
将化合物3(130mg，1.0eq)加入至DCM(5ml)，不溶，然后加入氯甲酸苯酯(42mg，1.0eq)，溶解，然后加入TEA(27mg，1.0eq)，室温反应2h。反应完毕后，向体系中加水，然后加DCM萃取，分液干燥过滤刮板得到化合物4(112mg)。
(4)化合物5与化合物6的合成：
将化合物4(112mg，1.0eq)溶于THF(5ml)，然后加入二甲胺水溶液(6ml)，过夜，反应完成后向体系中加水，然后加入EA萃取，分液干燥刮板得到化合物5(23mg)与化合物6(31mg)。
(5)化合物T-32和T-33的合成
将化合物5(23mg)与化合物6(31mg)分别溶于甲醇，然后分别加入Pd/C，通入H2过夜，反应完成后过滤，旋干得到终产物化合物T-32(12mg)，HPLC纯度95.6％，LC-MS[M+1]：477.2。化合物T-33(8mg)，HPLC纯度94.2％。，LC-MS[M+1]：477.2。
实施例T-34
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000561
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000562
合成步骤：
(1)化合物2的合成
无水无氧条件下，往10mL反应支管中加入300mg化合物1，氟磺酰基二氟乙酸甲酯(5.0e.q.)，CuI(5.0e.q.)，升温至100℃保温反应，反应结束后，冷却至室温，加入1M稀盐酸若干毫升，用水和EA萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，经硅胶柱层析分离提纯，得到110mg化合物2，产率为37.3％，LC-MS[M+1]：603.2。
(2)化合物T-34的合成
往50mL三口烧瓶中加入110mg化合物2，加入6mL二氯甲烷，溶清后再加入2mL三氟乙酸，室温搅拌反应半小时，反应结束后，浓缩除去多余溶剂，然后调pH值至碱性，EA萃取，旋干，经中压制备反向柱分离提纯得到60mg化合物T-34，产率为65.2％，HPLC纯度95.0％，LC-MS[M+1]：503.1。
参照实施例T-34的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000563
Figure BDA0002925072120000571
Figure BDA0002925072120000581
实施例T-37
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000582
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000583
合成步骤：
(1)化合物2的合成
在0℃下，将化合物1(10.0g，1.0eq)溶于甲醇(100ml)，然后加入甲醇钠(6.9g，2.0eq)，加毕，升温至65℃反应3h。TLC监控反应完全，降温后，旋干溶剂后加少量甲醇打浆，过滤，收集滤饼，得到化合物2(10.06g)。
(2)化合物3的合成
将化合物2(3.0g，1.0eq)溶于叔丁醇(15ml)，然后加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(5.86g，1.4eq)与三乙胺(2.77g，1.8eq)，氮气保护下升温至80℃反应2h，TLC监控反应完毕，降温后向体系中加水，然后加EA萃取，收集EA相，加无水硫酸钠干燥，过滤旋干过柱后得到化合物3(2.2g)。
(3)化合物4的合成
向化合物3(2.2g)中加入HCl/二氧六环(10ml)，室温搅拌1.5h后，点板监控原料反应完全，旋干溶剂后加入石油醚打浆，过滤，得到化合物4(1.2g)。
(4)化合物5的合成
向化合物4(1.2g，1.0eq)中加入氯甲酸甲酯(10ml)，降温至0℃，分批加入碳酸钠(3.0g，4.0eq)，加毕，自然升至室温反应过夜。TLC监控反应完全，向体系中加水，然后加EA萃取，收集EA相，加无水硫酸钠干燥，过滤旋干过柱得到化合物5(1.3g)。
(5)化合物6的合成
将化合物5(1.0g，1.0eq)溶于干燥的THF(10ml)中，抽空换氮，然后降温至-78℃，滴加1Mol/L的乙烯基溴化镁(26.5ml，6.0eq)，滴毕，自然升至室温，搅拌过夜。TLC监控，原料反应完全，降温，向体系中加入氯化铵水溶液(20ml)，搅拌0.5h，然后加入EA萃取，分液，收集EA相加入无水硫酸钠干燥，过滤旋干过柱得到化合物6(0.3g)。
(6)化合物7的合成
将2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶0.58g(3.0eq)溶于6mL二氯乙烷(DCE)中，加入三氯化铝(AlCl3)0.18g(1.5eq),N2保护下，80℃反应30min。后加入化合物6(0.2g，1.0eq)，80℃反应过夜，待反应完毕，加水，分出DCE相，水相用EA萃取，合并DCE相和EA相，干燥，旋干，EA打浆，过滤得到化合物7(60mg)。
(7)化合物8的合成
将60mg(1.0eq)化合物7溶于1mL DMF中，然后加入(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(60mg,2eq),N2保护下，室温反应过夜。反应完毕后，向体系中加水，EA萃取干燥，旋干，过柱得到化合物8(70mg)。
(8)化合物T-37盐酸盐的合成：
向化合物8(70mg)中加入HCl/二氧六环(5ml)，室温搅拌1.5h后，点板监控原料反应完全，旋干溶剂后加入石油醚打浆，过滤，得到T-37(43mg，纯度97.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12–11.93(m,1H),9.17–8.78(m,3H),8.03(d,J＝10.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.33(d,J＝12.8Hz,1H),4.27(s,1H),3.87(s,3H),3.65(s,3H),3.19(s,1H),2.95–2.77(m,2H),1.95(d,J＝32.2Hz,2H),1.72(d,J＝12.5Hz,2H),1.31–1.13(m,2H)。
参照实施例T-37的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000601
Figure BDA0002925072120000611
实施例T-40
