ES2622578T3 - Conjugados de proteína-polímero-fármaco - Google Patents

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ES2622578T3
ES2622578T3 ES12728014.7T ES12728014T ES2622578T3 ES 2622578 T3 ES2622578 T3 ES 2622578T3 ES 12728014 T ES12728014 T ES 12728014T ES 2622578 T3 ES2622578 T3 ES 2622578T3
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Aleksandr Yurkovetskiy
Mao Yin
Timothy B. Lowinger
Joshua D. THOMAS
Charles E. Hammond
Cheri A. Stevenson
Natalya D. BODYAK
Patrick R. Conlon
Dmitry R. GUMEROV
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Mersana Therapeutics Inc
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Abstract

Una estructura polimérica de Fórmula (Ia) útil para conjugar con una molécula de reconocimiento basada en proteínas (PBRM) que tiene un peso molecular de 40 kDa o mayor:**Fórmula** en donde: la estructura comprende poli(1-hidroximetiletilen hidroximetil-formal) (PHF) que tiene un peso molecular que varía de 2 kDa a 40 kDa; cada aparición de D es independientemente un agente terapéutico que tiene un peso molecular de <=5 kDa; LD1 es una fracción que contiene carbonilo; en donde **Fórmula** en **Fórmula** contiene un enlace biodegradable de manera que cuando el enlace se rompe, D se libera en una forma activa para el efecto terapéutico pretendido; y el**Fórmula** en **Fórmula** entre LD1 y D denota la unión directa o indirecta de D a LD1;**Fórmula** en donde**Fórmula** Es diferente de**Fórmula** en **Fórmula** y LP2 es una fracción que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de la PBRM, y el grupo **Fórmula** entre LD1 y LP2 denota la unión directa o indirecta de LP2 a LD1; m es un número entero de 1 a 300, m1 es un número entero de 1 a 140, m2 es un número entero de 1 a 40, m3 es un número entero de 1 a 18, y la suma de m, m1, m2 y m3 oscila entre 15 y 300

Description

DESCRIPCION
Conjugados de protema-poKmero-farmaco Antecedentes de la invention
Tradicionalmente, los productos farmaceuticos han consistido principalmente en moleculas pequenas que se dispensan 5 oralmente (tal como en pastillas solidas y Kquidos) o como inyectables. En las ultimas tres decadas, las formulaciones (es decir, las composiciones que controlan la ruta y/o la velocidad de administration del farmaco y que permiten la administration del agente terapeutico en el sitio donde se necesita) se han vuelto cada vez mas comunes y complejas. No obstante, aun quedan por resolver muchas cuestiones y desaffos relacionados con el desarrollo de nuevos tratamientos, asi como los mecanismos con los que se administran. Por ejemplo, muchos farmacos exhiben potencias y 10 efectos terapeuticos limitados o bien reducidos porque estan generalmente sujetos a degradation parcial antes de alcanzar un objetivo deseado en el cuerpo, o pueden acumularse en tejidos distintos del objetivo, o ambos.
Un objetivo en el campo de los sistemas de suministro de farmacos, por lo tanto, es suministrar medicamentos intactos a areas especficamente dirigidas del cuerpo a traves de un sistema que pueda estabilizar el farmaco y controlar la transferencia in vivo del agente terapeutico utilizando ya sea mecanismos fisiologicos o qmmicos, o ambos.
15 Los conjugados de anticuerpo-farmaco han sido desarrollados como agentes terapeuticos especficos para un objetivo. Se han conjugado anticuerpos contra diversos antfgenos de superficie celular cancerosa con diferentes agentes citotoxicos que inhiben diversos objetivos celulares esenciales tales como microtubulos (maitansinoides, auristatinas, taxanos: patentes estadounidenses Nos. 5.208.020, 5.416.064, 6.333.410, 6.441.163, 6.340.701,6.372.738, 6.436.931, 6.596.757 y 7.276.497); ADN(calicheamicina, doxorrubicina, analogos de CC-1065; patentes estadounidenses Nos. 20 5.475.092, 5.585.499, 5.846.545, 6.534.660, 6.756.397 y 6.630.579). Los conjugados de anticuerpos con algunos de
estos farmacos citotoxicos estan siendo investigados activamente en clmica para la terapia del cancer (Ricart, AD, y Tolcher, AW, 2007, Nature Clinical Practice, 4, 245-255; Krop et al., 2010; J. Clin. Oncol., 28, 2698-2704). Sin embargo, los conjugados de anticuerpo-farmaco existentes han mostrado algunas limitaciones. Una limitacion importante es su incapacidad para suministrar una concentracion suficiente de farmaco al sitio objetivo debido al numero limitado de 25 antfgenos seleccionados y a la citotoxicidad relativamente moderada de farmacos contra el cancer tales como
metotrexato, daunorrubicina, maitansinoides, taxanos y vincristina. Un enfoque para conseguir una citotoxicidad significativa es mediante el enlace de un gran numero de moleculas de farmacos, directa o indirectamente, al anticuerpo. Sin embargo, tales anticuerpos fuertemente modificados presentan a menudo una alteracion de la union al antfgeno objetivo y una rapida elimination in vivo de la corriente sangmnea. Por lo tanto, existe la necesidad de mejorar 30 la capacidad para suministrar una concentration suficiente de un farmaco al objetivo de tal manera que se consiga la maxima citotoxicidad para el farmaco. La patente estadounidense 7.790.150 (B2) describe un conjugado polimerico que contiene uno o mas modificadores unidos covalentemente al polimero a traves de enlaces que contienen succinamida opcionalmente sustituida. El documento US2011/020343 (A1) describe conjugados de a base de auristatina.
Sumario de la invencion
35 La presente invencion se refiere a un conjugado de proteina-polimero-farmaco que es biodegradable, biocompatible y exhibe una alta carga de farmaco, asi como una union fuerte al antfgeno objetivo. La presente invencion se refiere tambien a una estructura polimerica util para conjugar con una molecula de reconocimiento a base de proteina (PBRM)para obtener el conjugado de proterna-polimero-farmaco.
La invencion se define de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas y presenta una estructura polimerica util para 40 conjugar con una PBRM. La estructura comprende un soporte polimerico, uno o mas -LD-D conectados al soporte polimerico, y uno o mas LP conectados al soporte polimerico que es adecuado para conectar una PBRM al soporte polimerico, en el que:
cada aparicion de D es independientemente un agente terapeutico que tiene un peso molecular < 5 kDa; el soporte polimerico es un poliacetal o policetal,
45 LD es un enlazador que tiene la estructura:
imagen1
con RL1 conectado a un atomo de oxigeno del soporte polimerico y LD1 conectado a D, y
imagen2
denota la union directa o indirecta de D a LD1 y LD contiene un enlace biodegradable de manera que cuando el enlace se rompe, D se libera del soporte polimerico en una forma activa para el efecto terapeutico deseado;
LD1 es una fraccion que contiene carbonilo;
5 LP es un enlazador diferente de LD y que tiene la estructura: -RL2-C(=O)-LP1 con RL2 conectado a un atomo de ox^geno
del soporte polimerico y LP1 es adecuado para conectar directa o indirectamente a una PBRM;
cada uno de RL1 y RL2 esta independientemente ausente, es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo; y
LP1 es una fraccion que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de una PBRM.
10 La estructura polimerica puede incluir una o mas de las siguientes caracteristicas.
LP es un enlazador que tiene la estructura:
imagen3
en la que LP2 es una fraccion que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de una PBRM, y
15
denota la union directa o indirecta de LP2 a LD1.
El grupo funcional de LP1 o LP2 se selecciona de -SRp, -S-S-LG, maleimido y halo, en donde LG es un grupo saliente y Rp es H o un grupo protector de azufre.
LD1 comprende -X-(CH2)v-C(=O)- con X directamente conectado al grupo carbonilo de RL1-C(=O), en donde X es CH2, O, 20 o NH, y v es un numero entero de 1 a 6.
LP1 o LP2 contiene un enlace biodegradable.
Cada uno de RL1 y RL2 esta ausente.
El soporte polimerico de la estructura de la invencion es un poliacetal, por ejemplo, un PHF que tiene un peso molecular (es decir, PM del PHF no modificado) que varia de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 300 kDa.
25 Para la conjugacion de una PBRM que tiene un peso molecular de 40 kDa o mayor (por ejemplo, 80 kDa o mayor), el soporte polimerico de la estructura de la invencion es un poliacetal, por ejemplo, un PHF que tiene un peso molecular (es decir, PM del PHF no modificado) que oscila entre aproximadamente 2 kDa y aproximadamente 40 kDa (por ejemplo, aproximadamente 6-20 kDa o aproximadamente 8-15 kDa).
Para la conjugacion, una PBRM que tiene un peso molecular de 200 kDa o menos (por ejemplo, 80 kDa o menos), el 30 soporte polimerico de la estructura de la invencion es un poliacetal, por ejemplo, un PHF que tiene un peso molecular (es decir, PM del PHF no modificado) que oscila entre aproximadamente 20 kDa y aproximadamente 300 kDa (por ejemplo, aproximadamente 40-150 kDa o aproximadamente 50-100 kDa).
La estructura es de Formula (la):
imagen4
5
10
15
20
25
30
imagen5
en donde:
m es un numero entero de 1 a aproximadamente 2.200, mi es un numero entero de 1 a aproximadamente 660, m2 es un numero entero de 1 a aproximadamente 300, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 110, y
la suma de m, m1, m2 y m3 que varia de aproximadamente 15 y aproximadamente 2.200.
Cuando el PHF en la Formula (la) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 40 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2 y m3 que varia de aproximadamente 15 a aproximadamente 300), m2 es un numero entero de 1 a aproximadamente 40, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 18 y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 140 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 1-90).
Cuando el PHF en la Formula (la) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 6 kDa a aproximadamente 20 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2 y m3 que varia de aproximadamente 45 a aproximadamente 150), m2 es un numero entero de 2 a aproximadamente 20, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 9, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 75 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 4-45).
Cuando el PHF en la Formula (la) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 8 kDa a aproximadamente 15 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2 y m3 que varia de aproximadamente 60 a aproximadamente 110), m2 es un numero entero de 2 a aproximadamente 15, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 7, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 55 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 4-30).
Cuando el PHF en la Formula (la) tiene un peso molecular que varia de 20 kDa a 300 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2 y m3 que varia de aproximadamente 150 a aproximadamente 2.200), m2 es un numero entero de 3 a aproximadamente 300, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 110 y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 660 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 10 - 250).
Cuando el PHF en la Formula (la) tiene un peso molecular que varia de 40 kDa a 150 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2 y m3 que varia de aproximadamente 300 a aproximadamente 1100), m2 es un numero entero de 4 a aproximadamente 150, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 75, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 330 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 15-100).
Cuando el PHF en la Formula (la) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2 y m3 que varia de aproximadamente 370 a aproximadamente 740), m2 es un numero entero de 5 a aproximadamente 100, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 40, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 220 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 15-80).
La estructura comprende ademas una PBRM conectada al soporte polimerico a traves de LP
Una o mas PBRM estan conectadas a un soporte polimerico portador del farmaco.
La estructura (por ejemplo, un conjugado de PBRM-polimero-farmaco) es de Formula (lb):
5
10
15
20
25
imagen6
en donde
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entre LP2 y PBRM indica la union directa o indirecta de PBRM a LP2,
cada aparicion de PBRM tiene independientemente un peso molecular de menos de 200 kDa,
m es un numero entero de 1 a aproximadamente 2.200,
mi es un numero entero de 1 a aproximadamente 660,
m2 es un numero entero de 3 a aproximadamente 300,
m3 es un numero entero de 0 a aproximadamente 110,
m4 es un numero entero de 1 a aproximadamente 60; y
la suma de m, m1, m2, m3 y m4 oscila entre aproximadamente 150 y aproximadamente 2.200.
En la Formula (Ib), m1 es un numero entero de aproximadamente 10 a aproximadamente 660 (por ejemplo, aproximadamente 10-250).
Cuando el PHF en la Formula (Ib) tiene un peso molecular que varia de 40 kDa a 150 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2, m3 y m4 que varia de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.100), m2 es un numero entero de 4 a aproximadamente 150, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 75, m4 es un numero entero de 1 a aproximadamente 30, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 330 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 10-330 o aproximadamente 15-100).
Cuando el PHF en la Formula (Ib) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2, m3 y m4 que varia de aproximadamente 370 a aproximadamente 740), m2 es un numero entero de 5 a aproximadamente 100, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 40, m4 es un numero entero de 1 a aproximadamente 20 y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 220 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 15-80).
Alternativa o adicionalmente, uno o mas soportes polimericos portadores de farmacos estan conectados a una PBRM. La estructura (por ejemplo, un conjugado de PBRM-polimero-farmaco) comprende una PBRM con un peso molecular superior a 40 kDa y uno o mas soportes polimericos portadores de D conectados a la PBRM, en la que cada uno de los soportes polimericos que portan D independientemente es de Formula (Ic):
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imagen8
en donde: el terminal
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unido a LP2 denota la union directa o indirecta de LP2 a PBRM de manera que el soporte polimerico que porta D esta conectado a la PBRM,
m es un numero entero de 1 a 300,
mi es un numero entero de 1 a 140,
m2 es un numero entero de 1 a 40,
m3 es un numero entero de 0 a 18,
m4 es un numero entero de 1 a 10; y
la suma de m, m1, m2, m3 y m4 oscila entre 15 y 300; siempre que el numero total de LP2 unido a la PBRM sea 10 o menos.
En la Formula (Ic), m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 120 (por ejemplo, aproximadamente 1-90)y/o m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 10 (por ejemplo, aproximadamente 1-8).
Cuando el PHF en la Formula (Ic) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 6 kDa a aproximadamente 20 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2, m3 y m4 que varia de aproximadamente 45 a aproximadamente 150), m2 es un numero entero de 2 a aproximadamente 20, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 9 y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 75 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 4-45).
Cuando el PHF en la Formula (Ic) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 8 kDa a aproximadamente 15 kDa (es decir, la suma de m, m1, m2, m3 y m4 que varia de aproximadamente 60 a aproximadamente 110), m2 es un numero entero de 2 a aproximadamente 15, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 7, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 55 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 4-30).
Cada aparicion de D independientemente se selecciona de alcaloides de vinca, auristatinas, tubulisinas, duocarmicinas, inhibidores de quinasa, inhibidores de MEK, inhibidores de KSP, y analogos de los mismos.
LD es -RL1-C(=O)-XD-MD1-YD-MD2-ZD-MD3-QD-MD4- con MD4 directamente conectado a D, en donde
XD es -O-, -S-, -N(R1)- o ausente, en donde R1 es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo, -C(=O)R1B, -C(=O)OR1B o -SO2R1B, o -N(R1)- es una fraccion heterocicloalquilo, en donde R1B es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo;
cada uno de YD, ZD y QD, independientemente, esta ausente o es una fraccion enlazadora biodegradable seleccionada del grupo que consiste en -S-S-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -OC(=O)-, -NR2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NR2-, - NR2C(=O)O-, -NR2C(=O)NR3-, -C(OR2)O-, -C(OR2)S-, -C(OR2)NR3-, -C(SR2)O-, -C(SR2)S-, C(SR2)NR3-, -C(NR2R3)O-, - C(NR2R3)S-, -C(NR2R3)NR4-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -OC(=O)S-, -SC(=O)O-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -OC(=S)-, -
C(=S)O-, -SC(=S)O-, -OC(=S)S-, -OC(=S)O-, -SC(=S)S-, -C(=NR2)O-, -C(=NR2)S-, -C(=NR2)NR3-, -OC(=NR2)-, - SC(=NR2)-, -NR3C(=NR2)-, -NR2SO2-, -NR2NR3-, -C(=O)NR2NR3-, -NR2NR3C(=O)-, -OC(=O)NR2NR3-, -NR2NR3C(=O)O- , -C(=S)NR2NR3-, -NR2NR3C(=S)-, -C(=NR4)NR2NR3-, -NR2NR3C(=NR4)-, -O(N=CR3)-, -(CR3=N)O-, -C(=O)NR2- (n=CR3)-, -(CR3=N)-NR2C(=O)-, -SO3-, -NR2s02NR3-, -SO2NR2-, y poliamida, en donde cada aparicion de R2, R3 y R4 5 es independientemente hidrogeno o una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterodclica, o cada aparicion de -NR2- o -NR2NR3- es una fraccion heterocicloalquilo; y
cada uno de MD1, MD2, MD3, y MD4 independientemente, esta ausente o es una fraccion enlazadora no biodegradable seleccionada del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, una fraccion carbodclica, una fraccion heterodclica, y una combination de los mismos, y cada uno de MD1, MD2 y MD3 10 contiene opcionalmente uno o mas -(C=O)- pero no contiene ninguna de dichas facciones enlazadoras biodegradables;
siempre que, para cada LD1, al menos uno de XD, YD, ZD y QD no este ausente.
