JP2019508368A - コルチスタチン類縁体及びその使用 - Google Patents

コルチスタチン類縁体及びその使用 Download PDF

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Abstract

特定のコルチスタチン誘導体を必要とするヒトを含む宿主へのｉｎ ｖｉｖｏ投与に有利な特性を有する特定のコルチスタチン誘導体を提供する。これらの新規の種は、有利な薬物動態、低い毒性、低〜中程度のｈＥＲＧ活性、及び／又はそれらをコルチスタチン群の中でヒト投与に優れた候補として際立たせる他の薬理学的特性を有する。
【選択図】図３１

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年１２月２３日付で出願された米国仮特許出願第６２／３８７，２４６号、及び２０１６年２月１９日付で出願された米国仮特許出願第６２／２９７，４９４号の利益を主張する。これらの出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療のためのヒトにおけるｉｎ ｖｉｖｏ投与に適した薬理学的特性を有するコルチスタチン類縁体を提供する。
コルチスタチンファミリーは、２００６年に海綿コルチシウム・シンプレックス（Corticium simplex）から初めて単離された抗血管新生ステロイドアルカロイド群である。例えば、非特許文献１を参照されたい。このファミリーは、初めにＤ環の置換が異なる４つの化合物：コルチスタチンＡ、コルチスタチンＢ、コルチスタチンＣ及びコルチスタチンＤへと分けられた。初期研究により、４つ全ての化合物がヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）増殖の強力な阻害剤であることが示されており、コルチスタチンＡが最も強い抗増殖活性（ＩＣ５０＝１．８ｎＭ）を示す。非特許文献１（Aoki's first work）から現在に至るまで、これらの天然産物は、特に全合成及び新たな生物活性のある合成類縁体の開発における研究の対象であった。
非特許文献２「メディエーターキナーゼ阻害がＡＭＬにおいてスーパーエンハンサー関連遺伝子を更に活性化する（Mediator Kinase Inhibition Further Activates Super-Enhancer-Associated Genes in AML）」は、コルチスタチンＡによるＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の阻害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）においてスーパーエンハンサー関連遺伝子を活性化することを記載している。スーパーエンハンサー関連遺伝子の活性化はＣＥＢＰＡ、ＩＲＦ８、ＩＲＦ１及びＥＴＶ６を含む幾つかの腫瘍抑制転写因子及び系統制御（lineage-controlling）転写因子の上方調節を引き起こす。さらに、白血病細胞がスーパーエンハンサー関連遺伝子の量に対して感受性があることが示されている。まとめると、これらの観察結果から、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９がＡＭＬ、ひいては同様の機構を介して作用する他の異常細胞増殖の治療にとって薬理学的に適切な標的であることが実証される。
コルチスタチンＡ（ＣＡ）が現在、多くのＲＮＡポリメラーゼＩＩ依存性遺伝子の調節に関与するメディエーター複合体を共活性化する２つのキナーゼであるサイクリン依存性キナーゼ８（ＣＤＫ８）及びサイクリン依存性キナーゼ１９（ＣＤＫ１９）に対して最も選択的な自然発生コルチスタチンファミリーの成員である。コルチスタチンＡを用いてＣＤＫ８及びＣＤＫ１９を阻害することにより、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）成長を軽減し得ることが示されている。
「（＋）−コルチスタチンＡの合成（Synthesis of (+)-Cortistatin A）」と題する非特許文献３は、既にコルチスタチンＡの所望の炭素原子の７０％及び対応する高光学純度の（enantiopure）キラリティーを有するプレドニゾンから出発したコルチスタチンＡの半合成経路を記載している。この合成プロセスは、９−（１０，１９）−ａｂｅｏ−アンドロスタン骨格の構築に高的（isohypsic）（酸化状態保存）カスケードを用い、コルチスタチンＡをおよそ３％の全収率で得るために、これまでに報告されていないアルコール指向二臭素化反応を用いるものであった。この合成は、Ａ環の３−置換アミノ誘導体とともに、「（＋）コルチスタチンＡ及び関連化合物の合成（Synthesis of (+) Cortistatin A and Related Compounds）」と題する特許文献１に記載されている。レトロウイルス複製の阻害へのコルチスタチンの適用が、「レトロウイルス複製の阻害剤（Inhibitors of Retroviral Replication）」と題する特許文献２に記載されている。
「（＋）−コルチスタチンＡの全合成（Total Synthesis of (+)-Cortistatin A）」と題するNicolaou, et al.による文献である非特許文献４は、薗頭カップリング及び鈴木−宮浦カップリングを用いる、鏡像異性体に富んだ（enantiomerically enriched）二環式エノン（下記に示す）から出発したコルチスタチンＡの全合成経路を記載している。
「内皮細胞増殖の強力かつ選択的な阻害剤である（＋）−コルチスタチンＡのエナンチオ選択合成（Enantioselective Synthesis of (+)-Cortistatin A, a Potent and Selective Inhibitor of Endothelial Cell Proliferation）」と題するShair, et al.による文献である非特許文献５は、Ｈａｊｏｓ−Ｐａｒｒｉｓｈケトンから２工程で得られた異なる二環式エノン（下記に示す）から出発したコルチスタチンＡのエナンチオ選択合成を記載している。この合成は、渡環エーテル化に加えた高度にジアステレオ選択的なアザ−プリンス環化を用いるものであった。この合成はまた、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ環を、それらのコルチスタチンＡの血管新生抑制活性への寄与について精査することができるように設計された。
「コルチスタチンＡ、Ｊ、Ｋ及びＬの合成（Synthesis of Cortistatins A, J, K, and L）」と題するMyers et al.による文献である非特許文献６は、コルチスタチンファミリーのＡ、Ｊ、Ｋ及びＬ成員の合成を記載している。この合成は、数工程でコルチスタチンＡ、Ｊ、Ｋ又はＬのいずれかに誘導体化され得る中間体（下記に示す）を特徴とする。この中間体は９工程で合成され、７−イソキノリル有機金属中間体の添加に続く脱保護を含む３又は４工程の手順で最終コルチスタチンへと変換された。
Flyer, et. al.により出願され、President and Fellows of Harvard Collegeに譲渡された「コルチスタチン類縁体及びその合成（Cortistatin Analogs and Synthesis Thereof）」と題する特許文献３は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ及びｍは特許文献３に記載される通りである）を有するコルチスタチンＡ、Ｊ、Ｋ及びＬの類縁体並びにその塩、並びにその合成を記載している。
Shair, et al.により出願され、同様にPresident and Fellows of Harvard Collegeに譲渡された「コルチスタチン類縁体、並びにその合成及び使用（Cortistatin Analogs and Syntheses and Uses Thereof）」と題する特許文献４は、コルチスタチンの更なる類縁体、並びに下記に示す式Ａ及び式Ｅ（ここで、使用される可変部は特許文献４に規定される）を含む式Ｉの様々な下位式の改善されたモジュール合成を記載している。
Shair, et al.により出願され、President and Fellows of Harvard Collegeに譲渡された「コルチスタチン誘導体による治療のための患者の標的化選択（Targeted Selection of Patients for Treatment with Cortistatin Derivatives）」と題する特許文献５は、コルチスタチン誘導体による治療のための患者の選択を記載している。Shair, et al.により出願され、President and Fellows of Harvard Collegeに譲渡された「コルチスタチン類縁体、その合成及び使用（Cortistatin Analogues, Syntheses, and Uses Thereof）」と題する特許文献６は、付加的なコルチスタチン類縁体を記載している。
コルチスタチンＡ及びコルチスタチンＡの類縁体の他の合成的及び生物学的説明は、「（＋）−コルチスタチンＡ及びＪの形式全合成（Formal Total Synthesis of (+)-Cortistatins A and J）」と題する非特許文献７、「ジデヒドロ−コルチスタチンＡはＨＩＶ−１ Ｔａｔ媒介神経炎症を阻害し、Ｔａｔトランスジェニックマウスにおけるコカイン報酬の増強を予防する（Didehydro-Cortistatin A Inhibits HIV-1 Tat Mediated Neuroinflammation and Prevents Potentiation of Cocaine Reward in Tat Transgenic Mice）」と題する非特許文献８、「ビタミンＤ２のＣＤ環フラグメントからのコルチスタチンＡ類縁体の合成研究（Synthetic Studies of Cortistatin A Analog from the CD-ring Fragment of Vitamin D2）」と題する非特許文献９、「天然ステロイドアルカロイドコルチスタチンＡの類縁体は、Ｔａｔ依存性ＨＩＶ転写を強く抑制する（An Analog of the Natural Steroidal Alkaloid Cortistatin A Potently Suppress Tat-dependent HIV Transcription）」と題する非特許文献１０、「容易にアクセス可能な経口で有効なコルチスタチンＡの類縁体の作製（Creation of Readily Accessible and Orally Active Analog of Cortistatin A）」と題する非特許文献１１、「（＋）−コルチスタチンＡの合成研究（Synthetic Studies Toward (+)-Cortistatin A）」と題する非特許文献１２、「海綿からの血管新生抑制ステロイドアルカロイドであるコルチスタチンＡの炭素環コアの合成研究（Synthetic Study of Carbocyclic Core of Cortistatin A, an Anti-angiogenic Steroidal Alkaloid from Marine Sponge）」と題する非特許文献１３、「コルチスタチンＡのコア構造の立体選択的合成（Stereoselective Synthesis of Core Structure of Cortistatin A）」と題する非特許文献１４、「コルチスタチンＡ及び関連構造のスケーラブル合成（Scalable Synthesis of Cortistatin A and Related Structures）」と題する非特許文献１５、「コルチスタチンＡ及びＪの全合成（Total Synthesis of Cortistatins A and J）」と題する非特許文献１６、「コルチスタチンＡのオキサ五環コアの簡便合成（Concise Synthesis of the Oxapentacyclic Core of Cortistatin A）」と題する非特許文献１７、「エニン−エンメタセシスによるコルチスタチンＡ炭素環コアの急速構築に向けた努力（Efforts Toward Rapid Construction of the Cortistatin A Carbocyclic Core via Enyne-ene Metathesis）」と題する非特許文献１８、「（±）−コルチスタチンＡの形式全合成（Formal Total Synthesis of (+-)-Cortistatin A）」と題する非特許文献１９、「コルチスタチンＡはタンパク質キナーゼＲＯＣＫ、ＣＤＫ８及びＣＤＫ１１の高親和性リガンドである（Cortistatin A is a High-Affinity Ligand of Protein Kinases ROCK, CDK8, and CDK11）」と題する非特許文献２０に記載されている。
「サイクリンＣ発現がアルツハイマー病の発症に関与する（Cyclin C Expression is Involved in the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease）」と題するHessel et al.による文献である非特許文献２１は、サイクリンＣがアルツハイマー病（ＡＤ）患者の神経細胞及び星状細胞においてより高度に発現され、したがってＣＤＫ８の特異的な小分子阻害がＡＤ等の変性障害の治療に有益であるとも証明され得ることを示している。
Firestein, et al.により出願された「ＣＤＫ８アンタゴニストを使用する方法（Methods of Using CDK8 Antagonists）」と題する特許文献７及び特許文献８は、概して様々な癌に対するＣＤＫ８アンタゴニストの使用を記載している。それらの文献に記載される通り、ＣＤＫ８はメディエーター複合体の一部として、非特許文献２２及び非特許文献２３に記載のように転写において保存的機能を有する。ＣＤＫ８は、結腸癌（非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６）及び黒色腫（非特許文献２７）の両方でオンコジーンとして報告されている。ＣＤＫ８は、ヒト結腸腫瘍のサブセットにおいて上方調節及び増幅され、不死化細胞を形質転換することが知られ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの結腸癌増殖に必要とされる。同様に、ＣＤＫ８は黒色腫において過剰発現され、増殖に不可欠であることも見出されている（非特許文献２７）。ＣＤＫ８は、ＥＳ多能性及び癌の両方の主要調節因子である幾つかのシグナル伝達経路を調節することが示されている。ＣＤＫ８は、β−カテニン標的遺伝子の発現を促進するか（非特許文献２４）、又はβ−カテニン転写活性の強力な阻害因子であるＥ２Ｆ１を阻害することによってＷｎｔ経路を活性化する（非特許文献２５）。ＣＤＫ８は、Ｎｏｔｃｈ細胞内ドメインをリン酸化し、標的遺伝子としてＮｏｔｃｈエンハンサー複合体を活性化することによってＮｏｔｃｈ標的遺伝子発現を促進する（非特許文献２８）。
コルチスタチンＡの独自の生物学的プロファイル及びコア構造に関する多数の研究にも関わらず、コルチスタチンＡは、その高い毒性及び／又は薬物動態の問題のために薬物候補として好適でない。実際に、コルチスタチンＡ及び或る特定の類縁体の強力なナノモルレベルのＣＤＫ８及びＣＤＫ１９阻害活性にも関わらず、癌又は任意の他の適応症の治療のための臨床試験にまで進んだものはない。例えば、コルチスタチンＡをマウスにＣＤＫ８キナーゼ活性をｉｎ ｖｉｖｏで完全に阻害する用量で１日１回投与した場合、動物の許容し難い体重減少のために実験を終了する必要がある。さらに、或る特定のコルチスタチン誘導体は、動物において許容し難いｈＥＲＧ活性を生じる。カリウムイオンチャネルの一部であるｈＥＲＧタンパク質は、心臓の鼓動活動を調整する心臓の電気活動に寄与する。電気活動が損なわれると、ＱＴ延長（long QT prolongation）と称される危険な状態が引き起こされる可能性がある。
特許文献４（９１頁の２２４段落）において種として記載される化合物の１つは、化合物Ａ（（３Ｓ，３ａＲ，９Ｒ，１０ａＲ，１２ａＳ，１２ｂＲ）−３−（イソキノリン−７−イル）−３ａ−メチル−１，２，３，３ａ，４，７，８，９，１０，１１，１２，１２ｂ−ドデカヒドロ−１０ａ，１２ａ−エポキシベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インデン−９−オール）である。
化合物Ａが、低いｈＥＲＧ活性（ここで、低いｈＥＲＧ活性は１μＭを超えるＩＣ５０と規定される）、オフターゲット酵素及び受容体に対する高い選択性、並びに低い毒性（顕著な体重減少なし、例えば７日間の投与にわたって１５％未満の体重減少）の組合せを示すため、コルチスタチンＡ類縁体の中でも極めて珍しいことが発見されている。低い毒性により薬物のより高い忍容性がもたらされ、より高レベルでの投与、ひいてはより良好な有効性が可能となる。
米国特許第８，６４２，７６６号 国際公開第２０１２／０９６９３４号 米国特許第９，１２７，０１９号 国際公開第２０１５／１００４２０号 国際公開第２０１６／１８２９０４号 国際公開第２０１６／１８２９３２号 米国特許出願公開第２０１３／０２１７０１４号 国際公開第２０１３／１２２６０９号
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ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９の阻害の腫瘍、癌及びこれらの酵素によって媒介される他の障害の治療における治療的重要性を考えると、本発明の目標は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９を選択的に阻害し、有利な医薬特性を有する化合物を同定することである。
このため、本発明の目的は、同様の経路を介して作用し、ヒト投与及び療法に有利である、腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害及び他の障害を含むＣＤＫ８及びＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療のための新たな化合物、方法及び組成物を提供することである。
本発明は、特定のコルチスタチン誘導体を必要とするヒトを含む宿主へのｉｎ ｖｉｖｏ投与に有利な特性を有する特定のコルチスタチン誘導体を提供する。具体的には、これらの新規の種は、有利な薬物動態、低い毒性、及び／又はそれらをコルチスタチン群の中でヒト投与に優れた候補として際立たせる他の薬理学的特性を有する。この化合物は、低〜中程度のｈＥＲＧ活性しか示さないことが見出され、顕著な体重減少又は許容し難い毒性を示すことなく治療有効量で投与することができる。これらの化合物の低い毒性のために、高い有効性をもたらす範囲での投与を可能にするように、より高いＣｍａｘ及び／又はＡＵＣを達成することができる。
特に、本発明は下記に示す化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄ、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物を提供する。各化合物はＡ環の３位に独自の置換基を有する。化合物Ｂは（Ｒ）−ピロリジン−３−アミンを有し、化合物Ｃはアゼチジン−３−アミンを有し、化合物Ｄは（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールを有する。
一実施の形態では、腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害を含むＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に有効量の化合物Ｂ、Ｃ若しくはＤ、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を任意に薬学的に許容可能な担体中で投与することを含む、方法が提供される。
実施例３、４、６、７、１２、１３、１４は化合物Ｂ、Ｃ及びＤとコルチスタチンＡ、化合物Ｅ（Ａ環の３位に非置換ピロリジンを有する）及び化合物Ｆ（Ａ環の３位に非置換アゼチジンを有する）との比較データを提供する。これらの実施例において示されるように、化合物は優れた特性を示す。例えば、化合物Ｅは化合物Ｂと僅か１つのアミン基、化合物Ｄと僅か２つのヒドロキシル基しか異ならないにも関わらず、許容し難いサブマイクロモルの（sub-micromolar）ｈＥＲＧ活性を有する。実際に、ｈＥＲＧ活性は塩基性基の存在によって増大する場合があり、したがって、アミノ置換化合物Ｂがその非置換ピロリジン類縁体よりも低いｈＥＲＧ活性を有することが発見されたことは実に驚くべきことである。
化合物Ｆも許容し難いサブマイクロモルのｈＥＲＧ活性を有する。
特許文献４は、ヒドロキシルがコルチスタチンのＡ環の３位においてＲ配置又はＳ配置のいずれかにあり得ることを示しているが、実際には、驚くべきことに、ヒト投与に優れた特性を達成するためには３−ヒドロキシル基をＲキラリティーとすべきであることが発見された。
Ａ環及びＤ環での化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの特定の類縁体も本発明の一部として提供される。一実施の形態では、腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害を含むＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に下記に規定される化合物Ａ、Ｂ、Ｃ若しくはＤの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物を任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、方法が提供される。
別の実施の形態では、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ若しくはＤの重水素化誘導体、又はその類縁体が提供される。重水素で化合物中の１つ以上の水素を置き換えることができる。一実施の形態では、重水素により、Ａ環の３位の置換基中の１つ以上の位置の水素を置換する。例えば、化合物Ａでは、ヒドロキシル中の水素を重水素に置き換えることができる。例えば、化合物Ｂでは、（Ｒ）−ピロリジン−３−アミン中の水素を重水素に置き換えることができる。例えば、化合物Ｃでは、アゼチジン−３−アミンヒドロキシル中の水素を重水素に置き換えることができる。例えば、化合物Ｄでは、（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール中の水素を重水素に置き換えることができる。別の実施の形態では、重水素によりＡ環中の１つ以上の位置の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＢ環中の１つ以上の位置の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＣ環中の１つ以上の位置の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＣ環とＤ環との間の架橋炭素でのメチル基中の水素を置換する。別の実施の形態では、重水素によりＤ環中の１つ以上の位置の水素を置換する。また別の実施の形態では、重水素によりイソキノリン環中の１つ以上の位置の水素を置換する。
本明細書で開示される活性化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物は、本明細書により詳細に記載されるように、併用療法に使用される１つ以上の付加的な医薬品と組み合わせた又は交互の投与にも有用である。
このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
（ｉ）本明細書に記載される化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、並びに化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの類縁体；
（ｉｉ）腫瘍、癌、異常細胞増殖、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害等のＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９と関連する医学的障害の治療に使用される化合物Ｂ、Ｃ及びＤ、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｉｉｉ）腫瘍、癌、異常細胞増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害等のＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９と関連する医学的障害の治療に使用される、Ａ環が部分的に不飽和の、１つの付加的なヒドロキシル基で置換された、２つの付加的なヒドロキシル基で置換された、３つの付加的なヒドロキシル基で置換された、又は上記の立体化学的配置の任意の組合せである化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｉｖ）腫瘍、癌、異常細胞増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害又は自己免疫障害等のＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９と関連する医学的障害の治療に使用される、Ｄ環が１つの付加的なヒドロキシル基、２つの付加的なヒドロキシル基又はシクロプロパン縮合環で置換された化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｖ）化合物Ａ、Ｂ、Ｃ若しくはＤの重水素化誘導体、又はそれらの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｖｉ）ＨＩＶ等のウイルス感染の治療に使用される化合物Ｂ、Ｃ及びＤ、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｖｉｉ）ＨＩＶ等のウイルス感染の治療に使用される、Ａ環が部分的に不飽和の、１つの付加的なヒドロキシル基で置換された、２つの付加的なヒドロキシル基で置換された、３つの付加的なヒドロキシル基で置換された、又は上記の立体化学的配置の任意の組合せである化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｖｉｉｉ）ＨＩＶ等のウイルス感染の治療に使用される、Ｄ環が１つの付加的なヒドロキシル基、２つの付加的なヒドロキシル基又はシクロプロパン縮合環で置換された化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド及び／又は薬学的に許容可能な組成物；
（ｉｘ）上記の化合物又は活性化合物の実施の形態を製造に使用することを特徴とする、治療方法において挙げられる障害を治療若しくは予防する、又は概してＣＤＫ８若しくはＣＤＫ１９によって媒介される障害を治療若しくは予防するための治療的使用を対象とする薬剤を製造するプロセス；
（ｘ）実質的に純粋な形態（例えば、少なくとも９０％又は９５％）の上記の化合物又は本明細書に記載されるその塩；
（ｘｉ）種々の作用機構を介して本明細書に記載される障害を治療するための上記の化合物；並びに、
（ｘｉｉ）本明細書に記載される化合物を製造する方法。
