JP2020503265A - メチル−cpg結合タンパク質2をコードする組換えアデノ随伴ウイルスの髄腔内送達 - Google Patents
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Abstract
Description
全体が参照により組み込まれるのは、本明細書と同時に提出されたコンピュータ可読形式の配列表であり、下記のように特定される:2017年11月17日に作成された「50215PCT_SeqListing.txt」という名称のASCIIテキストファイル(24,148バイト)。
=p≦0.0001。
・雌および雄のレットマウスモデルでの概念実証研究は、scAAV9.738.Mecp2の静脈内注射後に治療効果を示す(実施例1)。
・第二世代の遺伝子治療用ベクターAVXS−201は、Mec2−/yマウスの脳室内(ICV)処置後、広範囲の用量にわたって生存期間の延長を示す。生存期間の中央値の最大増加は、AVXS−201処置後の477%であった(実施例2)。
・AVXS−201で処置した雄Mecp2−/yマウスは、レットマウスのために開発された総合評価により測定した場合に行動の永続的な改善を示す(実施例3)。
・AVXS−201で処置したMecp2−/yマウスでの表現型の利点は、中程度のタンパク質発現で得られる(実施例4)。
・AVXS−201による野生型マウスの処置は、高用量群でのみ認められた行動スコアリングの一貫した変化を伴って、試験した全ての用量にわたり良好な耐容性を示した(実施例5および実施例6)。
・非ヒト霊長類での髄腔内投与は、AVXS−201が注射後18ヶ月にわたり安全でありかつ良好な耐容性を示すことを示す(実施例7)。
・AVXS−201は、1回の髄腔内注射後、非ヒト霊長類の脳および脊髄において広く導入遺伝子を生理学的レベルで発現する(実施例8)。
雌のレットマウスにおけるレット症候群のための遺伝子治療の概念実証研究
概念実証として、症候性の雄および雌のレットマウスをscAAV9.738.Mecp2で静脈内処置した[Garg et al.,The Journal of Neuroscience:The Official Journal of the Society for Neuroscience,33:13612−13620 (2013)]。scAAV9.738.Mecp2の組換えウイルスゲノム(配列番号5)は、マウスMecp2α cDNA(CCDS Database #CCDS41016.1)の発現を駆動するマウスMecp2遺伝子由来の738bpのプロモーター断片[Adachi et al.,Human Molecular Genetics,14:3709−3722(2005)]と、ウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルとを含む。遺伝子カセット(配列番号5のヌクレオチド198〜2890)は、自己相補的AAVゲノムのパッケージングを可能にする変異体AAV2逆位末端反復(ITR)および野生型AAV2 ITRに隣接している。
A.移動性:マウスをベンチに置いて観察し、次いで優しく扱って観察する。0=野生型の場合。1=野生型と比較した場合に移動が低下した:最初にベンチに置いた際にすくむ期間が長くなり、より長い期間にわたり不動であった。2=ベンチに置いた場合に自発的な移動がない:マウスは、優しい刺激または近くに置いた餌ペレットに反応して移動し得る(注:マウスは、自分のケージ環境中である場合ではより活発になる場合がある)。
B.歩行:0=野生型の場合。1=骨盤の高さが低い状態で歩いたり走ったりする場合に野生型と比べて後肢が広がり、「よたつく」歩行になる。2=より重度の異常:足を上げた際の震え、後方に歩く、または一度に両方の後ろ脚を上げることによる「バニーホップ」。
C.後肢把持:マウスを、尾の付け根を持って吊して観察した。0=脚は外側に広がった。1=後肢が(接触することなく)互いに向かって引き寄せられるか、片方の脚が身体に引き寄せられる。2=両方の脚がしっかりと引き込まれ、互いに接触するか、または身体に接触する。
D.震え:マウスを手のひらに立たせて観察した。0=震えなし。1=断続的な軽度の震え。2*=継続的な震え、または断続的な激しい震え。
E.呼吸:動物が静止している間に脇腹の動きを観察した。0=通常の呼吸。1=規則的な呼吸期間に、短時間のより速い呼吸または呼吸の中断が散在している。2*=非常に不規則な呼吸−あえぎまたは浅速呼吸。
F.全身状態:マウスを毛の状態、目、体の姿勢等の一般的な健康状態の指標に関して観察した。0=きれいで光沢のある毛、きれいな目、通常の姿勢。1=うつろな目、光沢のない/小汚い毛、若干猫背の姿勢。2*=目が痂皮で覆われている、または狭くなっている、立毛、猫背の姿勢。