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000612
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000613
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将350mg(1eq)化合物1溶于4mL DMF中，加入200mg(2.5eq)的K2CO3，410mg(5eq)碘甲烷(CH3I)，室温反应。反应结束后，加入40mL水，EA萃取干燥，旋干，得250mg化合物2粗品。
(2)化合物T-40的合成
取上步250mg(1eq)化合物5(粗品)于4mL 4M/L的盐酸二氧六环中，室温反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调节溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备色谱分离得40mg化合物T-40。HPLC：96.2％。LC-MS[M+1]：527.0、529.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(d,J＝12.8Hz,1H),8.59(d,J＝19.2Hz,1H),8.18(m,1H),7.89–7.72(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(d,J＝1.6Hz,3H),3.86(m,1H),3.65(s,3H),3.03(m,1H),2.88–2.68(m,1H),2.45–2.33(m,2H),1.93(s,1H),1.70–1.57(m,1H),1.44(m,2H)。
实施例T-41
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000621
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000622
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将500mg(1eq)化合物1溶于6mL THF中，在盐冰浴下加入267mg(6eq)的NaH，并搅拌5min，后加入1.39g(5eq)CH3I，并室温反应。反应结束后，加入40mL水，EA萃取干燥，旋干，得500mg化合物2粗品。LC-MS[M+1]：477.0、479.0。
(2)化合物3的合成
将0.5g(1.0eq)化合物2溶于6mL DMF中，并加入0.46g(2.2eq)的(S)-1-Boc-3-氨基哌啶，室温搅拌下，反应过夜。反应结束后，加水，EA萃取干燥，旋干，过柱得0.21g化合物3。LC-MS[M+1]：641.1、643.1。
(3)化合物T-41的合成
取150mg(1eq)化合物5于3mL 4M/L的盐酸二氧六环中，室温反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调制溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备分离得25mg化合物T-41。HPLC：94.1％。LC-MS[M+1]：541.1、543.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65–8.52(m,1H),8.19(m,1H),7.85(t,J＝4.8Hz,2H),7.18(q,J＝8.0Hz,1H),4.23(s,3H),3.89(s,1H),3.70(s,1H),3.52(d,J＝4.2Hz,3H),3.16(d,J＝11.5Hz,3H),3.04(d,J＝11.6Hz,1H),2.97–2.72(m,2H),2.44(s,1H),1.95(m,1H),1.84–1.61(m,1H),1.61–1.42(m,2H)。
实施例T-42
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000631
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000632
合成步骤：
(1)化合物2的合成
氮气条件下，往10mL反应支管依次加入250mg化合物1和5mL无水乙醇，溶清后，又分别加入DPPA(10.0e.q.)和Et3N(5.0e.q.)，升温至回流反应两小时，反应结束后，冷却至室温，加水淬灭，经EA和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析分离提纯，得到116mg化合物2，产率为43.2％，HPLC纯度为95.1％。
(2)化合物T-42盐酸盐和T-42的合成
往50mL三口烧瓶中加入156mg化合物2，用5mL乙酸乙酯溶清，再加入2mL1 M的盐酸二氧六环溶液，室温氮气搅拌反应1小时，反应结束后，抽滤，固体依次用适量的乙酸乙酯和***洗涤，得到116mg黄色固体T-42盐酸盐，产率为82.8％，LC-MS[M+1]：527.1、529.1，HPLC纯度为95.3％。
将化合物T-42盐酸盐(40mg)加NaHCO3水溶液至碱性(pH＝8.0)，EA萃取干燥，旋干，得到化合物T-42。HPLC纯度：95.3％。LC-MS[M+1]：527.1、529.1。
参照实施例T-42的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000641
实施例T-52
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000651
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000652
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将274mg(1.0eq)化合物1加入二氧六环(4ml)和水(0.4ml)的混合溶剂中，然后加入甲基硼酸150mg(5.0eq)、207mg Pd(dppf)Cl2(0.2eq)和碳酸钾207mg(3.0eq)，N2保护下100℃反应至反应完毕。加水，EA萃取干燥，旋干，过柱得到化合物2(121mg)。
(2)化合物T-52的合成：