Cada
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cuando no esta conectado a PBRM, comprende independientemente un grupo terminal WP, en donde cada WP es 15 independientemente:
imagen11
5
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25
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(19)
IXl
no2.
(20)
r1k^Yn/
o
(21)
O
or
(22)
^n/
O O
en donde R1K es un grupo saliente (por ejemplo, haluro o RC(O)O- en donde R es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo), R1A es un grupo protector de azufre y el anillo A es cicloalquilo o heterocicloalquilo, y R1J es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo.
Cada R1A es independientemente
imagen12
JS1
OSO,Rs3
7-
Rs1
K
COORs3
rS2
COORs3
en donde r es 1 o 2 y cada uno de Rs1, Rs2 y Rs3 es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo.
Cada
imagen13
cuando se conecta a PBRM, es independientemente -XP-MP1-YP-MP2-ZP-MP3-QP-MP4-, con XP conectado directamente al grupo carbonilo de RL1-C(=O) y MP4 conectado directamente a PBRM, en la que
XP es -O-, -S-, -N(R1)-, o ausente, en donde R1 es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo, -C(=O)R1B, -C(=O)OR1B, o -SO2R1B, o -N(R1)- es una fraccion heterocicloalquilo, en donde R1B es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo;
cada uno de YP, ZP y QP, independientemente, esta ausente o es una fraccion enlazadora biodegradable seleccionada del grupo que consiste en -S-S-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -OC(=O)-, -NR2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NR2-, - NR2C(=O)O-, -NR2C(=O)NR3-, -C(OR2)O-, -C(OR2)S-, -C(OR2)NR3-, -C(SR2)O-, -C(SR2)S-, C(SR2)NR3-, -C(NR2R3)O-, - C(NR2R3)S-, -C(NR2R3)NR4-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -OC(=O)S-, -SC(=O)O-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -OC(=S)-, - C(=S)O-, -SC(=S)O-, -OC(=S)S-, -OC(=S)O-, -SC(=S)S-, -C(=NR2)O-, -C(=NR2)S-, -C(=NR2)NR3-, -OC(=NR2)-, - SC(=NR2)-, -NR3C(=NR2)-, -NR2SO2-, -NR2NR3-, -C(=O)NR2NR3-, -NR2NR3C(=O)-, -OC(=O)NR2NR3-, -NR2NR3C(=O)O- , -C(=S)NR2NR3-, -NR2NR3C(=S)-, -C(=NR4)NR2NR3-, -NR2NR3C(=NR4)-, -O(N=CR3)-, -(CR3=N)O-, -C(=O)NR2- (N=CR3)-, -(CR3=N)-NR2C(=O)-, -SO3-, -NR2SO2NR3-, -SO2NR2-, y poliamida, en donde cada aparicion de R2, R3 y R4 es independientemente hidrogeno o una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterodclica, o cada aparicion de -NR2- o -NR2NR3- es una fraccion heterocicloalquilo; y
cada uno de MP1, MP2, MP3, y MP4 independientemente, esta ausente o es una fraccion enlazadora no biodegradable seleccionada del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, una fraccion carbodclica, una fraccion heterodclica, y una combinacion de los mismos, y cada uno de MP1, MP2 y MP3 contiene opcionalmente uno o mas -(C=O)- pero no contiene ninguna de dichas facciones enlazadoras biodegradables;
siempre que, para cada
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cuando esta conectada a PBRM, al menos uno de XP, YP, ZP y QP no esta ausente.
Cada uno de MD1 y MP1 es independientemente alquilo Ci-6 o heteroalquilo C1-6.
Cada uno de MD2, MD3, MD4, MP2, MP3 y MP4, esta independientemente ausente, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroalquilo, 5 heterocicloalquilo, o una combination de los mismos.
En cada
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a lo sumo uno de MP2 y MP3 tiene una de las siguientes estructuras:
imagen16
10
en la que q es un numero entero de 0 a 12 y cada uno de p y t es independientemente un numero entero de 0 a 3.
15 Tambien se describe un metodo para preparar una estructura como la descrita anteriormente. El metodo comprende proporcionar un soporte polimerico que esta sustituido con uno o mas -LD-D y uno o mas -RL1-C(=O)-LD1, y hacer reaccionar el soporte polimerico con un compuesto que contiene una fraction LP2 para producir la estructura de La revindication 2 que comprende un soporte polimerico sustituido con uno o mas -LD-D y con uno o mas
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Alternativamente, el metodo comprende proporcionar un soporte polimerico que esta sustituido con uno o mas
imagen18
y uno o mas -RL1-C(=O)-LD1, y hacer reaccionar el soporte polimerico con D que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con -RL1-C(=O)-LD1 para producir la estructura de La reivindicacion 2 que 5 comprende un soporte polimerico sustituido con uno o mas -LD-D y con uno o mas
imagen19
Tambien se describe un compuesto de Formula (XII) o (XIIa):
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o
10
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
R40 se selecciona del grupo que consiste en
15
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5
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25
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a es un numero entero de 1 a 6; y c es un numero entero de 0 a 3. R40 puede ser
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Tambien se describe una estructura polimerica util para conjugar tanto con una molecula de reconocimiento a base de protema (PBRM) como un agente terapeutico (D). La estructura (es decir, la que esta libre de cualquier D) comprende un soporte polimerico, uno o mas LP conectados al soporte polimerico que es adecuado para conectar una pBrM al soporte polimerico, y uno o mas -RL1-C(=O)-LD1 conectados al soporte polimerico a traves de RL1, en donde:
el soporte polimerico es un poliacetal o policetal,
RL1 esta conectado a un atomo de oxigeno del soporte polimerico,
LD1 es un enlazador adecuado para conectar una molecula D al soporte polimerico, en donde cada aparicion de D es independientemente un agente terapeutico que tiene un peso molecular < 5 kDa;
LP es un enlazador diferente de -RL1-C(=O)-LD1, y que tiene la estructura: -RL2-C(=O)-LP1 con RL2 conectado a un atomo de oxigeno del soporte polimerico y LP1 adecuado para conectarse a una PBRM;
cada uno de RL1 y RL2 esta independientemente ausente, es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
LD1 es una fraccion que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de D, y
LP1 es una fraccion que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de una PBRM.
La estructura libre de D util para conjugar con una PBRM y un D puede tener una o mas de las siguientes caracteristicas.
5
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LP es un enlazador que tiene la estructura:
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en la que LP2 es una fraction que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de una PBRM, y
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denota la union directa o indirecta de LP2 a LD1.
El grupo funcional de LP1 o LP2 se selecciona entre -SRp, -S-S-LG, maleimido y halo, en donde LG es un grupo saliente y Rp es H o un grupo protector de azufre.
LD1 comprende -X-(CH2)v-C(=O)- con X directamente conectado al grupo carbonilo de RL1-C(=O), en donde X es CH2, O o NH, y v es un numero entero de 1 a 6.
LP1 o LP2 contiene un enlace biodegradable.
Cada uno de RL1 y RL2 esta ausente.
El soporte polimerico de la estructura libre de D es un poliacetal, por ejemplo, un PHF que tiene un peso molecular (es decir, un PM del PHF no modificado) que varia de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 300 kDa.
Para la conjugation de una PBRM que tiene un peso molecular de 40 kDa o mayor (por ejemplo, 80 kDa o mayor), el soporte polimerico de la estructura libre de D es un poliacetal, por ejemplo, un PHF que tiene un peso molecular (es decir, un PM del PHF no modificado) que varia de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 40 kDa (por ejemplo, aproximadamente 6-20 kDa o aproximadamente 8 -15 kDa).
Para la conjugacion de una PBRM que tiene un peso molecular de 200 kDa o menos (por ejemplo, 80 kDa o menos), el soporte polimerico de la estructura libre de D de la invention es un poliacetal, por ejemplo, un PHF que tiene un peso molecular (es decir, un PM del PHF no modificado) que oscila entre aproximadamente 20 kDa y aproximadamente 300 kDa (por ejemplo, aproximadamente 40-150 kDa o aproximadamente 50-100 kDa).
La estructura libre de D es de Formula (Id):
imagen27
en donde:
m es un numero entero de 1 a aproximadamente 2.200, m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 660, m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 110, y
la suma de m, m1 y m3 que varia de aproximadamente 15 y aproximadamente 2.200.
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Cuando el PHF en la Formula (Id) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 40 kDa (es decir, la suma de m, m1 y m3 que varia de aproximadamente 15 a aproximadamente 300), m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 18 y/o mi es un numero entero de 1 a aproximadamente 140 (por ejemplo, siendo mi aproximadamente 2-120).
Cuando el PHF en la Formula (Id) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 6 kDa a aproximadamente 20 kDa (es decir, la suma de m, m1 y m3 que varia de aproximadamente 45 a aproximadamente 150), m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 9, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 75 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 6-60).
Cuando el PHF en la Formula (Id) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 8 kDa a aproximadamente 15 kDa (es decir, la suma de m, m1 y m3 que varia de aproximadamente 60 a aproximadamente 110), m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 7, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 55 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 6-45).
Cuando el PHF en la Formula (Id) tiene un peso molecular que varia de 20 kDa a 300 kDa (es decir, la suma de m, m1 y m3 que varia de aproximadamente 150 a aproximadamente 2.200), m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 110, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 660 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 13 - 550).
Cuando el PHF en la Formula (Id) tiene un peso molecular que varia de 40 kDa a 150 kDa (es decir, la suma de m, m1 y m3 que varia de aproximadamente 300 a aproximadamente 1100), m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 75, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 330 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 20 - 250).
Cuando el PHF en la Formula (Id) tiene un peso molecular que varia de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa (es decir, la suma de m, m1 y m3 que varia de aproximadamente 370 a aproximadamente 740), m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 40 y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 220 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 20 - 180).
La estructura libre de D comprende ademas una PBRM conectada al soporte polimerico a traves de LP Una o mas PBRM estan conectadas a un soporte polimerico libre de D.
La estructura libre de D es de Formula (Ie):
en donde:
imagen28
imagen29
entre LP2 y PBRM indica la union directa o indirecta de PBRM a LP2, PBRM tiene un peso molecular de menos de 200 kDa, m es un numero entero de 1 a 2.200, m1 es un numero entero de 1 a 660,
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m3 es un numero entero de 0 a 110,
m4 es un numero entero de 1 a aproximadamente 60; y
la suma de m, mi, m2, m3 y m4 oscila entre aproximadamente 150 y aproximadamente 2.200.
En la Formula (le), m1 es un numero entero de aproximadamente 10 a aproximadamente 660 (por ejemplo, aproximadamente 14-550).
Cuando el PHF en la Formula (le) tiene un peso molecular que vana de 40 kDa a 150 kDa (es decir, la suma de m, m1, m3 y m4 que vana de aproximadamente 300 a aproximadamente 1100), m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 75, m4 es un numero entero de 1 a aproximadamente 30 y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 330 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 20-250).
Cuando el PHF en la Formula (le) tiene un peso molecular que vana de aproximadamente 50 kDa a aproximadamente 100 kDa (es decir, la suma de m, m1, m3 y m4 que vana de aproximadamente 370 a aproximadamente 740), m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 40, m4 es un numero entero de 1 a aproximadamente 20, y/o m1 es un numero entero de 1 a aproximadamente 220 (por ejemplo, siendo m1 aproximadamente 20 -180).
Alternativa o adicionalmente, uno o mas soportes polimericos libres de D estan conectados a una PBRM. La estructura comprende una PBRM con un peso molecular mayor que 40 kDa y uno o mas soportes polimericos conectados a la PBRM, en donde cada uno de los soportes polimericos es independientemente de Formula (Ih):
imagen30
en donde: el terminal
imagen31
unido a LP2 denota la union directa o indirecta de LP2 a PBRM de tal manera que el soporte polimerico portador de D esta conectado a la PBRM,
m es un numero entero de 1 a 300,
m1 es un numero entero de 1 a 140,
m3 es un numero entero de 0 a 18,
m4 es un numero entero de 1 a 10; y
la suma de m, m1, m3 y m4 oscila entre 15 y 300; siempre que el numero total de LP2 unidos a la PBRM sea 10 o menos.
En la Formula (Ih), m1 es un numero entero de 2 a aproximadamente 130 (por ejemplo, aproximadamente 3-120) y/o m3 es un numero entero de 1 a aproximadamente 10 (por ejemplo, aproximadamente 1-8).
Cuando el PHF en la Formula (Ih) tiene un peso molecular que vana de aproximadamente 6 kDa a aproximadamente 20 kDa (es decir, la suma de m, m1, m3 y m4 que vana de aproximadamente 45 a aproximadamente 150), m3 es un numero
entero de 1 a aproximadamente 9 y/o mi es un numero entero de 6 a aproximadamente 75 (por ejemplo, siendo mi aproximadamente 7-60).
Cuando el PHF en la Formula (Ih) tiene un peso molecular que vana de aproximadamente 8 kDa a aproximadamente 15 kDa (es decir, la suma de m, mi, m3 y itu que vana de aproximadamente 60 a aproximadamente 1l0), m3 es un numero 5 entero de 1 a aproximadamente 7, y/o mi es un numero entero de 6 a aproximadamente 55 (por ejemplo, siendo mi aproximadamente 7-45).
Como se usa en la presente memoria, los terminos "estructura polimerica" o simplemente "estructura" y "conjugado" se usan indistintamente cuando la estructura comprende una o mas PBRM y una o mas moleculas D.