Ｐａｎｌａｂアッセイ（実施例３）によって測定される化合物Ａ（丸）又はシロスタミド（四角）の濃度（μＭ）に対するホスホジエステラーゼＰＤＥ３活性の阻害率のグラフである。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。化合物ＡのＩＣ５０値は３．２６μＭであり、シロスタミドのＩＣ５０値は０．０５９μＭであった。 Ｐａｎｌａｂアッセイ（実施例３）によって測定される化合物Ａ（丸）又はニトロベンジルチオイノシン（四角）の濃度（μＭ）に対するアデノシン輸送体活性の阻害率のグラフである。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。化合物ＡのＩＣ５０値は３．６１μＭであり、ニトロベンジルチオイノシンのＩＣ５０値は０．３５ｎＭであった。化合物ＡのＫｉ値は１．２３μＭであり、ニトロベンジルチオイノシンのＫｉ値は０．１２ｎＭであった。化合物ＡのｎＨ値は１．３０であり、ニトロベンジルチオイノシンのｎＨ値は１．１０であった。 Ｐａｎｌａｂアッセイ（実施例３）によって測定される化合物Ａ（丸）又はＧＢＲ−１２９０９（四角）の濃度（μＭ）に対するドーパミン輸送体活性の阻害率のグラフである。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。化合物ＡのＩＣ５０値は４．９０μＭであり、ＧＢＲ−１２９０９のＩＣ５０値は０．６１ｎＭであった。化合物ＡのＫｉ値は３．８９μＭであり、ＧＢＲ−１２９０９のＫｉ値は０．４９ｎＭであった。化合物ＡのｎＨ値は０．９７であり、ＧＢＲ−１２９０９のｎＨ値は０．７７であった。 Ｐａｎｌａｂアッセイ（実施例３）によって測定される化合物Ａ（丸）又はＬ−７０３−６０６（四角）の濃度（μＭ）に対するタキキニンＮＫ１活性の阻害率のグラフである。ｘ軸はμＭ単位で測定される濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。化合物ＡのＩＣ５０値は５．９４μＭであり、Ｌ−７０３−６０６のＩＣ５０値は３．６０ｎＭであった。化合物ＡのＫｉ値は４．３０μＭであり、Ｌ−７０３−６０６のＫｉ値は２．６０ｎＭであった。化合物ＡのｎＨ値は１．０１であり、Ｌ−７０３−６０６のｎＨ値は０．８８であった。 Ｐａｎｌａｂアッセイ（実施例３）によって測定される化合物Ａ（丸）又はＤＡＭＩＧＯ（四角）の濃度（μＭ）に対するオピエートμ（ＯＰ３、ＭＯＰ）活性の阻害率のグラフである。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。化合物ＡのＩＣ５０値は５．７３μＭであり、ＤＡＭＧＯのＩＣ５０値は１３．８ｎＭであった。化合物ＡのＫｉ値は２．３３μＭであり、ＤＡＭＧＯのＫｉ値は５．６１ｎＭであった。化合物ＡのｎＨ値は０．９０であり、ＤＡＭＧＯのｎＨ値は０．７５であった。 化合物Ｂの濃度（μＭ）に対するｈＥＲＧイオンチャネルの阻害率のグラフである。近似曲線はおよそ１１μＭのＩＣ５０を示す（実施例４）。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。 化合物Ｃの濃度（μＭ）に対するｈＥＲＧイオンチャネルの阻害率のグラフである。近似曲線はおよそ１１μＭのＩＣ５０を示す（実施例４）。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。 化合物Ｄの濃度（μＭ）に対するｈＥＲＧイオンチャネルの阻害率のグラフである。近似曲線はおよそ６μＭのＩＣ５０を示す（実施例４）。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。 化合物Ｅの濃度（μＭ）に対するｈＥＲＧイオンチャネルの阻害率のグラフである。近似曲線はおよそ０．６μＭのＩＣ５０を示す（実施例４）。ｘ軸はμＭ単位で測定される薬物濃度であり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。 ＴｕｒｂｏＳｏｌアッセイにおける化合物Ａ及びＥの濃度（μＭ）に対する光散乱単位の棒グラフである。図１０では、測定される光散乱単位（ＬＳＵ）によって決定されるｈＥＲＧアッセイにおける試験濃度での化合物Ａ及びＥの溶解性が近似される。ｘ軸はμＭ単位で測定される化合物Ｅ及び化合物Ａの濃度であり（６０％ＴＳ及び８０％ＴＳは、それぞれ６０％及び８０％の透過率の標準である）、ｙ軸は１０００倍で測定される光散乱単位（ＬＳＵ）である。化合物Ａの３０μＭ溶液は、３０μＭで目に見えて濁っていたが、８０％ＴＳ標準よりもはるかに少ない光を散乱させた。化合物Ａは、３μＭで顕著なＬＳＵ測定値を有さず、このレベルではｈＥＲＧを９％しか阻害しなかった（実施例５）。 ＴｕｒｂｏＳｏｌアッセイにおける化合物Ｂ及びＣの濃度（μＭ）に対する光散乱単位の棒グラフである。図１１では、測定される光散乱単位（ＬＳＵ）によって決定されるｈＥＲＧアッセイにおける試験濃度での化合物Ｂ及びＣの溶解性が近似される。ｘ軸はμＭ単位で測定される化合物Ｂ及び化合物Ｃの濃度であり（６０％ＴＳ及び８０％ＴＳは、それぞれ６０％及び８０％の透過率の標準である）、ｙ軸は１０００倍で測定される光散乱単位（ＬＳＵ）である。化合物Ｂ及びＣの３０μＭ溶液は、ＬＳＵ閾値を僅かに超えていた。１０μＭ溶液（近似ＩＣ５０濃度）は、顕著な光散乱を有しなかった（実施例５）。 ＴｕｒｂｏＳｏｌアッセイにおける化合物Ｄの濃度（μＭ）に対する光散乱単位の棒グラフである。図１２では、測定される光散乱単位（ＬＳＵ）によって決定されるｈＥＲＧアッセイにおける試験濃度での化合物Ｄの溶解性が近似される。ｘ軸はμＭ単位で測定される化合物Ｄの濃度であり（６０％ＴＳ及び８０％ＴＳは、それぞれ６０％及び８０％の透過率の標準である）、ｙ軸は１０００倍で測定される光散乱単位（ＬＳＵ）である。化合物Ｄの３０μＭ溶液は、ＬＳＵ閾値を僅かに超えていた。１０μＭ溶液（近似ＩＣ５０濃度）は、顕著な光散乱を有しなかった（実施例５）。 様々な濃度の化合物Ａの投与中及び投与後の時間（日数）に対するマウスの体重（ｇ）のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はグラム単位で測定される体重である。示されるように、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ×７の用量でのみ顕著な体重減少が観察された。マウスを７日間処理した。体重減少は忍容性の尺度の１つである（実施例６）。 様々な濃度の化合物Ａの投与中及び投与後の時間（日数）に対するマウスの正規化体重（％）のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセントとして測定される正規化体重である。示されるように、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ×７の用量でのみ顕著な体重減少が観察された。マウスを７日間処理した。体重減少は忍容性の尺度の１つである（実施例６）。 様々な濃度の化合物Ｄの投与中及び投与後の時間（日数）に対するマウスの体重（ｇ）のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はグラム単位で測定される体重である。示されるように、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ×７の用量でのみ顕著な体重減少が観察された。マウスを７日間処理した。体重減少は忍容性の尺度の１つである（実施例６）。 様々な濃度の化合物Ｄの投与中及び投与後の時間（日数）に対するマウスの正規化体重（％）のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセントとして測定される正規化体重である。示されるように、１０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ×７の用量でのみ顕著な体重減少が観察された。マウスを７日間処理した。体重減少は忍容性の尺度の１つである（実施例６）。 様々な濃度の化合物Ｆの投与中及び投与後の時間（日数）に対するマウスの正規化体重（％）のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセントとして測定される正規化体重である。急速な体重減少後に投与中断日（dosing holiday）を設けた３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ投与群以外は、マウスを７日間処理した。体重減少は忍容性の尺度の１つである（実施例７）。 忍容性を測定するための様々な濃度のコルチスタチンＡの投与中及び投与後の時間（日数）に対する担ＭＶ４；１１白血病ＮＳＧマウスの正規化体重（％）のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセントとして測定される正規化体重である。特に指定される場合（急速な体重減少のために１．２５ｍｇ／ｋｇ、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ及び０．３１ｍｇ／ｋｇ）を除き、マウスを実験全体にわたって処理した。体重減少は忍容性の尺度の１つである（実施例７）。０．１６ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ｑＤの用量を有効性研究に選択した。 ３２０個の異なるキナーゼに対する１μＭの濃度での化合物Ａの阻害活性（％）の棒グラフである。ｘ軸はキナーゼであり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。示されるように、５個のキナーゼのみが初めに５０％を超える阻害を有していた（実施例８）。 ３２０個の異なるキナーゼに対する１μＭの濃度での化合物Ｂの阻害活性（％）の棒グラフである。ｘ軸はキナーゼであり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。示されるように、ＣＤＫ８／サイクリンＣのみが５０％を超える阻害を有していた（実施例８）。 ３２０個の異なるキナーゼに対する１μＭの濃度での化合物Ｃの阻害活性（％）の棒グラフである。ｘ軸はキナーゼであり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。示されるように、ＣＤＫ８／サイクリンＣのみが５０％を超える阻害を有していた（実施例８）。 ３２０個の異なるキナーゼに対する１μＭの濃度での化合物Ｄの阻害活性（％）の棒グラフである。ｘ軸はキナーゼであり、ｙ軸はパーセントとして測定される阻害である。示されるように、ＣＤＫ８／サイクリンＣのみが５０％を超える阻害を有していた（実施例８）。 ＣＤＫ８の阻害に対して用量依存的な応答を示す化合物Ａ及びＤのウエスタンブロット研究を示す図である。染色の減少は、標的の阻害に起因する（実施例９）。 ＣＤＫ８の阻害に対して用量依存的な応答を示す化合物Ｂ及びＣのウエスタンブロット研究を示す図である。染色の減少は、標的の阻害に起因する（実施例９）。 様々な濃度の化合物Ａでの増殖日数に対するＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ突然変異細胞（赤色）と野生型細胞（緑色）との比率のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ細胞と野生型細胞との比率である。図２５では、野生型ＡＭＬ細胞（緑色蛍光）及びＷ１０５Ｍ ＣＤＫ８突然変異細胞（赤色蛍光）に対する化合物Ａの抗増殖効果を試験することによって化合物Ａの作用機構を示す。緑色蛍光に対する赤色蛍光の増大は、突然変異ＡＭＬ細胞が野生型よりも急速に増殖したことを示す。この観察結果は用量依存的であり、化合物Ａの細胞標的及び化合物Ａの抗白血病活性に関与する標的としてＣＤＫ８を支持するものであった（実施例１１）。 様々な濃度の化合物Ｂでの増殖日数に対するＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ突然変異細胞（赤色）と野生型細胞（緑色）との比率のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ細胞と野生型細胞との比率である。図２６では、野生型ＡＭＬ細胞（緑色蛍光）及びＷ１０５Ｍ ＣＤＫ８突然変異細胞（赤色蛍光）に対する化合物Ｂの抗増殖効果を試験することによって化合物Ｂの作用機構を示す。緑色蛍光に対する赤色蛍光の増大は、突然変異ＡＭＬ細胞が野生型よりも急速に増殖したことを示す。この観察結果は用量依存的であり、化合物Ｂの細胞標的及び化合物Ｂの抗白血病活性に関与する標的としてＣＤＫ８を支持するものであった（実施例１１）。 様々な濃度の化合物Ｃでの増殖日数に対するＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ突然変異細胞（赤色）と野生型細胞（緑色）との比率のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ細胞と野生型細胞との比率である。図２７では、野生型ＡＭＬ細胞（緑色蛍光）及びＷ１０５Ｍ ＣＤＫ８突然変異細胞（赤色蛍光）に対する化合物Ｃの抗増殖効果を試験することによって化合物Ｃの作用機構を示す。緑色蛍光に対する赤色蛍光の増大は、突然変異ＡＭＬ細胞が野生型よりも急速に増殖したことを示す。この観察結果は用量依存的であり、化合物Ｃの細胞標的及び化合物Ｃの抗白血病活性に関与する標的としてＣＤＫ８を支持するものであった（実施例１１）。 様々な濃度の化合物Ｄでの増殖日数に対するＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ突然変異細胞（赤色）と野生型細胞（緑色）との比率のグラフである。ｘ軸は日数単位で測定される時間であり、ｙ軸はＣＤＫ８ Ｗ１０５Ｍ細胞と野生型細胞との比率である。図２８では、野生型ＡＭＬ細胞（緑色蛍光）及びＷ１０５Ｍ ＣＤＫ８突然変異細胞（赤色蛍光）に対する化合物Ｄの抗増殖効果を試験することによって化合物Ｄの作用機構を示す。緑色蛍光に対する赤色蛍光の増大は、突然変異ＡＭＬ細胞が野生型よりも急速に増殖したことを示す。この観察結果は用量依存的であり、化合物Ａの細胞標的及び化合物Ａの抗白血病活性に関与する標的としてＣＤＫ８を支持するものであった（実施例１１）。 様々な用量及び投与方法の化合物Ａでの処理日数に対する生物発光（元に対する％）のグラフである。ｘ軸は日数で測定される時間であり、ｙ軸は元に対するパーセントとして測定される生物発光である。このアッセイでは、生物発光シグナルの増大と共にＡＭＬ細胞増殖が増大するため、グラフは化合物Ａのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示しており、生物発光が低いほど有効性が高いことを表す（実施例１３）。 化合物Ａ、Ｆ及びコルチスタチンＡについての処理日数に対するｌｏｇ（２）尺度での生物発光（元に対する％）のグラフである。ｘ軸は日数で測定される時間であり、ｙ軸は元に対するパーセントとして測定される生物発光である。このアッセイでは、生物発光シグナルの増大と共にＡＭＬ細胞増殖が増大するため、グラフは化合物Ａ、Ｆ及びコルチスタチンＡのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示しており、生物発光が低いほど有効性が高いことを表す。３つ全ての化合物をそれらの最高忍容量で投与した（実施例１３）。 化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ及びコルチスタチンＡについての処理日数に対するｌｏｇ（２）尺度での生物発光（元に対する％）のグラフである。ｘ軸は日数で測定される時間であり、ｙ軸は元に対するパーセントとして測定される生物発光である。このアッセイでは、生物発光シグナルの増大と共にＡＭＬ細胞増殖が増大するため、グラフは化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ及びコルチスタチンＡのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示し、生物発光が低いほど有効性が高いことを表す。５つ全ての化合物をそれらの最高忍容量で投与した（実施例１３）。
Ｉ． 専門用語
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明は、同位体の天然存在度を超える量の、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。一実施形態では、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出又は画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。一実施形態では、同位体置換は薬物の効能、例えば薬力学、薬物動態、生体内分布、半減期、安定性、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ等を改善するための分子上の１つ以上の位置での水素の重水素への置換である。例えば、重水素は代謝中の結合切断位置の（α−重水素動態同位体効果）又は結合切断部位の隣若しくは近くの（β−重水素動態同位体効果）炭素に結合することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態では、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。一実施形態では重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。特に指定のない限り、任意の点での濃縮は天然存在度を超え、ヒトにおける検出可能な薬物の特性を変更するのに十分である。
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、一実施形態では、本発明は溶媒和形態の活性化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
安定した活性化合物は、単離することができ、少なくとも１ヶ月の保存期間を有する投薬形態へと配合することができる化合物を指す。活性化合物の安定した製造中間体又は前駆体は、反応又は他の使用に必要とされる期間内に分解しない場合に安定している。安定した部分又は置換基は、使用に必要な期間内に分解、反応又は崩壊しないものである。不安定な部分の非限定的な例は、当業者に一般的に知られ、識別可能なように、不安定な配置のヘテロ原子が組み合わされたものである。
「投薬形態」は活性剤の投与単位を意味する。投薬形態の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔投薬形態、舌下投薬形態、局所投薬形態、ゲル、粘膜投薬形態等が挙げられる。「投薬形態」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
「医薬組成物」は少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の投薬形態に組み合わせるか、又は別個の投薬形態でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。
「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物がその無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。概して、かかる塩は、遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
本発明の医薬組成物／合剤に適用される「担体」という用語は、活性化合物をもたらす希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、概して安全、非毒性であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な賦形剤を意味する。一実施形態では、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９の変調（を含むが、これに限定されない）による、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。典型的には、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は例えば、哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類、ニワトリ等も指す。
「プロドラッグ」は本明細書で使用される場合、宿主にｉｎ ｖｉｖｏで投与した場合に親薬物へと変換される化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「親薬物」という用語は、本明細書に記載の本件で記載されている化学化合物のいずれかを意味する。プロドラッグは、親薬物の特性の増強又は親薬物の薬学的若しくは薬物動態特性の改善を含む任意の所望の効果を達成するために使用することができる。親薬物のｉｎ ｖｉｖｏ生成の条件を変調する選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、その全てが本明細書に含まれると考えられる。プロドラッグ戦略の非限定的な例としては、除去可能な基又は除去可能な基の部分の共有結合、例えば限定されるものではないが、特にアシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化、又は無水物が挙げられる。
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。非限定的な一実施形態では、治療有効量は顕著な増大を予防するのに十分であるか、又は患者の血液、血清若しくは組織中の癌の検出可能レベルを顕著に低減する量である。
ＩＩ． 活性化合物
本発明は化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄ、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物も含む。
本発明は、以下の化合物Ａの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物、並びに化合物Ａの重水素化誘導体も含む。
本発明は、以下の化合物Ｂの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物も含む。
本発明は、以下の化合物Ｃの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物も含む。
本発明は、以下の化合物Ｄの類縁体、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ及び／又は薬学的に許容可能な組成物も含む。
ＩＩＩ． 医薬組成物
或る特定の実施形態では、本発明は本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、重水素化誘導体等の同位体類縁体、若しくはプロドラッグと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。或る特定の実施形態では、化合物は有効量、例えば治療有効量又は予防有効量で存在する。
薬学的に許容可能な賦形剤としては、所望の特定の投薬形態に適した溶媒、希釈剤又は他の液体ビヒクル、分散液又は懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等が挙げられる。医薬組成物の作用物質の配合及び／又は製造の概論は例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見ることができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の技術分野で既知の任意の方法によって調製することができる。概して、かかる調製方法は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグ（「有効成分」）と賦形剤及び／又は１つ以上の他の副成分とを合わせる工程と、次いで必要及び／又は所望に応じて、生成物を所望の単回又は複数回投与単位へと成形及び／又は包装する工程とを含む。
医薬組成物は、単回単位用量及び／又は複数の単回単位用量として調製、包装及び／又はバルク販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は所定量の有効成分を含む医薬組成物の個々の量である。有効成分の量は概して、被験体へ投与される有効成分の投与量及び／又はかかる投与量の好都合な割合、例えばかかる投与量の半分又は３分の１に等しい。
本発明の医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容可能な担体及び／又は任意の付加的な成分の相対量は治療される被験体の独自性、大きさ及び／又は状態に応じて異なり、組成物を投与する経路に更に左右される。例としては、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。
与えられた医薬組成物の製造に用いられる薬学的に許容可能な賦形剤としては、不活性希釈剤、分散及び／又は造粒剤、表面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／又は油が挙げられる。カカオ脂及び坐剤ワックス等の賦形剤、着色剤、被覆剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤が組成物に存在していてもよい。
希釈剤の例としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖等、及びそれらの組合せが挙げられる。
造粒及び／又は分散剤の例としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木質製品、海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、αデンプン（pregelatinized starch）（スターチ１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物等、及びそれらの組合せが挙げられる。
表面活性剤及び／又は乳化剤の例としては、天然乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドルクス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸マグネシウムアルミニウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ６０］、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ ８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ４０］、モノステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ６０］、トリステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ ４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ ３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ ６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム等、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
結合剤の例としては、デンプン（例えばコーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然及び合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ガム、ガディガム、イサポール皮（isapol husks）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）及びカラマツのアラビノガラクタン）、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール等、及び／又はそれらの組合せが挙げられる。
防腐剤の例としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤及び他の防腐剤が挙げられる。
抗酸化剤の例としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにそれらの塩及び水和物（例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸並びにそれらの塩及び水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸並びにそれらの塩及び水和物、リンゴ酸並びにそれらの塩及び水和物、リン酸並びにそれらの塩及び水和物、並びに酒石酸並びにそれらの塩及び水和物が挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、フェニル水銀ニトレート、プロピレングリコール及びチメロサールが挙げられる。
抗真菌防腐剤の例としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸が挙げられる。
アルコール防腐剤の例としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。
酸性防腐剤の例としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸が挙げられる。
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ及びＥｕｘｙｌが挙げられる。或る特定の実施形態では、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤である。
緩衝剤の例としては、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロピオン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質除去水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール等、及びそれらの組合せが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、マルト、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等、及びそれらの組合せが挙げられる。
天然油の例としては、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリの種、ルリジサ、カデ、カモミール、セイヨウアブラナ、ヒメウイキョウ、ブラジルロウヤシ、トウゴマ、シナモン、カカオ脂、ココナツ、クローバーの葉、コーヒー、トウモロコシ、綿の種、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚、亜麻の種、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカダミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴーの種、メドウフォームの種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの種、カボチャの種、菜種、米糠、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイバリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ及び小麦胚芽の油が挙げられる。合成油の例としては、ステアリン酸ブチル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及びそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
経口及び非経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。有効成分（複数の場合もある）に加えて、液体投薬形態は、例えば水又は他の溶媒等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば綿の種、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、トウゴマ及びゴマの油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤等のアジュバントが含まれ得る。非経口投与についての或る特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートを、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、ポリマーコンジュゲート（例えばＩＴ−１０１／ＣＬＲＸ１０１）、及びそれらの組合せ等の可溶化剤と混合する。