将100mg化合物3、1mlTFA、4mlDCM加入至反应体系中，室温，5h后TLC检测反应结束，由制备液相纯化得到T-52共58mg，纯度98.7％。LC-MS[M+1]：449.1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(d,J＝16.4Hz,1H),8.95(s,1H),8.54(d,J＝19.8Hz,1H),8.10(dd,J＝51.7,8.6Hz,1H),7.81–7.60(m,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,1H),3.90(d,J＝21.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.06(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.81(d,J＝12.2Hz,1H),2.48–2.38(m,2H),2.35(d,J＝2.2Hz,3H),1.99(s,2H),1.69–1.56(m,1H),1.52–1.39(m,2H),1.23(s,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,1H)。
参照实施例T-52的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000653
Figure BDA0002925072120000661
实施例T-57
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000662
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000663
合成步骤：
(1)化合物2的合成
往100mL三口烧瓶中加入379mg化合物1，INT-2(2.0eq.)，15mLDMF作溶剂，室温氮气条件下反应，反应结束后，旋蒸除去DMF溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到386mg化合物2，产率为74.7％，LC-MS[M+1]：613.1、615.1。
(2)T-57盐酸盐和T-57的合成
往50mL三口烧瓶中加入253mg化合物2，用10mL乙酸乙酯溶清，再加入3mL 4M的盐酸二氧六环溶液，室温氮气搅拌反应1小时，反应结束后，抽滤，固体依次用适量的乙酸乙酯和***洗涤，得到190mg黄色固体T-57盐酸盐，产率为83.7％，LC-MS[M+1]：513.1、515.1，HPLC纯度为95.7％。
将化合物T-57盐酸盐(60mg)加NaHCO3水溶液至碱性(pH＝8.0)，EA萃取干燥，旋干，得到化合物T-57。HPLC纯度：95.7％。LC-MS[M+1]：513.1、515.1。
参照实施例T-57的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000671
Figure BDA0002925072120000681
实施例T-60
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000691
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000692
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将0.2g(1eq)化合物1加入二氧六环4ml和水0.4ml的混合溶剂中，然后加入苯硼酸0.2g(5eq)、Pd(dppf)Cl20.05g(0.2eq)和碳酸钾0.14g(3eq)，N2保护下100℃反应至反应完毕。加水淬灭，EA萃取干燥，旋干，过柱得到0.2g化合物2。
(2)T-60的合成
将0.2g(1eq)化合物2溶入5mL EA中，加入2ml盐酸二氧六环，室温反应至完毕。过滤，得到0.17g化合物T-60盐酸盐。HPLC：95.4％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.60(s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.57m,6H),3.62(s,3H),3.37(m,2H),3.06(m,2H),2.41–1.74(m,5H)。
实施例T-62
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000693
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000701
合成步骤：
(1)化合物2的合成
无水无氧冰水浴条件下，往25mL三口烧瓶中依次加入5mL氯甲酸-2-甲氧基乙基酯，碳酸钠(2.0e.q.)，保温搅拌反应半小时后加入500mg化合物1，逐渐升温至室温，继续反应，反应结束后，加水淬灭，经水和EA萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析分离提纯，得到597mg化合物2，产率为80.5％。
(2)化合物3的合成
氮气条件下，往装有150mL二氯乙烷的三口烧瓶中加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.5e.q.)和三氯化铝(2.0e.q.)，升温至回流，反应半小时后加入2.34g化合物2，保温过夜反应，反应结束后，加入冰水淬灭，DCM和水萃取分液，浓缩除去大部分DCM，用EA重结晶，抽滤得到1.5g固体化合物3，产率为40.8％。
(3)化合物4的合成
往100mL三口烧瓶中加入500mg化合物3，(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(2.0e.q.)，15mLDMF作溶剂，室温氮气条件下反应，反应结束后，旋蒸除去DMF溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到430mg化合物4，产率为64.6％。LC-MS[M+1]：657.1、659.1。
(4)化合物T-62盐酸盐和T-62的合成
往50mL三口烧瓶中加入420mg化合物4，用10mL乙酸乙酯溶清，再加入3mL1 M的盐酸二氧六环溶液，室温氮气搅拌反应1小时，反应结束后，抽滤，固体依次用适量的乙酸乙酯和***洗涤，得到320mg黄色固体化合物T-62盐酸盐，产率为84.4％，LC-MS[M+1]：557.1、559.1，HPLC纯度为97.9％。
将化合物T-62盐酸盐(100mg)加NaHCO3水溶液至碱性(pH＝8.0)，EA萃取干燥，旋干，得到化合物T-62。HPLC纯度：97.7％。LC-MS[M+1]：557.1、559.1。
实施例T-63、T-65和T-66