AVXS−201前臨床有効性研究
パッケージング効率を改善し、かつ生理学的レベルの遺伝子発現を維持しつつ臨床的に関係があるヒトMECP2 cDNAを組み込むために、scAAV9.738.Mecp2をより短いプロモーター、ヒトMECP2B cDNAおよび合成ポリアデニル化シグナルで再設計した。この再設計したゲノムを、下記で説明するようにAAV9キャプシドにパッケージングし、続いて得られたscAAVを「AVXS−201」と命名した(図6)。AVXS−201は、元々「AAV9−P545−MeCP2」という名称であった。
プロモーター領域配列(マウスMeCP2プロモーター断片) (配列番号2)
コーディング領域配列(ヒトMeCP2B cds) (配列番号3)
ポリA配列(合成) (配列番号4)
AATAAAAGATCTTTATTTTCATTAGATCTGTGTGTTGGTTTTTTGTGTG
処置されたレットマウスの脳中でのMECP2タンパク質のAVXS−201発現
注射の3週間後、PBSで処置された雄の野生型、未処置のレットおよびベクターで処置されたレット動物を安楽死させ、AVXS−201の生後1日のICV注射後の脳中でのMECP2タンパク質レベルを調べた。一方の脳半球をホモジナイズし、ウエスタンブロットにより分析してMECP2発現をモニタリングした。代表的なブロットおよび定量を図10に示す。PBSで処置された野生型脳に対する正規化後、ノックアウトおよび1.75×109vg AVXS−201用量群は、検出可能なレベルのMECP2を有しなかった。3.50×109vgおよび7.00×109vgによる処置は、それぞれ野生型レベルの約1%および3.6%に達する検出可能なMECP2レベルを生じた。生存の中央値の増加で測定した場合の最も有効な用量(1.44×1010vg)は、野生型MeCP2レベルの約11%を得た。ウエスタンブロットで調べた5.56×1010vg用量は、野生型の約54%のMECP2レベルを生じ、1.13×1011は、野生型レベルの2倍超に達した。これらのデータは、MECP2遺伝子治療の有効性の予測では脳全体にわたるタンパク質発現レベルおよび分布が重要であることを示す。
AVXS−201による野生型マウスの処置は、安全でありかつ良好な耐容性を示す
MECP2補充療法に関する重要な関心事は、MECP2のインタクトなコピーを発現する細胞への影響を評価することである。MECP2導入遺伝子の生理学的調節を支持するためにマウスMecp2プロモーターの断片を組み込むことにより、この点を考慮してAVXS−201を設計した。AVXS−201の安全性を試験するために、雄のレットマウスと全く同じようにAVXS−201をP1 ICV注射した野生型マウスのコホートに対して生存および行動の分析を実施した。
MECP2生理学的レベルは、治療用量のAVXS−201で処置された野生型マウスの脳中で維持される
症候性MECP2過剰発現に関連するレベルをさらに調べるために、野生型雄マウスに治療目標1.44×1010vgまたは試験した最高用量1.13×1011vgでPBSまたはAVXS−201をP1 ICV注射した。動物を注射後3週で安楽死させ、ウエスタンブロットのために脳を採取した。比較のために、Tg3と称されるMECP2過剰発現のマウスモデルから脳と一緒に組織をブロットした。脳を別々の領域(Cb=小脳、Med=髄質、Hipp=海馬、Ctx=皮質およびMid=中脳、図13)に解剖し、個々の領域をブロッティングのためにホモジナイズした。データを、PBSで処置した野生型脳中のMECP2レベルに対して正規化した。目標治療用量(1.44×1010vg)による処置は、調べた全ての領域にわたり野生型組織の1〜1.5倍のMECP2レベルを有した。高用量(1.13×1011vg)は、野生型レベルの1.31〜2.56倍の範囲であったが、Tg3組織のレベルの2.31〜3.93倍に達しなかった。これらのデータは、先に示した行動および生存のデータと共に、目標用量で投与した場合にAVXS−201がほぼ生理学的レベルでタンパク質を発現するという確信を与える。重要なことに、治療投与量は、MECP2重複症候群に関連する2倍タンパク質レベルに近づかない。これは、遺伝子治療を使用するMECP2補充アプローチの安全性を示す。
AVXS−201の髄腔内注射後18ヶ月にわたり、体重、血液学および血清化学は、非ヒト霊長類で目立たない
AVXS−201および関連する髄腔内注射手順の安全性および耐容性を調べるために、3匹の処置された雄のカニクイザルを注射後18ヶ月にわたり追跡した。投与パラメータを表2に示す。
AVXS−201の髄腔内注射後の非ヒト霊長類由来の組織の病理学的分析