注射用調製物、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いる既知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物は非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルション、例えば１，３−ブタンジオール溶液であり得る。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液（米国薬局方）及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣習的に用いられている。この目的で、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射用配合物は、例えば細菌保持（bacterial-retaining）フィルターを通して濾過するか、又は滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体へと使用前に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
有効成分の効果を持続させるために、多くの場合、皮下又は筋肉注射からの有効成分の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液を用いて達成することができる。次いで、有効成分の吸収速度はその溶解速度に応じて異なり、その溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に左右され得る。代替的には、非経口的に投与される形態の遅延吸収は、有効成分を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。
直腸又は膣内投与用の組成物は通例、本発明のコンジュゲートと、常温で固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で融解し、有効成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤又は担体とを混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。かかる固体投薬形態では、有効成分をクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸等の充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、幾つかのケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物等の滑沢剤と混合する。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投薬形態は、腸溶コーティング及び医薬品配合技術分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらの固体投薬形態は乳白剤を任意に含んでいても、腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に有効成分（複数の場合もある）を任意に遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
有効成分（複数の場合もある）は、上述の１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態とすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒の固体投薬形態は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬品配合技術分野で既知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。かかる固体投薬形態では、有効成分をスクロース、ラクトース又はデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混ぜることができる。かかる投薬形態は通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の付加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースのような錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化助剤を含み得る。カプセル、錠剤及び丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤を含み得る。これらの投薬形態は乳白剤を任意に含んでいても、腸管の或る特定の部分でのみ又は優先的に有効成分（複数の場合もある）を任意に遅延方式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所及び／又は経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤及び／又はパッチを挙げることができる。概して、有効成分を滅菌条件下で薬学的に許容可能な担体及び／又は任意の必要な防腐剤及び／又は必要とされ得る緩衝剤と混ぜる。本発明は付加的に、身体への有効成分の制御送達をもたらす追加の利点を有することが多い経皮パッチの使用を企図する。かかる投薬形態は、例えば有効成分を適当な媒体に溶解及び／又は分注することによって調製することができる。代替的又は付加的に、律速膜を設ける及び／又は有効成分をポリマーマトリックス及び／又はゲルに分散させることによって速度を制御することができる。
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用される好適なデバイスには、米国特許第４，８８６，４９９号、同第５，１９０，５２１号、同第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号、同第４，２７０，５３７号、同第５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号及び同第５，４１７，６６２号に記載されるような短針デバイスが含まれる。皮内組成物は、国際公開第９９／３４８５０号に記載されるような皮膚への針の有効侵入長を制限するデバイス、及びその機能的同等物によって投与することができる。液体ジェット式注射器、及び／又は角質層を貫通し、真皮に達する噴流を生じる針によって液体ワクチンを真皮へと送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば米国特許第５，４８０，３８１号、同第５，５９９，３０２号、同第５，３３４，１４４号、同第５，９９３，４１２号、同第５，６４９，９１２号、同第５，５６９，１８９号、同第５，７０４，９１１号、同第５，３８３，８５１号、同第５，８９３，３９７号、同第５，４６６，２２０号、同第５，３３９，１６３号、同第５，３１２，３３５号、同第５，５０３，６２７号、同第５，０６４，４１３号、同第５，５２０，６３９号、同第４，５９６，５５６号、同第４，７９０，８２４号、同第４，９４１，８８０号、同第４，９４０，４６０号、並びに国際公開第９７／３７７０５号及び国際公開第９７／１３５３７号に記載されている。粉末形態のワクチンを加速して皮膚の外層を通して真皮へと送るために圧縮ガスを用いるバリスティック粉末／粒子送達デバイスが好適である。代替的又は付加的には、従来のシリンジを皮内投与の古典的マントー法に使用することができる。
局所投与に好適な配合物としては、塗布剤、ローション等の液体及び／又は半液体調製物、クリーム、軟膏及び／又はペースト等の水中油型及び／又は油中水型エマルション、及び／又は溶液及び／又は懸濁液が挙げられるが、これらに限定されない。局所投与可能な配合物は、例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、有効成分の濃度は溶媒中の有効成分の溶解限度に達していてもよい。局所投与用の配合物は、１つ以上の本明細書に記載の付加的な成分を更に含み得る。
医薬組成物は口腔を介した経肺投与に好適な配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は、有効成分を含み、直径が約０．５ナノメートル〜約７ナノメートル又は約１ナノメートル〜約６ナノメートルの範囲の乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、粉末を分散させる噴射剤流を指向することができる乾燥粉末リザーバを備えるデバイスを用いた、及び／又は密閉容器内の低沸点噴射剤に溶解及び／又は懸濁した有効成分を含むデバイス等の自己噴射溶媒／粉末分注容器を用いた投与のための乾燥粉末の形態であるのが好都合である。かかる粉末は少なくとも９８重量％の粒子が０．５ナノメートルを超える直径を有し、少なくとも９５数量（by number）％の粒子が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。代替的には、少なくとも９５重量％の粒子が１ナノメートルを超える直径を有し、少なくとも９０数量％の粒子が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は糖等の固体微粉末希釈剤を含むことができ、単位投薬形態で都合よく提供される。
低沸点噴射剤は概して、沸点が大気圧で６５°Ｆ未満の液体噴射剤を含む。概して、噴射剤は組成物の５０％〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占めてもよく、有効成分は組成物の０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）を占めてもよい。噴射剤は、液体非イオン性及び／又は固体アニオン性界面活性剤及び／又は固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同程度の粒子サイズを有し得る）等の付加的な成分を更に含み得る。
経肺送達用に配合された医薬組成物は、溶液及び／又は懸濁液の液滴の形態で有効成分を供給することができる。かかる配合物は、有効成分を含む任意に滅菌された水性及び／又は希釈アルコール溶液及び／又は懸濁液として調製、包装及び／又は販売することができ、任意の噴霧化及び／又は微粒化デバイスを用いて都合よく投与され得る。かかる配合物は、サッカリンナトリウム等の着香料、揮発油、緩衝剤、表面活性剤、及び／又はヒドロキシ安息香酸メチル等の防腐剤を含むが、これらに限定されない１つ以上の付加的な成分を更に含み得る。この投与経路によって供給される液滴は約０．１ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される配合物は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の配合物は、有効成分を含み、平均粒子サイズが約０．２マイクロメートル〜５００マイクロメートルの粗粉末である。かかる配合物は、鼻孔の側に保持される粉末の容器からの鼻腔を通した急速吸入によって投与される。
経鼻投与用の配合物は、例えば最低で（as little as）約０．１％（ｗ／ｗ）及び最大で（as much as）１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み、１つ以上の本明細書に記載の付加的な成分を含み得る。本発明の医薬組成物は、口腔内投与用の配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は、例えば従来の方法を用いて作製される錠剤及び／又は舐剤の形態であってもよく、例えば０．１％〜２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含有し、その残りは経口で溶解及び／又は崩壊し得る組成物、並びに任意に１つ以上の本明細書に記載の付加的な成分を含んでいてもよい。代わりに、口腔内投与用の配合物は、有効成分を含む粉末及び／又はエアロゾル化及び／又は微粒化溶液及び／又は懸濁液を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化及び／又はエアロゾル化配合物は、分散させた場合に約０．１ナノメートル〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒子及び／又は液滴サイズを有し、１つ以上の本明細書に記載の付加的な成分を更に含み得る。
医薬組成物は、眼内投与用の配合物に調製、包装及び／又は販売することができる。かかる配合物は例えば、例えば水性又は油性液体担体中の有効成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液及び／又は懸濁液を含む点眼剤の形態であり得る。かかる滴剤は緩衝剤、塩、及び／又は１つ以上の本明細書に記載の他の付加的な成分を更に含み得る。他の有用な眼内投与可能な配合物としては、微結晶形態及び／又はリポソーム調製物で有効成分を含む配合物が挙げられる。点耳剤及び／又は点眼剤が本発明の範囲内であることが企図される。
本明細書で提供される医薬組成物についての記載は主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に向けたものであるが、かかる組成物が概して非ヒト動物への投与に好適であることが当業者には理解される。組成物を動物への投与に好適なものとするためのヒトへの投与に好適な医薬組成物の変更は良く理解され、通常の知識を有する獣医薬理学者はかかる変更を通常の実験によって設計及び／又は実行することができる。医薬組成物の配合及び／又は製造の概論は例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005に見ることができる。
また、医薬パック及び／又はキットが本発明に更に包含される。提供される医薬パック及び／又はキットは、提供される組成物及び容器（例えばバイアル、アンプル、ボトル、シリンジ及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の好適な容器）を含み得る。幾つかの実施形態では、提供されるキットは、任意に被験体への投与の調製のための提供される組成物の希釈又は懸濁用の好適な水性担体を含む第２の容器を更に含み得る。幾つかの実施形態では、提供される配合容器及び溶媒容器の内容物を合わせて、少なくとも１つの単位投薬形態を形成する。
任意に、単一容器は提供される組成物を含有する１つ以上のコンパートメント、及び／又は懸濁若しくは希釈用の適切な水性担体を含み得る。幾つかの実施形態では、単一容器は変更に適切であり得るために、コンパートメント及び／又は個々のコンパートメントの構成要素の組合せを可能とするような物理的変更を受けることができる。例えば、フォイル又はプラスチックバッグは、シールを破く合図が生じた後に２つの個々のコンパートメントの内容物が合わせられるように破られ得る有孔シールによって分離された２つ以上のコンパートメントを含み得る。このため、医薬パック又はキットは、提供される組成物及び懸濁用の適切な溶媒及び／又は適切な水性担体を含むかかるマルチコンパートメント容器を含み得る。
任意に、かかる本発明のキットは使用説明書を付加的に備える。かかる説明書は概して、例えば投与量及び投与の指示を与え得る。他の実施形態では、説明書は特定の投与用の容器及び／又はシステムの特殊な指示に関する付加的な詳細を更に提供し得る。さらに、説明書は付加的な療法とともに及び／又は組み合わせた使用に関する特殊な指示を提供し得る。
ＩＶ． 治療方法
一態様では、ヒトを含む宿主におけるＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性によって媒介される障害を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、方法を提供する。ＣＤＫ８及びＣＤＫ１９によって媒介される障害の非限定的な例としては、腫瘍、癌、異常細胞増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害及び自己免疫障害が挙げられる。
別の態様では、ヒトを含む宿主におけるＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性によって媒介されないが、本明細書に記載される化合物の１つ以上又はそれらの薬学的に許容可能な塩によって媒介される障害を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ−オキシド、重水素化誘導体、プロドラッグ、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を任意に薬学的に許容可能な担体中で有効量投与することを含む、方法を提供する。
或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。別の態様では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、重水素化誘導体等の同位体類縁体、若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は、異常細胞増殖に関係する障害である。
異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍誘導を含む広範な要因の結果として生じ得る。
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚した鱗屑で覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖の増大に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
血管増殖性障害としては、血管新生障害及び血管原性障害が挙げられる。血管組織におけるプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が、アテローム性動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
線維性障害は、細胞外基質の異常形成によることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増大を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こし得る。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増大は、肝炎等のウイルス感染に起因する場合もある。脂質細胞が肝硬変において大きな役割を果たすようである。
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害としては、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が挙げられる。
増殖性成分を有する別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、概してベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び炎症が挙げられる。
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は糖尿病状態である。
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態はウイルス性疾患である。
転写サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を含むヒト宿主タンパク質が単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を含む幾つかのウイルスの複製に寄与することが知られている。ＣＤＫ８活性がインターフェロン応答において役割を果たし、これは癌細胞生存においても重要である。コルチスタチンＡによる処理は、ＭＯＬＭ−１４ ＡＭＬ細胞においてインターフェロンγシグナル伝達遺伝子及びインターフェロン応答遺伝子として同定された遺伝子の発現を増大する。ＨＩＶ等のウイルスは、より効果的な複製を可能とするためにインターフェロン誘導を阻止する。さらに、コルチスタチンＡは、ＨＩＶウイルス及びＨＩＶウイルスタンパク質ＴＡＴ−１を阻害することが示されている。
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は感染である。或る特定の実施形態では、感染は細菌感染である。或る特定の実施形態では、感染は真菌感染である。或る特定の実施形態では、感染は原生動物感染である。或る特定の実施形態では、感染はウイルス感染である。或る特定の実施形態では、ウイルス感染はレトロウイルス感染であり、ウイルスはレトロウイルス、すなわちレトロウイルス科のものである。或る特定の実施形態では、ウイルス感染はレトロウイルス感染であり、ウイルスはレトロウイルス科、及びオルソレトロウイルス亜科、アルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、ガンマレトロウイルス又はレンチウイルス亜科のものである。或る特定の実施形態では、ウイルス感染はレトロウイルス感染であり、ウイルスはレトロウイルス科及びレンチウイルス亜科のものである。レンチウイルス亜科の例示的なウイルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウマ感染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）及びビスナウイルスが挙げられ、これら全てがレンチウイルスの例である。或る特定の実施形態では、ウイルス感染はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染である。企図される他のウイルス感染は単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）による感染である。或る特定の実施形態では、ウイルスはオンコウイルス、すなわち発癌と関連し、及び／又は癌を引き起こすウイルスである。或る特定の実施形態では、ウイルス感染の治療は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性の阻害と関連する。
或る特定の実施形態では、本発明の化合物、及びその薬学的に許容可能な誘導体若しくは塩、又はこれらの化合物を含有する薬学的に許容可能な配合物はＨＩＶ感染、並びにＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、持続性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、ＡＩＤＳ関連神経学的状態、抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性状態、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病及び日和見感染等の他の関連病態の予防及び治療に有用である。加えて、これらの化合物又は配合物は、抗ＨＩＶ抗体若しくはＨＩＶ抗原に陽性であるか、又はＨＩＶに曝された個体において臨床疾患を予防するか、又はその進行を遅らせるために予防的に使用することができる。
或る特定の実施形態では、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体、又はこれらの化合物を含有する薬学的に許容可能な配合物は、ＨＢＶ感染、並びに抗ＨＢＶ抗体陽性及びＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶに起因する慢性肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎及び倦怠感等の他の関連病態の予防及び治療にも有用である。これらの化合物又は配合物は、抗ＨＢＶ抗体若しくはＨＢＶ抗原に陽性であるか、又はＨＢＶに曝された個体において臨床疾患を予防するか、又はその進行を遅らせるために予防的に使用することができる。
或る特定の実施形態では、病態は免疫応答と関連する。
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な病的状態を伴い得る免疫応答のほんの２例にすぎない。他には、アトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じ得る：皮膚、眼又は粘膜に関わる掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、裂皮、脱毛、瘢痕化又は体液の滲出。
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫を介した白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に大きく寄与する。慢性湿疹は、表皮の顕著な過剰増殖とも関連する。免疫を介した白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）等の皮膚以外の部位でも生じる。
非限定的な一実施形態では、本発明の化合物は接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に局所剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の軽減にも有用であり得る。これらの化合物は、化合物を眼に局所的に投与することによる、涙液減少型ドライアイ状態（免疫介在性角結膜炎等）を、それを患う患者にて治療するのにも使用することができる。
或る特定の実施形態では、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する病態は変性障害、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）又はパーキンソン病である。
別の態様では、β−カテニン経路関連病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、細胞においてβ−カテニン経路を（例えば、β−カテニン標的遺伝子の発現を阻害することによって）調節する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
別の態様では、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路関連病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、細胞におけるＳＴＡＴ１活性を（例えば、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路におけるＳＴＡＴ１ Ｓ７２７のリン酸化を阻害し、特定のＳＴＡＴ１関連遺伝子の上方又は下方調節をもたらすことによって）調節する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
ＣＤＫ８等の核ＣＤＫは、ＢＭＰ及びＴＧＦ−βにおけるＳＭＡＤ転写活性化及び代謝回転を誘導することが報告されている。例えば、Alarcon et al., Cell (2009) 139:757-769を参照されたい。このため、また別の態様では、ＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路関連病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、細胞においてＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路を（例えば、ＴＧＦ−β／ＢＭＰ経路においてＣＤＫ８／ＣＤＫ１９リン酸化ＳＭＡＤタンパク質を阻害し、特定のＳＭＡＤタンパク質関連遺伝子の上方又は下方調節をもたらすことによって）調節する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
ＣＤＫ８は低酸素応答の調節と関連付けられており、ＨＩＦ−１−Ａ（ＨＩＦ−１−α）標的遺伝子の誘導の役割を果たす。これらの遺伝子は腫瘍の維持及び成長に不可欠なプロセスである、血管新生、解糖、代謝的適応、及び細胞生存に関与する。例えば、Galbraith, et al., Cell 153:1327-1339を参照されたい。このため、一態様では、低酸素症と関連する病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。別の態様では、低酸素損傷を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。また別の態様では、細胞におけるＨＩＦ−１−Ａ（ＨＩＦ−１−α）活性を（例えば、ＨＩＦ−１−α関連遺伝子の発現を阻害することによって）調節する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。
別の態様では、細胞においてアポトーシスを誘導するためにＢＩＭ発現（例えば、ＢＣＬＣ２Ｌ１１発現）を増大する方法であって、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグと細胞とを接触させることを含む、方法が提供される。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態では、上記方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。細胞におけるＢＣＬ２Ｌ１１発現を厳重に調節する。ＢＣＬ２Ｌ１１はアポトーシス促進タンパク質であるＢＩＭをコードする。ＢＣＬ２Ｌ１１は多くの癌において下方調節され、ＢＩＭは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む多くの癌で阻害され、そのＢＣＬ２Ｌ１１発現の抑制はチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を与え得る。例えば、Ng et al., Nat. Med.(2012) 18:521-528を参照されたい。
