JP2019532023A - ヒト抗体、医薬組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)前記対象から得られた細胞又は組織試料にGlobo系抗原の発現を検出する1種以上の抗体を添加する段階と;
(b)前記1種以上の抗体と前記細胞又は組織試料との結合を定量する段階と;
(c)前記結合を正常コントロールと比較し、前記対象における前記がんの有無を判定する段階と;
(d)対応する抗体結合を正常ベースライン指数と比較した相対レベルに基づいて疾病進行ステージを分類する段階と
を含む方法を提供する。
(a)前記対象から得られた細胞又は試料に、マーカーパネルの発現を検出する本願に開示する1つ以上の抗体又は結合断片を添加する段階と;
(b)前記1つ以上の抗体と前記細胞又は前記試料との結合をアッセイする段階と;
(c)前記結合を正常コントロールと比較し、前記対象における前記がんの有無を判定する段階とを含む方法を提供する。
(a)イメージング剤と結合させた有効量の本願に開示する抗体又はその抗原結合断片を投与する段階と;(b)前記対象における前記イメージング剤を検出する段階とを含む方法を提供する。
(a)治療有効用量のGlobo系抗原ワクチンと薬学的に許容される担体を前記対象に投与する段階と:
(b)前記対象から試料を採取する段階と;
(c)前記試料からB細胞を単離する段階と;
(d)前記Globo系抗原と結合する前記B細胞を培養し、スクリーニングする段階と
を含む方法を提供する。
特に指定しない限り、本発明の実施には当業者の能力の範囲内に含まれる従来の分子生物学、微生物学、組換えDNA及び免疫学の技術を利用する。例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989);DNA Cloning,Volumes I and II(D.N.Glover ed.,1985);Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney,Alan R.Liss,Inc.,1987);Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press,1986);B.Perbal,A Practical Guide To Molecular Cloning(1984);学術論文 Methods In Enzymology(Academic Press,Inc.,N.Y.);Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells(J.H.Miller and M.P.Calos eds.,1987,Cold Spring Harbor Laboratory);Methods In Enzymology,Vols.154 and 155(Wu et al.eds.),Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(Mayer and Walker,eds.,Academic Press,London,1987);Antibodies:A Laboratory Manual,by Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1988);及びHandbook Of Experimental Immunology,Volumes I−IV(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.,1986)参照。
本開示の1態様は、Globo系抗原(GloboH、SSEA−3、SSEA−4)を標的とする新規抗体に関する。
1実施形態において、本発明は、糖抗原(例えばGloboH)と特異的に結合する抗体を発現するハイブリドーマの作製方法を提供する。前記方法は、糖抗原(例えばGloboH)を含有する組成物を動物に免疫する工程と;前記動物から脾細胞を摘出する工程と;前記脾細胞からハイブリドーマを産生させる工程と;GloboHと特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマを選択する工程とを含む。Kohler and Milstein,Nature,256:495,1975.Harlow,E.and Lane,D.Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1988。
本発明の抗体は、当分野で公知の種々のアッセイにより、その物理/化学的性質と生物学的機能について特性測定することができる。
本発明の抗体は、例えばインビトロ、エクスビボ及びインビボ治療法で使用することができる。本発明の抗体は、インビトロ、エクスビボ及び/又はインビボで特定の抗原活性を部分的又は完全に阻害するために、アンタゴニストとして使用することができる。更に、本発明の抗体の少なくとも一部は、他の生物種に由来する抗原活性を中和することができる。したがって、本発明の抗体は、例えば抗原を含む細胞培養液や、本発明の抗体と交差反応する抗原をもつヒト対象又は他の哺乳動物対象(例えばチンパンジー、ヒヒ、マーモセット、カニクイザル及びアカゲザル、ブタ又はマウス)において、特定の抗原活性を阻害するために使用することができる。1実施形態では、抗原活性を阻害するように抗体を抗原と接触させることにより、抗原活性を阻害するために本発明の抗体を使用することができる。1実施形態において、前記抗原はヒトタンパク質分子である。
