JP2019069941A - スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用 - Google Patents

スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いるためのスルファモイル−アリールアミド類を提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物、これらの化合物を製造する方法、これらを含む医薬組成物、及びＨＢＶ治療における単独での、又は他のＨＢＶ阻害薬と併用したその使用方法を提供。（Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む）【選択図】なし

Description

Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）科の
エンベロープウイルスで、部分的二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）ウイルス（ヘパドナウイル
ス（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ））である。そのゲノムは、４つの重複するリーディ
ングフレーム：プレコア／コア遺伝子；ポリメラーゼ遺伝子；３つのエンベロープタンパ
ク質をコードするＬ、Ｍ及びＳ遺伝子；並びにＸ遺伝子を含む。
感染すると、部分的二本鎖ＤＮＡゲノム（弛緩型環状ＤＮＡ；ｒｃＤＮＡ）は、宿主細
胞の核内で共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換され、ウイルスｍＲＮＡが転写
される。いったんキャプシドが形成されたら、コアタンパク質及びＰｏｌもコードするプ
レゲノムＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）が、逆転写のための鋳型の役割を果たし、ヌクレオキャプ
シド内で部分的ｄｓＤＮＡゲノム（ｒｃＤＮＡ）を再生する。
ＨＢＶは、アジア及びアフリカの一部で伝染病を引き起こしており、中国において流行
している。ＨＢＶは、世界中で２０億人に感染し、そのうち約３億５千万人が、慢性感染
を発症している。このウイルスは、Ｂ型肝炎の原因であり、慢性感染は、硬変及び肝細胞
癌の発症の極めて高いリスクと相関している。
Ｂ型肝炎の伝播は、感染血液又は体液にさらされることによって起こるが、ウイルスの
ＤＮＡは、血清中に高力価のＤＮＡを有する慢性保菌者の唾液、涙、及び尿中に検出され
ている。
有効で、しかも耐用性が良好なワクチンは存在するが、直接治療の選択肢は、現在のと
ころインターフェロンと、次の抗ウイルス薬：テノフォビル、ラミブジン、アデフォビル
、エンテカビル及びテレビブジンに限定されている。
さらに、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）が、組織培養物及び動物モデル
においてＨＢＶ阻害剤の１クラスとして同定された（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔ
ｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．５４：６９−７８）。
２０１３年１月１０日に公開された国際公開第２０１３／００６３９４号パンフレット
、及び２０１３年７月２７日に公開された国際公開第２０１３／０９６７４４号パンフレ
ットは、ＨＢＶに対して活性のスルファモイル−アリールアミドのサブクラスに関する。
ＨＢＶ直接抗ウイルス薬が直面し得る問題としては、毒性、突然変異誘発性、選択性の
乏しさ、低い有効性、低い生物学的利用能及び合成の難しさが挙げられる。
これら問題点の少なくとも１つを解消することができる、又は効力の増大若しくは安全
性ウィンドウの拡充などのさらなる利点を有する別のＨＢＶ阻害薬が求められる。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2019069941
の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若
しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各
々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任
意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３
からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５、Ｃ（
＝Ｏ）−Ｒ５、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、任意選択でＯＨにより置換されたジヒドロ
−インデニル若しくはテトラヒドロナフタレニル部分、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮ
からなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を
表し、このような３〜７員飽和環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５、又はＣ１〜Ｃ６アルキル
は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキ
シカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、
ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数
の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、６〜１０員二重環若し
くは架橋環又は５〜７員飽和環を形成し、このような二重環、架橋環又は飽和環部分は、
任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテ
ロ原子を含み、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ
３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる
群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、
Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員
飽和環から独立に選択され、このようなＣ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、ＯＨにより
置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、フェニル、ピリジル、又は
任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原
子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（
＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及
びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されてい
る。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に
も関する。
本発明はまた、薬剤、好ましくは哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いる
ための式（Ｉ）の化合物にも関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、別のＨＢＶ阻害薬との併用に関す
る。
定義
基又は基の一部としての「Ｃ１〜３アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語
は、式：ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルボニルラジカルを指し、式中、ｎは、１〜３の数で
ある。Ｃ１〜３アルキルが、別のラジカルと結合している場合、これは、式：ＣｎＨ２ｎ
を指す。Ｃ１〜３アルキル基は、１〜３個の炭素原子、より好ましくは、１〜２個の炭素
原子を含む。Ｃ１〜３アルキルとしては、１〜３個の炭素原子を含む、全ての直鎖、又は
分岐鎖アルキル基が挙げられ、従って、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ
−プロピルなどを含む。
基又は基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、Ｃ１〜３アルキル及びブチルなどについ
て定義される基と同様に、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジ
カルを定義する。
基又は基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキル及びフェニル、ヘキシ
ル、２−メチルブチルなどについて定義される基と同様に、１〜６個の炭素原子を含む、
直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定義する。
基又は基の一部としてのＣ１〜４アルケニルは、いずれかの可能な位置に少なくとも１
つの二重結合を含み、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカル
を定義する。このようなアルケニルの例として、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニルがある。基又は基の一部としてのＣ１〜６アルケニルは、少なくとも１つの
二重結合を含み、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素ラジカルを定
義する。
基又は基の一部としての「Ｃ１〜３アルキルオキシ」という用語は、式：ＯＲｃを有す
るラジカルを指し、式中、Ｒｃは、Ｃ１〜３アルキルである。好適なＣ１〜３アルキルオ