Tambien se describe un conjugado que comprende un soporte polimerico, uno o mas -LD-D conectados al soporte 10 polimerico, y una molecula de reconocimiento a base de protema (PBRM) conectada al soporte polimerico a traves de LP, en donde:
Cada aparicion de D es independientemente un agente terapeutico (por ejemplo, un farmaco) que tiene un peso molecular < 5 kDa;
el soporte polimerico es un poliacetal o policetal,
15 LD es un enlazador que tiene la estructura: -RLi-C(=O)-XD-MDi-YD MD2-ZD-MD3-QD-MD4-, con RLi conectado a un atomo de oxfgeno del soporte polimerico y MD4 conectado a D;
LP es un enlazador que tiene la estructura: -RL2-C(=O)-XP-MPi-YP-MP2-ZP-MP3-QP-MP4- con RL2 conectado a un atomo de oxfgeno del soporte polimerico y MP4 conectado a la molecula de reconocimiento a base de protema;
cada uno de RLi y RL2 esta independientemente ausente, es alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, o heterocicloalquilo;
20 cada uno de XD y XP, independientemente es -O-, -S-, -N(Ri)-, o ausente, en donde R1 es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo, -C(=O)R1B, -C(=O)OR1B, -SO2R1B o -N(R1)- es una fraccion heterocicloalquilo,
en donde R1B es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo;
cada uno de YD, YP, ZD, ZP, QD y QP, independientemente, esta ausente o es una fraccion enlazadora biodegradable 25 seleccionada del grupo que consiste en -S-S-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -OC(=O)-, -NR2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NR2- , -NR2C(=O)O-, -NR2C(=O)NR3-, -C(OR2)O-, -C(OR2)S-, -C(OR2)NR3-, -C(SR2)O-, -C(SR2)S- , -C(SR2)NR3-, - C(NR2R3)O-, -C(NR2R3)S-, -C(NR2R3)NR4-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -OC(=O)S-, -SC(=O)O-, -C(=S)S-, -SC(=S)- , -OC(=S)-, -C(=S)O-, -SC(=S)O-, -OC(=S)S-, -OC(=S)O-, -SC(=S)S-, -C(=NR2)O-, -C(=NR2)S-, -C(=NR2)NR3-, - OC(=NR2)-, -SC(=NR2)-, -NR3C(=NR2)-, -NR2SO2- , -NR2NR3-, -C(=O)NR2NR3-, -NR2NR3C(=O)-, -OC(=O)NR2NR3-, - 30 NR2NR3C(=O)O-, -C(=S)NR2NR3-, -NR2NR3C(=S)-, -C(=NR4)NR2NR3-, -NR2NR3C(=NR4)-, -O(N=CR3)-, -(CR3=N)O-, -
C(=O)NR2-(N=CR3)-, -(CR3=N)-NR2C(=O)-, -SO3-, -NR2SO2NR3-, -SO2NR2-, y poliamida, en donde cada aparicion de R2, R3 y R4 es independientemente hidrogeno o una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterodclico, o cada aparicion de -NR2- o -NR2NR3- es una fraccion heterocicloalquilo; y
cada uno de MD1, MD2, MD3, MD4, MP1, MP2, MP3 y MP4, independientemente, esta ausente o es una fraccion enlazadora 35 no biodegradable seleccionada de entre el grupo constituido por una fraccion alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, una fraccion carbodclica, una fraccion heterodciica y una combinacion de las mismas, y cada uno de MD1, MD2, MD3, MP1, MP2 y MP3 contiene opcionalmente uno o mas mas -(C=O)- pero no contiene ninguna de dichas fracciones enlazadoras biodegradables;
siempre que para cada LD no este ausente al menos uno de XD, YD, ZD y QD, y para cada LP, al menos uno de XP, YP, ZP 40 y QP no esta ausente.
El conjugado puede incluir una o mas de las siguientes caractensticas.
El soporte polimerico puede ser un poliacetal, por ejemplo, PHF.
Para cada LD, MD1 no esta ausente cuando XD esta ausente.
Para cada LP, MP1 no esta ausente cuando XP esta ausente.
El soporte polimerico puede estar ademas sustituido con uno o mas -RL1-C(=O)-XD-MDl-YD-MD2-WD, en donde cada WD es independientemente:
imagen32
imagen33
en donde R1A es un grupo protector de azufre, cada uno de los anillos A y B, independientemente, es cicloalquilo o 5 heterocicloalquilo, RW es una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo; el anillo D es heterocicloalquilo; R1J es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo; y R1K es un grupo saliente (por ejemplo, haluro o RC(O)O en donde R es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo).
El soporte polimerico puede estar ademas sustituido con uno o mas -RL2-C(=O)-XP-MP1-YP-MP2-WP, en donde cada WP 10 es independientemente:
(1)
-f-SH .
(2)
-I-sr1a
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imagen35
(7)
imagen36
NHNHU.
£ 5
imagen37
(8)
(9)
CM
r ^SH
"nh
R1J
5 o
imagen38
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(19)
TCX
NO,
(20)
H
r1k"Yn/
o
(21)
fYsA
O
imagen41
en donde R1K es un grupo saliente (por ejemplo, haluro o RC(O)O- en donde R es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo), R1A es un grupo protector de azufre y el anillo A es cicloalquilo o heterocicloalquilo, y R1J es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo. Por 10 ejemplo, R1Aes
RVR,!
A''a77~coors3
imagen42
en donde r es 1 o 2 y cada uno de Rs1, Rs2 y R3 es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo.
15 El anillo A puede ser cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo de 5-19 miembros.
El anillo A puede ser
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El anillo B puede ser cicloalquilo C3-8 o heterocicloalquilo de 3-12 miembros.
El anillo D puede ser piperazinilo o piperidinilo.
Cada uno de Rs1, Rs2 y Rs3 puede ser hidrogeno o alquilo C1-6.
5 Cada PBRM independientemente puede ser un peptido, un peptido mimetico, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo.
Cada uno de MD1 y MP1 independientemente puede ser alquilo C1-6 o heteroalquilo C1-6.
Cada uno de MD2, MD3, MD4, MP2, MP3 y MP4 puede estar independientemente ausente, ser alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, o una combination de los mismos.
10 Para cada LD, pueden estar ausentes como maximo dos de MD2, MD3 y MD4.
Para cada LP, pueden estar ausentes como maximo dos de MP2, MP3 y MP4.
Para cada LD, como maximo uno de MD2 y MD3 puede tener una de las siguientes estructuras:
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15
imagen45
en donde q es un numero entero de 0 a 12 y cada uno de p y t es independientemente un numero entero de 0 a 3. Para cada LP, como maximo uno de MP2 y MP3 puede tener una de las siguientes estructuras:
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5
en donde q es un numero entero de 0 a 12 y cada uno de p y t es independientemente un numero entero de 0 a 3.
Para cada LD, cada uno de -MD2-ZD-, -ZD-MD3-, -ZD-MD2- y -MD3-ZD-, independientemente pueden tener una de las siguientes estructuras:
10
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5
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en donde el anillo A o B es independientemente cicloalquilo o heterocicloalquilo; RW es una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo; R1 es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo; y el anillo D es heterocicloalquilo.
10 Para cada LP, cada uno de -MP2-ZP-, -ZP-MP3-, -ZP-MP2- y -MP3-ZP-, independientemente, puede tener una de las siguientes estructuras:
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5
10
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en donde el anillo A es cicloalquilo o heterocicloalquilo y R1J es hidrogeno, una fraction alifatica, heteroalifatica, carboticlica o heterocicloalquilo.
Cada uno de XD y XP, independientemente, puede estar ausente.
Cada uno de XD y XP, independientemente, puede ser O o NH. Cada uno de XD y XP, independientemente, puede ser
imagen62
Cada uno de YD e YP independientemente puede ser -S-S-, -OCO-, -COO-, -CONH- o -NHCO-.
Cada uno de QD y QP independientemente puede estar ausente, -S-S-, -OCO-, -COO-, -CONH-, -NHCO-, -OCONHNH- o NHNHCOO-.
En particular, se describe un conjugado de Formula (I):
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en donde cada uno de n, ni, n2, n3 y n4 es la fraccion molar de la unidad polimerica correspondiente que oscila entre 0 y 1; n + n1 + n2+ n3 + n4 = 1; siempre que ninguno de n, n2 y n4 sea 0.
En la Formula (I) anterior, la desconexion o separacion entre las unidades poliacetales indica que las unidades pueden estar conectadas entre s^ en cualquier orden. En otras palabras, los grupos anexos que contienen D, PBRM, WD y WP, pueden distribuirse aleatoriamente a lo largo de la cadena principal del polfmero.
En el conjugado de protema-polfmero-farmaco de Formula (I), cada D puede ser la misma o diferente fraccion y cada PBRM puede ser la misma o diferente fraccion.
La relacion entre 112 y n4 puede ser mayor que 1:1, y hasta 200:1 (por ejemplo, hasta 100:1), por ejemplo, entre 2:1 y 40:1; entre 5:1 y 20:1; entre 10:1 y 50:1, entre 25:1 y 50:1, o entre 30:1 y 50:1.
La relacion entre n2 y n4 puede ser de aproximadamente 50:1, 40:1, 25:1, 20:1, 10:1, 5:1 o 2:1.
Tambien se describen composiciones que comprenden los conjugados, metodos para su preparacion, y metodos de uso de los mismos en el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo, pero sin limitarse a, cancer.
Tambien se describe un conjugado farmaco-polfmero (por ejemplo, conjugado de agente terapeutico-polfmero) que es similar al conjugado de protema-polfmero-farmaco descrito anteriormente excepto que el conjugado farmaco-poifmero no contiene una PBRM. El conjugado de polfmero-farmaco puede comprender una pluralidad de fracciones de farmaco en las que cada D puede ser igual o diferente. En este ejemplo, n4 es 0 en el conjugado de Formula (I). Los metodos para producir los conjugados de farmaco-polfmero y los metodos de tratamiento de diversos trastornos (por ejemplo, cancer) tambien se contemplan y describen en la presente memoria.
Tambien se describe un conjugado protema-polfmero (por ejemplo, un conjugado PBRM-polfmero) que es similar al conjugado de protema-polfmero-farmaco descrito anteriormente excepto que el conjugado protema-polfmero no contiene un farmaco. El conjugado protema-polfmero puede comprender una pluralidad de fracciones de protema en las que cada PBRM puede ser igual o diferente. En este ejemplo, n2 es 0 en el conjugado de Formula (I). Los metodos de produccion de los conjugados de farmaco-polfmero o estructuras polimericas y metodos de tratamiento de diversos trastornos (por ejemplo, cancer) tambien se contemplan y describen en la presente memoria. El cancer objetivo puede ser anal, astrocitoma, leucemia, linfoma, cabeza y cuello, hngado, testicular, cervical, sarcoma, hemangioma, esofago, ojo, laringe, boca, mesotelioma, piel, mieloma, oral, rectal, garganta, vejiga, mama, utero, ovario, prostata, pulmon, colon, pancreas, renal o cancer gastrico.
Tambien se describe una composicion farmaceutica que comprende una estructura o conjugado polimerico descrito en la presente memoria y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
Tambien se describe un metodo para diagnosticar un trastorno en un sujeto sospechoso de tener el trastorno. El metodo comprende administrar una cantidad eficaz del conjugado descrito en el presente documento al sujeto sospechoso de tener el trastorno o realizar un ensayo para detectar un antfgeno/receptor objetivo en una muestra del sujeto a fin de determinar si el sujeto expresa el antfgeno o receptor objetivo.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que comunmente entiende un experto en la tecnica al que pertenece esta invencion. En la especificacion, las formas singulares tambien incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque se pueden usar metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos aqrn en la practica o ensayo de la presente invencion, se describen a continuacion metodos y materiales adecuados.
Una de las ventajas de la presente invencion es que los conjugados de proterna-polfmero-farmaco o las estructuras polimericas descritas en la presente memoria aumentan en gran medida la biodisponibilidad de los farmacos que se van a administrar y/o potencian la biodisponibilidad de la protema unida al soporte polimerico. Otras caractensticas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y reivindicaciones.
Breve descripcion de las figuras
La Fig. 1 es un grafico que muestra la respuesta del tumor en ratones inoculados en forma subcutanea con celulas NCI- N87 (n = 10 para cada grupo) despues de la administracion intravenosa de vehmulo, conjugado PBRM-farmaco- polfmero PHF-GA-(HPV-Alanina)-(Trastuzumab-M-(PEG)12) (Ejemplo 8, HPV: trastuzumab aproximadamente 16:1 a 18:1) a razon de 15,6 mg/kg, 5,2 mg/kg, 1,6 mg/kg y 0,5 mg/kg, respectivamente, y el conjugado de farmaco-polfmero PHF-GA -(HPV-Alanina)-SH (Ejemplo 6) (dosificada con una dosis de la Vinca que era equivalente a la presente en el Ejemplo 8 a razon de 15,6 mg/kg) dosificada una vez por semana durante 3 semanas en el dfa 1, dfa 8 y dfa 15 respectivamente.
5
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La Fig. 2 es un grafico que muestra la respuesta del tumor en ratones inoculados en forma subcutanea con tumores BT474 (n = 12 para cada grupo) despues de la administracion intravenosa del vehnculo; PBRM (trastuzumab) a razon de 15 mg/kg; los conjugados de PBRM-farmaco-poKmero PHF-GA-(HPV-Alanina)-(trastuzumab-MCC) (Ejemplo 7, HPV: trastuzumab aproximadamente 19:1 a 22:1) a razon de 7,5 mg/kg y PHF-GA-(HPV-Alanina)-(Rituximab-MCC) (Ejemplo 54, HPV: Rituximab aproximadamente 12:1 a 15:1) a razon de 20 mg/kg; conjugado farmaco-polfmero PHF-GA-(HPV- Alanina)-SH (Ejemplo 6) (dosificado con una dosis de la Vinca que era equivalente a la presente en el Ejemplo 7 a razon de 15 mg/kg) en combinacion con trastuzumab a razon de 15 mg/kg dosificado una vez cada semana durante 3 semanas en el dfa 1, el dfa 8 y el dfa 15 respectivamente.
La Fig. 3 es un grafico que muestra la respuesta del tumor en ratones inoculados en forma subcutanea con tumores BT474 (n = 12 para cada grupo) despues de la administracion intravenosa del vehnculo; PBRM (trastuzumab) a razon de 15 mg/kg; los conjugados de PBRM-farmaco-polfmero PHF-GA-(Auristatina F-hidroxipropilamida-L-Alanina)- (Trastuzumab-MCC) (Ejemplo 52, Auristatina F: Trastuzumab aproximadamente 20:1 a 22:1) a razon de 7,5 mg/kg; conjugado farmaco-polfmero PHF-GA-SH-(Auristatina F-propilamida-L-Alanina) (Ejemplo 51) (dosificado con una dosis de auristatina equivalente a la presente en el Ejemplo 52 a razon de 15 mg/kg) en combinacion con trastuzumab a razon de 15 mg/kg dosificados una vez por semana durante 3 semanas en el dfa 1, dfa 8 y dfa 15 respectivamente.
La Figura 4 es un grafico que muestra la respuesta del tumor en ratones inoculados en forma subcutanea con tumores BT474 (n = 10 para cada grupo) despues de la administracion intravenosa del vehfculo; conjugados de PBRM-farmaco- polfmero PHF-GA-(HPV-Alanina)-(Trastuzumab-MCC) (Ejemplo 7, HPV: trastuzumab aproximadamente 19:1 a 22:1) a razon de 3,5 mg/kg dosificados una vez por semana durante 3 semanas en el dfa 1, dfa 8 y dfa 15 respectivamente; conjugados de PBRM-farmaco-polfmero PHF-GA-(HPV-Alanina)-(Trastuzumab-MCC) (Ejemplo 7, HPV: trastuzumab aproximadamente 19:1 a 22:1) a razon de 10 mg/kg dosificados con una dosis unica el dfa 1; conjugados de PBRM- farmaco-polfmero PHF-GA-(HPV-Alanina)-(Trastuzumab-MCC) (Ejemplo 7, HPV: trastuzumab aproximadamente 19:1 a 22:1) a razon de 10 mg/kg dosificado una vez por semana durante 3 semanas en el dfa 17, dfa 24 y dfa 31, respectivamente.
La Figura 5 es un grafico que muestra la respuesta del tumor en ratones inoculados en forma subcutanea con tumores BT474 (n = 10 para cada grupo) despues de la administracion intravenosa del vehfculo o PHF-GA-(HPV-Alanina)- (Trastuzumab-Fab) de 30 kDa (Ejemplo 60, HPV: trastuzumab-Fab aproximadamente 10:1 a 14:1) a razon de 7 mg/kg dosificados una vez por semana durante 3 semanas en el dfa 1, dfa 8 y dfa 15 respectivamente.
La Figura 6 es un grafico que muestra la PK en plasma para el HPV conjugado y el trastuzumab despues de la administracion intravenosa en bolo del conjugado PBRM-farmaco PHF-GA-(HPV-Alanina)-(Trastuzumab-M-(PEG)12) como en el Ejemplo 8 (HPV: trastuzumab aproximadamente 16:1 a 18:1) a razon de 15 mg/kg (con base en trastuzumab).