本願には治療方法として、このような治療を必要とする対象に本願に記載する1種以上の抗体を含有する治療有効量の組成物を投与することを含む方法も記載する。
抗Globo系抗原ヒトモノクローナル抗体を作製するために、ワクチン接種した患者の末梢血からB細胞を単離した。再発卵巣がんの患者にGloboH−KLHワクチン(OBI−822/OBI−821)を投与後、下記分析操作用に血液試料を採取した。
ヒト末梢血からIgD−IgM−IgA−メモリーB細胞を新たに単離し、蛍光活性化セルソーターを使用して384ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞1個の密度で播種した。選別したB細胞を刺激してIgGを分泌させ、数日間インキュベートした。インキュベーション後に、B細胞溶解液と培養上清を別々に採取した。
GloboH、SSEA−3又はSSEA−4と結合するクローンを得るには、RT−PCRを使用してIgVH、IgVκ又はIgVλをコードする遺伝子をB細胞溶解液から回収し、IgG発現ベクターにクローニングする。哺乳動物細胞のトランスフェクションにより組換え抗体を発現させ、結合特異性を確かめるため又は他の機能アッセイを実施するために使用する。
抗Globo系抗原ヒト抗体についてスクリーニングするために、ELISAを使用して分泌型IgGを含む培養上清をGloboH、SSEA−3又はSSEA−4との結合特異性について定量した。
A.GloboH−セラミド、GloboH−脂質、SSEA−3−セラミド、SSEA−3−脂質、SSEA−4−セラミド及びSSEA−4−脂質粉末をエタノールに溶解し、−20℃で保存した。抗原20μgをエタノール5mLに加え、静かに混合した。
B.コーティング抗原50μL(ウェル当たり抗原0.2μg)を各ウェルに加える。室温で一晩被覆、標識及びインキュベートする。
C.ウェル当たり100μLのブロッキングバッファー(Sigma,カタログ番号B6429)を各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートする。
A.ブロッキング操作後、PBST洗浄バッファー200μLで3回洗浄する。
B.抗原をコーティング/ブロッキングしたプレートの対応するウェルに希釈済みの全試験試料50μLを移す。
C.プレートを室温で1時間インキュベートする。
D.インキュベーション後、PBST洗浄バッファー200μLで3回洗浄する。
A.二次抗体25μLをブロッキングバッファー4975μLにピペットで添加し、静かに混合する。(IgG抗体検出用ヤギ抗ヒトIgG−AP)
B.二次抗体溶液50μLを加え、室温で45分間インキュベートする。
C.インキュベーション後、洗浄バッファー200μLで4回洗浄する。
D.基質溶液(Sigma,カタログ番号P7998)100μLを加え、37℃で20分間インキュベートする。
E.停止溶液(Sigma,カタログ番号A5852)50μLを加えることにより反応を停止し、よく混合した後、ELISAプレートリーダーで405nmの吸光度を読み取る。
A.読み取り値がカットオフ値を上回るウェルを潜在的なGlobo系抗原結合クローンとみなす。
B.カットオフ値=X+0.1(Xは陰性コントロールの平均OD値である)。
C.コントロールを、試験試料と同様に処理した。但し、陽性コントロールは、陽性Abであることが分かっているものを一次Abとする(抗GloboH、抗SSEA−3、抗SSEA−4抗体を加え、陰性コントロールには一次抗体としてIgGを加えない)。
D.GraphPad Prism5ソフトウェアを使用してマン・ホイットニーの検定によりデータを解析した。
図1から明らかなように、20−2D、31−2C及び4−22Oは、GloboHに対する結合親和性が良好であった。図2から明らかなように、20−2D、31−2C及びF−8CはSSEA−3に対する結合親和性が良好であった。同様に、図3から明らかなように、20−2D、31−2C及びF−8CはSSEA−4に対する結合親和性が良好であった。更に、Globo系抗原(GloboH、SSEA−3及びSSEA−4)を脂質と結合させたコンジュゲートの全体としての結合親和性はセラミドとのコンジュゲートよりも高かった。以下の表はGlobo系抗原(GloboH、SSEA−3及びSSEA−4)と結合するヒト抗体クローンのKd値を示した。
(a)前記対象から得られた細胞又は組織試料にGlobo系抗原の発現を検出する1種以上の抗体を添加する段階と;
(b)前記1種以上の抗体と前記細胞又は組織試料との結合を定量する段階と;
(c)前記結合を正常コントロールと比較し、前記対象における前記がんの有無を判定する段階と;
(d)対応する抗体結合を正常ベースライン指数と比較した相対レベルに基づいて疾病進行ステージを分類する段階と
を含む方法を提供する。
(a)前記対象から得られた細胞又は試料に、マーカーパネルの発現を検出する本願に開示する1つ以上の抗体又は結合断片を添加する段階と;