インビボ(実施例6)および死後分析(実施例8)に加えて、動物15C38、15C49および15C34(表1)からの内臓および中枢神経組織のサンプルをパラフィン包埋、切片化ならびにヘマトキシリンおよびエオシン染色のためにGEMpath Inc.(Longmont,CO)に送った。残りの動物(表8.2)は、依然として生存しており、研究終了時に分析のために送られるであろう。GEMpath Board公認の獣医病理学者がスライドを読み取ってレポートを作成した。サンプリングして調べた組織を表3に示す。病理学レポートは、AVXS−201処置が6週または18ヶ月の時点でいかなるプロトコル特異的組織においても病変を誘発しなかったことを指摘する。
AVXS−201の髄腔内注射後の非ヒト霊長類の脳中でのMeCP2の生理学的レベル
2匹の12ヶ月齢の雄のカニクイザルに上記で説明したようにAVXS−201 7.7×1012vg/kgを髄腔内注射した。動物は、注射後6週間にわたり生き残り、MeCP2発現の分析のために安楽死させた。選択された脳領域を免疫組織化学により総MeCP2発現に関して分析した(図18)。MeCP2の明らかな上昇は、皮質領域および皮質下領域において検出されず、注射部位(腰髄)の付近でも検出されなかった。重要なことに、これらのデータは、AVXS−201注射した動物由来の組織においていかなる全体的な異常も示さない。導入遺伝子発現をさらに調べるために、脳領域をホモジナイズし、同一コロニーからの動物由来の歴史的コントロール組織と比較した(図19)。後頭部および側頭部の皮質、視床下部、腰髄、視床、扁桃体、海馬および小脳のサンプルを総MeCP2発現に関してウエスタンブロットにより分析した。調べた領域の全てにわたり、MeCP2発現のレベルがコトンロールの2倍以上である領域はなかった。上昇したMeCP2を、それぞれ第3の心室および側部の心室に近い領域である視床下部および扁桃体で検出したが、小脳では検出しなかった。さらに、注射部位の近位である腰髄は、上昇したMeCP2レベルを示さなかった。これらのデータは、ウイルス用量および発現構築物の組合せがMeCP2発現を調節していることを示唆する。さらに、インサイチュでのハイブリダイゼーション(ISH)を実施して、ベクター由来の転写産物を検出し、注射後6週および18ヶ月で脳中の分布を決定した(図20および図21)。脳および脊髄で調べた全ての領域(後頭部皮質、側頭部皮質、海馬、脳梁、視床、尾状核、被殻、上丘、脳橋、髄質、小脳、頸髄、胸髄および腰髄)は、コントロール処置動物由来の組織中には存在しないベクター由来の転写産物の発現を示した。これらのデータは、ベクター由来のMECP2転写産物に関するISHプローブの特異性を示し、かつAVXS−201プロモーター構築物がNHP神経系組織中で機能することを示す。これらのデータは、腰椎穿刺を介して投与した場合にAVXS−201がCNS全体にわたり広く分布し、かつ生理学的レベルで発現することを示す。
転写因子MeCP2を回復させるための遺伝子治療は、明らかな自閉症の行動、運動機能の喪失および早期死を引き起こす進行性の神経発達障害であるレット症候群を処置するための実行可能な戦略であると思われる。本発明者らは、トランケート型内在性プロモーターの制御下でヒトMECP2を発現するアデノ随伴ウイルス血清型9(AAV9)を開発している。この研究の目的は、マウス(MeCP2ヌルおよび野生型)ならびに非ヒト霊長類でのこのベクターの有効性および安全性を評価することである。継続的な研究を通して、本発明者らの目標は、この処置をベンチからベッドサイドへと動かすことである。
AAV9−P545−MeCP2
プロモーター領域配列(マウスMeCP2プロモーター断片)
コーディング領域配列(ヒトMeCP2 cds)
ポリA配列(合成)
AATAAAAGATCTTTATTTTCATTAGATCTGTGTGTTGGTTTTTTGTGTG
Claims (4)
- 患者のレット症候群を処置する方法であって、メチル−CpG結合タンパク質2(MECP2)をコードする組換えアデノ随伴ウイルス9(rAAV9)の、それを必要とする患者への髄腔内投与の工程を含み、前記rAAV9は、MECP2Bをコードする自己相補的ゲノムを含み、前記自己相補的ゲノムの配列は、配列番号1に記載されている、方法。
- 前記rAAV9は、rAAV9 AVXS−201である、請求項1に記載の方法。
- イオヘキソール、イオビトリドール、イオメプロール、イオパミドール、イオペントール、イオプロミド、イオベルソールもしくはイオキシランまたはそれらの2つ以上の混合物の髄腔内投与をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者をトレンデレンブルグ***に置くことをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
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