La Figura 7 es un grafico que muestra la acumulacion de HPV en diversos organos de los ratones despues de la administracion de un bolo IV de conjugado PBRM-farmaco PHF-GA-(HPV-Alanina)-(Trastuzumab-M-(PEG)12 como en el Ejemplo 8 (HPV: trastuzumab aproximadamente 16:1 a 18:1) a razon de 15 mg/kg (con base en trastuzumab).
La Figura 8 es un grafico que muestra la respuesta del tumor en ratones inoculados en forma subcutanea con tumores BT474 (n = 10 para cada grupo) despues de la administracion intravenosa del vehfculo; conjugado PBRM-farmaco PHF- GA-(Auristatina F-hidroxipropilamida-L-Alanina)-(Trastuzumab-MCC) (Ejemplo 52, Auristatina F: Trastuzumab aproximadamente 24:1 a 28:1) y conjugado de polfmero-farmaco PHF-GA-SS-Dimetil-NO2-(Auristatina F - hidroxipropilamida-L-Alanina)-(S-S-Trastuzumab) (Ejemplo 70, Auristatina F: Trastuzumab aproximadamente 9:1 a 13:1) a razon de 2 mg/kg y dosis de 4 mg/kg dosificado una vez cada semana durante 3 semanas en el dfa 1, dfa 8 y dfa 15 respectivamente.
Descripcion detallada de ciertas realizaciones preferidas de la invencion
La presente invencion proporciona nuevos conjugados de protema-polfmero-farmaco, estructuras polimericas para preparar los conjugados, metodos sinteticos para preparar los conjugados de o estructuras polimericas, composiciones farmaceuticas que los contienen y diversos usos de los conjugados.
La presente invencion tambien proporciona nuevos conjugados de polfmero-farmaco, metodos sinteticos para fabricar los conjugados, composiciones farmaceuticas que los contienen y diversos usos de los conjugados.
La presente invencion proporciona ademas nuevos derivados de farmacos, metodos sinteticos para preparar los derivados, composiciones farmaceuticas que los contienen y diversos usos de los derivados de farmacos.
Definicion / Terminologfa
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Ciertos compuestos de la presente invencion y definiciones de grupos funcionales espedficos tambien se describen con mas detalle en la presente memoria. Para los propositos de esta invencion, los elementos qmmicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales espedficos se definen generalmente como se describe en el mismo. Ademas, los principios generales de la qmmica organica, as^ como las fracciones funcionales espedficas y la reactividad, se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999.
Ademas, un experto en la tecnica apreciara que los metodos sinteticos, como se describen aqm, utilizan una variedad de grupos protectores.
El uso de los artfculos "un", "uno, una" y "el, la" tanto en la descripcion como en las reivindicaciones siguientes debe ser interpretados para abarcar tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o sea claramente contradicho por el contexto. Los terminos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se deben interpretar como terminos abiertos (es decir, que incluyen "pero no se limitan a") a menos que se indique lo contrario. Ademas, cuando se utiliza "que comprende" u otro termino abierto en una realizacion, debe entenderse que la misma realizacion puede ser reivindicada mas estrechamente usando el termino intermedio "que consiste esencialmente en" o el termino cerrado "que consiste en".
La mencion de intervalos de valores pretende meramente servir como un metodo abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario aqm, y cada valor separado se incorpora en la especificacion como si estuviera mencionando individualmente en la presente memoria. Un intervalo utilizado en este documento, a menos que se especifique lo contrario, incluye los dos lfmites del intervalo. Por ejemplo, las expresiones "siendo x un entero entre 1 y 6" y "siendo x un entero de 1 a 6" significan ambos "siendo x 1, 2, 3, 4, 5 o 6".
"Grupo protector": como se usa en el presente documento, el termino grupo protector significa que una fraccion funcional particular, por ejemplo, O, S, o N, se bloquea temporalmente de manera que una reaccion puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo en un compuesto multifuncional. En realizaciones preferidas, un grupo protector reacciona selectivamente con un buen rendimiento para producir un sustrato protegido que es estable a las reacciones proyectadas; el grupo protector debe eliminarse selectivamente con un buen rendimiento mediante reactivos facilmente disponibles, preferiblemente reactivos no toxicos que no atacan a los otros grupos funcionales; el grupo protector forma un derivado facilmente separable (mas preferiblemente sin la generacion de nuevos centros estereogenicos); y el grupo protector tiene un mmimo de funcionalidad adicional para evitar nuevos sitios de reaccion. Como se detalla en esta memoria, pueden utilizarse grupos protectores de oxfgeno, azufre, nitrogeno y carbono. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, pueden utilizarse ciertos ejemplos de grupos de proteccion de oxfgeno. Estos grupos protectores de oxfgeno incluyen, pero no se limitan a eteres metilicos, metil eteres sustituidos (por ejemplo, MOM (metoximetil eter), MTM (metiltiometil eter), BOM (benciloximetil eter) y PMBM (p-metoxibenciloximetil eter), etil eteres sustituidos, eteres de bencilo sustituidos, eteres de sililo (por ejemplo, TMS (trimetilsilil eter), TES (trietilsilil eter), TIPS (triisopropilsilil eter), TBDMS (t-butildimetilsilil eter), tribencilsilil eter y TBDPS (t-butildifenilsilil eter), esteres (por ejemplo, formiato, acetato, benzoato (Bz), trifluoroacetato y dicloroacetato), carbonatos, acetales y cetales dclicos. En ciertos otros ejemplos de realizaciones, se utilizan grupos protectores de nitrogeno. Se conocen en la tecnica grupos protectores de nitrogeno, asf como los metodos de proteccion y desproteccion. Los grupos protectores de nitrogeno incluyen, pero no se limitan a, carbamatos (incluyendo carbamatos de metilo, etilo y de etilo sustituidos (por ejemplo, Troc), amidas, derivados de imida dclica, N-alquil y N-aril aminas, derivados de imina y derivados de enamina. En aun otras realizaciones, se pueden utilizar ciertos ejemplos de grupos protectores de azufre. Los grupos protectores de azufre incluyen, pero no se limitan a aquellos grupos protectores de oxfgeno descritos anteriormente, asf como al acido carboxflico alifatico (por ejemplo, acido acnlico), maleimida, vinilsulfonilo y acido maleico opcionalmente sustituido. Ciertos otros ejemplos de grupos protectores se detallan en el presente documento, sin embargo, se apreciara que la presente invencion no pretende limitarse a estos grupos protectores; por el contrario, se pueden identificar facilmente una variedad de grupos protectores equivalentes adicionales usando los criterios anteriores y se utilizan en la presente invencion. Ademas, se describe una variedad de grupos protectores en "Protective Groups in Organic Synthesis" tercera Ed. Greene, T.W. Y Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, Nueva York: 1999.
"Grupo saliente" se refiere a un fragmento molecular que se separa con un par de electrones en la escision del enlace heterolftico. Los grupos salientes pueden ser aniones o moleculas neutras. Los grupos salientes incluyen, pero no se limitan a haluros tales como Cl', Br y I', esteres de sulfonato, tales como para-toluensulfonato ("tosilato", TsO'), y RC(O)O- en donde R es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo.
Todos los metodos descritos en la presente memoria descriptiva se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o bien se contradiga claramente con el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o el termino ejemplo (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente memoria, solo tiene por objeto ilustrar mejor la invencion y no debe interpretarse como una limitacion del alcance de las reivindicaciones a menos que explfcitamente se reivindique de otro modo. Ninguna expresion en la especificacion debe interpretarse como indicando que cualquier elemento no reivindicado es esencial para lo que se reivindica.
5
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"Anticuerpo" se refiere a una molecula de inmunoglobulina de la clase IgG que incluye, pero no se limita a las subclases de IgG (IgG1, 2, 3 y 4) y la clase IgM que es capaz de unirse espedficamente a un epftopo espedfico sobre un antigeno. Los anticuerpos pueden ser inmunoglobulinas intactas derivadas de fuentes naturales o de fuentes recombinantes y pueden ser porciones inmunorreactivas de inmunoglobulinas intactas. Los anticuerpos pueden existir en una variedad de formas incluyendo, por ejemplo, anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, anticuerpos camelidos de un solo dominio, anticuerpos intracelulares ("intracuerpos"), anticuerpos recombinantes, anticuerpos anti- idiotfpicos, anticuerpos de dominio, anticuerpo lineal, anticuerpo multiespedfico, fragmentos de anticuerpo, tales como Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, anticuerpos de fragmento variable de cadena sencilla (scFv), Fc, pFc', scFvFc, Fv disulfuro (dsfv), anticuerpos biespedficos (bc-scFv) tales como anticuerpos BiTE; anticuerpos camelidos, anticuerpos que vuelven a resurgir, anticuerpos humanizados, anticuerpos totalmente humanos, anticuerpo un solo dominio (sdAb, tambien conocido como NANOBODY®), anticuerpos quimericos, anticuerpos quimericos que comprenden al menos una region constante humana, anticuerpos de doble afinidad tales como, protemas redireccionantes de doble afinidad (DARTMR), fragmentos variables divalentes de cadena sencilla (o bivalentes) (di-scFvs, bi-scFvs) que incluyen pero no se limitan a minicuerpos, diacuerpos, triacuerpos o tricuerpos, tetracuerpos y similares, y anticuerpos multivalentes. "Fragmento de anticuerpo" se refiere a al menos una porcion de la region variable de la molecula de inmunoglobulina que se une a su objetivo, es decir, a la region de union al antigeno. Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "anticuerpo" se refiere tanto al anticuerpo de longitud completa como a los fragmentos de anticuerpo, a menos que se especifique lo contrario.
"Molecula de reconocimiento a base de protema" o "PBRM" se refiere a una molecula que reconoce y se une a un marcador o receptor de superficie celular tal como, una protema transmembrana, protema inmovilizada en superficie o proteoglicano. Ejemplos de PBRM incluyen, pero sin limitarse a, anticuerpos (por ejemplo, Trastuzumab, Cetuximab, Rituximab, Bevacizumab, Epratuzumab, Veltuzumab, Labetuzumab) o peptidos (peptidos dirigidos al receptor LHRH, peptido EC-1), lipocalinas, protemas tales como, por ejemplo, anticalinas, protemas tales como, por ejemplo, interferones, linfoquinas, factores de crecimiento, factores estimuladores de colonias, y similares, peptidos o peptido mimeticos, y similares. La molecula de reconocimiento a base de protema, ademas de dirigir al conjugado de polfmero modificado a una celula, tejido o localizacion espedfica, tambien puede tener cierto efecto terapeutico tal como actividad antiproliferativa (citostatica y/o citotoxica) contra una celula o ruta objetivo. La molecula de reconocimiento base de protema comprende o puede ser modificada geneticamente para comprender al menos un grupo qmmicamente reactivo tal como, -COOH, amina primaria, amina secundaria -NHR, -SH, o una fraccion de aminoacido qmmicamente reactiva o cadenas laterales tales como, por ejemplo, tirosina, histidina, cistema o lisina.
"Biocompatible", tal como se utiliza en la presente memoria, pretende describir compuestos que ejercen efectos de respuesta destructivos o del huesped irnnimos mientras estan en contacto con fluidos corporales o celulas o tejidos vivos. Por lo tanto, un grupo biocompatible, tal como se usa en este documento, se refiere a una fraccion alifatica, cicloalquilo, heteroalifatica, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que cae dentro de la definicion del termino biocompatible, como se define aqm y anteriormente. El termino "biocompatibilidad", tal como se utiliza en la presente memoria, tambien se entiende que significa que los compuestos muestran interacciones irnnimas con protemas de reconocimiento, por ejemplo, anticuerpos de origen natural, protemas celulares, celulas y otros componentes de sistemas biologicos, a menos que tales interacciones sean espedficamente deseables. Por lo tanto, las sustancias y grupos funcionales espedficamente destinados a causar las interacciones irnnimas anteriores, por ejemplo, farmacos y profarmacos, se considera que son biocompatibles. Preferiblemente (con excepcion de compuestos destinados a ser citotoxicos, tales como, por ejemplo, agentes antineoplasicos), los compuestos son "biocompatibles" si su adicion a celulas normales in vitro, en concentraciones similares a las concentraciones sistemicas pretendidas in vivo, da como resultado menos de o igual al 1% de muerte celular durante el tiempo equivalente a la semivida del compuesto in vivo (por ejemplo, el penodo de tiempo requerido para que el 50% del compuesto administrado in vivo sea eliminado/ expulsado) y su administracion in vivo induce Inflamacion minima y medicamente aceptable, reaccion de cuerpo extrano, inmunotoxicidad, toxicidad qmmica y/u otros efectos adversos similares. En la frase anterior, el termino "celulas normales" se refiere a celulas que no estan destinadas a ser destruidas o afectadas significativamente por el compuesto que se esta probando.
"Biodegradable": Tal como se usa en la presente memoria, los polfmeros "biodegradables" son polfmeros que son susceptibles al proceso biologico in vivo. Como se utilizan en la presente memoria, los compuestos o fracciones "biodegradables" son aquellas que, cuando son absorbidos por las celulas, pueden ser descompuestos por la maquinaria lisosomica u otra maquinaria qmmica o por hidrolisis en componentes que las celulas pueden reutilizar o eliminar sin efecto toxico significativo sobre las celulas. El termino "bioescindible" tal como se utiliza en la presente memoria tiene el mismo significado de "biodegradable". Los fragmentos de degradacion preferiblemente inducen poco o ninguna sobrecarga de organos o celulas o procesos patologicos causados por dicha sobrecarga u otros efectos adversos in vivo. Los ejemplos de procesos de biodegradacion incluyen hidrolisis enzimatica y no enzimatica, oxidacion y reduccion. Las condiciones adecuadas para la hidrolisis no enzimatica de los conjugados de biodegradables protema- polfmero-farmaco (o sus componentes, por ejemplo, el soporte polimerico biodegradable y los enlazadores entre el soporte y el anticuerpo o la molecula del farmaco) descritos aqm, por ejemplo, incluyen la exposicion de los conjugados de biodegradables al agua a una temperatura y un pH del compartimiento intracelular lisosomico. La biodegradacion de algunos conjugados de protema-polfmero-farmaco (o sus componentes, por ejemplo, el soporte polimerico biodegradable y los enlazadores entre el portador el anticuerpo o la molecula del farmaco), tambien se puede mejorar
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extracelularmente, por ejemplo, en regiones de pH bajo del cuerpo del animal, por ejemplo, un area inflamada, en la en cercamas de macrofagos activados u otras celulas que liberan factores que facilitan la degradacion. En ciertas realizaciones preferidas, el tamano efectivo del soporte polimerico a pH ~ 7,5 no cambia en forma detectable durante 1 a 7 dfas, y permanece dentro del 50% del tamano del polfmero original durante al menos varias semanas. A pH ~ 5, por otra parte, el soporte polimerico se degrada preferiblemente en forma detectable durante 1 a 5 dfas, y se transforma completamente en fragmentos de bajo peso molecular dentro de un intervalo de tiempo de dos semanas a varios meses. La integridad del polfmero en tales ensayos se puede medir, por ejemplo, por HPLC de exclusion por tamano. Aunque en algunos casos se puede preferir una degradacion mas rapida, en general puede ser mas deseable que el polfmero se degrade en las celulas con una velocidad que no supere la velocidad de metabolizacion o excrecion de los fragmentos polimericos por las celulas. En realizaciones preferidas, los polfmeros y subproductos de biodegradacion del polfmero son biocompatibles.
"Biodisponibilidad": El termino "biodisponibilidad" se refiere a la disponibilidad sistemica (es decir, los niveles en sangre/ plasma) de una cantidad dada de farmaco o compuesto administrado a un sujeto. La biodisponibilidad es un termino absoluto que indica la medicion tanto del tiempo (tasa) como de la cantidad total (grado) de farmaco o compuesto que alcanza la circulacion general desde a partir de una forma de dosis administrada.