(b)前記1つ以上の抗体と前記細胞又は前記試料との結合をアッセイする段階と;
(c)前記結合を正常コントロールと比較し、前記対象における前記がんの有無を判定する段階とを含む方法を提供する。
(a)イメージング剤と結合させた有効量の本願に開示する抗体又はその抗原結合断片を投与する段階と;(b)前記対象における前記イメージング剤を検出する段階とを含む方法を提供する。
(a)治療有効用量のGlobo系抗原ワクチンと薬学的に許容される担体を前記対象に投与する段階と:
(b)前記対象から試料を採取する段階と;
(c)前記試料からB細胞を単離する段階と;
(d)前記Globo系抗原と結合する前記B細胞を培養し、スクリーニングする段階と
を含む方法を提供する。
特に指定しない限り、本発明の実施には当業者の能力の範囲内に含まれる従来の分子生物学、微生物学、組換えDNA及び免疫学の技術を利用する。例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual,2nd Ed.,ed.by Sambrook,Fritsch and Maniatis(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989);DNA Cloning,Volumes I and II(D.N.Glover ed.,1985);Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney,Alan R.Liss,Inc.,1987);Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press,1986);B.Perbal,A Practical Guide To Molecular Cloning(1984);学術論文 Methods In Enzymology(Academic Press,Inc.,N.Y.);Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells(J.H.Miller and M.P.Calos eds.,1987,Cold Spring Harbor Laboratory);Methods In Enzymology,Vols.154 and 155(Wu et al.eds.),Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(Mayer and Walker,eds.,Academic Press,London,1987);Antibodies:A Laboratory Manual,by Harlow and Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1988);及びHandbook Of Experimental Immunology,Volumes I−IV(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.,1986)参照。
本開示の1態様は、Globo系抗原(GloboH、SSEA−3、SSEA−4)を標的とする新規抗体に関する。
1実施形態において、本発明は、糖抗原(例えばGloboH)と特異的に結合する抗体を発現するハイブリドーマの作製方法を提供する。前記方法は、糖抗原(例えばGloboH)を含有する組成物を動物に免疫する工程と;前記動物から脾細胞を摘出する工程と;前記脾細胞からハイブリドーマを産生させる工程と;GloboHと特異的に結合する抗体を産生するハイブリドーマを選択する工程とを含む。Kohler and Milstein,Nature,256:495,1975.Harlow,E.and Lane,D.Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1988。
本発明の抗体は、当分野で公知の種々のアッセイにより、その物理/化学的性質と生物学的機能について特性測定することができる。
本発明の抗体は、例えばインビトロ、エクスビボ及びインビボ治療法で使用することができる。本発明の抗体は、インビトロ、エクスビボ及び/又はインビボで特定の抗原活性を部分的又は完全に阻害するために、アンタゴニストとして使用することができる。更に、本発明の抗体の少なくとも一部は、他の生物種に由来する抗原活性を中和することができる。したがって、本発明の抗体は、例えば抗原を含む細胞培養液や、本発明の抗体と交差反応する抗原をもつヒト対象又は他の哺乳動物対象(例えばチンパンジー、ヒヒ、マーモセット、カニクイザル及びアカゲザル、ブタ又はマウス)において、特定の抗原活性を阻害するために使用することができる。1実施形態では、抗原活性を阻害するように抗体を抗原と接触させることにより、抗原活性を阻害するために本発明の抗体を使用することができる。1実施形態において、前記抗原はヒトタンパク質分子である。
本願には治療方法として、このような治療を必要とする対象に本願に記載する1種以上の抗体を含有する治療有効量の組成物を投与することを含む方法も記載する。