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000711
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000712
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将化合物1(7.4g,1.0eq)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，然后加入异丙硫醇钠(8.0g,2.5eq)，然后升温到50℃反应2小时。TLC监测反应完全，冷却到室温，然后加入80mL冰水，用2mol/L的盐酸调节pH到5，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干得到11.5g的化合物2的粗品。
(2)化合物3的合成
氮气条件下，将化合物2(9.64g,1.0eq)溶解到叔丁醇(100mL)中，然后再加入三乙胺(10mL,1.8eq)和叠氮磷酸二苯酯(13.2g，1.2eq)。然后缓慢加热到80℃(控制升温速度，由于会放出大量气体，防止喷料)，反应12个小时。TLC监控反应完全。将反应液冷却到室温，然后加入100mL水，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干过柱得到8.5g的化合物3，收率68％。
(3)化合物4的合成
将化合物3(8.5g，1.0eq)加入到120mL的4mol/L的盐酸二氧六环溶液中，室温反应过夜。TLC监控反应完全，过滤，收集滤饼，干燥得到6.7g的化合物4，收率100％。
(4)化合物5的合成
将化合物4(6.7g,1.0eq)加入到氯甲酸甲酯(90mL)中，然后0℃下，分批加入碳酸钠(17.4g,4.0eq)，加毕，自然升温到室温，反应过夜。TLC监控反应完全，过滤，滤饼用120mL乙酸乙酯洗涤，收集有机相，直接旋干得到8g化合物5的粗品。产率为94％。
(5)化合物6的合成
氮气下，将化合物5(4.0g,1.0eq)加入到80mL四氢呋喃中，然后降温到-78℃，缓慢滴加乙烯基溴化镁(113mL,6.0eq)，加毕，在此温度下反应1小时，然后缓慢升温到室温反应1小时，TLC监控反应完全。将体系降温到-10℃，然后加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干过柱得到1.2g的化合物6，产率30％。
(6)化合物7的合成
氮气条件下，往装有50mL二氯乙烷的三口烧瓶中加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(1.72g,3.0eq)和三氯化铝(0.706g,2.0eq)，升温至回流，反应半小时后加入0.7g化合物6，保温过夜反应，反应结束后，加入冰水淬灭，DCM和水萃取分液，浓缩，过柱得到0.4g的体化合物7，产率为34％。
(7)化合物8的合成
往50mL三口烧瓶中加入175mg化合物7，(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(158mg,2.0eq)，2mLDMF和2mL乙腈作溶剂，室温氮气条件下反应14小时，反应结束后，旋蒸除去乙腈溶剂，然后将剩余反应液倒入10mL水中，收集滤饼，然后将滤饼过柱得到72mg化合物8，产率为30％。
(8)化合物9的合成
将化合物8(100mg,1.0eq)加入到二氯甲烷(2mL)中,然后-10℃下加入间氯过氧苯甲酸(45.2mg,0.99eq)，在此温度下反应2小时，然后升温到室温反应过夜。TLC监测反应完全。过滤，滤液用10％的氢氧化钠溶液洗涤，然后有机相旋干过柱得到80mg的化合物9，收率77％。
(9)化合物10的合成
将化合物8(100mg,1.0eq)加入到2mL的二氯甲烷中，然后室温下加入间氯过氧苯甲酸(114mg,2.5eq)，反应过夜。TLC监测反应完全。过滤，滤液用10％的氢氧化钠水溶液洗涤，有机相旋干过柱得到90mg的化合物10，收率86％。
(10)化合物T-63、65和66盐酸盐的合成
往三个25mL三口烧瓶中分别加入100mg化合物8、化合物9和化合物10，然后分别各加入3mL的的盐酸二氧六环溶液，室温氮气搅拌反应1小时，反应结束后，抽滤，固体依次用适量的***洗涤，得到50mg的化合物T-63盐酸盐，69mg的化合物T-65盐酸盐以及48mg化合物T-66盐酸盐。
参照实施例T-63的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000731
实施例T-69和T-70
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000741
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000742
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将原料化合物1 1.0g(1.0eq)、异丙烯硼酸酯1.37g(5.0eq)、Pd(dppf)Cl20.24g(0.2eq)、碳酸钾0.67g(3.0eq)，溶剂二氧六环20ml，水2ml混合均匀，用氮气置换三次后，氮气保护，油浴升温至100℃，反应18h。TLC显示无原料剩余，加入水和EA萃取干燥，拌样过柱，得到0.7g。收率75％。
(2)化合物3的合成
将200mg(1eq)化合物2，3ml甲醇和10mgPd/C依次加入反应体系中，H2置换空气后氢气球闭压反应过夜。36h反应完毕后，硅藻土垫虑除去多余钯碳，母液旋干后得到150mg粗品3。
(3)化合物T-69的合成
150mg化合物3、2ml4M HCl/二氧六环溶液和4mLEA加入至反应体系中，室温，5h后TLC检测反应结束，抽滤得到粗品的目标产物。HPLC纯度84％,用饱和碳酸氢钠溶液游离,EA萃取后爬大板纯化得到T-69 38mg，纯度93.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.60(d,J＝8.9Hz,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.06–7.86(m,1H),7.80–7.63(m,1H),6.95(t,J＝10.9Hz,1H),4.20(s,1H),3.62(s,2H),3.08(d,J＝13.0Hz,1H),2.80(dd,J＝20.8,11.1Hz,2H),1.99(s,1H),1.38(d,J＝7.1Hz,4H),1.23(s,2H).