"Hidrofflico": El termino "hidrofflico", en lo que se refiere a sustituyentes en las unidades monomericas polimericas, no difiere esencialmente del significado comun de este termino en la tecnica, y denota fracciones qmmicas que contienen atomos ionizables, polares o polarizables, o bien, que pueden solvatarse por moleculas de agua. Por lo tanto, un grupo hidrofflico, tal como se utiliza aqm, se refiere a una fraccion alifatica, cicloalquilo, heteroalifatica, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, que cae dentro de la definicion del termino hidrofflico, como se definio anteriormente. Los ejemplos de fracciones organicas hidrofflicas particulares que son adecuadas incluyen, sin limitacion, grupos alifaticos o heteroalifaticos que comprenden una cadena de atomos en un intervalo entre aproximadamente uno y doce atomos, hidroxilo, hidroxialquilo, amina, carboxilo, amida, ester carboxflico, tioester, aldetndo, nitrilo, isonitrilo, nitroso, hidroxilamina, mercaptoalquilo, heterociclo, carbamatos, acidos carboxflicos y sus sales, acidos sulfonicos y sus sales, esteres de acido sulfonico, acidos fosforicos y sus sales, esteres de fosfato, eteres de poliglicol, poliaminas, policarboxilatos, poliesteres y poliotiosteres. En realizaciones preferidas de la presente invencion, al menos una de las unidades monomericas polimericas incluye un grupo carboxilo (COOH), un grupo aldetndo (CHO), un metilol (CH2OH) o un glicol (por ejemplo, CHOH-CH2OH o CH(CH2OH)2).
El termino "hidrofflico" en lo que se refiere a los polfmeros de la invencion generalmente no difiere del uso de este termino en la tecnica, y denota polfmeros que comprenden grupos funcionales hidrofflicos como se ha definido anteriormente. En una realizacion preferida, el polfmero hidrofflico es un polfmero soluble en agua. La hidrofilicidad del polfmero se puede medir directamente mediante la determinacion de la energfa de hidratacion, o se determina mediante la investigacion entre dos fases lfquidas, o mediante cromatograffa en fases solidas con hidrofobicidad conocida, como por ejemplo C4 o C18.
"Soporte polimerico": El termino soporte polimerico, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un polfmero o un polfmero modificado, que es adecuado para unirse covalentemente a, o puede unirse covalentemente a una o mas moleculas de farmaco con un enlazador designado y/o una o mas PBRM con un enlazador designado.
"Condiciones fisiologicas": La expresion "condiciones fisiologicas", tal como se usa en la presente memoria, se refiere al intervalo de condiciones qmmicas (por ejemplo, pH, fuerza ionica) y bioqmmicas (por ejemplo, concentraciones enzimaticas) que pueden encontrarse en los fluidos extracelulares de los tejidos vivos. Para la mayona de los tejidos normales, el pH fisiologico oscila entre aproximadamente 7,0 y 7,4. El plasma sangmneo circulante y el lfquido intersticial normal representan ejemplos tfpicos de condiciones fisiologicas normales.
"Polisacarido", "carbohidrato" u "oligosacarido": Los terminos "polisacarido", "carbohidrato" u "oligosacarido" son conocidos en la tecnica y se refieren, en general, a sustancias que tienen formula qmmica (CH2O)n, donde generalmente n2, y sus derivados. Los carbohidratos son polihidroxialdetndos o polihidroxicetonas, o cambian a tales sustancias en simples transformaciones qmmicas, tales como hidrolisis, oxidacion o reduccion. Tfpicamente, los carbohidratos estan presentes en forma de acetales o cetales dclicos (tales como, glucosa o fructosa). Estas unidades dclicas (monosacaridos) pueden estar conectadas entre sf para formar moleculas con pocas unidades de monosacaridos (oligosacaridos) o varias (polisacaridos). A menudo, los hidratos de carbono con numeros, tipos y posicionamiento bien definido, de unidades de monosacaridos se llaman oligosacaridos, mientras que los carbohidratos que consisten en mezclas de moleculas de cantidades y/o posicionamientos variables de unidades de monosacaridos se llaman polisacaridos. Los terminos "polisacarido", "carbohidrato", y "oligosacarido", se usan aqm indistintamente. Un polisacarido puede incluir azucares naturales (por ejemplo, glucosa, fructosa, galactosa, manosa, arabinosa, ribosa y xilosa) y/o derivados de azucares naturales (por ejemplo, 2'-fluororribosa, 2'-desoxirribosa y hexosa).
"Molecula pequena": Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "molecula pequena" se refiere a moleculas, ya sean naturales o artificialmente creadas (por ejemplo, mediante smtesis qmmica) que tienen un peso molecular relativamente bajo. Las moleculas pequenas preferidas son biologicamente activas porque producen un efecto local o sistemico en animales, preferiblemente mairnferos, mas preferiblemente seres humanos. En ciertas realizaciones
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preferidas, la molecula pequena es un farmaco y la molecula pequena se denomina "molecula de farmaco" o "farmaco" o "agente terapeutico". En ciertas realizaciones, la molecula de farmaco tiene un PM menor o igual que aproximadamente 5 kDa. En otras realizaciones, la molecula de farmaco tiene un PM menor o igual que aproximadamente 1,5 kDa. En realizaciones, la molecula de farmaco se selecciona entre los alcaloides de la vinca, auristatinas, tubulisinas, duocarmicinas, inhibidores de quinasa, inhibidores de MEK, inhibidores de KSP y analogos de los mismos. Preferiblemente, aunque no necesariamente, el farmaco es uno que ya ha sido considerado seguro y eficaz para su uso por una agencia u organismo gubernamental apropiado, por ejemplo, la FDA. Por ejemplo, los farmacos para uso humano enumerados por la FDA bajo 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 a 361 y 440 a 460; Los farmacos para uso veterinario enumerados por la FDA bajo 21 C.F.R. §§ 500 a 589, se consideran todos adecuados para su uso con los presentes poffmeros hidrofflicos.
Las clases de moleculas de farmacos que pueden usarse en la practica de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, sustancias anticancengenas, radionucleidos, vitaminas, sustancias contra el SIDA, antibioticos, inmunosupresores, sustancias antivirales, inhibidores enzimaticos, neurotoxinas, opioides, hipnoticos, antihistammicos, lubricantes, tranquilizantes, anticonvulsivantes, relajantes musculares y sustancias contra el Parkinson, anti- espasmodicos y contrayentes musculares, incluyendo bloqueadores de canales, mioticos y anticolinergicos, compuestos anti-glaucoma, compuestos antiparasitarios y/o antiprotozoarios, moduladores de las interacciones celula-matriz extracelular, incluyendo inhibidores del crecimiento celular y moleculas anti-adhesion, agentes vasodilatadores, inhibidores de la smtesis de ADN, ARN o protemas, antihipertensivos, analgesicos, antipireticos, agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, factores antiangiogenicos, factores antisecretores, agentes anticoagulantes y/o antitromboticos, anestesicos locales, oftalmicos, prostaglandinas, antidepresivos, sustancias antipsicoticas, antiemeticos, agentes formadores de imagen. Muchas moleculas grandes son tambien farmacos.
Una lista mas completa, aunque no exhaustiva, de clases y farmacos espedficos adecuados para uso en la presente invencion se puede encontrar en "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" por Axel Kleemann y Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999 y el "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", editado por Susan Budavari et al., CRC Press, 1996. En realizaciones preferidas, el farmaco utilizado en esta invencion es un agente terapeutico que tiene actividad antiproliferativa (citostatica y/o citotoxica) contra una celula o ruta objetivo. El farmaco puede tener un grupo qmmicamente reactivo tal como, por ejemplo, -COOH, amina primaria, amina secundaria -NHR, -OH, -SH, -C(O)H, -C(O)R, -C(O)NHR2b, C(S)OH, -S(O)2OR2b, -P(O)2OR2b, -CN, -NC o -ONO, en donde R es una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo y R2b es un hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterodclica.
"Derivado de farmaco" o "farmaco modificado" o similares, tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un compuesto que comprende la molecula de farmaco destinada a ser suministrada por el conjugado de la invencion y un grupo funcional capaz de unir la molecula de farmaco al soporte polimerico.
"Forma activa" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una forma de un compuesto que exhibe una eficacia farmaceutica pretendida in vivo o in vitro. En particular, cuando una molecula de farmaco destinada a ser suministrada por el conjugado de la invencion se libera del conjugado, la forma activa puede ser el propio farmaco o sus derivados, que exhiben las propiedades terapeuticas deseadas. La liberacion del farmaco a partir del conjugado se puede lograr por escision de un enlace biodegradable del enlazador que une al farmaco con el soporte polimerico. Los derivados del farmaco activo pueden comprender, por lo tanto, una porcion del enlazador.
"Etiqueta diagnostica": Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino etiqueta de diagnostico se refiere a un atomo, grupo de atomos, fraccion o grupo funcional, un nanocristal u otro elemento discreto de una composicion de materia que puede detectarse in vivo o ex vivo usando metodos anaffticos conocidos en la tecnica. Cuando se asocia con un conjugado de la presente invencion, tales etiquetas de diagnostico permiten el control del conjugado in vivo. Alternativa o adicionalmente, las construcciones y composiciones que incluyen etiquetas de diagnostico se pueden usar para controlar las funciones o estructuras biologicas. Ejemplos de etiquetas de diagnostico incluyen, sin limitacion, etiquetas que pueden usarse en procedimientos de diagnostico medico, tales como isotopos radiactivos (radionuclidos) para gammagraffa y tomograffa de emision de positrones (PET), agentes de contraste para formacion de imagenes de resonancia magnetica (MRI) (por ejemplo, atomos paramagneticos y nanocristales superparamagneticos), agentes de contraste para tomograffa computarizada y otros metodos de formacion de imagen basados en rayos X, agentes para metodos de diagnostico basados en ultrasonido (ecograffa), agentes para activacion de neutrones (por ejemplo, boro, gadolinio), fluoroforos para diversos procedimientos opticos, y, en general fracciones que pueden emitir, reflejar, absorber, dispersar o bien afectar campos u ondas electromagneticas (por ejemplo, rayos gamma, rayos X, ondas de radio, microondas, luz), parffculas (por ejemplo, parffculas alfa, electrones, positrones, neutrones, protones), u otras formas de radiacion, por ejemplo ultrasonido.
"Alifatico": En general, el termino alifatico, tal como se utiliza en la presente memoria, incluye tanto hidrocarburo alifatico saturados e insaturados, de cadena lineal (es decir, no ramificados) o ramificados, que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas grupos funcionales. Como se apreciara por un experto en la tecnica, se pretende que aqrn se incluya "alifatico", pero no se limita a, fracciones alquilo, alquenilo, alquinilo. Por lo tanto, tal como se usa en la presente memoria, el termino "alquilo" incluye grupos alquilo lineales y ramificados. Una convencion analoga se aplica a otros
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terminos genericos tales como "alquenilo", "alquinilo" y similares. Ademas, tal como se usa en la presente memoria, los terminos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" y similares abarcan tanto grupos sustituidos como no sustituidos. En ciertas realizaciones, tal como se usa en la presente memoria, se utiliza "alquilo inferior" para indicar aquellos grupos alquilo (sustituidos, no sustituidos, ramificados o no ramificados) que tienen aproximadamente 1-6 atomos de carbono.
"Alquenilo": el termino alquenilo denota un grupo monovalente derivado de una fraccion hidrocarbonada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la eliminacion de un unico atomo de hidrogeno. Los grupos "alquenilo sustituido" estan sustituidos con uno o mas grupos funcionales. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes mencionados a continuacion, es decir, los sustituyentes citados a continuacion dando como resultado la formacion de un compuesto estable. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo y similares.
"Alquinilo": el termino alquinilo tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono mediante la eliminacion de un unico atomo de hidrogeno. Los grupos "alquenilo sustituido" estan sustituidos con uno o mas grupos funcionales. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los sustituyentes mencionados a continuacion, es decir, los sustituyentes citados a continuacion dando como resultado la formacion de un compuesto estable. Los grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo y similares.
En ciertas realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invencion contienen aproximadamente 1-20 atomos de carbono alifaticos. En algunas otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invencion contienen aproximadamente 1-10 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invencion contienen aproximadamente 1-8 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invencion contienen aproximadamente 1-6 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invencion contienen aproximadamente 1-4 atomos de carbono. Por ejemplo, los grupos alifaticos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, alilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo, fracciones y similares, que, de nuevo, pueden contar con uno o mas sustituyentes. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo y similares. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1 -propinilo y similares.
"Alquileno", tal como se usa en el presente documento, el termino alquileno por sf mismo o como parte de otro termino se refiere a una cadena saturada, ramificada o lineal que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados por la eliminacion de dos atomos de hidrogeno del mismo o dos atomos de carbono diferentes de un alcano parental. Los radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, 1,2-etileno, 1,3-propilo y similares. Los alquilenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, ocitileno, nonileno, decaleno y similares. El termino "cicloalquileno" se refiere igualmente a cicloalquilo bivalente. Los radicales cicloalquileno incluyen, pero no se limitan a, 1,1-ciclopentileno, 1,2-ciclopentileno, 1,1-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, etc.
"Heteroalifatico": como se usa en la presente memoria, el termino heteroalifatico se refiere a fracciones alifaticas en las que uno o mas atomos de carbono en la cadena principal han sido sustituidos con un heteroatomo. De este modo, un grupo heteroalifatico se refiere a una cadena alifatica que contiene uno o mas atomos de oxfgeno, azufre, nitrogeno, fosforo o silicio, por ejemplo, en lugar de atomos de carbono. Las fracciones heteroalifaticas pueden ser ramificadas o lineales sin ramificar. En ciertas realizaciones, las fracciones heteroalifaticas estan sustituidas ("heteroalifaticas sustituidas") mediante el reemplazo independiente de uno o mas de los atomos de hidrogeno de las mismas con una o mas fracciones incluyendo, pero sin limitarse a, alifatica; heteroalifatica; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCh; -CH2OH;-CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; - o -GRG1 en donde G es -O-, - S-, -NRG2-, -C(=O)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRG2-, -OC(=O)-, -NRG2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRG2-, - NRG2C(=O)O-, -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)O-, -C(=NRG2)NRG3-, -OC(=NRG2)-, -NRG2C(=NRG3)-, -NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3-, o -SO2NRG2-, donde cada aparicion de RG1, RG2 y RG3 incluye independientemente, pero no se limita a, hidrogeno, halogeno, o una fraccion alifatica, heteroalifatica, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo opcionalmente sustituida. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran mediante las realizaciones espedficas mostradas en los Ejemplos que se describen en la presente memoria.
"Cicloalquilo": tal como se utiliza en la presente memoria, el termino cicloalquilo se refiere a un sistema de un solo anillo o de multiples anillos de hidrocarburo no aromatico saturado o insaturado que tiene de 3 a 30 atomos de carbono (por ejemplo, C3-C10). Los cicloalquilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, cicloheptinilo, adamantilo y similares.
"Heterocicloalquilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo monodclico de 3-8 miembros, bidclico de 8-12 miembros o tridclico de 11-19 miembros, no aromatico, saturado o insaturado que tiene uno
o mas heteroatomos (tales como O, N, S, O Se), a menos que se especifique lo contrario. En ciertas realizaciones, el termino "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo no aromatico de 5, 6, 7 u 8 miembros o un grupo poliddico, incluyendo, pero sin limitarse a, un grupo bidclico o tridclico que comprende anillos de seis miembros fusionados que tienen entre uno y tres heteroatomos seleccionados independientemente de ox^geno, azufre y nitrogeno, en donde (i) cada anillo de 5 5 miembros tiene 0 a 2 enlaces dobles y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 enlaces dobles, (ii) los heteroatomos de
nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos heterocicloalquilo anteriores pueden fusionarse a un anillo arilo o heteroarilo. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, isoindolinilo, indolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, 10 isoxazolidinilo, triazolidinilo, tetrahidrofuranilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo, morfolinilo y similares.