キシの非限定的例としては、メチルオキシ（また、メトキシ）、エチルオキシ（また、エ
トキシ）、プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが挙げられる。
オキソ、Ｃ（＝Ｏ）、又はカルボニルという用語は、酸素原子に二重結合した炭素原子
から構成される基を指す。
本明細書で用いる場合、「３〜７員飽和環」という用語は、３、４、５、６又は７個の
炭素原子を有する飽和環状炭化水素を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称である。
このような飽和環は、少なくとも１個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから
選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選択で１個又は複数のヘテロ原子を
含む。例としては、オキセタン、アセチジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ピペリジ
ニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル及びピロリジニルが挙げられる。３又は４個
の炭素原子と１個の酸素原子を含む飽和環状炭化水素が好ましい。例としては、オキセタ
ン及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、単環５〜６員芳香環（「アリール」）という用語は、５又は６
個の炭素原子を含む芳香族環状炭化水素を意味する。アリールの好ましい例は、フェニル
である。
このような飽和環は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数
のヘテロ原子を任意選択で含む（「ヘテロアリール」）。本発明の目的のために、ヘテロ
アリール基は、ある程度の芳香族性を有するだけでよい。例示的なヘテロアリール基の例
として、限定しないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリ
アゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリ
ル、チアゾリル、イソキサゾリル、及びオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は
、非置換でもよいし、１つ又は複数の好適な置換基により置換することもできる。
本明細書で用いる場合、６〜１０員二重環という用語は、６−７−８−９又は１０個の
原子を含む飽和環状炭化水素を意味する。このような飽和二重環は、少なくとも１個の炭
素原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択されるヘテロ原子により置換されるよう
に、任意選択で１個又は複数のヘテロ原子を含む。
本明細書で用いる６〜１０員二重環の例としては、以下のものが挙げられる：
構造式：
Figure 2019069941
を有する基を示す１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デシル部分、
構造式：
Figure 2019069941
を有する基を示す６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン部分、
構造式：
Figure 2019069941
を有する基を示す２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプチル部分、
又は構造式：
Figure 2019069941
を有する６−オキサ−ｌ−アザスピロ［３．３］へプチル部分。
本明細書で用いる場合、６〜１０員架橋環という用語は、６−７−８−９又は１０個の
原子を含む飽和架橋環を示す。このような飽和二重環は、少なくとも１個の炭素原子が、
Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから選択されるヘテロ原子により置換されるように、任意選
択で１個又は複数のヘテロ原子を含む。本明細書に用いる６〜１０員架橋環の例として、
構造：
Figure 2019069941
により表される−オキサビシクロ［２．２．１］へプタンがある。
本明細書で用いる場合、ジヒドロインデニル部分は、構造式：
Figure 2019069941
を有する基を表す。このようなジヒドロインデニル部分は、任意選択で、ＯＨにより置換
してもよい。本明細書に用いる１例の２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ニル部分は、式：
Figure 2019069941
を有する基を示す。
本明細書で用いる場合、テトラヒドロナフタレニル部分は、構造式：
Figure 2019069941
を有する基を表す。
上記部分のいずれかについて、特に記載のない場合、主要構造との結合は、化学的に安
定である限りにおいて、当該部分のどこであってもよい。
各種複素環の様々な異性体が、本明細書全体を通して用いられる定義の範囲に存在し得
ることは留意すべきである。例えば、ピロリルは、１Ｈ−ピロリル又は２Ｈ−ピロリルの
いずれであってもよい。
ハロ及びハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの総称である。
好ましいハロゲンは、フルオロ及びクロロである。
また、この定義に用いられる任意の分子部分におけるラジカルの位置は、化学的に安定
である限りにおいて、当該部分のどこであってもよいことにも留意すべきである。例えば
、ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルを含み；ペンチルは、１−
ペンチル、２−ペンチル及び３−ペンチルを含む。
フェニルに示す位置（例えば、オルト、メタ及び／又はパラ）は、フェニルと主要構造
をつなぐ結合に関して表示される。Ｒ４の位置に関する一例として、任意の位置が、主要
構造に結合した窒素（＊）に関して表示される。
Figure 2019069941
いずれかの構成要素に何らかの変数（例えば、ハロゲン又はＣ１〜４アルキル）が２回
以上起こる場合、各々の定義は独立している。
治療用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが、薬学的又は生理学的に許容
される塩である。しかし、薬学的に許容されない対イオンを有する塩を、例えば、薬学的
に許容される式（Ｉ）の化合物の調製又は精製に用いてよい場合もある。薬学的に許容さ
れるか、又はされないかにかかわらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物が形成することのできる薬学的又は生理学に許容される付加塩形態は、
適切な酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸若しくは臭化水素酸）；硫酸；ヘミ
硫酸、硝酸；リン酸及びこれらに類する酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、アスパラギ
ン酸、ドデシル硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢
酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイン酸及び
これらに類する酸などの有機酸を用いて、好都合に調製することができる。
これとは逆に、前記酸付加塩形態は、適切な塩基を用いた処理により、遊離塩基形態に
変換することもできる。
「塩」という用語はまた、本発明の化合物が形成することのできる水和物及び溶媒付加
形態も含む。このような形態の例として、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
本化合物は、その互変異性型で存在してもよく、例えば、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ
−）基の互変異性型は、イミノアルコール（−Ｃ（ＯＨ）＝Ｎ−）である。互変異性型は
、本明細書には構造式で明示していないが、本発明の範囲に含まれるものとする。
本発明の化合物の立体化学的異性体という用語は、前文で用いたように、本発明の化合
物が有し得るあらゆる可能な化合物を定義し、これらは、同じシーケンスの結合により結
合されている同じ原子から構成されるが、交換可能ではない異なる３次元構造を有する。
特に記載又は指示のない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が有し得るあらゆる可
能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造
のあらゆるジアステレオマー及び／又はエナンチオマーを含み得る。本発明の化合物の全
ての立体化学的異性体は、純粋な形態又は互いの混合物のいずれも、本発明の範囲に包含
されるものとする。
本明細書に記載する純粋な立体異性型及び中間体は、前記化合物又は中間体の同じ基本
的分子構造の他のエナンチオマー若しくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性
体として定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、少なくとも８０
％（すなわち、１異性体が最低９０％で、考えられる他の異性体が最大１０％）の立体異
性体過剰率から１００％（すなわち、１異性体が１００％で、他の異性体は全く含まない
）の立体異性体過剰率までを有する化合物又は中間体、より具体的には、９０％〜１００
％までの立体異性体過剰率、さらに具体的には、９４％〜１００％までの立体異性体過剰
率、とりわけ、９７％〜１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関
する。「エナンチオマーとして純粋な」及び「ジアステレオマーとして純粋な」という用
語も同様に理解すべきであるが、その場合、該当する混合物の、それぞれエナンチオマー
過剰率、及びジアステレオマー過剰率に関して述べるものとする。
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性型は、当分野で公知の方法を用いて得るこ
とができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸又は塩基によるそれらのジアステレ
オマー塩の選択的結晶化により、互いに分離することができる。その例としては、酒石酸
、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸がある。あるいは
、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術により分離してもよ
い。前記の純粋な立体異性型は、反応が立体特異的に起こるのであれば、適切な出発材料
の対応する純粋な立体異性型から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体
が要望される場合、立体特異的な調製方法により、前記化合物を合成する。これらの方法
は、有利には、エナンチオマーとして純粋な出発材料を使用する。
式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法により個別に取得することができ
る。有利に用いることができる好適な物理的分離は、例えば、選択的結晶化及びクロマト
グラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィーである。
本発明はまた、本化合物に存在する原子のあらゆるイソ型を包含することも意図する。
同位体は、原子番号は同じだが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しな
いが、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムがある。炭素の同位体とし
ては、Ｃ−１３及びＣ−１４がある。
本明細書で用いられる場合は必ず、「式（Ｉ）の化合物」、
Figure 2019069941
若しくは「本化合物」又は類似の用語は、一般式（Ｉ）、（Ｉ＊）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）
、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物、それらの塩、立体異性型及びラセミ混合物又は任意の
サブグループを含むものとする。
哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いるための化合物は、それ自体で化合
物として開示するが、特許請求の範囲により限定されていない限り、この用途に限定され
るわけではない。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2019069941
の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若
しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各
々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任
意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３
からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５、Ｃ（
＝Ｏ）−Ｒ５、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、任意選択でＯＨにより置換されたジヒドロ
−インデニル若しくはテトラヒドロナフタレニル部分、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮ
からなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を
表し、このような３〜７員飽和環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５又はＣ１〜Ｃ６アルキルは
、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ
カルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ
Ｎ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の
置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、６〜１０員二重環若し
くは架橋環又は５〜７員飽和環を形成し、このような二重環、架橋環又は飽和環部分は、
任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテ
ロ原子を含み、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ
３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる
群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、
Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員
飽和環から独立に選択され、このようなＣ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、ＯＨにより
置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、フェニル、ピリジニル又は
任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原
子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（
＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及
びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されてい
る。
第１の態様において、本発明はさらに、式（Ｉ）
Figure 2019069941
の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若
しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各
々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任
意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３から
なる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５、Ｃ（
＝Ｏ）−Ｒ５、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、２−ヒドロキシ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデニル部分、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される
１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５又はＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１
〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３か
らなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４．５］デシル部分、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］へプチル部
分、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の
別のヘテロ原子を含む５〜７員飽和環を形成し、このような５〜７員飽和環は、任意選択
で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル
、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ
２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基によ
り置換されており；
各Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、
Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員
飽和環から独立に選択され、このようなＣ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、ＯＨにより
置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、フェニル、ピリジニル又は
任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原
子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（
＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及
びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されてい
る。
一実施形態では、少なくとも１つのＲ４が、フルオル（Ｆｌｕｏｒ）を表し、他の１つ
のＲ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルケニル、ＣＨＦ２又はシクロプロピルか
らなる群から選択される。
副次的実施形態では、１つのＲ４が、フルオルを表し、他の１つのＲ４が、メチル又は
ＣＨＦ２からなる群から選択され、好ましくはメチルであり、ここで、以下の式（Ｉ＊）
に示すように、窒素（＊）に対して、前記フルオルはパラ位置にあり、前記メチル又はＣ
ＨＦ２の位置はメタ位置にある。
Figure 2019069941
また別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、少なくとも