抗Globo系抗原ヒトモノクローナル抗体を作製するために、ワクチン接種した患者の末梢血からB細胞を単離した。再発卵巣がんの患者にGloboH−KLHワクチン(OBI−822/OBI−821)を投与後、下記分析操作用に血液試料を採取した。
ヒト末梢血からIgD−IgM−IgA−メモリーB細胞を新たに単離し、蛍光活性化セルソーターを使用して384ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞1個の密度で播種した。選別したB細胞を刺激してIgGを分泌させ、数日間インキュベートした。インキュベーション後に、B細胞溶解液と培養上清を別々に採取した。
GloboH、SSEA−3又はSSEA−4と結合するクローンを得るには、RT−PCRを使用してIgVH、IgVκ又はIgVλをコードする遺伝子をB細胞溶解液から回収し、IgG発現ベクターにクローニングする。哺乳動物細胞のトランスフェクションにより組換え抗体を発現させ、結合特異性を確かめるため又は他の機能アッセイを実施するために使用する。
抗Globo系抗原ヒト抗体についてスクリーニングするために、ELISAを使用して分泌型IgGを含む培養上清をGloboH、SSEA−3又はSSEA−4との結合特異性について定量した。
A.GloboH−セラミド、GloboH−脂質、SSEA−3−セラミド、SSEA−3−脂質、SSEA−4−セラミド及びSSEA−4−脂質粉末をエタノールに溶解し、−20℃で保存した。抗原20μgをエタノール5mLに加え、静かに混合した。
B.コーティング抗原50μL(ウェル当たり抗原0.2μg)を各ウェルに加える。室温で一晩被覆、標識及びインキュベートする。
C.ウェル当たり100μLのブロッキングバッファー(Sigma,カタログ番号B6429)を各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートする。
A.ブロッキング操作後、PBST洗浄バッファー200μLで3回洗浄する。
B.抗原をコーティング/ブロッキングしたプレートの対応するウェルに希釈済みの全試験試料50μLを移す。
C.プレートを室温で1時間インキュベートする。
D.インキュベーション後、PBST洗浄バッファー200μLで3回洗浄する。
A.二次抗体25μLをブロッキングバッファー4975μLにピペットで添加し、静かに混合する。(IgG抗体検出用ヤギ抗ヒトIgG−AP)
B.二次抗体溶液50μLを加え、室温で45分間インキュベートする。
C.インキュベーション後、洗浄バッファー200μLで4回洗浄する。
D.基質溶液(Sigma,カタログ番号P7998)100μLを加え、37℃で20分間インキュベートする。
E.停止溶液(Sigma,カタログ番号A5852)50μLを加えることにより反応を停止し、よく混合した後、ELISAプレートリーダーで405nmの吸光度を読み取る。
A.読み取り値がカットオフ値を上回るウェルを潜在的なGlobo系抗原結合クローンとみなす。
B.カットオフ値=X+0.1(Xは陰性コントロールの平均OD値である)。
C.コントロールを、試験試料と同様に処理した。但し、陽性コントロールは、陽性Abであることが分かっているものを一次Abとする(抗GloboH、抗SSEA−3、抗SSEA−4抗体を加え、陰性コントロールには一次抗体としてIgGを加えない)。
D.GraphPad Prism5ソフトウェアを使用してマン・ホイットニーの検定によりデータを解析した。
図1から明らかなように、20−2D、31−2C及び4−22Oは、GloboHに対する結合親和性が良好であった。図2から明らかなように、20−2D、31−2C及びF−8CはSSEA−3に対する結合親和性が良好であった。同様に、図3から明らかなように、20−2D、31−2C及びF−8CはSSEA−4に対する結合親和性が良好であった。更に、Globo系抗原(GloboH、SSEA−3及びSSEA−4)を脂質と結合させたコンジュゲートの全体としての結合親和性はセラミドとのコンジュゲートよりも高かった。以下の表はGlobo系抗原(GloboH、SSEA−3及びSSEA−4)と結合するヒト抗体クローンのKd値を示した。
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。2019年1月28日に作成された上記ASCIIコピーはG3004−00802_SL.txtと命名され、サイズは137,284バイトである。
Claims (40)
- Globo系糖抗原を標的とすることが可能な抗体又はその抗原結合断片であって、
a.配列番号109、110及び111;配列番号115、116及び117;配列番号121、122及び123;配列番号127、128及び129;配列番号133、134及び135;配列番号139、140及び141;配列番号145、146及び147;配列番号151、152及び153;配列番号157、158及び159;配列番号163、164及び165;配列番号169、170及び171;配列番号175、176及び177;配列番号181、182及び183;配列番号187、188及び189;配列番号193、194及び195;配列番号199、200及び201;配列番号205、206及び207;配列番号211、212及び213;配列番号217、218及び219;配列番号223、224及び225;配列番号229、230及び231;配列番号235、236及び237;配列番号241、242及び243;配列番号247、248及び249;配列番号253、254及び255;配列番号259、260及び261;配列番号265、266及び267から選択されるアミノ酸配列もしくは保存的に改変されたアミノ酸置換に対する一致度が約90%〜約100%である3個の重鎖CDR;並びに/又は