また別の態様では、例えば糖尿病状態（例えば、糖尿病性網膜症）、炎症状態（例えば、関節リウマチ）、黄斑変性、肥満、アテローム性動脈硬化症又は増殖性障害等の血管新生と関連する病態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
本明細書で使用される場合、「糖尿病状態」は糖尿病及び糖尿病前症を指す。糖尿病は、身体が十分なインスリンを産生しないか、又は細胞が産生されるインスリンに応答しないために個体が高血糖を有する代謝的疾患群を指す。この高血糖により多尿症（頻尿）、多飲症（口渇感の増大）及び多食症（空腹感の増大）の古典的症状が生じる。幾つかのタイプの糖尿病が存在する。１型糖尿病は身体のインスリン産生不良に起因し、現時点では個体はインスリンを注射するか又はインスリンポンプを身に付ける必要がある。２型糖尿病は細胞がインスリンを適切に使用することができない状態であるインスリン耐性に起因し、絶対的インスリン欠乏を伴う場合もある。妊娠性糖尿病は、これまでに糖尿病と診断されていない妊婦に高血中グルコースレベルが見られる場合に生じる。糖尿病の他の形態としては、インスリン分泌の遺伝的欠陥に起因する先天性糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病、高用量のグルココルチコイドによって誘導されるステロイド糖尿病、及び幾つかの形態の単一遺伝子糖尿病、例えば若年発症成人型糖尿病（mature onset diabetes of the young）（例えばＭＯＤＹ１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）が挙げられる。糖尿病前症は、個体の血中グルコースレベルが正常よりも高いが、糖尿病と診断されるほどには高くない病態を指す。
全ての形態の糖尿病が長期合併症（本明細書で糖尿病状態の「関連合併症」と称される）のリスクを増大する。これらは通例、何年もたってから発症するが、そうでなければその時点まで診断を受けていない個体における最初の症状となる場合もある。主な長期合併症は血管の損傷に関連する。糖尿病は、虚血性心臓病（狭心症、心筋梗塞）、脳卒中及び末梢血管疾患等の心血管疾患及び大血管疾患のリスクを倍にする。糖尿病は大血管合併症、例えば微小血管の損傷も引き起こす。目の網膜における血管形成に影響を及ぼす糖尿病性網膜症は視覚症状、視力の低下、潜在的には失明をもたらし得る。糖尿病の腎臓に対する影響である糖尿病性腎症は腎組織における瘢痕変化、尿中への少量又は徐々に大量のタンパク質の流出、最終的には透析を必要とする慢性腎疾患をもたらし得る。糖尿病性神経障害は神経系に対する糖尿病の影響であり、最も一般には足にしびれ、刺痛及び疼痛を引き起こすとともに、感覚変化による皮膚損傷のリスクを増大する。脚における血管疾患とともに、神経障害も糖尿病に関連する足の問題、例えば治療が困難であり、切断術が必要となる場合もある糖尿病性足潰瘍のリスクに寄与する。
或る特定の実施形態では、関連合併症は糖尿病性網膜症である。例えば、或る特定の実施形態では、糖尿病性網膜症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は黄斑変性症である。或る特定の実施形態では、黄斑変性症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は肥満である。本明細書で使用される場合、「肥満」及び「肥満の（obese）」は、世界保健機関によって規定される肥満クラスＩ、肥満クラスＩＩ、肥満クラスＩＩＩ及び前肥満（例えば「過体重」である）を指す。或る特定の実施形態では、肥満を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態はアテローム性動脈硬化症である。或る特定の実施形態では、アテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
或る特定の実施形態では、血管新生と関連する病態は増殖性障害である。或る特定の実施形態では、増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。
例示的な増殖性障害としては、腫瘍（例えば固形腫瘍）、良性新生物、前癌新生物（pre-malignant neoplasms）（上皮内癌）及び悪性新生物（癌）が挙げられるが、これらに限定されない。
癌の例としては、聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、脈管肉腫（angiosarcoma）（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば***の腺癌、***の乳頭癌、乳腺癌（mammary cancer）、***の髄様癌）、脳腫瘍（brain cancer）（例えば髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮筋腫（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼腫瘍（eye cancer）（例えば眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば喉頭癌、咽頭癌、上咽頭癌、中咽頭癌））、造血器癌（例えば急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病（例えばＢ細胞 ＡＬＬ、Ｔ細胞 ＡＬＬ）としても知られる急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞 ＡＭＬ、Ｔ細胞 ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞 ＣＭＬ、Ｔ細胞 ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞 ＣＬＬ、Ｔ細胞 ＣＬＬ）；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞 ＨＬ、Ｔ細胞 ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大Ｂ細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のＢ細胞 ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち「ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂ−リンパ芽球性リンパ腫及び原発中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；並びにＴ細胞 ＮＨＬ、例えば前駆体Ｔ−リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫）；上記のような１つ以上の白血病／リンパ腫の混合物；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えばウィルムス腫瘍としても知られる腎芽腫、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）、肺癌（例えば気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても知られる特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば１型又は２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm）（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば陰茎及び陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば前立腺の腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟組織肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、精巣胎芽性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌、並びに外陰癌（例えば外陰部のパジェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、障害は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＤＫ８キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、異常なＣＤＫ８キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、異常なＣＤＫ１９キナーゼ活性と関連する。或る特定の実施形態では、癌又は腫瘍は、ＣＤＫ８キナーゼ活性の増大と関連する。或る特定の実施形態では、癌はＣＤＫ１９キナーゼ活性の増大と関連する。
或る特定の実施形態では、癌は造血器癌（hematopoietic cancer）である。或る特定の実施形態では、造血器癌はリンパ腫である。或る特定の実施形態では、造血器癌は白血病である。或る特定の実施形態では、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
或る特定の実施形態では、増殖性障害は骨髄増殖性腫瘍である。或る特定の実施形態では、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
或る特定の実施形態では、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は本明細書で使用される場合、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊を指す。種々のタイプの固形腫瘍が、それを形成する細胞のタイプから名付けられている。固形腫瘍群の例としては、本明細書で上記される肉腫、癌及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の付加的な例としては、扁平上皮癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物、及びその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態に配合することができる。しかしながら、本明細書に記載の化合物を含む組成物の総一日使用量は、主治医によって正しい医学的判断の範囲内で決定されることを理解されたい。任意の特定の被験体又は生物に対する特定の治療上効果的な用量レベルは、治療される疾患、障害又は病態、及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；被験体の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路及び用いられる特定の化合物の排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医療技術において既知の同様の因子を含む様々な因子に応じて異なる。
本明細書で提供される化合物及び組成物は、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、腟内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム及び／又は滴剤として）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下を含む任意の経路によって；気管内注入、気管支注入及び／又は吸入によって；及び／又は口腔スプレー、鼻腔用スプレー及び／又はエアロゾルとして投与することができる。具体的に企図される経路は経口投与、静脈内投与（例えば全身静脈注射）、血液及び／又はリンパ液供給を介した局部投与、及び／又は患部への直接投与である。概して、最も適切な投与経路は、作用物質の性質（例えば、胃腸管環境におけるその安定性）、被験体の状態（例えば、被験体が経口投与を耐容し得るか否か）を含む様々な因子に応じて異なる。
有効量を達成するのに必要とされる化合物の正確な量は被験体によって異なり、例えば被験体の種、年齢及び全身状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物（複数の場合もある）の同一性、投与方法等に左右される。所望の投与量は１日３回、１日２回、１日１回、隔日、３日に１回、毎週、２週に１回、３週に１回又は４週に１回を含む、医療供給者によって有用であると定められる任意の頻度を用いて送達することができる。或る特定の実施形態では、所望の投与量を複数回投与（例えば２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回又はそれ以上の投与）を用いて送達することができる。
或る特定の実施形態では、１日１回以上投与される化合物の有効量は、単位投薬形態当たり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ又は約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇの化合物を含み得る。或る特定の実施形態では、投与に有効な活性剤の量は少なくとも約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ又は約１０００ｍｇを含む。
或る特定の実施形態では、所望の治療効果を得るために化合物を１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、及び約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）を送達するのに十分な投与量レベルで成人に経口で又は非経口的に１日１回以上投与することができる。
本明細書に記載の用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与の指針を与えることが理解される。例えば幼児又は青年に投与される量は医師又は当業者により決定され、成人に投与される量以下であり得る。
本明細書に記載の化合物又は組成物は、１つ以上の付加的な治療活性剤と組み合わせて投与することができることも理解される。化合物又は組成物は、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低減及び／又は変更し、それらの排出を阻害し、及び／又は身体内でのそれらの分布を変更する付加的な治療活性剤と組み合わせて投与することができる。用いられる療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し（例えば、化合物を抗炎症剤、抗癌剤等と組み合わせて投与することができる）、及び／又は異なる効果を達成し得る（例えば有害な副作用の制御、例えば制吐剤による嘔吐の制御）ことも理解される。
化合物又は組成物は、１つ以上の付加的な治療活性剤と同時に、その前に又はその後に投与することができる。概して、各々の作用物質はその作用物質について決定される量及び／又はタイムスケジュールで投与される。この組合せで利用される付加的な治療活性剤を単一の組成物中でとともに投与しても、又は異なる組成物中で別個に投与してもよいことが更に理解される。レジメン中で用いる特定の組合せには、付加的な治療活性剤及び／又は達成すべき所望の治療効果との本化合物の適合性を考慮に入れる。概して、組合せで利用される付加的な治療活性剤は、それらを個別に利用するレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。幾つかの実施形態では、組合せで利用されるレベルは個別に利用されるレベルよりも低くなる。
付加的な治療活性剤の例としては、小有機分子、例えば薬物化合物（例えば、連邦規制基準（ＣＦＲ）に提示されるように食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質と結び付いた小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン及び細胞が挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態では、付加的な治療活性剤は抗癌剤、例えば放射線療法剤及び／又は１つ以上の化学療法剤である。
Ｖ． 併用療法
一態様では、少なくとも１つの付加的な治療剤と組み合わせた又は交互の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体（重水素化誘導体等）若しくはプロドラッグの投与を含む治療レジメンが提供される。本明細書で開示される組合せ及び／又は交互は、異常細胞増殖性障害の治療において有益な相加又は相乗効果のために投与することができる。
本実施形態の一態様では、第２の活性化合物は、限定されないが、チェックポイント阻害剤を含む、免疫調節物質である。本明細書に記載される方法における使用に対するチェックポイント阻害剤はとして、限定されないが、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、及びＴ細胞活性化のＶ−ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することで、免疫抑制を阻害する、ＰＤ−１阻害剤である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ−０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ−１２−１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ−０４２（Tesaro）及びＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ−１７０（Curis Inc.）から選択されるＰＤ−１チェックポイント阻害剤である。
一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１受容体に結合することによって、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を遮断することで、免疫抑制を阻害する、ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。ＰＤ−Ｌ１阻害剤として、限定されないが、アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５、及びＢＭＳ−９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。
この実施形態の一態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４に結合して免疫抑制を阻害する、ＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤として、限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４、及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられる。
別の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ−３チェックポイント阻害剤の例として、限定されないが、ＢＭＳ−９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにデュアルＰＤ−１及びＬＡＧ−３阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられる。この実施形態の更に別の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ−３チェックポイント阻害剤である。具体的なＴＩＭ−３阻害剤として、限定されないが、ＴＳＲ−０２２（Tesaro）が挙げられる。
別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はＬＡＧ−３標的リガンドである。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はＴＩＭ−３標的リガンドである。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はアロマターゼ阻害剤である。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はプロゲスチン受容体標的リガンドである。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はＣＹＰ３Ａ４標的リガンドである。別の実施形態では、併用療法に使用される化合物はＴＯＲＣ１又はＴＯＲＣ２標的リガンドである。
具体的な実施形態では、治療レジメンは本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを、少なくとも１つの付加的なキナーゼ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む。一実施形態では、少なくとも１つの付加的なキナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、別のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグをＰＩｋ３阻害剤と投薬形態で組み合わせる。
本発明で使用され得るＰＩ３ｋ阻害剤は既知である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ウォルトマンニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７及びＡＥＺＳ−１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ−９８２０、ＧＤＣ−００３２（２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ−１１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル］オキシ｝ホスホニウム）、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−９−（１−フェニルアミノエチル）−ピリド［１，２−ａ］−ピリミジン−４−オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−モルホリノ−ｌＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（７−メチル−２−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルホンアミド）、ブパルリシブ（５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート）、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−［４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−（４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン（thiazolidenedione））、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）−６−［［ビス（プロパ−２−エニル）アミノ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジメチル−１，４，７−トリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン−１０−イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で使用されるＢＴＫ阻害剤は既知である。ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシ−フェニル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ−１０１及びＡＶＬ−２９１／２９２（Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド）、ＬＦＭ−Ａ１３（α−シアノ−β−ヒドロキシ−β−メチル−Ｎ−（２，５−ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ−０８３４（Ｒ−Ｎ−（３−（６−（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニルアミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＣＧＩ−５６０ ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−（８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ−１７４６（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−メチル−３−（４−メチル−６−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ−７７４（４−（４−（（４−（（３−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７−ベンジル−１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−６（５Ｈ）−オン）、ＧＤＣ−０８３４（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＧＤＣ−０８３７（（Ｒ）−Ｎ−（３−（６−（（４−（１，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド）、ＨＭ−７１２２４、ＡＣＰ−１９６、ＯＮＯ−４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ−４７（１−（１−アクリロイルインドリン−６−イル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）及びＲＮ４８６（６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、ＢＴＫ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。
一実施形態では、付加的なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、ＴＨＺ１（Ｎ−［３−［［５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル］−４−［［（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］アミノ］ベンズアミド）等のＣＤＫ７阻害剤である。代替的な実施形態では、付加的なサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、フラボピリドール（アルボシジブ）等のＣＤＫ９阻害剤である。
したがって、一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃを有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＳｙｋ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
本発明で使用されるＳｙｋ阻害剤は既知であり、例えばセルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン）、フォスタマチニブ（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１−３６０６（２−（７−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ］−４−（５，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ピリダジン−３−カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ；４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メチル−３−｛［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＰ２（１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＲＴ−０６０３１８（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）、ＰＲＴ−０６２６０７（４−（（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’−（（５−フルオロピリミジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３−エチル−４−メチルピリジン）、Ｒ４０６（６−（（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７−アザインドール、ピセタノール、ＥＲ−２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグはＳｙｋ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。