"Arilo": como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos con aromaticidad, que incluyen sistemas "conjugados" o multidclicos con al menos un anillo aromatico y que no contienen ningun heteroatomo en la estructura del anillo. Los ejemplos incluyen fenilo, bencilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, etc.
15 "Heteroarilo": como se usa en la presente memoria, se refiere a grupos arilo, como se definen mas arriba, excepto que tienen de uno a cuatro heteroatomos en la estructura del anillo, y tambien pueden denominarse "heterociclos de arilo" o "heteroaromaticos". Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "heteroarilo" pretende incluir un anillo heterodclico aromatico monodclico estable de 5, 6 o 7 miembros, o bidclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros que consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos, por ejemplo, 1 o 1-2 o 1-3 o 1-4 o 1-5 o 1-6 heteroatomos, o, 20 por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroatomos, independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre. El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otros sustituyentes, como se definio). Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, donde p = 1 o 2). Debe tenerse en cuenta que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo aromatico no es mayor que 1. Ejemplos de heteroarilo incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, 25 pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, piridazinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolilo y tetrahidroquinazolilo y similares.
Ademas, los terminos "arilo" y "heteroarilo" incluyen grupos arilo y heteroarilo multidclicos, por ejemplo, tridclicos, bidclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina, indolizina.
30 En el caso de anillos aromaticos multidclicos, solo uno de los anillos necesita ser aromatico (por ejemplo, 2,3- dihidroindol), aunque todos los anillos pueden ser aromaticos (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo tambien puede estar fusionado o puenteado.
Se entiende que "carbociclo" o "fraccion carbodclica" tal como se usa en la presente memoria incluye cualquier anillo monodclico, bidclico o tridclico estable que tenga el numero especificado de carbonos, cualquiera de los cuales puede 35 ser saturado, insaturado o aromatico. El carbociclo incluye cicloalquilo y arilo. Por ejemplo, un carbociclo C3-C14 pretende incluir un anillo monodclico, bidclico o tridclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 atomos de carbono. Ejemplos de carbociclos incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. Los anillos puenteados tambien se incluyen en la definicion de 40 carbociclo, incluyendo, por ejemplo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano y [2.2.2]biciclooctano. Un anillo puenteado se produce cuando uno o mas atomos de carbono unen dos atomos de carbono no adyacentes. En una realizacion, los anillos de puente son uno o dos atomos de carbono. Se observa que un puente convierte siempre un anillo monodclico en un anillo tridclico. Cuando un anillo esta puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente. Tambien se incluyen anillos fusionados (por ejemplo, naftilo, 45 tetrahidronaftilo) y espiro.
"Heterociclo" o "fraccion heterodclica" tal como se utiliza en la presente memoria, incluye cualquier estructura de anillo (saturada, insaturada o aromatica) que contiene al menos un heteroatomo de anillo (por ejemplo, N, O o S). Heterociclo incluye heterocicloalquilo y heteroarilo. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, morfolina, pirrolidina, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina y tetrahidrofurano.
50 Ejemplos de grupos heterodclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, 55 isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-ona, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperodinilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
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pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienoazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. El heterociclo de multiples anillos puede incluir anillos fusionados, puenteados o espiro.
El anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo (o el grupo carbodclico o heterodclico) puede estar sustituido en una o mas posiciones del anillo (por ejemplo, el carbono que forma el anillo o un heteroatomo tal como N) con los sustituyentes descritos anteriormente, por ejemplo, alifatico; heteroalifatico; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH;-CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; - o -GRG1 en donde G es -O-, -S-, -NRG2-, -C(=O)-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)O-, -C(=O)NRG2-, -OC(=O)-, -NRG2C(=O)-, -OC(=O)O-, - OC(=O)NRG2-, -NRG2C(=O)O-, -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)O-, - C(=NRG2)NRG3-, -OC(=NRG2)-, -NRG2C(=NRG3)-, -NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3-, o -SO2NRG2-, donde cada aparicion de RG1, RG2 y RG3 incluye independientemente, pero no se limita a, hidrogeno, halogeno, o una fraccion alifatica, heteroalifatica, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo opcionalmente sustituida. Los grupos arilo y heteroarilo, pueden estar tambien fusionados o puenteados con anillos cicloalquilo o heterodclicos, que no son aromaticos para formar un sistema multidclico (por ejemplo, tetralina, metilendioxifenilo).
"Alcoxi" (o "alquiloxi"): como se usa en la presente memoria, el termino alcoxi (o alquiloxi) se refiere a un grupo alquilo, como se definio anteriormente, unido a la fraccion molecular principal a traves de un atomo de oxfgeno ("alcoxi"). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-20 atomos de carbono alifaticos. En ciertas otras realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-10 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-8 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-6 atomos de carbono alifaticos. En otras realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-4 atomos de carbono alifaticos. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.
"Ariloxi": como se usa en la presente memoria, el termino ariloxi se refiere a un grupo arilo, como se define aqrn, unido a la fraccion molecular principal a traves de un atomo de oxfgeno. Ejemplos de grupos ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi y naftiloxi.
"Heteroariloxi": como se usa en la presente memoria, el termino heteroariloxi se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aqrn, unido a la fraccion molecular principal a traves de un atomo de oxfgeno. Ejemplos de grupos heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, quinoliloxi e isoquinoliziniloxi.
"Amina": el termino amina se refiere a un grupo que tiene la estructura -N(R)2 en la que cada aparicion de R es independientemente hidrogeno, o una fraccion alifatica o heteroalifatica, o los grupos R, tomados juntos, pueden formar un heterodclico. En ciertos casos, un grupo amina puede estar cargado (protonado) o cuaternizado, por ejemplo, - HN+(R)2 o -N+(R)3.
"Alquilamino": como se usa en la presente memoria, el termino alquilamino se refiere a un grupo que tiene la estructura - NHR' en la que R' es alquilo, como se define aqrn. El termino "aminoalquilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura NH2R'-, en la que R' es alquilo, como se define aqrn. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-20 atomos de carbono alifaticos. En ciertas otras realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-10 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo empleados en la invencion contienen aproximadamente 1-8 atomos de carbono alifaticos. En aun otras realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-6 atomos de carbono alifaticos. En otras realizaciones, el grupo alquilo contiene aproximadamente 1-4 atomos de carbono alifaticos. Ejemplos de alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, iso-propilamino y similares.
"Alquiltio" (o "tioalquilo") significa un grupo alquilo como se define aqrn con el numero indicado de atomos de carbono unidos a traves de un atomo de azufre. Alquiltio C1-6, pretende incluir grupos alquiltio C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Alquiltio C1- 8, pretende incluir grupos alquiltio C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 y Ca. Los grupos tioalquilo pueden estar sustituidos con
grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, carboxiacido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, alquilamino, ciano, azido, heterociclil alquilarilo, o fracciones arilo o heteroarilo.
"Tiocarbonilo" o "tiocarboxilo" incluye compuestos y fracciones que contienen un carbono unido con un doble enlace a un atomo de azufre.
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"Tioeter" incluye fracciones que contienen un atomo de azufre unido a dos atomos de carbono o heteroatomos. Ejemplos de tioeteres incluyen, pero no se limitan a alquiltioalquilos, alquiltioalquenilos y alquiltioalquinilos. El termino "alquiltioalquilos" incluye fracciones con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un atomo de azufre que esta unido a un grupo alquilo. De forma similar, el termino "alquiltioalquenilos" se refiere a fracciones en las que un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo esta unido a un atomo de azufre que esta unido covalentemente a un grupo alquenilo; y "alquiltioalquinilos" se refiere a fracciones en las que un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo esta unido a un atomo de azufre que esta unido covalentemente a un grupo alquinilo.
"Ariltio" (o "tioarilo") significa un grupo arilo como se define aqrn con el numero indicado de atomos de carbono unidos a traves de un atomo de azufre.
"Acido carboxflico" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un compuesto que comprende un grupo de formula -CO2H.
"Acido dicarboxflico" se refiere a un compuesto que comprende dos grupos de formula -CO2H.
"Halo, haluro y halogeno": Los terminos halo, haluro y halogeno, tal como se usan en la presente memoria, se refieren a un atomo seleccionado entre fluor, cloro, bromo y yodo.
"Metilol": El termino metilol, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alcohol de la estructura - CH2OH.
"Hidroxialquilo": Como se usa en el presente documento, el termino hidroxialquilo se refiere a un grupo alquilo, como se definio anteriormente, que porta al menos un grupo OH.
"Mercaptoalquilo": El termino mercaptoalquilo como se usa aqrn se refiere a un grupo alquilo, como se definio anteriormente, que porta al menos un grupo SH.
"Acilo" incluye fracciones que contienen el radical acilo (-C(O)-) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que uno o mas de los atomos de hidrogeno estan sustituidos por, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halogeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o una fraccion arilo o heteroarilo.
"Hidrocarburo": El termino hidrocarburo, como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier grupo qmmico que comprende hidrogeno y carbono. El hidrocarburo puede estar sustituido o no sustituido. El hidrocarburo puede ser insaturado, saturado, ramificado, no ramificado, dclico, polidclico o heterodclico. Los hidrocarburos ilustrativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, alilo, vinilo, n-butilo, terc-butilo, etinilo, ciclohexilo, metoxi, dietilamino, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, tioalquilo y similares. Como sena conocido por un experto en esta tecnica, todas las valencias deben ser satisfechas al realizar cualquier sustitucion.
"Alquilarilo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un grupo arilo sustituido con uno o mas grupos alquilo (por ejemplo, metilfenilo).
"Alquilarilamino", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a -NRG4RG5, en donde RG4 es alquilo, como se define aqrn, y RG5 es un arilo, como se define aqrn, o al menos uno de RG4 y RG5 es un alquilarilo como se define aqrn.
"Sustituido": El termino sustituido, ya sea precedido por el termino "opcionalmente" o no, y sustituyente, como se usa aqrn, se refiere a la sustitucion de radicales hidrogeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posicion. Como se usa aqrn, el termino "sustituido" se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos organicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes adclicos y dclicos, ramificados y no ramificados, carbodclicos y heterodclicos, aromaticos y no aromaticos de compuestos organicos. Los heteroatomos tales como nitrogeno pueden tener sustituyentes de hidrogeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos organicos descritos aqrn que satisfagan las valencias de los heteroatomos. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alifatico; heteroalifatico; cicloalquilo; heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; alquilarilo; alquilheteroarilo; alcoxi; ariloxi; heteroalcoxi; heteroariloxi; alquiltio; ariltio; heteroalquiltio; heteroariltio; F; Cl; Br; I; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; - CHCh; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; - o -GRG1 en donde G es -O-, -S-, -NRG2-, -C(=O)-, -S(=O)-, -SO2- , -C(=O)O-, -C(=O)NRG2-, -OC(=O)-, -NRG2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRG2-, -NRG2C(=O)O-, -NRG2C(=O)NRG2-, - C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)O-, -C(=NRG2)NRG3-, -OC(=NRG2)-, -NRG2C(=NRG3)-, -
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NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3-, o -SO2NRG2-, donde cada aparicion de RG1, RG2 y RG3 incluye independientemente, pero no se limita a, hidrogeno, halogeno, o una fraccion alifatica, heteroalifatica, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo opcionalmente sustituida. Ejemplos adicionales de sustituyentes generalmente aplicables se ilustran mediante las realizaciones espedficas mostradas en los Ejemplos que se describen en la presente memoria.
Los siguientes son terminos mas generales utilizados a lo largo de la presente solicitud:
"Animal": El termino animal, como se usa en la presente memoria, se refiere a seres humanos, asf como a animales no humanos, en cualquier etapa de desarrollo, incluyendo, por ejemplo, mairnferos, aves, reptiles, anfibios, peces, gusanos y celulas individuales. Los cultivos celulares y las muestras de tejidos vivos se consideran como pluralidad de animales. Preferiblemente, el animal no humano es un mamnfero (por ejemplo, un roedor, un raton, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, un primate o un cerdo). Un animal puede ser un animal transgenico o un clon humano. El termino "sujeto" abarca animales.
"Cantidad eficaz": En general, como se refiere a un agente activo o dispositivo de administracion de farmaco, el termino "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad necesaria para obtener la respuesta biologica deseada. Como apreciaran los expertos en la tecnica, la cantidad eficaz de un agente o dispositivo puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biologico deseado, el agente que se va a suministrar, la composicion de la matriz de encapsulacion, el tejido objetivo, etc. Por ejemplo, la cantidad eficaz de micropartfculas que contienen un antfgeno que se va a administrar para inmunizar a un individuo es la cantidad que da como resultado una respuesta inmune suficiente para prevenir la infeccion con un organismo que tiene el antfgeno administrado.
"Aminoacido natural", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquiera de los L-aminoacidos comunes presentes de forma natural en protemas naturales: glicina (Gly), alanina (Ala), valina (Val), leucina (Leu), Isoleucina (Ile), lisina (Lys), arginina (Arg), histidina (His), prolina (Pro), serina (Ser), treonina (Thr), fenilalanina (Phe), tirosina (Tyr), triptofano (Trp), Acido aspartico (Asp), acido glutamico (Glu), asparagina (Asn), glutamina (Gln), cistema (Cys) y metionina (Met).
"Aminoacido no natural", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier aminoacido que no sea un aminoacido natural. Esto incluye, por ejemplo, aminoacidos que comprenden residuos a-, p-, w-, D-, L-amino-acilo. Mas generalmente, el aminoacido no natural comprende un residuo de la formula general
R
o
en donde la cadena lateral R es distinta de las cadenas laterales de aminoacidos que se encuentran en la naturaleza. Ejemplos de aminoacidos no naturales incluyen, pero sin limitacion, sarcosina (N-metilglicina), citrulina (cit), homocitrulina, p-ureidoalanina, tiocitrulina, hidroxiprolina, alotreonina, acido pipecolico (homoprolina), acido a- aminoisobutmco, terc-butilglicina, terc-butilalanina, alo-isoleucina, norleucina, a-metil-leucina, ciclohexilglicina, p- ciclohexilalanina, p-ciclopentilalanina, a-metilprolina, fenilglicina, a-metilfenilalanina y homofenilalanina.
"Amino acilo": Mas generalmente, el termino amino acilo, tal como se utiliza en la presente memoria, abarca aminoacidos naturales y aminoacidos no naturales.
"Poliamida": se refiere a homopolfmeros o heteropolfmeros de aminoacidos naturales y aminoacidos no naturales. Los homopolfmeros ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, polilisina, poliarginina, acido poli-Y-glutarico y similares. Los heteropolfmeros ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, polfmeros que comprenden fragmentos de peptidos seleccionados entre peptidasas, lisozimas, metaloproteinasas y similares.
"PHF" se refiere a poli-(1 -hidroximetiletileno hidroximetil-formal).
Tal como se usa en la presente memoria, los terminos "unidad polimerica", "unidad monomerica", "monomero", "unidad de monomero", "unidad" se refieren todos a una unidad estructural repetible en un polfmero.
La presente invencion pretende incluir todos los isotopos de atomos presentes en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros de masa. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C- 13 y C-14.
La presente invencion pretende incluir todos los isomeros del compuesto, que se refiere a, e incluye, isomeros opticos e isomeros tautomeros, donde los isomeros opticos incluyen enantiomeros y diastereomeros, isomeros quirales e
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isomeros no quirales, y los isomeros opticos incluyen isomeros opticos aislados, as^ como mezclas de isomeros opticos incluyendo mezclas racemicas y no racemicas; donde un isomero puede estar en forma aislada o en una mezcla con uno o mas isomeros.