b.配列番号112、113及び114;配列番号118、119及び120;配列番号124、125及び126;配列番号130、131及び132;配列番号136、137及び138;配列番号142、143及び144;配列番号148、149及び150;配列番号154、155及び156;配列番号160、161及び162;配列番号166、167及び168;配列番号172、173及び174;配列番号178、179及び180;配列番号184、185及び186;配列番号190、191及び192;配列番号196、197及び198;配列番号202、203及び204;配列番号208、209及び210;配列番号214、215及び216;配列番号220、221及び222;配列番号226、227及び228;配列番号232、233及び234;配列番号238、239及び240;配列番号244、245及び246;配列番号250、251及び252;配列番号256、257及び258;配列番号262、263及び264;配列番号268、269及び270から選択されるアミノ酸配列もしくは保存的に改変されたアミノ酸置換に対する一致度が約90%〜約100%である3個の軽鎖CDR
を含む前記抗体又はその抗原結合断片。 - Globo系糖抗原を標的とすることが可能な抗体又はその抗原結合断片であって、
a.配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103、配列番号107から選択されるアミノ酸配列もしくは保存的に改変されたアミノ酸置換に対する一致度が約80%〜約100%である重鎖可変領域;並びに/又は
b.配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104、配列番号108から選択されるアミノ酸配列もしくは保存的に改変されたアミノ酸置換に対する一致度が約80%〜約100%である軽鎖可変領域
を含む前記抗体又はその抗原結合断片。 - 前記可変領域が1種以上のGlobo系抗原と結合することが可能である、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片。
- 前記Globo系抗原がSSEA−4(Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1)である、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記Globo系抗原がSSEA−3(2Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1)である、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記Globo系抗原がGloboH(Fucα1→2Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glc)である、請求項3に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 前記抗体がIgG又はIgMである、請求項7に記載の抗体。
- 前記抗体又はその抗原結合部分が、(a)全免疫グロブリン分子、(b)scFv、(c)Fab断片、(d)F(ab’)2、又は(e)ジスルフィド結合型Fvから選択される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合部分。
- 請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 更に少なくとも1種の他の治療薬を含有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- がん細胞の増殖の抑制方法であって、がん細胞の増殖の抑制を必要とする対象に有効量の請求項10に記載の医薬組成物を投与し、がん細胞の増殖を抑制することを含む、前記方法。
- 前記対象がヒトである請求項12に記載の方法。
- 対象におけるがんの治療方法であって、がんの治療を必要とする前記対象に有効量の請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を投与することを含む、前記方法。
- 前記がんが肉腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、脳腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、口腔がん、頭頸部がん、上咽頭がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、胆嚢がん、膀胱がん、膵臓がん、腸がん、大腸がん、腎臓がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、精巣がん、頬粘膜がん、中咽頭がん、喉頭がん及び前立腺がんから構成される群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項14に記載の方法。