具体的な実施形態では、提供される治療方法は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを少なくとも１つの付加的な化学療法剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む。
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、タンパク質細胞死−１（ＰＤ−１）阻害剤である。ＰＤ−１阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばニボルマブ（BMS）、ペムブロリズマブ（Merck）、ピディリズマブ（CureTech／Teva）、ＡＭＰ−２４４（Amplimmune／GSK）、ＢＭＳ−９３６５５９（BMS）及びＭＥＤＩ４７３６（Roche／Genentech）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグはＰＤ−１阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はペムブロリズマブである。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＰＤ−１阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤である。ＣＴＬＡ−４阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばBristol-Myers Squibbにより販売されているイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）及びPfizerにより販売されているトレメリムマブが挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、ＢＥＴ阻害剤である。ＢＥＴ阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ １５１（ＧＳＫ１２１０１５１Ａとしても知られる）、Ｉ−ＢＥＴ ７６２（ＧＳＫ５２５７６２としても知られる）、ＯＴＸ−０１５（ＭＫ−８２６８、ＩＵＰＡＣ ６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−アセトアミド，４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３，９−トリチメル−としても知られる）、ＴＥＮ−０１０、ＣＰＩ−２０３、ＣＰＩ−０６１０、ＲＶＸ−２０８及びＬＹ２９４００２が挙げられる。一実施形態では、腫瘍又は癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用されるＢＥＴ阻害剤は、ＪＱ１（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート）である。代替的な実施形態では、腫瘍又は癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用されるＢＥＴ阻害剤は、Ｉ−ＢＥＴ １５１（２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン、７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１，３−ジヒドロ−８−メトキシ−１−［（１Ｒ）−１−（２−ピリジニル）エチル］−）である。
一実施形態では、付加的な活性剤は、小分子ＢＥＴ阻害剤であるＭＫ−８６２８（ＣＡＳ ２０２５９０−９８−５）（６Ｈ−チエノ（３，２−ｆ）−（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）−（１，４）ジアゼピン−６−アセトアミド，４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）２，３，９−トリチメル，（６Ｓ）である。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＥＴ阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＪＱ１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＩ−ＢＥＴ １５１と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤はＭＥＫ阻害剤である。本発明で使用されるＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫｌ １２０２１２（Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６−（４−ブロモ−２−クロロアニリノ）−７−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズイミダゾール−５−カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ １９３５３６９（（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３（１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１ １９（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３−［［３−フルオロ−２−（メチルスルファモイルアミノ）−４−ピリジル］メチル］−４−メチル−７−ピリミジン−２−イルオキシクロメン−２−オン）、ＷＸ−５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４−ジフルオロ−２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（（３−オキソ−１，２−オキサジナン−２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）−Ｎ−（２ヒドロキシエトキシ）−１及び５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、ＭＥＫ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、Ｒａｆ阻害剤である。本発明で使用されるＲａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ−［３−［［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル］−２，４−ジフルオロフェニル］−１−プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド；４−メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２（４−メチル−３−（１−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ−２６５（１−メチル−５−［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン−４−イル］オキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール−２−アミン）、２−ブロモアルジシン（２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８−ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２−クロロ−５−（２−フェニル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェノール）及びソラフェニブＮ−オキシド（４−［４−［［［［４−クロロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２ピリジンカルボキサミド１−オキシド）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグはＲａｆ阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。
一実施形態では、本発明の化合物と組み合わせた又は交互の少なくとも１つの付加的な化学療法剤は、Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ−２）タンパク質阻害剤である。ＢＣＬ−２阻害剤は当該技術分野で既知であり、例えばＡＢＴ−１９９（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［［３−ニトロ−４−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ−７３７（４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−［［（２Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−１−フェニルスルファニルブタン−２−イル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ−２６３（（Ｒ）−４−（４−（（４’−クロロ−４，４−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（４−（（４−モルホリノ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イル）アミノ）−３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５−０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）−２−［（５Ｚ）−５−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−４−メトキシピロール−２−イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２−メトキシ−アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４−（４，９−ジオキソ−４，９−ジヒドロナフト［２，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−フェニルエステル）、ポゴシン（pogosin）、エチル２−アミノ−６−ブロモ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈ−クロメン−３−カルボキシレート、ニロチニブ−ｄ３、ＴＷ−３７（Ｎ−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］−２，３，４−トリヒドロキシ−５−［［２−（１−メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグは、少なくとも１つのＢＣＬ−２阻害剤と投薬形態で組み合わせられる。一実施形態では、少なくとも１つのＢＣＬ−２阻害剤はＡＢＴ−１９９（ベネトクラックス）である。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のＢＣＬ−２阻害剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、有効量の本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をＡＢＴ−１９９と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、治療レジメンは本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグを、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ）、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ）、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ）、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、Ｚｉｖ−アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ）、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ）、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ）及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない、少なくとも１つの付加的な化学療法剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物は、腫瘍又は癌治療のために組合せで又は他の化学療法剤と更に組み合わせて被験体に投与することができる。都合がよければ、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物は、治療レジメンを単純化するために別の化学療法剤と同時に投与することができる。幾つかの実施形態では、医薬合剤又は組成物及び他の化学療法剤は、単一の配合物中で提供することができる。一実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の使用を他の作用物質との治療レジームにおいて組み合わせる。かかる作用物質としては、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、上記のようなＰＩ３キナーゼ阻害剤、二重ｍＴＯＲ−ＰＩ３Ｋ阻害剤、上記のようなＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの組合せ）、上記のようなＢＣＬ−２阻害剤、アポトーシス誘導化合物、ＭＫ−２２０６（１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン，８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル−）、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２及びミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、ニボルマブ、ＣＴ−０１１、ＭＫ−３４７５、ＢＭＳ９３６５５８及びＡＭＰ−５１４を含むが、これらに限定されない、上記のようなＰＤ−１阻害剤、若しくはＰ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ−２０７６及びＫＷ−２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ−３阻害剤、又はそれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＡＳ阻害剤の例としては、レオライシン及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３及びＬＤＫ３７８が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物をレトロゾール及び／又はタモキシフェンと組み合わせて投与する。本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる他の化学療法剤としては、それらの抗腫瘍効果に細胞周期活性を必要としない化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、治療レジメンは、少なくとも１つの付加的な療法と組み合わせた又は交互の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類縁体若しくはプロドラッグの投与を含む。第２の療法は免疫療法であり得る。下記でより詳細に述べられるように、組合せ剤は抗体、放射性剤、又は本明細書に記載の活性化合物を罹患若しくは異常増殖性細胞へと指向する他の標的化剤とコンジュゲートすることができる。別の実施形態では、併用又は相乗アプローチを用いた治療の有効性を増大するために、医薬合剤又は組成物を別の医薬又は生物学的作用物質（例えば、抗体）と組み合わせて使用する。一実施形態では、本明細書に記載の癌細胞集団を排除するために、医薬合剤又は組成物を、一般に不活性化自己反応性Ｔ細胞を用いた免疫化を含むＴ細胞ワクチン接種と共に使用することができる。別の実施形態では、医薬合剤又は組成物を、本明細書に記載の内因性Ｔ細胞及び癌細胞上の特異的抗原に同時に結合し、２つのタイプの細胞を連結するように設計された抗体である二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）と組み合わせて使用する。
一実施形態では、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。幾つかのＭＡｂは癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞により自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆」し、免疫系によるその破壊を誘発する。例えば、ベバシズマブは、腫瘍血管の発生を促進する腫瘍細胞及び腫瘍の微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）を標的化する。ベバシズマブに結合すると、ＶＥＧＦはその細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的化し、トラスツズマブはヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ−２）を標的化する。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的化受容体がそれらの正常成長促進シグナルを送るのを妨げる。これらはまた、アポトーシスを誘発し、免疫系を活性化して、腫瘍細胞を破壊し得る。
別の群の癌治療用ＭＡｂはイムノコンジュゲートである。免疫毒素又は抗体−薬物コンジュゲートと呼ばれる場合もあるこれらのＭＡｂは、植物若しくは細菌の毒素、化学療法薬又は放射性分子等の殺細胞物質に付着した抗体からなる。抗体は癌細胞の表面上のその特異的抗原を捕まえ、殺細胞物質が細胞により取り込まれる。このように作用するＦＤＡ認可済みのコンジュゲートＭＡｂとして、細胞増殖を阻害する薬物ＤＭ１を、ＨＥＲ−２を発現する転移性乳癌細胞へと送達するためにＨＥＲ−２分子を標的化するａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンが挙げられる。
二重特異性抗体（ｂｓＡｂ）又はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）により癌細胞を認識するように改変されたＴ細胞を用いた免疫療法は、癌細胞の***及び非／遅***亜集団の両方を除去する可能性があるアプローチである。
標的抗原を同時に認識し、免疫エフェクター細胞の表面上の受容体を活性化することによる二重特異性抗体は、癌細胞を殺すよう免疫エフェクター細胞を転換する機会をもたらす。別のアプローチは、細胞外抗体を細胞内シグナル伝達ドメインに融合することによるキメラ抗原受容体の生成である。キメラ抗原受容体改変Ｔ細胞は、ＭＨＣとは独立して腫瘍細胞を特異的に殺すことが可能である。
或る特定の態様では、付加的な療法は別の治療剤、例えば抗炎症剤、化学療法剤、放射線療法剤又は免疫抑制剤である。
好適な化学療法剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）又はドキソルビシン（アドリアマイシン）、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ）、Ｌ−アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ）又はＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ）、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Novartisにより販売されているＧｌｅｅｖｅｃ）、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ）及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸***剤、シス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルシウムロイコボリン、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−α、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な免疫抑制剤としては、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３）、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ）、ＣＴＬＡ４ｌｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌとして販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ）、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物は、別の化学療法剤による治療前、別の化学療法剤による治療中、別の化学療法剤の投与後、又はそれらの組合せで被験体に投与される。
幾つかの実施形態では、他の化学療法剤をより高用量（化学療法剤用量強度の増大）又はより高頻度（化学療法剤用量密度の増大）で投与することができるように、選択的な医薬合剤又は組成物を被験体に投与することができる。ドースデンス化学療法は、標準的な化学療法治療計画よりも短い治療間隔で薬物を与える化学療法治療計画である。化学療法用量強度は、単位時間当たりに投与される化学療法剤の単位用量を表す。用量強度は投与する用量、投与の時間間隔又はその両方を変化させることで増大又は減少することができる。
本発明の一実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物は、非ＤＮＡ損傷性の標的化抗腫瘍薬又は造血成長因子剤等の別の作用物質との協調レジメンで投与することができる。造血成長因子の早過ぎる投与が重大な副作用を有し得ることが近年報告されている。例えば、ＥＰＯファミリーの成長因子の使用は動脈性高血圧、脳痙攣（cerebral convulsions）、高血圧性脳症、血栓塞栓症、鉄欠乏、インフルエンザ様症候群及び静脈血栓症と関連付けられている。Ｇ−ＣＳＦファミリーの成長因子は脾臓の腫大及び破裂、呼吸窮迫症候群、アレルギー反応及び鎌状細胞合併症と関連付けられている。本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の投与を、例えば病的細胞がそれ以上成長停止状態にない時点での造血成長因子の適時投与と組み合わせることで、医療関係者が成長因子の量を減少させ、所望の治療利益を達成した上で望ましくない有害作用を最小限に抑えることが可能となる。そのように、一実施形態では、本明細書に記載の医薬合剤、組成物又は方法の使用を、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（フィルグラスチン（filgrastin））、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）又はレノグラスチムとして販売される）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、例えばモルグラモスチム及びサルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ）として販売される）、Ｍ−ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖分化因子（ＭＧＤＦ）、例えばロミプロスチム及びエルトロンボパグとして販売される）、インターロイキン（ＩＬ）−１２、インターロイキン−３、インターロイキン−１１（脂質生成阻害因子又はオプレルベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、ｓｔｅｅｌ因子、キット−リガンド又はＫＬ）、並びにエリトロポエチン（ＥＰＯ）及びそれらの誘導体（例えばダルベポエチン、Ｅｐｏｃｅｐｔ、Ｎａｎｏｋｉｎｅ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｐｏｇｉｎ、Ｅｐｒｅｘ及びＰｒｏｃｒｉｔとして販売されるエポエチン−α；例えばＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ、Ｒｅｃｏｒｍｏｎ及びＭｉｃｅｒａとして販売されるエポエチン−β）、エポエチン−δ（例えばＤｙｎｅｐｏとして販売される）、エポエチン−ω（例えばＥｐｏｍａｘとして販売される）、エポエチンζ（例えばＳｉｌａｐｏ及びＲｅａｃｒｉｔとして販売される）、並びに例えばＥｐｏｃｅｐｔ、ＥＰＯＴｒｕｓｔ、Ｅｒｙｐｒｏ Ｓａｆｅ、Ｒｅｐｏｅｉｔｉｎ、Ｖｉｎｔｏｒ、Ｅｐｏｆｉｔ、Ｅｒｙｋｉｎｅ、Ｗｅｐｏｘ、Ｅｓｐｏｇｅｎ、Ｒｅｌｉｐｏｅｉｔｉｎ、Ｓｈａｎｐｏｉｅｔｉｎ、Ｚｙｒｏｐ及びＥＰＩＡＯ）を含むが、これらに限定されない造血成長因子の使用と組み合わせる。一実施形態では、医薬合剤又は組成物は造血成長因子の投与前に投与される。一実施形態では、造血成長因子の投与は、ＨＳＰＣに対する医薬合剤又は組成物の効果が消失するようタイミングが計られる。一実施形態では、成長因子を本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の投与の少なくとも２０時間後に投与する。
所望に応じて、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の複数回用量を、被験体に投与することができる。代替的には、本明細書に記載の医薬合剤又は組成物の単回用量を被験体に与えることができる。
一実施形態では、本明細書に記載の目的での活性化合物の活性は、罹患若しくは異常増殖性細胞を標的化するか、又はそうでなければ活性、送達、薬物動態若しくは他の有益な特性を増強する作用物質との共役によって増大させることができる。
選択される本明細書に記載の化合物は、Ｆｖフラグメントとともに又は組み合わせて投与することができる。Ｆｖフラグメントは、ＩｇＧ及びＩｇＭクラス抗体の酵素的切断によって作られる最小フラグメントである。ＦｖフラグメントはＶＨ及びＶＣ領域でできた抗原−結合部位を有するが、ＣＨ１及びＣＬ領域を欠いている。ＶＨ及びＶＬ鎖は、Ｆｖフラグメント中で非共有相互作用によって結び付けられる。
一実施形態では、選択される本明細書に記載の化合物はＳｃＦｖ、ドメイン抗体、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミニボディ（minibody）、Ｆａｂ２又はＦａｂ３抗体フラグメントからなる群から選択される抗体フラグメントと組み合わせて投与することができる。一実施形態では、抗体フラグメントはＳｃＦｖである。遺伝子操作法により、フレキシブルペプチドによって連結したＶＨ及びＶＬドメインを含むＦｖ型フラグメントである一本鎖可変フラグメント（ＳｃＦｖ）の生成が可能となる。リンカーが少なくとも１２残基長である場合、ＳｃＦｖフラグメントは本質的にモノマーである。Ｖ−ドメインの配向及びリンカー長の操作により、３残基〜１１残基長の異なる形態のＦｖ分子リンカーが生じ、機能的ＦｖドメインへとフォールディングすることができないｓｃＦｖ分子が得られる。これらの分子は第２のｓｃＦｖ分子と会合し、二価ダイアボディを生じることができる。一実施形態では、選択される本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与される抗体フラグメントは二価ダイアボディである。リンカー長が３残基未満である場合、ｓｃＦｖ分子はトリアボディ又はテトラボディへと会合する。一実施形態では、抗体フラグメントはトリアボディである。一実施形態では、抗体フラグメントはテトラボディである。多価ｓｃＦｖは更に２つの標的抗原への結合を有することで、それらの標的抗原に対してそれらの一価対応物よりも大きな機能的結合親和性を有し、抗体フラグメントの解離速度（off-rate）が低減する。一実施形態では、抗体フラグメントはミニボディである。ミニボディは、二価二量体へと集合するｓｃＦｖ−ＣＨ３融合タンパク質である。一実施形態では、抗体フラグメントはＢｉｓ−ｓｃＦｖフラグメントである。Ｂｉｓ−ｓｃＦｖフラグメントは二重特異性である。２つの異なる可変ドメインを有する小型ＳｃＦｖフラグメントを生成することができ、これらのＢｉｓ−ｓｃＦｖ分子が２つの異なるエピトープに同時に結合することが可能となる。
一実施形態では、選択される本明細書に記載の化合物は、二重特異性二量体（Ｆａｂ２）又は三重特異性二量体（Ｆａｂ３）とともに又は組み合わせて投与される。遺伝学的方法も、二重特異性Ｆａｂ二量体（Ｆａｂ２）及び三重特異性Ｆａｂ三量体（Ｆａｂ３）を作製するために使用される。これらの抗体フラグメントは、２つ（Ｆａｂ２）又は３つ（Ｆａｂ３）の異なる抗原と一度に結合することが可能である。
一実施形態では、選択される本明細書に記載の化合物を、ｒＩｇＧ抗体フラグメントとともに又は組み合わせて投与する。ｒＩｇＧ抗体フラグメントは、還元型ＩｇＧ（７５０００ダルトン）又は半ＩｇＧを指す。ｒＩｇＧ抗体フラグメントは、単にヒンジ領域ジスルフィド結合のみを選択的に還元した生成物である。幾つかのジスルフィド結合がＩｇＧに生じるが、ヒンジ領域中のものが最もアクセス可能であり、特に２−メルカプトエチルアミン（２−ＭＥＡ）のような穏やかな還元剤による還元が最も容易である。半ＩｇＧは、抗体固定化又は酵素標識化による共役のために標的化され得る露出したヒンジ領域のスルフヒドリル基を標的化する目的で調製されることが多い。