Soportes polimericos
En ciertos ejemplos de realizaciones, los conjugados de la invencion encuentran uso en aplicaciones biomedicas, tales como suministro de farmacos e ingeniena de tejidos, y el soporte es biocompatible y biodegradable. En ciertas realizaciones, el soporte es un poffmero soluble, nanoparffcula, gel, liposoma, micela, sutura, implante, et. En ciertas realizaciones, el termino "poffmero soluble" abarca un poffmero biocompatible biodegradable tal como un polial (por ejemplo, poliacetal o policetal hidrofflico). En ciertas otras realizaciones, el soporte es un poffmero totalmente sintetico, semisintetico o de origen natural. En ciertas otras realizaciones, el soporte es hidrofflico.
En ciertos ejemplos de realizaciones, los soportes usados en la presente invencion son polialos biocompatibles biodegradables que comprenden al menos un enlace hidrolizable en cada unidad de monomero colocada dentro de la cadena principal. Esto asegura que el proceso de degradacion (mediante hidrolisis/escision de las unidades de monomero) dara como resultado la fragmentacion del conjugado de poffmero hasta los componentes monomericos (es decir, degradacion) y confiere a los conjugados de polimericos de la invencion sus propiedades biodegradables. Las propiedades (por ejemplo, solubilidad, bioadhesividad e hidrofilicidad) de conjugados de poffmero biocompatibles biodegradables pueden modificarse mediante la subsiguiente sustitucion de grupos hidrofflicos o hidrofobos adicionales. Ejemplos de poffmeros biocompatibles biodegradables adecuados para la practica de la invencion pueden encontrarse, entre otros, en las patentes estadounidenses Nos. 5.811.510; 5.863.990; 5.958.398; 7.838.6l9 y 7.790.150; y la publicacion estadounidense No. 2006/0058512; se puede encontrar orientacion sobre la importancia, preparacion y aplicaciones de este tipo de poffmeros en los documentos citados anteriormente. En ciertas realizaciones, se anticipa que la presente invencion sera particularmente util en combinacion con los documentos de patente mencionados anteriormente, asf como con las patentes estadounidenses Nos. 5.582.172 y 6.822.086.
Los conjugados de esta invencion son hidrofflicos, hidrolizables y comprenden moleculas de farmaco (por ejemplo, alcaloides o derivados de la vinca, compuestos o derivados de camptotecina no naturales, auristatinas, tubulisinas, duocarmicinas, quinasas PI3, inhibidores de MEK, inhibidores de KSP y analogos de los mismos) y anticuerpos (por ejemplo, Trastuzumab, Cetuximab, Rituximab, Bevacizumab, Epratuzumab, Veltuzumab, Labetuzumab) o peptidos (peptidos dirigidos al receptor LHRH, peptido EC-1) unidos covalentemente al soporte polimerico por medio de enlaces que contienen uno o mas enlaces biodegradables. Por lo tanto, en ciertos ejemplos de realizaciones, los soportes adecuados para poner en practica la presente invencion son polialos que tienen al menos un atomo de oxfgeno acetal/ cetal en cada unidad monomerica situada dentro de la cadena principal. Como se discutio anteriormente, esto asegura que el proceso de degradacion (a traves de hidrolisis/escision de los grupos acetal/cetal del poffmero) dara como resultado la fragmentacion del conjugado polial hasta componentes de bajo peso molecular (es decir, degradacion).
En ciertas realizaciones, los soportes polimericos biocompatibles biodegradables, utilizados para la preparacion de conjugados de polimericos de la invencion, son polisacaridos, glicopolisacaridos y poffmeros sinteticos de origen en un poliglicosido, poliacetal, poliamida, polieter y poliester y productos de su oxidacion, fabricacion, modificacion, entrecruzamiento y conjugacion.
En ciertas otras realizaciones, el soporte es un poffmero hidrofflico biodegradable seleccionado del grupo que consiste en carbohidratos, glicopolisacaridos, glicoffpidos, glicoconjugados, poliacetales, policetales y derivados de los mismos.
En ciertos ejemplos de realizaciones, el soporte es un homopolisacarido biocompatible biodegradable lineal y/o ramificado de origen natural seleccionado del grupo que consiste en celulosa, amilosa, dextrano, levano, fucoidano, carragenano, inulina, pectina, amilopectina, glicogeno y lixenano.
En ciertas otras formas de realizacion ejemplares, el soporte es un heteropolisacarido biocompatible biodegradable, lineal y ramificado, de origen naturalmente, seleccionado del grupo que consiste en agarosa, hialuronano, condroitinsulfato, sulfato de dermatano, sulfato de queratano, acido algmico y heparina.
Aun en otros ejemplos de realizaciones, el soporte polimerico comprende un copoffmero de un poliacetal/policetal y un poffmero hidrofflico seleccionado del grupo que consiste en poliacrilatos, poffmeros de polivinilo, poliesteres, poliortoesteres, poliamidas, polipeptidos y derivados de los mismos.
En otra realizacion mas, el soporte polimerico es dextrina que se produce por hidrolisis de un almidon obtenido a partir de diversos productos naturales tales como, por ejemplo, trigo, arroz, mafz y tapioca. Dependiendo de la estructura del material de partida de almidon, cada dextrina comprende una distribucion unica de enlaces a-1,4 y enlaces a-1,6. Dado que la tasa de biodegradabilidad de los enlaces a-1,6 es ffpicamente menor que la de los enlaces a-1,4, preferiblemente el porcentaje de enlaces a-1,6 es menor al 10% y mas preferiblemente menor al 5%. En una realizacion, el peso molecular de la dextrina esta en el intervalo de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 200 kDa, mas
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preferiblemente de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 55 kDa.
En ciertas realizaciones, el soporte comprende polisacaridos activados por oxidation selectiva de dioles vecinos ticlicos de 1,2-, 1,4-, 1,6- y 2,6-piranosidos y 1,2-, 1, 5-, 1,6-furanosides, o por oxidacion de 6-hidroxi y 5,6-diol laterales que contienen polisacaridos antes de la conjugation con moleculas de farmaco o PBRM.
En aun otras realizaciones, el soporte polimerico comprende un poliacetal biocompatible biodegradable en donde al menos un subconjunto de las unidades estructurales de repetition de poliacetal tienen la siguiente estructura qmmica:
imagen64
en la que para cada aparicion de la estructura entre parentesis n, uno de R1 y R2 es hidrogeno y el otro es un grupo biocompatible e incluye un atomo de carbono unido covalentemente a C1; Rx es un atomo de carbono unido covalentemente a C2; n" es un numero entero; cada aparicion de R3, R4, R5 y Re es un grupo biocompatible y es independientemente hidrogeno o una fraction organica; y para cada aparicion de la estructura entre parentesis n, al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5 y Re comprende un grupo funcional adecuado para el acoplamiento. En ciertas realizaciones, el grupo funcional es una fraccion hidroxilo.
En una realization, el soporte polimerico comprende polimeros biocompatibles hidrofilicos biodegradables activados que comprenden entre 0,1% y 100% de fracciones de poliacetales cuya estructura principal esta representada por la siguiente estructura qmmica:
(-CH2-CHR7-O-CHR8-O-)o
en donde:
R7 y R8 son independientemente hidrogeno, hidroxilo, hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2OH, -CH(OH)-CH2OH), -CHO, - CH(OH)-CHO o -carbonilo; y
o es un numero entero de 20 a 2.000.
En aun otras realizaciones, el soporte polimerico comprende un policetal biocompatible biodegradable en donde al menos un subconjunto de las unidades estructurales repetibles policetales tiene la siguiente estructura qmmica:
imagen65
en la que cada aparicion de R1 y R2 es un grupo biocompatible y Rx, R3, R4, R5, Re y son como se definen aqm. En ciertas realizaciones, las unidades de cetal son monomeros de Formula (IIa) o (IIb):
imagen66
Los polimeros policetales biodegradables y biocompatibles y sus metodos de fabrication han sido descrito en las patentes estadounidenses Nos. 5.811.510, 7.790.150 y 7.838.619.
5
10
15
20
25
30
35
En una realization, el soporte polimerico puede obtenerse a partir de dextrano parcialmente oxidado (P1^6)-D-glucosa) seguido de reduction. En esta realizacion, el poNmero comprende una mezcla aleatoria de dextrano no modificado (A), de unidades de dextrano acetal parcialmente oxidadas (B) y unidades de dextrano acetal (C) exhaustivamente oxidadas de las estructuras siguientes:
imagen67
En otra realizacion, el soporte polimerico comprende unidades acetales no modificadas, es decir, segmentos de poliacetales. En algunas realizaciones, los poliacetales pueden derivarse de dextrano oxidado exhaustivamente seguido de reduccion. Estos poNmeros han sido descritos en la patente estadounidense No. 5.811.510 en la columna 2, lmea 65 hasta la columna 8, lmea 55 y su smtesis en la columna 10, lmea 45 hasta la columna 11, lmea 14. En una realizacion, el poNmero poliacetal no modificado es un poNmero poli(hidroximetiletileno hidroximetil formal) (PHF).
Ademas de los poNmeros poli(hidroximetiletileno hidroximetil formal), la cadena principal del soporte polimerico tambien puede comprender copoNmeros de bloques de poli(hidroximetiletileno hidroximetil formal) y otros monomeros o poNmeros de acetal o no acetal. Por ejemplo, los poNmeros de polietilenglicol son utiles como un agente oculto en la cadena principal del poNmero porque pueden disminuir las interacciones entre las cadenas laterales del poNmero de los grupos funcionales anadidos. Tales grupos tambien pueden ser utiles para limitar interacciones tales como entre factores de suero y el poNmero modificado. Otros monomeros del agente oculto para su inclusion en la cadena principal del poNmero incluyen, por ejemplo, etilenimina, acido metacrflico, acrilamida, acido glutamico y combinaciones de los mismos.
Las unidades de acetal o cetal estan presentes en el poNmero modificado en una cantidad eficaz para promover la biocompatibilidad. La unidad acetal o cetal no modificada se puede describir como un "agente oculto" que proporciona biocompatibilidad y solubilidad a los poNmeros modificados. Ademas, la conjugation con un poNmero de poliacetal o policetal puede modificar la susceptibilidad al metabolismo y la degradation de las fracciones unidas a el e influir en la biodistribucion, elimination y degradacion.
Las unidades acetales no modificadas son monomeros de Formula (IN):
imagen68
(III)
La fraction molar, n, de unidades de poliacetal no modificadas es la fraction molar disponible para promover la biocompatibilidad, solubilidad y el aumento de la semivida, con base en el numero total de unidades de poNmero en el poNmero modificado. La fraccion molar n puede ser la fraccion mmima de unidades acetal monomericas no modificadas necesarias para proporcionar biocompatibilidad, solubilidad, estabilidad, o una semivida particular, o puede ser una fraccion mas grande. El grado mas deseable de citotoxicidad es sustancialmente ninguno, es decir, el poNmero modificado es sustancialmente inerte para el sujeto. Sin embargo, tal como se entiende por los expertos en la tecnica, puede tolerarse cierto grado de citotoxicidad dependiendo de la gravedad de la enfermedad o smtoma que se este tratando, de la eficacia del tratamiento, del tipo y grado de respuesta inmunitaria, y consideraciones similares.
En una realizacion, la cadena principal polimerica modificada comprende unidades de Formula (IV):
imagen69
en la que X' indica el sustituyente para el grupo hidroxilo de la cadena principal del poNmero. Como se muestra en la Formula (IV) y en las otras formulas descritas en la presente memoria, cada unidad poliacetal tiene un unico grupo hidroxilo unido a la fraccion de glicerol de la unidad y un grupo X' (u otro sustituyente tal como -LD-D) unido a la fraccion
5
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20
de glicolaldehndo de la unidad. Esto es solo por conveniencia y debe entenderse que el poKmero que tiene unidades de Formula (IV) y otras formulas descritas en la presente memoria puede contener una distribucion aleatoria de unidades que tienen un grupo X' (u otro sustituyente tal como -LD-D) unido a la fraccion de glicolaldehndo de las unidades y las que tienen un unico grupo X' (u otro sustituyente tal como -LD-D) unido a la fraccion de glicerol de las unidades asf como unidades que tienen dos grupos X' (u otros sustituyentes tales como -LD-D) con uno unido a la fraccion de glicolaldehndo y el otro unido a la fraccion de glicerol de las unidades.
En una realizacion, los polials biocompatibles biodegradables adecuados para poner en practica la presente invencion tienen un peso molecular de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 300 kDa. En una realizacion preferida de la presente invencion, los polials biocompatibles biodegradables tienen un peso molecular entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 kDa (por ejemplo, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 200 kDa, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 300 kDa, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 kDa, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 70 kDa, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 50 kDa, entre aproximadamente 20 y aproximadamente 300 kDa, entre aproximadamente 40 y aproximadamente 150 kDa, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 kDa, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 40 kDa, entre aproximadamente 6 y aproximadamente 20 kDa, o entre aproximadamente 8 y aproximadamente 15 kDa).
En una realizacion, los polials biocompatibles biodegradables adecuados para practicar la presente invencion se modifican antes de la conjugacion con un farmaco o una PBRM. Por ejemplo, los polials pueden contener subunidades de enlazadores LD o LP, tales como -C(=O)-X-(CH2)v-C(=O)- siendo X CH2, O o NH, y siendo v un numero entero de 1 a 6. La Tabla A, a continuacion, proporciona algunos ejemplos de los polials modificados adecuados para la conjugacion con un farmaco o PBRM o derivados del mismo. A menos que se especifique lo contrario, los numeros de referencia en las Tablas A a E a continuacion corresponden a los numeros del Ejemplo descrito en este documento; el termino "ND" significa no determinado; y X es CH2, O, o NH.
Tabla A

Claims (21)

  1. 5
    10
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    25
    1. Una estructura polimerica de Formula (la) util para conjugar con una molecula de reconocimiento basada en protemas (PBRM) que tiene un peso molecular de 40 kDa o mayor:
    imagen1
    en donde:
    la estructura comprende poli(1 -hidroximetiletilen hidroximetil-formal) (PHF) que tiene un peso molecular que varia de 2 kDa a 40 kDa;
    cada aparicion de D es independientemente un agente terapeutico que tiene un peso molecular de < 5 kDa;
    LD1 es una fraction que contiene carbonilo; en donde
    imagen2
    en
    imagen3
    contiene un enlace biodegradable de manera que cuando el enlace se rompe, D se libera en una forma activa para el efecto terapeutico pretendido; y el
    imagen4
    en
    imagen5
    entre LD1 y D denota la union directa o indirecta de D a LD1; en donde
    imagen6
    Es diferente de
    imagen7
    en
    imagen8
    y LP2 es una fraccion que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de la PBRM, y el grupo
    imagen9
    entre LD1 y LP2 denota la union directa o indirecta de LP2 a LD1;
    5 m es un numero entero de 1 a 300, mi es un numero entero de 1 a 140, m2 es un numero entero de 1 a 40, m3 es un numero entero de 1 a 18, y la suma de m, m1, m2 y m3 oscila entre 15 y 300
    10 2. La estructura de la reivindicacion 1, en la que el PHF tiene un peso molecular que varia de 6 kDa a 20 kDa,
    preferiblemente m2 es un numero entero de 2 a 20, m3 es un numero entero de 1 a 9 y m1 es un numero entero de 1 a 75, y la suma de m, m1, m2 y m3 oscila entre 45 y 150.
  2. 3. La estructura de la reivindicacion 1, en la que el PHF tiene un peso molecular que varia de 8 kDa a 15 kDa, preferiblemente m2 es un numero entero de 2 a 15, m3 es un numero entero de 1 a 7 y m1 es un numero entero de 1 a
    15 55, y la suma de m, m1, m2 y m3 oscila entre 60 y 110.