- 対象におけるがん診断方法であって、
a.前記対象から得られた細胞又は試料に、マーカーパネルの発現を検出する請求項1〜2のいずれか一項に記載の1つ以上の抗体を添加する段階と;
b.前記1つ以上の抗体と前記細胞又は前記試料との結合をアッセイする段階と;
c.前記結合を正常コントロールと比較し、前記対象における前記がんの有無を決定する段階を含む前記方法。 - 前記マーカーがGlobo−H、SSEA−3又はSSEA−4から構成される、請求項17に記載の方法。
- 前記がんが肉腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、脳腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、口腔がん、頭頸部がん、上咽頭がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、胆嚢がん、膀胱がん、膵臓がん、腸がん、大腸がん、腎臓がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、精巣がん、頬粘膜がん、中咽頭がん、喉頭がん及び前立腺がんから構成される群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記細胞ががん幹細胞である、請求項17に記載の方法。
- 前記試料が血清、血液、血漿、細胞、細胞培地、唾液、尿、リンパ節液、腫瘍生検又は組織培養物から構成される、請求項17に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項17に記載の方法。
- 対象のイメージング方法であって、
a.イメージング剤と結合させた有効量の請求項1〜2のいずれか一項に記載の抗体又はその抗原結合断片を投与する段階と;
b.前記対象における前記イメージング剤を検出する段階
を含む前記方法。 - 前記イメージング剤がフルオロフォア、染料、MRI造影剤又は放射性核種である、請求項23に記載の方法。
- 前記対象ががんに罹患しており、前記方法が更にがん転移の検出方法として定義される、請求項23に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項23に記載の方法。
- 対象における抗体又は抗原結合断片の単離方法であって、
a.治療有効用量のGlobo系抗原ワクチンと薬学的に許容される担体を前記対象に投与する段階と:
b.前記対象から試料を採取する段階と;
c.前記試料からB細胞を単離する段階と;
d.前記Globo系抗原と結合するB細胞を培養し、スクリーニングする段階
を含む前記方法。 - 前記Globo系抗原がGlobo−H、SSEA−3又はSSEA−4を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項27に記載の方法。
- 前記試料が血清、血液、血漿、細胞、細胞培地、リンパ節液、腫瘍生検又は組織培養物から構成される、請求項27に記載の方法。
- Globo系抗原と結合する抗体又は抗原結合断片に結合した薬物を含む抗体薬物複合体(ADC)であって、VHが配列番号3、配列番号7、配列番号11、配列番号15、配列番号19、配列番号23、配列番号27、配列番号31、配列番号35、配列番号39、配列番号43、配列番号47、配列番号51、配列番号55、配列番号59、配列番号63、配列番号67、配列番号71、配列番号75、配列番号79、配列番号83、配列番号87、配列番号91、配列番号95、配列番号99、配列番号103又は配列番号107から選択され、VLが配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、配列番号72、配列番号76、配列番号80、配列番号84、配列番号88、配列番号92、配列番号96、配列番号100、配列番号104又は配列番号108から選択され;
前記薬物をリンカーにより前記抗体又は前記抗原結合断片と共有結合させたものである、前記ADC。 - 前記Globo系抗原がGlobo−H、SSEA−3又はSSEA−4を含む、請求項31に記載のADC。
- 前記リンカーがp−ニトロフェニルリンカー、4−(4−N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸ヒドラジド(MMCCH)リンカー、マレイミドカプロイル(MC)リンカー又はマレイミドメチルシクロヘキサン−1−カルボキシレート(MCC)リンカーを含む、請求項31に記載のADC。
- 前記薬物が化合物又は生物学的製剤である、請求項31に記載のADC。
- 前記薬物が増殖抑制剤である、請求項31に記載のADC。