他の実施形態では、選択される本明細書に記載の活性化合物は、有効性を増大するために、当該技術分野で既知の方法を用いて放射性同位体に連結することができる。癌細胞に対して有用な任意の放射性同位体、例えば、限定されるものではないが、１３１Ｉ、１２３Ｉ、１９２Ｉｒ、３２Ｐ、９０Ｓｒ、１９８Ａｕ、２２６Ｒａ、９０Ｙ、２４１Ａｍ、２５２Ｃｆ、６０Ｃｏ又は１３７Ｃｓをコンジュゲートに組み込むことができる。
注目すべきことに、リンカー化学は薬物コンジュゲートの有効性及び忍容性に重要であり得る。チオ−エーテル連結Ｔ−ＤＭ１は、ジスルフィドリンカーバージョンに対する血清安定性を増大し、エンドソーム分解を受けるようであり、細胞毒性薬の細胞内放出をもたらし、それにより有効性及び忍容性を改善する。Barginear, M.F. and Budman, D.R., Trastuzumab-DM1: A review of the novel immune-conjugate for HER2-overexpressing breast cancer, The Open Breast Cancer Journal, 1: 25-30, (2009)を参照されたい。
本発明に使用することができる、薬物、リンカー化学及び製品開発の標的の種類を論考する初期及び近年の抗体−薬物コンジュゲートの例は、Casi, G. and Neri, D., Antibody-drug conjugates: basic concepts, examples and future perspectives, J. Control Release 161(2):422-428, 2012、Chari, R.V., Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs, Acc. Chem. Rev., 41(1):98-107, 2008、Sapra, P. and Shor, B., Monoclonal antibody-based therapies in cancer: advances and challenges, Pharmacol. Ther., 138(3):452-69, 2013、Schliemann, C. and Neri, D., Antibody-based targeting of the tumor vasculature, Biochim. Biophys. Acta., 1776(2):175-92, 2007、Sun, Y., Yu, F., and Sun, B.W., Antibody-drug conjugates as targeted cancer therapeutics, Yao Xue Xue Bao, 44(9):943-52, 2009、Teicher, B.A., and Chari, R.V., Antibody conjugate therapeutics: challenges and potential, Clin. Cancer Res., 17(20):6389-97, 2011、Firer, M.A., and Gellerman, G.J., Targeted drug delivery for cancer therapy: the other side of antibodies,J. Hematol. Oncol., 5:70, 2012、Vlachakis, D. and Kossida, S., Antibody Drug Conjugate bioinformatics: drug delivery through the letterbox, Comput. Math. Methods Med., 2013; 2013:282398, Epub 2013 Jun 19、Lambert, J.M., Drug-conjugated antibodies for the treatment of cancer, Br. J. Clin. Pharmacol., 76(2):248-62, 2013、Concalves, A., Tredan, O., Villanueva, C. and Dumontet, C., Antibody-drug conjugates in oncology: from the concept to trastuzumab emtansine (T-DM1), Bull. Cancer, 99(12):1183-1191, 2012、Newland, A.M., Brentuximab vedotin: a CD-30-directed antibody-cytotoxic drug conjugate, Pharmacotherapy, 33(1):93-104, 2013、Lopus, M., Antibody-DM1 conjugates as cancer therapeutics, Cancer Lett., 307(2):113-118, 2011、Chu, Y.W. and Poison, A., Antibody-drug conjugates for the treatment of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma and leukemia, Future Oncol., 9(3):355-368, 2013、Bertholjotti, I., Antibody-drug conjugate a new age for personalized cancer treatment, Chimia, 65(9): 746-748, 2011、Vincent, K.J., and Zurini, M., Current strategies in antibody engineering: Fc engineering and pH - dependent antigen binding, bispecific antibodies and antibody drug conjugates, Biotechnol. J., 7(12):1444-1450, 2012、Haeuw, J.F., Caussanel, V., and Beck, A., Immunoconjugates, drug-armed antibodies to fight against cancer, Med. Sci., 25(12):1046-1052, 2009、及びGovindan, S.V., and Goldenberg, D.M., Designing immunoconjugates for cancer therapy, Expert Opin. Biol. Ther., 12(7):873-890, 2012による概説に見ることができる。
一実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物又は組合せを、本明細書に記載の任意の障害の治療に使用することができる。
一態様では、本発明の化合物を有効量のヌクレオシド又はヌクレオシド類縁体との組合せ又は組成物で投薬する。ヌクレオシドの非限定的な例としては、アザシチジン、デシタビン、ジダノシン、ビダラビン、ＢＣＸ４４３０、シタラビン、エムトリシタビン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、アシクロビル、エンテカビル、スタブジン、テルビブジン、ジドブジン、イドクスウリジン、トリフルリジン、アプリシタビン、エルブシタビン、アムドキソビル及びラシビルが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物を、ウイルス感染を治療するために有効量のヌクレオシド又はヌクレオシド類縁体との組合せ又は組成物で使用する。代替的な実施形態では、本発明の化合物を、腫瘍又は癌を治療するために有効量のヌクレオシド又はヌクレオシド類縁体との組合せ又は組成物で使用する。一実施形態では、ヌクレオシド類縁体はアザシチジンであり、障害は腫瘍又は癌である。
一実施形態では、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｃはその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩を有効量のヌクレオシド類縁体と組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
一実施形態では、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ａの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｂの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｃの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。代替的に、被験体における腫瘍又は癌を治療する方法であって、それを必要とする宿主に、本明細書で提供される化合物Ｄの類縁体又はその薬学的に許容可能な塩をアザシチジンと組み合わせて又は交互に投与することを含む、方法が提供される。
ＶＩ． 実例
実施例１． 一般的な合成経路
本発明の化合物は、既知の中間体１からモジュール方式で作製することができる（特許文献４）。
既知の化合物１に、ＤＭＳＯ中のＮＢＳで処理することによってｉｎ ｓｉｔｕ臭素化／脱離を行い、共役トリエノン１ａを得る。１ａのジヒドロキシル化条件（例えば、ＯｓＯ４）によりジオール１ｂが得られる。塩基性条件（例えば、ＤＢＵ）によりＣ２−ＯＨの熱力学的エピマー化に作用し、トランスジオール１ｃを得る。一方、トリエノン１ａをエポキシ化して（例えば、ｔＢｕＯＯＨ／ＤＢＵ）、化合物１ｄを形成し、エポキシド環を水性媒体中でアリルＣ１位から開環して、トランスジオール１ｅを得ることができる。さらに、熱力学的エピマー化により１ｅからシスジオール１ｆが形成される。
選択的α−ヒドロキシル化は、キラル配向試薬の存在下で進行する。例えば、化合物１を有機触媒Ｄ−プロリンの存在下でヨードソベンゼンにより処理することで、Ｃ２−β−ＯＨ １ｇが選択的に生成する。同様に、Ｌ−プロリンによりＣ２−α−ＯＨ １ｈが得られる。一方、ＮａＨＭＤＳでの脱プロトン化に続くDavisのオキサジリジンの添加によってＣ４−α−ＯＨ １ｉが選択的に形成される。１ｉの塩基触媒（例えば、ＤＢＵ）熱力学的エピマー化によりＣ４−β−ＯＨ １ｊが得られる。
スキーム２に示されるように、Ｃ３ケトン１ａは４つの化合物に分岐する。例えば、ＬｉＡｌＨ４を用いたケトン１ａの還元により化合物１ａａが得られる。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４による還元的アミノ化（（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン又は３−（Ｂｏｃ−アミノ）アゼチジンのいずれかを用いる）に続く、Ｂｏｃ保護基を脱保護するＴＦＡ処理により、化合物１ａｂ又は１ａｃの合成が達成される。同じ還元的アミノ化条件を、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジンをアミン構成単位として用いて行い、化合物１ａｄを得ることができる。
既知の化合物５から、Ｃ１６−Ｃ１７二重結合を３つの異なる経路で修飾する（スキーム３）。ヒドロホウ素化（例えば、ＢＨ３／Ｈ２Ｏ２）又はジヒドロキシル化（例えば、ＯｓＯ４）及びその後のケタール脱保護（例えば、ＨＣｌ）により、それぞれ化合物２及び３が得られる。一方、シモンズ−スミス条件（例えば、Ｅｔ２Ｚｎ／ＣＨ２Ｉ２）によりシクロプロパン化に続くケタール脱保護が促進され、化合物４が得られる。この場合も、スキーム１−１及び１−２において提案される同じ条件を化合物２、３及び４に適用することができる。
スキーム１−１、１−２及び１−３のモジュール合成によって合成することができる本発明の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
実施例２．代表的な合成経路
略語
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＡＵＣ 曲線下面積
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＢＭＰ ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ エチル
ｈ、ｈｒ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
ＭＭＰＰ モノペルオキシフタル酸マグネシウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ 室温
ＴＥＡ トリメチルアミン
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
一般的方法
出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、ＮＭＲ分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。特に指定のない限り、試薬及び溶媒は、民間供給業者から購入してそのまま使用した。
８，９−不飽和メトキシエチレンケトン（化合物６）
２０．０ｇ（１１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の６−メトキシ−１−テトラロンを用いてグリニャール反応を行い、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することなく繰り越した。Saraber et al., Tetrahedron 2006, 62, 1726-1742を参照されたい。グリニャール反応生成物及び２−メチル−１，３−ペンタジエノン（１２．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ、１．０１当量）のキシレン（１４０ｍＬ）溶液にＡｃＯＨ（６４．６ｍＬ、１．１３ｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。２時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。トルエン及びエチルエーテルの混合物（１：１）を添加して固体残渣を溶解し、混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、Torgovのジエンを得た。スペクトルデータは、以前に報告されたものと一致していた。Soorukram, D.; Knochel, P. Org. Lett. 2007, 9, 1021-1023を参照されたい。Torgovのジエンを文献により既知の手順に基づき８，９−不飽和メトキシエチレンケトン６（１５．０ｇ、３工程で４７％）へと変換した。Sugahara et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7403-7406を参照されたい。
８，９−不飽和メトキシエチレンケタール（化合物７）
化合物６（１５．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のベンゼン（２１５ｍＬ）及びエチレングリコール（７２ｍＬ）溶液にシュウ酸（２．３０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、０．２２当量）を添加した。反応混合物を温めて還流させ、ディーン−スターク装置によって水を捕集した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，９−不飽和メトキシエチレンケタール化合物７（１５．５ｇ、８９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３〜６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０５〜３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２３〜２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９〜１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６４（ｔｄ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９（ｄｑ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３２７．１９５５、実測値３２７．１９４７。
エポキシアルコール８及び８ａ
８，９−不飽和エチレンケタール７（１．６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡ（最大７７％、２．４６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温めた。更に５０分後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を順次添加した。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エポキシアルコール８及び８ａ（１．４０ｇ、７５％）を得た。８及び８ａは任意の溶媒中で平衡下にあり、混合物の大部分が８として存在していた。エポキシアルコール８についてＨ ＮＭＲを分析した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３〜１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３５９．１８５３、実測値３５９．１８５２。
８，９及び９，１１−不飽和メトキシエチレンケタール化合物７及び９
ＤＤＱ酸化を２２．０ｇ（８１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエストロンを用いて行い、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することなく繰り越した。Stephan et al., Steroid. 1995, 60, 809-811を参照されたい。９，１１−不飽和エストロンのベンゼン（３７５ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１１０ｍＬ、１．９９ｍｏｌ、２４．４当量）及びＰＴＳＡ（３．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応混合物を温めて還流させ、ディーン−スターク装置によって水を捕集した。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を適用した。水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製することなく次の工程に繰り越した。
エチレンケタール（８，９及び９，１１−不飽和位置異性体の混合物）をアセトン（４２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。これに続いてＭｅ２ＳＯ４（９．３０ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、アセトンを蒸発させた。２Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加し（３００ｍＬ）、水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１５：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８，９及び９，１１−不飽和メトキシエチレンケタール化合物７及び９の混合物（１６．３ｇ、３工程で６１％、８，９−不飽和位置異性体：９，１１−不飽和位置異性体の約４：５の混合物）を得た。
９，１１−不飽和異性体については、識別可能なピークのみを割り当てた：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｔｄ，Ｊ＝２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９〜２．００（ｍ，３Ｈ）、１．４５〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３２７．１９５５、実測値３２７．１９５１。
エポキシアルコール化合物８及び８ａ
８，９及び９，１１−不飽和エチレンケタール化合物７及び９の混合物（１５．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（７００ｍＬ）溶液に、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（６８．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ、２．３０当量）及び水（４．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）の混合物でクエンチした。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エポキシアルコール８及び８ａ（８．６０ｇ、５０％）を得た。スペクトルデータは、８，９−不飽和メトキシエチレンケタール６で構成されるエポキシアルコール８及び８ａと一致していた。
ジオール化合物１０
アンモニアガスを凝縮し（２４０ｍＬ）、この液体アンモニアにＬｉ（３．９０ｇ、５６５ｍｍｏｌ、２５．０当量）を−７８℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のエポキシアルコール８及び８ａ（８．１０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をカニューレにより投入し（cannulated）、この温度で更に１．５時間撹拌した。反応混合物にｔ−ＢｕＯＨ（３２ｍＬ）及びＴＨＦ（１６ｍＬ）の混合物を−７８℃で添加し、反応物をこの温度で更に２０分間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＨ（９２ｍＬ）及びＴＨＦ（３８ｍＬ）の混合物、続いてベンゼン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を−７８℃で添加し、フラスコを開け、冷却浴を取り外すことによって液体アンモニアを穏やかに蒸発させた。水（２００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
バーチ還元生成物のＴＨＦ（３００ｍＬ）及びエチレングリコール（７５ｍＬ）溶液にＰＴＳＡ（４３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を添加した。有機層及び水層を分離し、水相を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃ→１０：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、ジオール１０（４．６０ｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝３．６７〜３．４２（ｍ，９Ｈ）、３．２５〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、２．２３〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３２ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４１５．２０９１、実測値４１５．２０７６。
スキーム２−１：エノン化合物１１
ジオール１０（４．０５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を−１０℃で一度に添加し、反応混合物を室温まで温めた。反応をＴＬＣ（完了に約３０分）によってモニタリングした。反応が行われた後、反応混合物を−４０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１７．３ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加した。ＤＭＳＯ（１１５ｍＬ）中のＳＯ３・Ｐｙ（１６．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で２０分間予め撹拌し、−４０℃で反応混合物に添加し、これを続いて−１０℃までゆっくりと温めた。４時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を更に精製することなく繰り越した。
酸化生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を−４０℃まで冷却し、続いてＤＢＵ（３．９０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）をゆっくりと添加した。１５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１３０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エノン１１（３．１６ｇ、３工程で８０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝３．５８〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．３４（ｍ，６Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄｔ，Ｊ＝４．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．７，１９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，９．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，８．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４１１．１７７８、実測値４１１．１７８６。
アリルアルコール化合物１２
エノン１１（３．２０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（９．２０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。５分間撹拌した後、反応物を−２０℃まで冷却し、続いてＮａＢＨ４（６２３ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで温めた。水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、アリルアルコール１２（２．７２ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝４．３９〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５８〜３．３６（ｍ，８Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９６〜１．７９（ｍ，６Ｈ）、１．７３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ３０ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４１３．１９３５、実測値４１３．１９４２。
シクロプロパン化合物１３
ＣｌＣＨ２Ｉ（１．９８ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ、４．００当量）の１，２−ジクロロエタン（１４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｚｎのジエチルエーテル（１Ｍ、１３．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を０℃で添加した。５分間撹拌した後、１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）中のアリルアルコール１２（２．６５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を反応フラスコに０℃で添加した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水相をジクロロメタン（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シクロプロパン１３（２．５９ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ＝３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１〜３．４０（ｍ，８Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．２，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８２〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４９〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．１５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３２ＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４２７．２０９１、実測値４２７．２０８８。
オキサビシクロ［３．２．１］オクタン化合物１４