  3. 4. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el grupo funcional de LP2 se selecciona de -SRp, - SS-LG, maleimido y halo, en donde LG es un grupo saliente y Rp es H o un grupo protector de azufre.
  4. 5. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que LD1 comprende -X-(CH2)v-C(=O)- con X directamente conectado al grupo carbonilo de
    20
    imagen10
    en la que X es CH2, O, o NH, y v es un numero entero de 1 a 6.
  5. 6. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que LP2 contiene un enlace biodegradable.
  6. 7. Una estructura polimerica que comprende una PBRM y uno o mas soportes polimericos que portan D conectados a la PBRM, siendo cada soporte polimerico de Formula (Ic):
    25
    imagen11
    en donde:
    la PBRM tiene un peso molecular de 40 kDa o mayor, y preferiblemente la PBRM es un peptido, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo;
    la estructura comprende poli(1-hidroximetiletilen hidroximetil-formal) (PHF) que tiene un peso molecular que varia de 2 30 kDa a 40 kDa;
    5
    10
    15
    20
    25
    cada aparicion de D es independientemente un agente terapeutico que tiene un peso molecular de <5 kDa; LD1 es una fraccion que contiene carbonilo;
    en donde
    ----C(=0)-Lm-4— ----C(=0)-LD1—|-d
    < en <£
    contiene un enlace biodegradable de manera que cuando el enlace se rompe, D se libera en una forma activa para el efecto terapeutico pretendido; y el
    ----C(=0)-LD1—|-d
    en ^
    entre LD1 y D denota union directa o indirecta de D a LD1; en donde
    imagen12
    es diferente de
    imagen13
    en
    imagen14
    y LP2 es una fraccion que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de la PBRM; y el
    imagen15
    entre LD1 y LP2 denota la union directa o indirecta de LP2 a LD1; la terminal
    ----C(=0)-Lm—<-Lp24—
    ** en C <;
    unido a LP2 denota union directa o indirecta de LP2 a la PBRM de tal manera que el soporte polimerico que porta a D esta conectado a la PBRM;
    m es un numero entero de 1 a 300,
    m1 es un numero entero de 1 a 140,
    m2 es un numero entero de 1 a 40,
    m3 es un numero entero de 0 a 18,
    m4 es un numero entero de 1 a 10, y
    la suma de m, m1, m2 y m3 oscila entre 15 y 300;
    siempre que el numero total de LP2 conectado a la PBRM sea 10 o menos.
    5
    10
    15
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    25
  7. 8. Una estructura polimerica de Formula (la) util para conjugar con una molecula de reconocimiento basada en protemas (PBRM) que tiene un peso molecular de 80 kDa o menos:
    imagen16
    en donde:
    la estructura comprende poli(1-hidroximetiletilen hidroximetil-formal) (PHF) que tiene un peso molecular que varia de 20 kDa a 300 kDa;
    cada aparicion de D es independientemente un agente terapeutico que tiene un peso molecular de < 5 kDa;
    LD1 es una fraccion que contiene carbonilo; en donde
    ----C(=0)-Lm—-----C(=0)-LD1—D
    < en <
    contiene un enlace biodegradable de manera que cuando el enlace se rompe, D se libera en una forma activa para el efecto terapeutico pretendido; y el
    imagen17
    entre LD1 y D denota union directa o indirecta de D a LD1;
    en donde
    -----C( 0)-L!51—|-LP2
    es diferente de
    imagen18
    en
    imagen19
    y LP2 es una fraccion que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de la PBRM; y el
    imagen20
    entre LD1 y LP2 denota union directa o indirecta de LP2 a LD1;
    5
    10
    15
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    25
    m es un numero entero de 1 a 2.200,
    mi es un numero entero de 1 a 660,
    m2 es un numero entero de 3 a 300,
    m3 es un numero entero de 1 a 110, y
    la suma de m, m1, m2 y m3 oscila entre 150 y 2.200;
  8. 9. La estructura de la reivindicacion 8, en la que el PHF tiene un peso molecular de 40 kDa a 150 kDa, m2 es un numero entero de 4 a 150, m3 es un numero entero de 1 a 75 y m1 es un numero entero de 1 a 330, la suma de m, m1, m2 y m3 oscila entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.100.
  9. 10. La estructura de la reivindicacion 8, en la que el PHF tiene un peso molecular de 50 kDa a 100 kDa, m2 es un numero entero de 5 a 100, m3 es un numero entero de 1 a 40 y m1 es un numero entero de 1 a 220, la suma de m, m1, m2 y m3 oscila entre aproximadamente 370 y aproximadamente 740.
  10. 11. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en la que el grupo funcional de LP2 se selecciona entre - SRp, -SS-LG, maleimido y halo, en donde LG es un grupo saliente y Rp es H o un grupo protector de azufre.
  11. 12. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en la que LD1 comprende -X-(CH2)v-C(=O)- con X directamente conectado al grupo carbonilo de
    imagen21
    en la que X es CH2, O, o NH, y v es un numero entero de 1 a 6.
  12. 13. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en la que LP2 contiene un enlace biodegradable.
  13. 14. Una estructura polimerica que comprende una PBRM y un soporte polimerico portador de D conectado a la PBRM, siendo la estructura de Formula (Ib):
    en donde:
    imagen22
    cada PBRM tiene independientemente un peso molecular de 80 kDa o menos, y preferiblemente la PBRM es un peptido, un anticuerpo, o un fragmento de anticuerpo;
    la estructura comprende poli(1-hidroximetiletilen hidroximetil-formal) (PHF) que tiene un peso molecular que vana de 20 kDa a 300 kDa;
    cada aparicion de D es independientemente un agente terapeutico que tiene un peso molecular de < 5 kDa; LD1 es una fraccion que contiene carbonilo; en donde
    5
    10
    15
    20
    25
    ----C(=0)-Lm-l— ----C(=0)-Ld1—£-D
    < en <
    contiene un enlace biodegradable de manera que cuando el enlace se rompe, D se libera en una forma activa para el efecto terapeutico pretendido; y el
    imagen23
    imagen24
    entre LD1 y D denota union directa o indirecta de D a LD1;
    en donde
    imagen25
    es diferente de
    imagen26
    en
    imagen27
    y LP2 es una fraction que contiene un grupo funcional que es capaz de formar un enlace covalente con un grupo funcional de la PBRM; y el
    imagen28
    entre LD1 y LP2 denota union directa o indirecta de LP2 a LD1; en donde
    -C(=0)-Ld1— <-L
    P2_
    -----C(=0)-Ld1—§-lP2-^-pbrm
    es diferente de
    imagen29
    en la que el terminal
    imagen30
    unido a LP2 denota union directa o indirecta de LP2 a la PBRM tras la formation de un enlace covalente entre un grupo funcional de LP2 y el grupo funcional de la PBRM;
    m es un numero entero de 1 a 2.200,
    m1 es un numero entero de 1 a 660,
    m2 es un numero entero de 3 a 300,
    m3 es un numero entero de 0 a 110,
    m4 es un numero entero de 1 a 60, y
    5
    10
    15
    20
    la suma de m, mi, m2 y m3 oscila entre 150 y 2,200;
  14. 15. La estructura de la reivindicacion 7, en la que la suma de m, m1, m2, m3 y m4 oscila entre 45 y 150, preferiblemente mi es un entero de 1 a 75, m2 es un numero entero de 2 a 20 y m3 es un numero entero de 1 a 9, y PHF tiene un peso molecular que vana entre 6 kDa hasta aproximadamente 20 kDa.
  15. 16. La estructura de la reivindicacion 7, en la que la suma de m, m1, m2, m3 y m4 oscila entre 60 y 110, preferiblemente m1 es un entero de 1 a 55, m2 es un numero entero de 2 a 15 y m3 es un numero entero de 1 a 7, y PHF tiene un peso molecular que vana desde 8 kDa hasta aproximadamente 15 kDa.
  16. 17. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en la que cada aparicion de D se selecciona independientemente de alcaloides de la Vinca, Auristatinas, tubulisinas, duocarmicinas, inhibidores de quinasas, inhibidores de MEK, inhibidores de KSP, pirrolobenzodiazepinas, camptotecinas no naturales, maitansinoides, farmacos que se unen al ADN y analogos de los mismos.
  17. 18. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, 8-13 o 17, en la que
    imagen31
    cuando no esta conectado a PBRM, comprende un grupo terminal WP, en donde cada WP es independientemente:
    (1)
    -\~SH.
    (2)
    ■^-sr1a
    imagen32
    imagen33
    (7)
    (8) (9)
    ^0.nh2 .SH
    \ nhnh2;
    yC NH |
    R1J
    imagen34
    imagen35
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen36
    (22)
    <XN/
    o o
    en donde R1K es un grupo saliente, R1A es un grupo protector de azufre y el anillo A es cicloalquilo o heterocicloalquilo, y R1J es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo; preferiblemente R1A es
    imagen37
    RS\ Rs2
    A-Tir
    oso3rs:
    ds1
    y?-COORs3 Rs1 XOORs3
    en donde r es 1 o 2 y cada uno de Rs1, Rs2 y Rs3 es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo.
  18. 19. La estructura de cualquiera de las reivindicaciones 7 o 14-17, en la que
    imagen38
    cuando se conecta a PBRM, es -XP-MP1-YP-MP2-ZP-MP3-QP-MP4-, con XP conectado directamente al grupo carbonilo de
    ----C(=0)-Ld1-^—
    y MP4 conectado directamente a PBRM, en la que
    XP es -O-, -S-, -N(R1)-, o ausente, en donde R1 es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo, -C(=O)R1B, -C(=O)OR1B, o -SO2R1B, o -N(R1)- es una fraccion heterocicloalquilo, en donde R1B es hidrogeno, una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterocicloalquilo;
    cada uno de YP, ZP y QP, independientemente, esta ausente o es una fraccion enlazadora biodegradable seleccionada del grupo que consiste en -S-S-, -C(=O)O-, -C(=O)NR2-, -OC(=O)-, -NR2C(=O)-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NR2-, - NR2C(=O)O-, -NR2C(=O)NR3-, -C(OR2)O-, -C(OR2)S-, -C(OR2)NR3-, -C(SR2)O-, -C(SR2)S-, C(SR2)NR3-, -C(NR2R3)O-, - C(NR2R3)S-, -C(NR2R3)NR4-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -OC(=O)S-, -SC(=O)O-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -OC(=S)-, - C(=S)O-, -SC(=S)O-, -OC(=S)S-, -OC(=S)O-, -SC(=S)S-, -C(=NR2)O-, -C(=NR2)S-, -C(=NR2)NR3-, -OC(=NR2)-, - SC(=NR2)-, -NR3C(=NR2)-, -NR2SO2-, -NR2NR3-, -C(=O)NR2NR3-, -NR2NR3C(=O)-, -OC(=O)NR2NR3-, -NR2NR3C(=O)O- , -C(=S)NR2NR3-, -NR2NR3C(=S)-, -C(=NR4)NR2NR3-, -NR2NR3C(=NR4)-, -O(N=CR3)-, -(CR3=N)O-, -C(=O)NR2- (N=CR3)-, -(CR3=N)-NR2C(=O)-, -SO3-, -NR2SO2NR3-, -SO2NR2-, y poliamida, en donde cada aparicion de R2, R3 y R4 es independientemente hidrogeno o una fraccion alifatica, heteroalifatica, carbodclica o heterodclica, o cada aparicion de -NR2- o -NR2NR3- es una fraccion heterocicloalquilo; y
    cada uno de MP1, MP2, MP3, y MP4 independientemente, esta ausente o es una fraccion enlazadora no biodegradable seleccionada del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, una fraccion carbodclica, una fraccion heterodclica, y una combinacion de los mismos, y cada uno de MP1, MP2 y MP3 contiene opcionalmente uno o mas -(C=O)- pero no contiene ninguna de dichas facciones enlazadoras biodegradables;
    imagen39
    conectado a PBRM, al menos uno de XP, YP, ZP y QP no esta ausente.
    preferiblemente cada uno de MD1 y MP1 es independientemente alquilo Ci-6 o heteroalquilo Ci-6, y cada uno de MD2, MD3, 5 MD4, MP2, MP3 y MP4, independientemente esta ausente, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, o una
    combination de los mismos;
    y
    mas preferiblemente para cada
    imagen40
    10
    a lo sumo uno de MP2 y MP3 tiene una de las siguientes estructuras:
    imagen41
    imagen42
    imagen43
    imagen44
    imagen45
    imagen46
    en la que q es un numero entero de 0 a 12 y cada uno de p y t independientemente es un numero entero
  19. 20. Una composition farmaceutica que comprende una estructura de cualquiera de las reivindicaciones portador farmaceuticamente aceptable.
  20. 21. Un compuesto de la Formula (Xllb):
    de 0 a 3.
    7 o 14-17 y un
    imagen47
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
    R42' es -NH-R40 o -O-R42;
    5 cada uno de R40 y R42 se selecciona independientemente del grupo que consiste en
    imagen48
    imagen49
    a es un numero entero de 1 a 6; y c es un numero entero de 0 a 3, y 5 preferiblemente R40 es
    o
    imagen50
    y mas preferiblemente el compuesto se selecciona de
    imagen51
    imagen52
    y
    sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  21. 22. Una estructura de cualquiera de las reivindicaciones 7 o 13-18 para uso en el tratamiento de cancer en un sujeto 5 que requiera del mismo, preferiblemente en donde D se administra localmente a una celula diana con la cual la PBRM es capaz de unirse, y en donde el cancer se seleciona del grupo que consiste en cancer anal, astrocitoma, leucemia, linfoma, cabeza y cuello, hngado, testicular, cervical, sarcoma, hemangioma, esofago, ojo, laringe, boca, mesotelioma, piel, mieloma, oral, rectal, garganta, vejiga, mama, utero, ovario, prostata, pulmon, colon, pancreas, renal o cancer gastrico.
    Vehfculo
    Ejemplo 8,15,6mg/kg Ejemplo 8, 5,2mg/kg Ejemplo 8,1,6mg/kg -B- Ejemplo 8, 0,5 mg/kg -A- Ejemplo 6
    N <$> <$> «P <$>
    Dias despu6s de la dosls
    Figura 1
    imagen53
    Volumen del tumor (mm3)
    imagen54
    Vehfculo
    Trastuzumab, 15 mg/kg -0- Ejemplo 7, 7,5 mg/kg Ejemplo 6 +
    Trastuzumab, 15 mg/kg
    Ejemplo 54, 20 mg'kg
    Figura 2
    Volumen del tumor (mm3)
    imagen55
    Vehfculo
    Trastuzumab. 15 mg/kg Ejemplo51
    +Trastuzumab, 15 mg/kg -3- Ejemplo 52, 7,5 mg/kg
    Figura 3
    Volumen del tumor (mm3)
    imagen56
    Vehfculo
    -9- Ejemplo7, 3,5mg/kg qWKX3
    -0- Ejemplo7,10 mg,'kg, qdxi
    Ejemplo7,10mg/kg, qwKX3
    Dias despu^s de la dosis
    Figura4
    216
    Dias despu£s de la dosis
    Volumen del tumor (mm3)
    imagen57
    o
    Concentracibn en plasma (ngfm L)
    imagen58
    218
    Figura 7
    Tiempo (h)
    Concentracion total de farmaco (ng/mL)
    imagen59
    —k-
    ro CO -p- tn -vl 00 to
    o
    o
    o
    o
    o
    o
    o
    o
    o
    a
    o o o o o o o o
    Volumen del tumor (mm3)
    imagen60
    Dias despugs de la dosis
    Vehfculo
    Ejemplo 70, 2 mg/kg -s- Ejemplo 52, 2 mg/kg Ejemplo 70, 4 mg/kg Ejemplo 52, 4 mg/kg
    Figura 8
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