(4)化合物T-70的合成
将400mg(1eq)化合物2，3mL 4M盐酸/二氧六环溶液和5mL EA依次加入反应体系中，室温反应过夜。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液游离，萃取旋干。由制备液相分离得到T-70 53mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.65–8.48(m,1H),7.72(s,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),5.51–5.38(m,1H),5.03(s,1H),3.60(s,2H),3.35(s,8H),3.06(d,J＝11.8Hz,1H),2.80(d,J＝12.5Hz,1H),2.07(s,2H),1.99(s,1H),1.72–1.53(m,1H),1.52–1.36(m,1H),1.23(s,1H).
实施例T-71
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000751
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000752
合成步骤：
(1)化合物2的合成
氮气条件下，往装有100mL二氯乙烷的三口烧瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶(1.5e.q.)和三氯化铝(2.0e.q.)，升温至回流，反应半小时后加入2.78g化合物1，保温过夜反应，反应结束后，加入冰水淬灭，DCM和水萃取分液，浓缩除去大部分DCM，用EA重结晶，抽滤得到1.16g固体化合物2，产率为27.2％。
(2)化合物3的合成
往100mL三口烧瓶中加入400mg化合物2，(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(2.0e.q.)，DIPEA(5.0e.q.)，15mLNMP作溶剂，室温氮气条件下反应，反应结束后，EA和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离提纯，得到230mg化合物3，产率为41.3％。
(3)化合物T-71的合成
往50mL三口烧瓶中加入100mg化合物3，加入5mL二氯甲烷，溶清后再加入2mL三氟乙酸，室温搅拌反应半小时，反应结束后，浓缩除去多余溶剂，调pH值至碱性，萃取旋干，经中压制备反向柱分离提纯得到40mg化合物4，产率为48.4％，HPLC纯度为96.6％，LC-MS[M+1]：479.0、481.0。
参照实施例T-01和T-71的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000761
Figure BDA0002925072120000771
实施例T-79
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000772
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000773
合成步骤：
(1)化合物2的合成
氮气条件下，往500mL的三口烧瓶中分别加入20g化合物1和200mL无水四氢呋喃，降至-78℃，滴加乙烯基溴化镁(10e.q.)的THF溶液,控温反应，反应结束后，加入水淬灭，EA和水萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶柱层析分离提纯，得到3.56g化合物2。
(2)化合物3的合成
往150mL三口烧瓶中分别加入3.56g化合物2，35mL无水乙醇，以浓硫酸(1.0e.q.)作催化剂，氮气条件下回流过夜反应，反应结束后，冷却至室温，浓缩除去多余溶剂，经硅胶柱层析分离提纯得到1.6g化合物3。
(3)化合物4的合成
氮气条件下，往装有50mL二氯乙烷的三口烧瓶中加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(2.0e.q.)和三氯化铝(3.0e.q.)，升温至回流，反应半小时后加入1.7g化合物3，保温过夜反应，反应结束后，加入冰水淬灭，DCM和水萃取分液，浓缩除去大部分DCM，用EA重结晶，抽滤得到500mg固体化合物4，产率16.3％，LC-MS[M+1]：404.0、406.0。
(4)化合物5的合成
往100mL三口烧瓶中加入500mg化合物4，(S)-1-Boc-3-氨基哌啶(2.0e.q.)，10mLDMF作溶剂，室温氮气条件下反应，反应结束后，旋蒸除去DMF溶剂，经硅胶柱层析分离提纯，得到384mg化合物5，产率为54.6％，LC-MS[M+1]：568.1、570.1。
(5)化合物6的合成
往50mL三口烧瓶中加入384mg化合物5，用10mL乙醇溶清，然后滴加5M的氢氧化钠水溶液(5.0e.q.)，50℃条件下保温反应过夜，得到353.1mg水解产物6，产率为97.0％。
(6)化合物7的合成
氮气条件下，往10mL反应支管中先后加入150mg化合物6和5mL无水甲醇，溶清后，又分别加入DPPA(10.0e.q.)和Et3N(5.0e.q.)，升温至回流反应两小时，反应结束后，冷却至室温，加水淬灭，经EA和水萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析分离提纯，得到100mg化合物7，产率为63.3％，LC-MS[M+1]：569.2、571.2。
(7)化合物T-79的合成
氮气条件下，往50mL三口烧瓶中分别加入100mg化合物7，6mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸，室温搅拌反应，反应结束后，浓缩，调pH值至8，然后萃取，干燥旋干，过柱得到40mg化合物T-79，产率为48.8％，HPLC纯度93％，LC-MS[M+1]：469.1、471.1。
参照实施例T-79的方法，合成了如下化合物：
Figure BDA0002925072120000791
实施例T-102
本发明合成的化合物：
Figure BDA0002925072120000792
实验过程如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002925072120000801
合成步骤：
(1)化合物2的合成
将4.7g(1eq)化合物1溶于10mL THF中，在盐冰浴下加入1.8g(6eq)的NaH，并搅拌5min，后加入1.6g(5eq)CH3I，并室温反应。反应结束后，加入50mL水，EA萃取干燥，旋干，得4.9g化合物2粗品。
(2)化合物3的合成