シクロプロパン１３（２．４５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（４．４０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、３．５０当量）をベンゼンにより共沸乾燥させ、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解した。４Å分子篩（３．１ｇ）を添加し、反応フラスコを０℃まで冷却した。トリフル酸無水物（triflic anhydride）のジクロロメタン（１Ｍ、１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２．００当量）溶液を滴加し、氷浴を取り外して、反応フラスコを室温まで温めた。２時間後、反応物をトリエチルアミン（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：１ ペンタン：ジエチルエーテル）によって精製して、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン化合物１４（１．４２ｇ、６０％）を得た。Magnus et al., Org. Lett. 2009, 11, 3938-3941を参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２９〜５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜３．７６（ｍ，８Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．７１〜１．５３（ｍ，５Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ３０Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３８７．２１６６、実測値３８７．２１８０。
モノケトン化合物１５
ビスエチレンケタール１４（１１０ｍｇ、２８５μｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（１４．６ｍＬ）及び水（３．６ｍＬ）溶液にＰＴＳＡ（２１．６ｍｇ、８５．２μｍｏｌ、０．３０当量）を添加し、反応混合物を３日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）を反応物に順次添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、モノケトン１５（７９．０ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．７３（ｓ，１Ｈ）、５．２９〜５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１９．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４〜２．０８（ｍ，５Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０〜１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：３４３．１９０９、実測値３４３．１９１９。
１−クロロイソキノリン付加化合物１６
反応フラスコ内のＣｅＣｌ３（５６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を真空下、１４０℃で２時間加熱した。フラスコにＡｒを充填し、０℃まで冷却した。３０分後、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）を添加し、０℃で２時間撹拌した。次いで、フラスコを室温まで温め、更に１６時間撹拌した。
１−クロロ−７−ヨードイソキノリンを、Subasinghe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1063-1069に提示される手順に従って合成した。
ＣｅＣｌ３／ＴＨＦ複合体の溶液に、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の１−クロロ−７−ヨードイソキノリン（３９６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した後、−７８℃まで冷却した。次いで、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．６Ｍ、７１６μＬ、１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）溶液を滴加した。反応混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌し、モノケトン１５（７８．５ｍｇ、２２９μｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）にカニューレにより投入した。更に３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を撹拌反応混合物に添加した後、これを室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−クロロイソキノリン付加物１６（１１５ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、５．１６〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜３．８７（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，９．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．２６〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２０〜１．０８（ｍ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３２ＮａＯ４ＮＣｌ［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：５２８．１９１８、実測値５２８．１９２９。
イソキノリン化合物１７
１−クロロイソキノリン付加物１６（１１５ｍｇ、２２７μｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。次いで、ピリジン（１８３μＬ、２．３０ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＤＭＡＰ（１３．９ｍｇ、１１４μｍｏｌ、０．５０当量）を溶液に順次添加した。５分後、トリフルオロ酢酸無水物（１５８μＬ、１．１４ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴加し、更に３０分間撹拌し、その時点でｐＨ７のリン酸緩衝液（１５ｍＬ）を添加し、続いて反応フラスコを室温まで温めた。有機層及び水層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をショートフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、トリフルオロアセチル化生成物を得て、これを迅速に次の工程に使用した。
トリフルオロアセチル化生成物（１３０ｍｇ、２１６ｍｍｏｌ、１．００当量）をベンゼンにより共沸乾燥させ、ベンゼン（４．３ｍＬ）に溶解した。ＡＩＢＮ（１０６ｍｇ、６４７μｍｏｌ、３．００当量）を添加し、反応フラスコを凍結ポンプ融解（freeze-pump thaw）プロセス（３サイクル）によって脱気した。Ｂｕ３ＳｎＨ（１．１６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を添加し、反応混合物を温めて還流させた。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４：１→３：１→１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、イソキノリン１７（６７．０ｍｇ、２工程で６５％）を得た。Yamashita et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 2408-2425も参照されたい。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２９〜５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３８〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．２４〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７２〜１．５９（ｍ，３Ｈ）、０．５２（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３ＮａＮＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４７８．２３５３、実測値４７８．２３４７。
ケトン１
イソキノリン１７（１９．０ｍｇ、４１．７μｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（１．４ｍＬ）及び水（３５０μＬ）溶液にＰＴＳＡ（２０．９ｍｇ、８３．４μｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を５５℃まで温めた。１４．５時間後、反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２．５ｍＬ）を反応物に順次添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２．５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：３：２→１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ケトン１（１５．０ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、５．４０〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．４１〜２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｔｔ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｑ，Ｊ＝５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３０ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４１２．２２７１、実測値４１２．２２８８。
還元的アミノ化の一般的方法
ケトン（１．００当量）のＴＨＦ及びｉ−ＰｒＯＨ（３：１、０．０２Ｍ）溶液に、アミン（４．００当量）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（２．５０当量）を順次添加した。次いで、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を−２０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（１．５０当量）を添加した。反応が行われた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を、セライトパッドを通して濾過した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
Ｃ３ α−（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールＤ
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１０：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液→９０：９：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：５Ｎ ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって順次精製して、Ｃ３ α−（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールＤ（２５ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔｄ，Ｊ＝１．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６〜２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．３４〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．１６（ｔｄ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｄｑ，Ｊ＝５．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、０．５４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４９９．２９５５、実測値４９９．２９６０。
Ｃ３ α−ピロリジンＥ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：２０：１０：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって精製して、α−ピロリジン１９Ａ（２．５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２〜２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２８〜２．１５（ｍ，５Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３７（ｄｑ，Ｊ＝３．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３９Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４６７．３０５７、実測値４６７．３０６４。
Ｃ３ α−アゼチジンＦ
粗混合物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、溶離液：１：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、α−アゼチジン１８Ａ（およそ１．５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３０〜２．１３（ｍ，５Ｈ）、２．１２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１８．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７〜１．５４（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４５３．２９０６、実測値４５３．２９００。
Ｃ３ α−（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン１８
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＋５％２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液→１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＋５％２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）によって順次精製して、Ｃ３ α−（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン１８（１０５ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ３７Ｈ４８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：５８２．３６９０、実測値５８２．３６８０。
Ｃ３ α−３−（Ｂｏｃ−アミノ）アゼチジン１９
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：４０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ→２０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって順次精製して、Ｃ３ α−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン１９（７０ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ３６Ｈ４６Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：５６８．３５３４、実測値５６８．３５４５。
Ｂｏｃ脱保護の一般的方法
Ｂｏｃ−アミンをＤＣＭ及びＴＦＡ（６：１、０．０２５Ｍ）中で２時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。
Ｃ３ α−（Ｒ）−３−アミノピロリジンＢ
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９０：９：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：５Ｎ ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって順次精製して、Ｃ３ α−（Ｒ）−３−アミノピロリジンＢ（８５ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｔ，Ｊ＝５．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４〜２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．２９〜２．１４（ｍ，５Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｄｑ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２（ｔｄｄ，Ｊ＝５．６，７．６，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６（ｄｑ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、０．５５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３２Ｈ４０Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４８２．３１６６、実測値４８２．３１５２。
Ｃ３ α−３−アミノアゼチジンＣ
粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：９０：９：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：５Ｎ ＮＨ４ＯＨ（水溶液））によって順次精製して、Ｃ３ α−３−アミノピロリジンＣ（５０ｍｇ、８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ＝９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１０〜３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２３〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．０８〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．００〜１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．７７〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．５３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ３１Ｈ３８Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についてのＨＲＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）算出値：４６８．３００９、実測値４６８．３０００。
実施例３：Ｐａｎｌａｂアッセイスクリーニング
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤを、標準アッセイキットを用いてＰａｎｌａｂアッセイにおいて試験して、潜在オフターゲット活性を評価した。これらの研究に用いた方法は、信頼性及び再現性を最大にするために科学文献から適合させた。参照標準は、得られる結果の有効性を確実にするために各アッセイに不可欠なものとして行った。
ＩＣ５０値を、ＭａｔｈＩＱ（商標）（ID Business Solutions Ltd.，UK）を用いた非線形最小二乗回帰分析によって決定した。阻害定数（Ｋｉ）が提示される場合、Ｋｉ値は、試験化合物の観測ＩＣ５０、アッセイに用いられる放射性リガンドの濃度及びリガンドのＫＤの過去の値（Eurofins Panlabs, Inc.で実験的に得られた）を用いたチェン及びプルソフの式（Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973）を用いて算出した。提示される場合、競合的結合曲線の傾きを規定するヒル係数（ｎＨ）は、ＭａｔｈＩＱ（商標）を用いて算出した。１．０と有意に異なるヒル係数は、結合置換が単一結合部位との質量作用の法則に従わないことを示唆し得る。
化合物Ａ
化合物Ａは、１００回超のＰａｎｌａｂアッセイにおいて１０μＭで試験したが、８個の標的に対してのみ５０％を超える阻害を有した。追跡ＩＣ５０試験から、最も強力なオフターゲット活性が僅か３．２６μＭであるが（図１）、このオフターゲット活性であっても、化合物Ａがほぼ１０００の治療指数を有し、したがって極めて選択的であることが示された。ホスホジエステラーゼＰＤＥ３、輸送体アデノシン、輸送体ドーパミン、タキキニンＮＫ１及びオピエートμ（ＯＰ３、ＭＯＰ）に対応する、オフターゲットに対する化合物Ａ及び対照化合物の用量応答曲線をそれぞれ図１、図２、図３、図４及び図５に示す。
化合物Ｂ
化合物Ｂを、Ｐａｎｌａｂ ｈＥＲＧ及びナトリウムチャネルアッセイに加えて、化合物Ｆのスクリーニングからのヒットを含む３０回のＰａｎｌａｂアッセイのサブセットにおいて試験した。これにより、オフターゲットプロファイルに関する化合物Ｂと化合物Ｆとの直接比較が可能となる。ｈＥＲＧ及びナトリウムチャネルアッセイからの結果（それぞれ１０μＭで３４％及び６５％の阻害）は、化合物ＢがｈＥＲＧのマイクロモル阻害剤であることを示す実施例４において見られる結果と一致していた。化合物Ｂは、１０μＭ濃度で８個の標的に対してのみ５０％を超える阻害を示した。
化合物Ｃ
化合物Ｃを、Ｐａｎｌａｂ ｈＥＲＧ及びナトリウムチャネルアッセイに加えて、化合物Ｆのスクリーニングからのヒットを含む３０回のＰａｎｌａｂアッセイのサブセットにおいて試験した。ｈＥＲＧ及びナトリウムチャネルアッセイからの結果（それぞれ１０μＭで４９％及び６６％の阻害）は、化合物ＣがｈＥＲＧのマイクロモル阻害剤であることを示す実施例４において見られる結果と一致していた。化合物Ｃは、１０μＭ濃度で４個の標的に対してのみ７５％を超える阻害を示した。
化合物Ｄ
化合物Ｄを、Ｐａｎｌａｂ ｈＥＲＧ及びナトリウムチャネルアッセイに加えて、化合物Ｆのスクリーニングからのヒットを含む３０回のＰａｎｌａｂアッセイのサブセットにおいて試験した。ｈＥＲＧ及びナトリウムチャネルアッセイからの結果（それぞれ１０μＭで２０％及び６５％の阻害）は、化合物ＤがｈＥＲＧのマイクロモル阻害剤であることを示す実施例４において見られる結果と一致していた。化合物Ｄは、１０μＭ濃度で３個の標的に対してのみ７５％を超える阻害を示した。
化合物Ｆ
化合物Ｆは、１００回超のＰａｎｌａｂアッセイにおいて試験したが、１０μＭで２０個超の標的の５０％を超える阻害を有することが見出された。化合物Ｆが阻害する標的のうち、１２個のみが７５％以上の阻害を有していた。
実施例４：ｈＥＲＧ活性の決定
哺乳動物細胞において発現されるｈＥＲＧ（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（human ether-a-go-go-related gene））のカリウムチャネル電流（急速活性型遅延整流心臓カリウム電流ＩＫｒの代用）に対する化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦのｉｎ ｖｉｔｒｏ効果を、自動並列パッチクランプシステムであるＱＰａｔｃｈ ＨＴ（Sophion Bioscience A／S，Denmark）を用いて室温で評価した。被験物質を１μＭ、３μＭ、１０μＭ及び３０μＭで評価した。各々の被験物質濃度を少なくとも３つの細胞において試験した。各々の被験物質濃度への曝露期間は最低３分間とした。陽性対照（シサプリド、表１）は、阻害％の予想範囲内で試験した。
化合物Ａ
化合物Ａは、ｈＥＲＧアッセイにおいて３０μＭを超えるＩＣ５０を有することが見出された（表２）。これは以前のコルチスタチンＡ類縁体（化合物Ｅ及びＦを参照されたい）からの大きな改善となり、化合物Ａがコルチスタチンファミリーからの前例のないＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の選択的阻害剤であることが更に示唆される。１０μＭ及び３０μＭで観察された僅かな濁りについての論考は実施例５に提示する。
化合物Ｂ
化合物Ｂは、ｈＥＲＧアッセイにおいておよそ１０μＭのＩＣ５０を有することが見出された（表３）。これは以前のコルチスタチンＡ類縁体（化合物Ｅ及びＦを参照されたい）からの大きな改善となり、化合物Ｂがコルチスタチンファミリーからの前例のないＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の選択的阻害剤であることが更に示唆される。直接類似した非置換ピロリジン（化合物Ｅ）は、サブマイクロモルのｈＥＲＧ活性を有していた。対応する用量応答曲線を図６に提示する。３０μＭで観察された僅かな濁りについての論考は実施例５に提示する。
化合物Ｃ
化合物Ｃは、ｈＥＲＧアッセイにおいておよそ１０μＭのＩＣ５０を有することが見出された（表４）。これは以前のコルチスタチンＡ類縁体（化合物Ｅ及びＦを参照されたい）からの大きな改善となり、化合物Ｃがコルチスタチンファミリーからの前例のないＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の選択的阻害剤であることが更に示唆される。直接類似した非置換アゼチジン（化合物Ｆ）は、サブマイクロモルのｈＥＲＧ活性を有していた。対応する用量応答曲線を図７に提示する。３０μＭで観察された僅かな濁りについての論考は実施例５に提示する。
化合物Ｄ
化合物Ｄは、ｈＥＲＧアッセイにおいて１桁のマイクロモル活性を有することが見出された（表５）。これは以前のコルチスタチンＡ類縁体（化合物Ｅ及びＦを参照されたい）からの大きな改善となり、化合物Ｄがコルチスタチンファミリーからの前例のないＣＤＫ８及びＣＤＫ１９の選択的阻害剤であることが更に示唆される。直接類似した非置換ピロリジン（化合物Ｅ）は、サブマイクロモルのｈＥＲＧ活性を有していた。対応する用量応答曲線を図８に提示する。３０μＭで観察された僅かな濁りについての論考は実施例５に提示する。
化合物Ｅ
化合物Ｅは、ｈＥＲＧアッセイにおいてサブマイクロモルの活性を有することが見出された（表６）。直接類似した置換ピロリジン（化合物Ｂ及びＤ）は、１０分の１〜１００分の１のｈＥＲＧ活性を有する。対応する用量応答曲線を図９に提示する。３０μＭで観察された僅かな濁りについての論考は実施例５に提示する。
化合物Ｆ
本研究の目的は、ＣＨＯ又はＨＥＫ２９３細胞における３つの心臓イオンチャネル電流：ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子によってコードされるｈＥＲＧチャネルを介した急速活性型遅延整流カリウム電流であるＩＫｒ；ｈＫＣＮＱ１／ｈＫＣＮＥ１によってコードされる緩徐活性型遅延整流心臓カリウムチャネル電流であるＩＫｓ；及びｈＮａｖ１．５によってコードされるヒト心臓Ｎａ＋チャネル電流であるＩＮａに対する化合物Ｆのｉｎ ｖｉｔｒｏ効果を評価することであった（表７）。本機能アッセイは、より高スループットの平坦電圧クランプ技術であるＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａを用いて行った。
シグナル振幅を、制御時の定常状態で（ビヒクル）及び漸増濃度の試験化合物の存在下で定量化した。化合物に応じたシグナルの濃度依存性変化を対照に対する阻害率として表し（薬物前／トリガー前）、指定数（Ｎ）の試験細胞／ウェルの平均±ＳＥＭ（標準誤差）として報告する。ＩＣ５０値は、適用可能な場合には平均濃度−応答データ（平均±ＳＥＭ）にヒルの式を適合することによって決定した。
ｈＥＲＧ ＩＣ５０は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓを用いて行った本機能電圧クランプアッセイにおいて０．３７μＭであることが決定された。最も高い試験濃度である３０μＭでは、化合物はＩＫｓを６８±１５％阻害した。本機能アッセイにおける化合物によるＩＫｓ阻害の算出ＩＣ５０値は１７μＭであった。最も高い試験濃度である３０μＭでは、化合物は、ＩＮａを３Ｈｚのパルス速度で９８±１％、より遅い０．２Ｈｚのパルス速度で８６±２％阻害したため、顕著な速度依存性阻害効果が示された。本機能ＩＮａアッセイにおける０．２Ｈｚ及び３Ｈｚのパルス速度での算出ＩＣ５０値は、それぞれ１４μＭ及び６．５μＭであった。