- 前記増殖抑制剤がシクロホスファミド、オピエート、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、エストロゲン阻害薬(タモキシフェン又はフェアストン)、アロマターゼ阻害薬(アリミデックス、アロマシン又はフェマーラ)、下垂体ダウンレギュレーター(ゾラデックス又はリュープロン)、ノルバデックス(タモキシフェン選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、エビスタ(ラロキシフェン)、フェソロデックス(エストロゲン受容体ダウンレギュレーター)、抗凝固薬(レフルダン)、酵素(エリテック)、造血成長因子、抗悪性腫瘍薬(代謝拮抗薬、その地の細胞毒性薬、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、アルキル化剤、タキサン類、抗腫瘍性抗生物質、カンプトテシン、ニトロソウレア)、HER1/EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(タルセバ)、VEGFタンパク質阻害薬(アバスチン)、HER−2/ErbB2阻害薬(タイベルブ/タイケルブ)、インターフェロン、インターロイキン、モノクローナル抗体又はグルココルチコイド系ステロイドから選択される、請求項35に記載のADC。
- 前記増殖抑制剤がエルロチニブ(タルセバ)、ドセタキセル(タキソテール)、ゲムシタビン(ジェムザール)、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル(タキソール)、トラスツズマブ(ハーセプチン)、テモゾロミド(テモダール)、タモキシフェン(ノルバデックス、イスツバール、バロデックス)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、オキサリプラチン(エロキサチン)、ボルテゾミブ(ベルケイド)、スーテント(スニチニブ)、レトロゾール(フェマーラ)、イマチニブメシル酸塩(グリベック)、MEK阻害薬(エクセリクシス)、フルベストラント(フェソロデックス)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(ラパミューン)、ラパチニブ(タイケルブ)、ロナファルニブ(サラサール)、ソラフェニブ(ネクサバール)、ゲフィチニブ(イレッサ)、イリノテカン(カンプトサル)、チピファルニブ(ザルネストラ)、アブラキサン(クレモホールフリー)、パクリタキセル、バンデタニブ(ザクティマ)、クロラムブシル、テムシロリムス(トーリセル)、パゾパニブ、カンホスファミド(テルサイタ)、チオテパ、シクロホスファミド(サイトキサン、ネオサール)、5−フルオロウラシル(5−FU)、ビノレルビン(ナベルビン)、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、カペシタビン(ゼローダ)、イバンドロネート、トポイソメラーゼ阻害薬RFS2000、α−ジフルオロメチルオルニチン(DMFO)、タモキシフェン(ノルバデックス)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、オナプリストン、フェアストン(トレミフェンクエン酸塩)、4(5)−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲース(酢酸メゲストロール)、アロマシン(エキセメスタン)、ホルメスタン、ファドロゾール、RIVISOR(R)(ボロゾール)、フェマーラ(レトロゾール)、アリミデックス(アナストロゾール)、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、トロキサシタビン(α−1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)、脂質キナーゼ阻害薬、オブリメルセン(ジェナセンス)、アンギオザイム、アロベクチン、ロイベクチン、バキシド、プロロイキン、ルートテカン、アバレリックス、ベバシズマブ(アバスチン)、アレムツズマブ(キャンパス)、ベバシズマブ(アバスチン)、セツキシマブ(アービタックス)、パニツムマブ(ベクティビックス)、リツキシマブ(リツキサン)、ペルツズマブ(オムニターグ)、トラスツズマブ(ハーセプチン)、トシツモマブ(ベキサール,Corixa社)、ゲムツズマブ又はオゾガマイシン(マイロターグ)から選択される、請求項35に記載の方法。
- 対象におけるがんの治療方法であって、がんの治療を必要とする前記対象に有効量の請求項31に記載のADCを投与することを含む、前記方法。
- 前記がんが肉腫、皮膚がん、白血病、リンパ腫、脳腫瘍、膠芽腫、肺がん、乳がん、口腔がん、頭頸部がん、上咽頭がん、食道がん、胃がん、肝臓がん、胆管がん、胆嚢がん、膀胱がん、膵臓がん、腸がん、大腸がん、腎臓がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、精巣がん、頬粘膜がん、中咽頭がん、喉頭がん及び前立腺がんから構成される群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項38に記載の方法。
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