JP2019512005A5

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Publication number: JP2019512005A5
Application number: JP2018540838A
Authority: JP
Filing date: 2017-02-02
Publication date: 2020-03-12
Anticipated expiration: 2037-02-02

Claims

ヒト対象における髄内投与に好適な医薬組成物であって、
製剤緩衝液中の複製欠損組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）の懸濁液を含み、
（ａ）前記ｒＡＡＶはヒトα−Ｌ−イズロニダーゼ（ｈＩＤＵＡ）をコードする異種核酸を含み、その際、前記核酸はＣＢ７プロモータに操作可能に連結され、ＡＡＶ９カプシドにパッケージされ；
（ｂ）前記製剤緩衝液は生理的に適合性の水性緩衝液と界面活性剤と任意の賦形剤とを含み；
（ｃ）（ｉ）前記ｒＡＡＶのゲノムコピー（ＧＣ）力価は少なくとも１×１０^９ＧＣ／ｍＬ（±２０％）であり；
（ｉｉ）前記ｒＡＡＶの中空粒子／完全粒子の比は少なくとも約８０％が中空カプシドを含まず；
（ｉｉｉ）前記ｒＡＡＶ懸濁液の少なくとも約４×１０^８ＧＣ／ｇ脳質量〜約４×１０^１１ＧＣ／ｇ脳質量の用量が効能を有する、前記医薬組成物。
前記中空粒子／完全粒子の比が０．０１〜０．０５の間（９５％〜９９％が中空カプシドを含まない）である請求項１に記載の医薬組成物。
ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳＩ）であると診断されたヒト対象の治療に使用するための組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）であって、前記ｒＡＡＶは、複製欠損であって、約４×１０^８ＧＣ／ｇ脳質量〜約４×１０^１１ＧＣ／ｇ脳質量の用量で髄内注入によって懸濁液で投与され、そして、
（ａ）前記ｒＡＡＶはヒトα−Ｌ−イズロニダーゼ（ｈＩＤＵＡ）をコードする異種核酸を含み、その際、前記核酸はＣＢ７プロモータに操作可能に連結され、ＡＡＶ９カプシドにパッケージされ；
（ｂ）前記製剤緩衝液は生理的に適合性の水性緩衝液と界面活性剤と任意の賦形剤とを含み；
（ｃ）（ｉ）前記ｒＡＡＶのゲノムコピー（ＧＣ）力価は少なくとも１×１０^９ＧＣ／ｍＬ（±２０％）であり；
（ｉｉ）前記ｒＡＡＶの中空粒子／完全粒子の比は０．０１〜０．０５の間（９５％〜９９％が中空カプシドを含まない）であり；
（ｉｉｉ）前記ｒＡＡＶ懸濁液の少なくとも約４×１０^８ＧＣ／ｇ脳質量〜約４×１０^１１ＧＣ／ｇ脳質量の用量が効能を有する、前記ｒＡＡＶ。
前記ヒト対象がハーラー症候群、ハーラー・シャイエ症候群症候群またはシャイエ症候群であると診断される請求項３の使用のためのｒＡＡＶ。
さらに、免疫抑制投薬計画にて患者にｒＡＡＶが同時投与される、請求項３または４の使用のためのｒＡＡＶ。
前記治療が、
（ａ）Ｂａｙｌｅｙの乳児発達スケールを用いてまたはＷＡＳＩを用いて評価したとき、前記対象における知能指数（ＩＱ）の上昇を生じ、
（ｂ）前記患者に由来する血清試料を測定したとき、機能的なｈＩＤＵＡレベルの上昇を生じ、または、
（ｃ）前記患者の血清、尿及び／または脳脊髄液（ＣＳＦ）の試料で測定したとき、ＧＡＧレベルの低下を生じる、
請求項３〜５のいずれか１の使用のためのｒＡＡＶ。
前記ｒＡＡＶ．ｈＩＤＵＡを含む懸濁液が肝臓指向型注入によって投与される、請求項３〜５のいずれかの使用のためのｒＡＡＶ。
前記肝臓指向型ｒＡＡＶ．ｈＩＤＵＡが、ＡＡＶ８、ＡＡＶｒｈ６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ６４Ｒ２、ｒｈ８、ｒｈ１０、ＡＡＶ３Ｂ、またはＡＡＶｄｊから選択されるカプシドを有する請求項７の使用のためのｒＡＡＶ。
効能が試験管内のアッセイによって測定される請求項１または２に記載の医薬組成物。