実施例５：ＴｕｒｂｏＳｏｌ
ＴｕｒｂｏＳｏｌ評価を被験物質に対して行い、生理食塩溶液（ＨＢ−ＰＳ＋０．３％ＤＭＳＯ）への溶解性を決定した。ビヒクル対照によって決定される本実験の溶解性の限界は、８．０×１０３ＬＳＵ（光散乱単位、黒色の横線）であった。得られるデータに基づくと、生理食塩溶液（ＨＢ−ＰＳ＋０．３％ＤＭＳＯ）中で溶解性の問題がある可能性がある。沈殿が認められた。
化合物Ａ及びＥ
化合物Ａ及びＥをＴｕｒｂｏＳｏｌアッセイにおいて試験し、それらの溶解性を決定した（表８及び図１０）。化合物Ａは、１０μＭ及び３０μＭの濃度で僅かに不溶性であることが見出されたが、８０％透過標準についてのＬＳＵ読取り値をはるかに下回っていた。化合物Ｅは、３０μＭで僅かに不溶性であることが見出された。
化合物Ｂ及びＣ
化合物Ｂ及びＣをＴｕｒｂｏＳｏｌアッセイにおいて試験し、それらの溶解性を決定した（表９及び図１１）。化合物Ｂ及びＣはどちらも３０μＭ濃度で僅かに不溶性であることが見出されたが、８０％透過標準についてのＬＳＵ読取り値をはるかに下回っていた。
化合物Ｄ
化合物ＤをＴｕｒｂｏＳｏｌアッセイにおいて試験し、その溶解性を決定した（表１０及び図１２）。化合物Ｄは３０μＭ濃度で僅かに不溶性であることが見出されたが、８０％透過標準についてのＬＳＵ読取り値をはるかに下回っていた。
実施例６：化合物Ａ及び化合物Ｄの忍容性研究
２５匹の雌性ＮＳＧマウスを、表１１に記載のように様々な治療群に無作為に割り当てた。全てのマウスを、下記に指定されない限り７日間治療した。
研究０日目〜６日目に（７回の投与）、化合物Ａは１０ｍＬ／ｋｇ容量で強制経口投与によって投与し、化合物Ｄは１０ｍＬ／ｋｇ容量で外側尾静脈への静脈注射によって投与した。体重を１５日間（０日目〜１４日目）にわたって毎日記録し、動物の健康状態を毎日評定した。
１０ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物Ａ又は化合物Ｄのいずれかを投与した２匹のマウスのうち１匹が投与５日目までに１５％を超える体重減少を示し、治療中断日の結果となった。マウスは更に７日間の観察期間中に回復した。どちらの作用物質についても、３ｍｇ／ｋｇ以下の用量で忍容性が認められた（６％未満の体重減少）。
マウスを病的状態の兆候及び体重について毎日臨床的にモニタリングした。病的状態の兆候を示すマウスを、研究ガイドラインに従って安楽死させた。忍容性は被毛の乱れ（ruffled fur）、脊柱後弯、呼吸困難、横臥又は歩行困難、及び１５％を超える体重減少等の病的状態の臨床兆候を示さなかった用量と規定される。
化合物Ａは３ｍｇ／ｋｇ以下で忍容性良好であり、マウスは投与期間の終了時にそれらの初期体重近くまで戻るか、又は初期体重を僅かに上回った（図１３）。１０ｍｇ／ｋｇ投与群のマウスは、僅かな（およそ１５％）初期体重減少を示したが、投与中断日後に健康体重まで回復した（図１４）。
化合物Ｄは３ｍｇ／ｋｇ以下の用量で忍容性良好であり、マウスはそれらの初期体重近くまで戻るか、又は初期体重を僅かに上回った（図１５）。１０ｍｇ／ｋｇ投与群のマウスはおよそ２０％の初期体重減少を示したが、投与中断日後に健康体重まで回復した（図１６）。
実施例７：コルチスタチンＡ及び化合物Ｆの忍容性研究
化合物Ｆ
２７匹のマウスを化合物Ｆの忍容性研究に使用した。マウスをｎ＝３匹のマウス／群で様々な治療群に無作為に割り当てた。０．３ｍｇ／ｋｇの化合物ＦをＩＰ投与した低用量群では、マウスを８日間の休薬日後により高用量の２０ｍｇ／ｋｇの化合物ＦによってＩＰで再チャレンジした。全てのマウスを、下記に指定されない限り７日間治療した。
経口投与群では、３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｆが３匹のマウスのうち３匹で１５％を超える体重減少を生じ、休薬日を必要としたが、１０ｍｇ／ｋｇ用量では体重減少が２０％を超え、忍容性が認められなかった。１ｍｇ／ｋｇ用量では、平均体重減少は約１０％であった（図１７）。
ＩＰ投与群では、２０ｍｇ／ｋｇ用量が３匹のマウスのうち２匹で１５％を超える体重減少を生じた。
マウスを病的状態の兆候及び体重について毎日臨床的にモニタリングした。病的状態の兆候を示すマウスを、研究ガイドラインに従って安楽死させた。忍容性は被毛の乱れ、脊柱後弯、呼吸困難、横臥又は歩行困難、及び１５％を超える体重減少等の病的状態の臨床兆候を示さなかった用量と規定される。
コルチスタチンＡ
マウスにＭＶ４；１１−ｍＣＬＰ細胞を静脈内注射し、注射の３日後及び７日後に撮像した。この時点で、マウスを約８×１０６ｐｈ／ｓ／ｃｍ２／ｓｒの平均生物発光で７つの治療群に分けた（１群当たりｎ＝３）：ｃＡ＠５ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、０．６２５ｍｇ／ｋｇ、０．３１２５ｍｇ／ｋｇ及び０．１５６２５ｍｇ／ｋｇのコルチスタチンＡ又はビヒクル。全ての治療剤を１０ｍＬ／ｋｇ容量で１日１回ＩＰ投与した。薬物は用量に基づいて様々なレベルの毒性を示し、体重減少が約１５％に達するまで各群に投与を行った（図１８）。生物発光及び体重のデータを７週間にわたって３、４日毎に収集した。マウスを２０％の体重減少に達した時点で又は瀕死の場合に屠殺した。屠殺後にマウスをブアン固定液で固定した。付加的に、６４日目に屠殺した６匹のマウスから採血し、ＣＢＣ分析をＨｅｍａｖｅｔ ９５０ＦＳで行った。
実施例８：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのキノーム（Kinome：カイノーム）プロファイリング
放射測定タンパク質キナーゼアッセイ（３３ ＰａｎＱｉｎａｓｅ活性アッセイ）を用いて、３２０個のタンパク質キナーゼのキナーゼ活性を測定した。全てのキナーゼアッセイを、Perkin Elmer（Boston，MA，USA）製の９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（商標）において５０μｌの反応容量で行った。反応カクテルは、４工程において以下の順序でピペッティングした：
１． １０μｌの非放射性ＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）
２． ２５μｌのアッセイバッファー／［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ混合物
３． １０％ＤＭＳＯ中５μｌの試験サンプル
４． １０μｌの酵素／基質混合物
全タンパク質キナーゼのアッセイは、７０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３μＭオルトバナジン酸Ｎａ、１．２ｍＭ ＤＴＴ、ＡＴＰ（可変量、それぞれのキナーゼの見かけのＡＴＰ−Ｋｍに相当する）、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェル当たりおよそ８×１００５ｃｐｍ）、タンパク質キナーゼ（可変量）及び基質（可変量）を含有していた。全てのＰＫＣアッセイ（ＰＫＣ−ｍｕ及びＰＫＣ−ｎｕアッセイを除く）は、１ｍＭ ＣａＣｌ２、４ｍＭ ＥＤＴＡ、５μｇ／ｍｌホスファチジルセリン及び１μｇ／ｍｌ １，２−ジオレイル−グリセロールを付加的に含有していた。
ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ４、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＤＡＰＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＭＹＬＫ、ＭＹＬＫ２及びＭＹＬＫ３アッセイは、１μｇ／ｍｌカルモジュリン及び０．５ｍＭ ＣａＣｌ２を付加的に含有していた。ＰＲＫＧ１及びＰＲＫＧ２アッセイは、１μＭ ｃＧＭＰを付加的に含有していた。ＤＮＡ−ＰＫアッセイは、２．５μｇ／ｍｌ ＤＮＡを付加的に含有していた。タンパク質キナーゼ反応カクテルを３０℃で６０分間インキュベートした。反応を５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で停止させ、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐｉの取込み（「ｃｐｍ」の計数）を、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Wallac）で決定した。全てのタンパク質キナーゼアッセイを、BeckmanCoulterのＢｉｏｍｅｋ ２０００／ＳＬロボットシステムで行った。
ProQinaseによって提供される全てのタンパク質キナーゼを、Ｓｆ９昆虫細胞又は大腸菌（E. coli）において、完全長又は酵素活性フラグメントのいずれかの組み換えＧＳＴ融合タンパク質又はＨｉｓタグ付きタンパク質として発現させた。全てのキナーゼをヒトｃＤＮＡから作製し、ＧＳＨアフィニティークロマトグラフィー又は固定化金属のいずれかによって精製した。アフィニティータグを精製時に多数のキナーゼから除去した。タンパク質キナーゼの純度をＳＤＳＰＡＧＥ／クマシー染色によって検査し、同一性を質量分光法によって確認した。
外部供給業者であるCAR＝Carna Biosciences Inc.；INV＝Life Technologies（Invitrogen Corporation）；MIL＝Merck-Millipore（Millipore Corporation）によるキナーゼを、供給業者の読取り値に基づいて発現させ、精製し、品質管理した。
各キナーゼについて、３つのウェルのｃｐｍの中央値を「低対照」として規定した（ｎ＝３）。この値は、タンパク質キナーゼの非存在下であるが、基質の存在下でのプレートへの放射能の非特異的結合を反映する。付加的に、各キナーゼについて、他の３つのウェルのｃｐｍの中央値を「高対照」、すなわち任意の阻害剤の非存在下での完全活性とみなした（ｎ＝３）。各酵素の高対照と低対照との間の差を１００％の活性とみなした。データ評価の一環として、高対照値及びそれらの対応する「化合物値」から各キナーゼの低対照を減算した。各々の化合物ウェルの残留活性（％単位）を、以下の式を用いて算出した：
残留活性（％）＝１００×［（化合物のシグナル−低対照）／（高対照−低対照）］
１μＭ化合物Ａ（ＣＤＫ８／サイクリンＣ阻害について１００倍のＩＣ５０）は、３２０個のキナーゼのうちＣＤＫ８／サイクリンＣに選択的である（図１９）。試験は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼリン酸化アッセイパネルを用いてProQinase社により行われた。各キナーゼについて測定された２回の反復試験による平均阻害率を示す。５個のキナーゼ：ＣＤＫ８／サイクリンＣ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＬＴＫ及びＭＵＳＫで化合物Ａによる平均阻害が５０％を超えた。しかしながら、以下の理由からＣＤＫ８／サイクリンＣのみが化合物Ａにより細胞内で又はｉｎ ｖｉｖｏで阻害される可能性がある：（１）ＧＳＧ２がコルチスタチンＡの細胞内標的として除外されたこと（非特許文献２を参照されたい）、（２）反復試験がＣＡＭＫ２Ｂ（３６％、７９％）及びＭＵＳＫ（３６％、１１１％）について矛盾していたこと、並びに（３）ＬＴＫ阻害がＡＬＫ阻害と矛盾すること。化合物ＡはＡＬＫをｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害しないが（１０％未満の阻害）、ＬＴＫ及びＡＬＫのキナーゼドメインは７９％同一であり、ＦＤＡにより認可されたＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ）もＬＴＫを阻害する。
再試験時に、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＬＴＫ及びＭＵＳＫは、最大１０μＭの化合物Ａによって阻害されなかった。ＧＳＧ２をｉｎ ｖｉｔｒｏでも阻害したコルチスタチンＡが、細胞溶解物中でＧＳＧ２を阻害しないことが以前に決定されている（非特許文献２）。したがって、ＣＤＫ８／サイクリンＣのみが、キノームパネルにおいて１μＭの化合物Ａにより強く阻害される有効なキナーゼであった。
それぞれ図２０、図２１及び図２２に見られるように、１μＭの化合物Ｂ、Ｃ及びＤもキノームプロファイリングにおいてＣＤＫ８／サイクリンＣに選択的であった。
実施例９：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのＣＤＫ８結合ＩＣ５０
細胞におけるＣＤＫ８阻害を、インターフェロン−γ（ＩＦＮγ）により刺激されるＳＴＡＴ１−Ｓ７２７リン酸化の阻害によって測定した。化合物は、バイアル内の２００μｌの１×１０−０３Ｍ／１００％ストック溶液として供給された。バイアルは良好な条件で届き、各々２×１００μｌのストック溶液を、表１２に従って９６ウェル「マスタープレート」（「１１２７３−ＵＮＨ−０１」とバーコード化）のウェルＡ２〜Ｈ２に移した。
試験の前に、マスタープレートのカラム２内の１×１０−０３Ｍストック溶液を、１００％ＤＭＳＯを溶媒として用いる段階片対数希釈に供した。これにより１０個の異なる濃度を得て、希釈エンドポイントをカラム１２の３×１０−０８Ｍ／１００％ＤＭＳＯとした。カラム１及び７は、対照として１００％ＤＭＳＯで満たした。続いて、段階希釈コピープレートの各ウェルから１×１０μｌを、９６チャネル分注器で「１１２７３−ＵＮＨ−０１」とバーコード化した「化合物希釈プレート」に分注した。
このプロセスでは、９０μｌのＨ２Ｏを化合物希釈プレートの各ウェルに添加した。潜在的沈殿を最小限に抑えるために、化合物溶液をアッセイプレートに移すほんの数分前に水をプレートに添加した。プレートを十分に振盪し、「化合物希釈プレート／１０％ＤＭＳＯ」を得た。化合物希釈プレートは、作業日の終わりに捨てた。
アッセイのために、化合物希釈プレート／１０％ＤＭＳＯの各ウェルから５μｌの溶液をアッセイプレートに移した。最終アッセイ容量は５０μｌとした。化合物を、１×１０−０５Ｍ〜３×１０−１０Ｍの範囲の１０種の最終アッセイ濃度において二連で試験した。反応カクテル中の最終ＤＭＳＯ濃度は、いずれの場合にも１％とした。化合物Ａは、ＣＤＫ８に対して１０．６ｎＭ及び９．３ｎＭのＩＣ５０を有することが見出された。化合物Ｂは、ＣＤＫ８に対して５．５ｎＭ及び１２．７ｎＭのＩＣ５０を有することが見出された。化合物Ｃは、ＣＤＫ８に対して８．９ｎＭ及び１０．２ｎＭのＩＣ５０を有することが見出された。化合物Ｄは、ＣＤＫ８に対して６．４ｎＭ及び６．５ｎＭのＩＣ５０を有することが見出された。化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、それぞれ９．９ｎＭ、９．１ｎＭ、９．５ｎＭ及び６．４ｎＭの平均ＩＣ５０を有することが見出された（表１３）。このため、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの全てが非常に強力かつ選択的なＣＤＫ８の阻害剤である。化合物ＡがコルチスタチンＡよりも長い滞留時間を有することが付加的に見出された。
上記に提示した用量応答曲線を、ウエスタンブロット研究により実証した。図２３では化合物Ａ及びＤ、図２４では化合物Ｂ及びＣが用量に依存した応答を有することが示される。
実施例１０：様々なヒト癌細胞株に対する化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦの最大半量成長阻害（ＧＩ５０）
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦを、癌に対するそれらの広範な有用性を証明するために様々な細胞株に対して試験した。コルチスタチンＡ（ＣＡ）も、細胞株に対して付き合わせて試験した。データ（下記）から、試験した５つ全てのＣＡ類縁体がコルチスタチンＡと本質的に同じ感度プロファイルを有していたことが示される。
実施例１１：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤのＣＤＫ８作用機構の検証
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、ＣＤＫ８を阻害することによってＳＥＴ−２ ＡＭＬ細胞株の増殖を阻害する。ＺｓＧｒｅｅｎ（Clontech）及びＦＬＡＧ−ＣＤＫ８ ＷＴ（野生型）又はｍＣｈｅｒｒｙ（Clontech）及びＦＬＡＧ−ＣＤＫ８−Ｗ１０５ＭをＳＥＴ ２細胞において発現させた。細胞を混合し、赤色蛍光と緑色蛍光との比率をフローサイトメトリーによって決定し、細胞を指定の化合物で処理した。処理の３日後及び７日後に、赤色蛍光細胞と緑色蛍光細胞との比率を決定した。類縁体は赤色細胞と緑色細胞との比率を用量依存的にシフトさせ、図２５、図２６、図２７及び図２８にそれぞれ見られるようにＣＤＫ８が化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの抗増殖活性を媒介することが示される。
実施例１２：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの薬物動態プロファイル
本研究の目的は、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを評価することであった。用量投与日に、各群の投与溶液をビヒクル（２０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ））の添加によって調製した。塩含量の配合補正は本研究については必要でなかった。材料をボルテックスし、ビヒクルの添加後に室温で超音波処理した。溶液を、用量投与の少なくとも３０分前に暗所で撹拌しながら常温で維持した。次いで、溶解性が確実となるように配合物をボルテックスし、短時間超音波処理した。これらの手順により無色透明の溶液が得られた。
マウスを、試験施設の齧歯動物コロニーから選択した。動物は、被験物質投与日に試験施設の職員により決定される許容可能な健康状態に基づいて研究に登録された。動物を投与前少なくとも４８時間（±６時間）にわたって環境馴化させた。動物を１６℃〜２６℃（６２°Ｆ〜７８°Ｆ）の温度、３０％〜７０％の範囲の湿度で維持した。全ての群の動物を一晩絶食させ、飼料を投与の４時間後に戻した。水は研究全体を通して自由に与えた。
血漿の全血サンプルを、顎下静脈の直接静脈穿刺（生存採血）又はＣＯ２による安楽死後の心臓穿刺（終末採血）のいずれかによって各動物から採取した。投与全体を通して、また全てのサンプル採取時点で、全動物を任意の臨床的に関連する異常について観察したが、何も観察されなかった。採取後に、全血をＫ２ＥＤＴＡの入った管に入れ、即座に湿氷上に、血漿処理を行うまで置いた。全血サンプルを冷蔵遠心機（５±３℃）において２２００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を単離した。サンプルを個々のポリプロピレン容器に移し、即座にドライアイス上に置き、分析を行うまで−７０±１０℃で保管した。非投与のスペア動物から採取した血漿も同様にプールし、分析した。
採取後に、マウス血漿研究をＬＣＭＳ／ＭＳ分光法を用いて定量化し、化合物の濃度を決定した。下記（表１５）のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いてサンプルを分析し、内部標準法により親化合物の濃度を決定した。分析物及び内部標準イミプラミンを含有する８つの較正標準を調製し、手順の開始時及び終了時に分析した。検量線を作成し、定量化ソフトウェアＭａｓｓＨｕｎｔｅｒを用いてサンプル濃度を算出した。
分析されたＰＫ特性を表１６に提示する。化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤをそれらの薬物動態特性についてプロファイルしたが、全て良好なバイオアベイラビリティ、半減期、Ｃｍａｘ、並びにそれらの非置換類縁体化合物Ｅ及びＦよりも明らかに低いｈＥＲＧ活性を示した。特に、Ｔｍａｘは０．５時間（化合物Ａ）から８．０時間（化合物Ｃ）まで様々であり、Ａ環の僅かな修飾がＰＫ特性の大きな変化を引き起こし得ることが示唆された。
実施例１３：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦのｉｎ ｖｉｖｏ有効性
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦのｉｎ ｖｉｖｏ抗白血病活性を、指定の用量及び治療スケジュールで試験した。用量は、化合物忍容性プロファイルに基づいて選んだ（すなわち、より高用量で体重減少又は実施例６に概説する他の忍容性の問題が引き起こされたため、ＣＡは０．１６ｍｇ／ｋｇで投与した）。ｍＣｈｅｒｒｙ及びルシフェラーゼを発現するヒトＡＭＬ細胞株ＭＶ４；１１を、ＮＳＧマウスに注射した。白血病細胞の生着が測定された後に治療を開始した。体重及び生物発光を測定した。生物発光が白血病負荷に対応することが以前に示されている（非特許文献２）。化合物Ａが少なくとも１ｍｇ／ｋｇの用量で非常に効率的であり、更には０．５ ３．０４ｍｇ／ｋｇで幾らかの有効性を示したことが図２９に示される。さらに、ＩＶ投与又はＰＯ投与に目に見える利点は認められなかった。図３，９７０ ３０（ｌｏｇ２尺度）に、化合物Ａがその優れた選択性及び忍容性プロファイルに加えて化合物Ｆと同様に有効であることが示される。より高用量で忍容性の問題が引き起こされることが見出されたことから、化合物Ｆは１ｍｇ／ｋｇで投与した。図３１（ｌｏｇ２尺度）に、化合物Ｂ、Ｃ及びＤが化合物Ｆと比較して優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示すことが示される。全ての化合物が白血病の進行を阻害した。
実施例１４：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＣＡの比較
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、化合物Ｅ及びＦと比較してｈＥＲＧイオンチャネルの阻害を低減した。加えて、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、１１８個のオフターゲットに対して１０μＭで投与した場合に７０％超阻害される標的数によって測定されるオフターゲット相互作用の数を低減した（Ｐａｎｌａｂ）。これらの結果から、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが化合物Ｅ及びＦと比較して改善された安全性プロファイルを有することが示される。
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、マウスにおいてＣＡ及び化合物Ｆを含む以前の化合物よりも顕著に高い曝露（ＡＵＣ）を達成することも可能である。新たな類縁体の安全性プロファイルの改善により、より大きな曝露を忍容性が良好な用量で達成可能となり得る。化合物Ｂ、Ｃ及びＤは、マウスＡＭＬモデルにおいてＣＡ及び化合物Ｆよりも良好な有効性を示し、化合物Ａが同等の有効性を有する。これらの化合物のより大きな有効性は、忍容性が良好な用量で達成可能な曝露の増大と大いに相関する。これらの新たな類縁体により達成可能なより高い曝露は、より大きな有効性につながる可能性があり、及び／又はより良好な安全性プロファイルのためにより高い曝露、ひいては改善されたｉｎ ｖｉｖｏ有効性が可能となる。言い換えると、ＣＡ及び化合物Ｆのオフターゲット相互作用により曝露及び有効性が制限される。これらのオフターゲット相互作用は、本発明において提示される新たな化合物により軽減され、より大きな曝露及びｉｎ ｖｉｖｏ有効性がもたらされた。
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。

Claims (42)

  1. から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  5. 化合物Ｂである、請求項１に記載の化合物。
  6. 化合物Ｃである、請求項１に記載の化合物。
  7. 化合物Ｄである、請求項１に記載の化合物。
  8. から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. 少なくとも１つの水素が重水素に置き換えられた化合物Ａ、又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. 少なくとも１つの水素が重水素に置き換えられた化合物Ｂ、又はその薬学的に許容可能な塩。
  14. 少なくとも１つの水素が重水素に置き換えられた化合物Ｃ、又はその薬学的に許容可能な塩。
  15. 少なくとも１つの水素が重水素に置き換えられた化合物Ｄ、又はその薬学的に許容可能な塩。
  16. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を有する宿主を治療する方法であって、該宿主に、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  17. 前記化合物が化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記化合物が化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記化合物が化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１６に記載の方法。
  20. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項８に記載の構造から選択される化合物を有効量投与することを含む、方法。
  21. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項９に記載の構造から選択される化合物を有効量投与することを含む、方法。
  22. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項１０に記載の構造から選択される化合物を有効量投与することを含む、方法。
  23. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害を有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項１１に記載の構造から選択される化合物を有効量投与することを含む、方法。
  24. 前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１６に記載の方法。
  25. 前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２０に記載の方法。
  26. 前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２１に記載の方法。
  27. 前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記障害が腫瘍、癌、異常増殖に関係する障害、炎症性障害、免疫障害、自己免疫障害又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２３に記載の方法。
  29. ウイルスを有する宿主を治療する方法であって、該宿主に、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  30. 前記化合物が化合物Ｂ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記化合物が化合物Ｃ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記化合物が化合物Ｄ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２９に記載の方法。
  33. ウイルスを有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項８に記載の構造から選択される化合物を有効量投与することを含む、方法。
  34. ウイルスを有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項９に記載の構造から選択される化合物を有効量投与することを含む、方法。
  35. ウイルスを有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項１０に記載の構造から選択される化合物を有効量投与することを含む、方法。
  36. ウイルスを有する宿主を治療する方法であって、該宿主に請求項１１に記載の構造から選択される化合物を有効量投与することを含む、方法。
  37. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療への、有効量の化合物を宿主に投与することを含む、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  38. ウイルスの治療への、有効量の化合物を宿主に投与することを含む、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  39. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療のための薬剤の製造における、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  40. ウイルスの治療のための薬剤の製造における、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  41. ＣＤＫ８及び／又はＣＤＫ１９によって媒介される障害の治療に使用される、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  42. ウイルスの治療に使用される、
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
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