将4.9g(1eq)化合物1溶于40mL THF中，在-78℃和N2保护的条件下，缓慢的滴加入乙烯基溴化镁(6eq)中，待滴加结束后升至室温反应。反应结束后，加入50mL水，EA萃取干燥，旋干，过柱得1.5g化合物3。
(3)化合物4的合成
取1.5g(1eq)化合物5于10mL 4M/L的盐酸二氧六环中，室温反应。反应结束后，加入NaHCO3水溶液，调制溶液至碱性，EA萃取干燥，旋干，制备分离得1.0g化合物4。LC-MS[M+1]：224.9、226.9。
(4)化合物5的合成
将1.0g(1eq)化合物4溶于6ml氯甲酸甲酯中，加入300mg Na2CO3，室温下反应。反应结束后加水，EA萃取干燥，旋干，得0.86g化合物5粗品。
(5)化合物6的合成
在50mL圆底烧瓶中，加入1.5g(3eq)2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶，25mL DCE和0.5g(1.7eq)AlCl3升温至80℃。N2保护，反应30min后，加入0.5g(1eq)化合物2，继续在N2保护下，80℃反应。待反应结束后，加水，EA萃取，蒸干有机层，并加入EA打浆得0.3g化合物6。LC-MS[M+1]：462.9、464.9。
(6)化合物7的合成
将0.3g(1.0eq)化合物3溶于6mL DMF中，并加入0.3g(2.2eq)的(S)-1-Boc-3-氨基哌啶，室温搅拌下，反应过夜。反应结束后，加水，EA萃取干燥，旋干，过柱得0.3g化合物7。
(7)化合物T-102的合成
取250mg(1eq)化合物7于6mL 4M/L的盐酸二氧六环和4mL EA中，室温反应。反应结束后，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得200mg化合物T-102。HPLC：97.4％。LC-MS[M+1]：527.0、529.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40–12.06(m,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H),8.27(m,2H),7.84(s,1H),7.34–6.92(m,1H),4.31(s,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,1H),3.71(s,1H),3.55(d,J＝18.3Hz,3H),3.21(s,3H),3.00–2.72(m,2H),1.95(d,J＝36.9Hz,2H),1.67(d,J＝61.6Hz,2H)。
参照专利WO2020093006A1合成其专利中的化合物compound101，作为与本发明的对比例，结构式如下：
Figure BDA0002925072120000811
试验例1酶活性试验
下面上述实施例部分化合物及对比例进行生物活性测试实验。
生物活性测试实验过程如下：
受试化合物CDK7激酶IC50值检测(在无锡佰翱得公司检测)。
1、化合物配制：
将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，将储存液进一步稀释成0.5mM作为起始浓度，并连续3倍稀释，从而获得10个不同浓度的化合物溶液，使用复孔检测，化合物和酶预孵育时间分别为0分钟和60分钟。以Staurosporine化合物(结构式为
Figure BDA0002925072120000812
)作为阳性对照，使用Mobility shift assay的方法，检测该化合物在CDK7、CDK9、CDK12和CDK2等CDK激酶上的活性。
2、激酶反应过程：
1)化合物溶液及阳性对照用双蒸水稀释8.3倍后加至384孔板，每个浓度2uL/孔；
(2)在化合物孔和阳性对照孔分别加6nM CDK7/Cyclin H/MAT1激酶溶液；
(3)室温孵育0和60分钟；
(4)加入2mM ATP和2pM 5-FAM-CDK7肽底物(5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK)溶液(CDK9抑制反应使用8nM CDK9/Cyclin Tl聚合物及2pM 5-FAM GSRTPMY-NH2肽底物；CDK12抑制反应使用50nM CDK12(aa686-l082)/Cyclin K聚合物及2pM 5-FAM GSRTPMY-NH2肽底物；CDK2抑制反应使用0.5nM CDK2/Cyclin El聚合物及2pM5-FAM-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK肽底物)；
(5)将384孔板25℃孵育30分钟；
(6)加入4uL 120mM EDTA停止激酶反应；
(7)用Caliper/LabChip EZ Reader(Perkin Elmer)读取转化率；
(8)通过GraphPad Prism 8软件进行曲线拟合得到IC50数值。
通过上述检测，得到受试样品对CDK7激酶的抑制活性IC50(nM)值如表1所示，其中A≤50nM；50nM<B<500nM；C≥500nM。
表1
Figure BDA0002925072120000821
Figure BDA0002925072120000831
Figure BDA0002925072120000841
Figure BDA0002925072120000851
Figure BDA0002925072120000861
注：NT代表没有测试
从上表可知，通过体外生物活性筛选，以星形孢菌素(Staurosporine)为对照品，本申请所合成的化合物对CDK7激酶均有很好的抑制能力，且有很好的选择性，有望进一步开发成为用于调节CDK7激酶活性或治疗CDK7相关疾病方面的药物。
试验例2细胞抗增殖实验
一、实验材料和设备：
人乳腺癌细胞MDA-MB 231,MDA-MB453,卵巢癌细胞OVCAR3和A2780，结直肠癌细胞HCT-116和WiDr以及肺癌细胞Calu-6购于北京北纳创联生物科技有限公司。DMEM培养基(Bio-Channel)，DMSO(二甲基亚砜),MTT(噻唑蓝)，0.25％EDTA-Tripsin(胰酶消化液),1xPBS(磷酸盐缓冲液，PH7.2)，96孔板(Corning),胎牛血清(FBS)，10,000U/mL青霉素-G/链霉素,高速冷冻离心机(EPPENDORF 5810R)，酶联免疫检测仪(Tecan Spark)。
二、实验准备：
1、细胞铺板
A)肿瘤细胞在37℃，5％CO2及饱和湿度的条件下，在DMEM(高糖，含10％FBS和100U/mL青霉素-G/链霉素)中培养至80-90％密集度。
B)去除10cm培养皿中的培养基；
C)用10ml 1xPBS润洗细胞一遍；
D)加4ml 0.25％EDTA-Tripsin放入37℃，5％CO2培养箱胰酶消化5分钟，转移到15ml离心管，200g离心5分钟，弃上清得到细胞沉淀；