前記試験管内のアッセイが、既知の感染効率のｒＡＡＶの細胞当たりのＧＣ力価でＨＥＫ２９３またはＨｕｈ７細胞に形質導入することと、４ＭＵ−イズロニド酵素アッセイを用いて形質導入の７２時間後にｈＩＤＵＡ活性について前記上清をアッセイすることとを含む請求項９に記載の医薬組成物。
前記ヒトｈＩＤＵＡのコーディング配列が配列番号１のヌクレオチド配列または機能的なｈＩＤＵＡをコードする配列番号１に対して少なくとも約８０％同一である配列を有する請求項１、２、９または１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記コードされたｈＩＤＵＡが
（ａ）配列番号２（ＧｅｎｂａｎｋＮＰ＿０００１９３）のアミノ酸１付近〜６５３付近；及び
（ｂ）配列番号２のアミノ酸２７付近〜６５３付近に融合された異種リーダー配列を含む合成ヒト酵素
から選択された配列を有する請求項１、２、９または１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ｒＡＡＶがさらに、５’逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列、ニワトリベータアクチンのイントロン、ウサギベータグロビンのポリアデニル化（ポリＡ）シグナル及び／または３’ＩＴＲ配列を含む請求項１、２、９または１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ＡＡＶのＩＴＲがＡＡＶ９に対して非相同であり、任意に前記前記ＩＴＲがＡＡＶ２に由来する、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記懸濁液が６〜８のｐＨ、好ましくは６．８〜７．８のｐＨ、を有する請求項１、２または９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記懸濁液が髄内注入を介した送達のために製剤化される請求項１、２または９〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記懸濁液が、
（ａ）新生児患者への送達のために製剤化され、約１．４×１０^１１ゲノムコピー（ＧＣ）〜約１．４×１０^１４ＧＣを含むか、
（ｂ）約３ヵ月齢〜約９ヵ月齢である患者への送達のために製剤化され、約２．４×１０ ^１１〜約２．４×１０ ^１４ＧＣを含むか、
（ｃ）約９ヵ月齢〜約３６ヵ月齢である患者への送達のために製剤化され、約４×１０ ^１１〜約４×１０ ^１４ＧＣを含むか、
（ｄ）約３歳〜約１２歳である患者への送達のために製剤化され、約４．８×１０ ^１１〜約４．８×１０ ^１４ＧＣを含むか、
（ｅ）約１２歳以上である患者への送達のために製剤化され、約５．６×１０ ^１１〜約５．６×１０ ^１４ＧＣを含むか、または、
（ｆ）約１８歳以上である患者への送達のために製剤化され、約１．４×１０ ^１３〜約７．０×１０ ^１３ＧＣを含む、
請求項１、２または９〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
ＭＰＳＩ及び／またはハンター症候群に関連する症状を有するヒト患者において、導入遺伝子に特異的な寛容を誘導するのに使用するためのｈＩＤＵＡ遺伝子を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ．ｈＩＤＵＡ）であって、
続いて、前記患者に治療レベルのｈＩＤＵＡの発現を指向するｒＡＡＶ.ｈＩＤＵＡが投与される、前記ｒＡＡＶ．ｈｌＤＵＡ。
前記ｈＩＤＵＡが組換えタンパク質として投与される請求項１８の使用のためのｒＡＡＶ．ｈＩＤＵＡ。
前記患者が乳児である請求項１８または１９の使用のためのｒＡＡＶ．ｈＩＤＵＡ。
続いて、導入遺伝子に特異的な寛容の約３日〜約１４日後にｒＡＡＶ．ｈＩＤＵＡが投与される、請求項１８〜２０のいずれか１の使用のためのｒＡＡＶ．ｈＩＤＵＡ。
請求項１、２または９〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物の成分と、髄内投与に必要とされる成分とを含み、任意に前記懸濁液を希釈するのに有用な希釈緩衝液をさらに含む、キット。