E)用4ml DMEM培养基重悬，计数并调整到50,000细胞/ml。
F)将细胞悬液加入96孔板每孔体积100μL，在37℃,5％CO2培养箱中培养过夜。
2、化合物处理
化合物稀释
A)配制受测化合物梯度稀释溶液：
将测试化合物分别配成10mM和1mM的储液。先用1μl和0.5μl的10mM储液分别溶解于1ml无DMSO培养液中，得到10和5μM浓度的稀释化合物。然后用1.5μl的1mM储液溶解于1.5ml的无DMSO培养液中，得到1μM浓度的稀释化合物，再以0.025％DMSO培养液进行3倍连续梯度稀释，共7个浓度。上述所有稀释后的10个化合物浓度如下：
10μM，5μM，1μM，333.33nM,111.11nM,37.03nM,12.35nM,4.15nM,1.37nM,0.46nM
B)充分混匀后分别取100μL培养化合物溶液替代细胞培养板中的培养液，每个浓度4个复孔；
C)将细胞转移至培养箱孵育3天。
3、MTT检测
A)取出细胞培养板在生物安全柜中加入5mg/ml MTT 10μL；
B)把细胞培养板放回培养箱继续孵育3小时；
C)取出细胞培养板去除培养液，加入异丙醇(含0.4mM HCl，0.1％NP-40)100μL，室温摇床30分钟；
D)在TECAN酶联免疫检测仪上选择570nm波长测定吸光度值。
4、数据分析
使用如下公式计算存率(％Cell Viability):
％Cell Viability＝100％×(Lum_Sample-Lum_LC)/(Lum_HC-Lum_LC)
Lum_HC:0.1％DMSO对照组细胞读数
Lum_Sample:加入化合物的细胞读数
Lum_LC:空白培养基读数
通过GraphPad Prism 8软件进行曲线拟合得到IC50数值。
如表2所示。
表2
Figure BDA0002925072120000871
Figure BDA0002925072120000881
注：NT代表未测试
由表2可以看出，本发明化合物对人乳腺癌细胞MDA-MB 231,MDA-MB453,卵巢癌OVCAR3和A2780，结直肠癌细胞HCT-116和WiDr，以及肺癌细胞Calu-6均有非常好的抑制作用，且比专利WO2020093006A1中最好的化合物compound101的活性要好。
试验例3化合物药代动力学实验
本发明化合物T-01与对照化合物(专利WO2020093006A1中化合物compound101)做的口服给药的头对头的药代动力学对比。
大鼠药代动力学实验方案
(1)所需动物：健康成年SD大鼠，雄性，3只，6-8周龄；体重200-300克。
(2)所需设备：分析天平、动物体重秤、磁力搅拌器、冷冻离心机、单道手动移液器等。
(3)所需试剂：EDTA-Na2抗凝剂等。称取EDTA-Na2 11.2g，置于试剂瓶中，加入生理盐水100mL，振荡使完全溶解。配制完成后分装入1.5mL离心管中，每支20uL，用于全血样品采集。
(3)精密称量约10mg的待测样品，加入换算后5％的DMSO溶解，再加入百分之30的PEG400和65％的(10％Hp-β-CD in PBS)超声，涡旋混匀，获得浓度为1mg/mL的溶液；临用前新鲜配制。
(4)吸取0.1mL样品于1.5mL离心管中，于-80℃保存，用于给药溶液浓度分析。
(5)动物饲养于大鼠笼中，开试验前一天开始禁食(不少于10h)不禁水；试验当天分别称重、并于尾部标记。给药前分别采集空白血。采血方式采用尾静脉取血。
(6)给药途径：灌胃(p.o.)；给药剂量：10mg/kg；给药体积：10mL/kg。
(7)操作流程：用带防咬手套的左手将大鼠捉拿，使其直立，将16号灌胃针从口中喉咙处伸入，试探能感受到无明显阻力的情况下进针，再将药物注射入胃中即可。
(8)受试动物分别于给药前及给药后0.5h,1h,2h,4h,6h,8h，12h，24h采集全血0.2ml于EDTA-Na2抗凝管中，上下颠倒3-4次混匀，于4℃10000g离心5min分离血浆，于-80℃保存待测。采血方式采用尾静脉取血。
(9)建立LC-MS/MS法测定血浆中的原形药物浓度，绘制血药浓度-时间曲线，并采用非房室模型计算主要药动学参数。
(10)T-01与参照化合物的药代动力学参数具体如图1所示(其中，纵坐标为药物在血浆中的浓度)。
从图1可以看出，本发明的化合物比参照化合物(compound101)有更好的药代动力学参数，无论是从血药浓度Cmax还是在AUC上都比参照化合物要好5倍左右。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种用作CDK7激酶抑制剂的化合物，其特征在于，所述化合物为式I化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
Figure FDA0002925072110000011
其中：
环A为
Figure FDA0002925072110000012
其中，R2选自下组：卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
环B选自取代或未取代的下组基团：C3-C8环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的4-7元杂环基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-9元杂桥环烷基、5-9元桥环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂螺环烷基、6-10元螺环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂并环烷基、6-10元并环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-6元杂芳基、C6-C10芳基；
L选自下组：O、NR1、-NR1-(C1-C6亚烷基)-；
环C选自下组：、
Figure FDA0002925072110000013
其中，
各X1、X2、X3、X4独立地选自下组：N、CR2’；
各R2’独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氨基、-NH-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-NR1-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-NR1-C(＝O)-R5、-NR1-C(＝O)-O-C1-C6亚烷基-X8-C1-C6烷基、-O-C(＝O)-R5、
Figure FDA0002925072110000014
含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基(通过N与C相连)、C1-C6烷基-NH-、C3-C6环烷基-NH-、羟基；
R4选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、
Figure FDA0002925072110000021
-NR1-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、-O-C(＝O)-R5、-C(＝O)-R5、
Figure FDA0002925072110000022
Figure FDA0002925072110000023
氰基；
R1独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、氨基、-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、-C(＝O)-NR8R9；
各R5、R6、R7独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、含1、2或3个选自N、O、S的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C1-C6烷胺基、C3-C6环烷胺基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、NR8R9；
各R8、R9独立地选自下组：氢、C1-C6烷基；
各X6和X7独立地选自下组：O、CR5R6、NR1；
各X8独立地选自下组：N、O、S；
m选自下组：0、1、2、3；
各n独立地选自下组：0、1、2、3、4或5；
所述取代独立地指被选自下组的基团取代：-NH-C(＝O)-O-(C1-C6烷基)、氨基、卤代或未取代的C1-C6烷基、＝O、羟基、-NH(C1-C6烷基)。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
环A选自下组：
Figure FDA0002925072110000024
Figure FDA0002925072110000025
环B选自取代或未取代的下组基团：C3-C8环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的4-7元杂环基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-9元杂桥环烷基、5-9元桥环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂螺环烷基、6-10元螺环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的6-10元杂并环烷基、6-10元并环烷基、含1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O)2的5-6元杂芳基、5-6元芳基；
L选自下组：O、NR1、-NR1-(C1-C6亚烷基)-；
环C选自下组：
Figure FDA0002925072110000031
其中，R1、R4、X1、X2如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
环B选自下组：
Figure FDA0002925072110000032
Figure FDA0002925072110000033
环C选自下组：
Figure FDA0002925072110000034
Figure FDA0002925072110000035
其中，R1、R4、R5、R6、X1、X2、X6、m如权利要求1所定义，Q1为3-7元环。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
环A选自下组：
Figure FDA0002925072110000036
环C选自下组：
Figure FDA0002925072110000041
Figure FDA0002925072110000042
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、
Figure FDA0002925072110000043
其中，R1、R5、R6、R7、X1、X6、X7、m、n如权利要求1所定义。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
环A选自下组：
Figure FDA0002925072110000044
环C选自下组：
Figure FDA0002925072110000045
Figure FDA0002925072110000046
R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基、
Figure FDA0002925072110000047
L选自下组：O、NR1；
其中，R1、R5、R6、R7、X1、X6、m如权利要求1所定义。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R4选自下组：H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、卤代C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的5-10元杂芳基、含1、2或3个选自N、O、S的杂原子的3-8元杂环烷基；
L为NH。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0002925072110000051
Figure FDA0002925072110000061
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
所述无机酸盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；
所述有机酸盐选自下组：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有预防和/或治疗有效量的权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备用于调节CDK7激酶活性或预防和/或治疗CDK7相关疾病的药物。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述CDK7相关疾病选自下组：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
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