１つのＲ４は、フルオルを表し、他の１つのＲ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ア
ルケニル、ＣＨＦ２又はシクロプロピルからなる群から選択され；より好ましくは、１つ
のＲ４は、フルオルを表し、他の１つのＲ４は、メチル又はＣＨＦ２からなる群から選択
され、窒素（＊）に対して、前記フルオルの位置はパラ位置にあり、前記メチル又はＣＨ
Ｆ２の位置はメタ位置にあり、Ｒ２は、炭素と１個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽
和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立
に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。
さらに別の実施形態では、パラ位置にある１つのＲ４がフルオルを表し、メタ位置にあ
る他の１つのＲ４がメチルを表す化合物が開示され、このような化合物は、
Figure 2019069941
ではない。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２は、炭素及び１
個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意
選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボ
ニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、
ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置
換されている。このような炭素及び１個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽和環に好ま
しい置換基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。副次的実施形態では、飽和環は、４、５又は
６員環である。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｒ２は、炭素及び１
個又は複数の酸素原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意
選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボ
ニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、
ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置
換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、炭素及び１個又は複数の酸素原子を含む４〜
７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜
Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群か
ら各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており、このような化合物
は、
Figure 2019069941
ではない。
好ましくは、このような３〜７、４〜７及び５〜７員飽和環、６〜１０員二重環又は架
橋環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５又はＣ１〜Ｃ６アルキルの任意選択の置換基は、水素、
フルオロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣＦ３からなる群、最も好ましくはＣ１〜Ｃ３
アルキル、フルオロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される。
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が提供され、式中、Ｂは、フェニル又は
チオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、
ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換
基により置換されている。
１つの副次的実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）
Figure 2019069941
より表され、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、本明細書に記載する実施形態のいずれか１つ
と同様に定義される。
副次的実施形態では、このような化合物は、式（Ｉｂ）
Figure 2019069941
より表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、本明細書に記載する実施形態のいずれか１つと
同様に定義され、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ
２Ｈ、ＣＦ３を含む群から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ３は、フルオル又は水
素、より好ましくは水素である。
さらに別の副次的実施形態では、化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2019069941
より表され、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、記載する実施形態のいずれか１つと同様に定
義される。
１つの副次的実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｄ）
Figure 2019069941
より表され、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は、記載する実施形態のいずれか１つと同様に定
義され、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、Ｃ
Ｆ３を含む群から選択される。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又
は治療に用いることが考えられる。
１つの別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2019069941
により表すことができる化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬
学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を提供し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各
々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任
意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３から
なる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ５、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５
、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独
立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜
７員飽和環又はＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオ
キシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ
ＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基
により置換されており；
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４．５］部分、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に
選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含む５〜７員飽和環を形成し、このような５
〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝
Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及び
ＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており
；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、
ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々
独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及
びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和
環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
オキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、
ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換
基により置換されている。これらの化合物は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治
療に用いる上で特に適している。
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2019069941
の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若
しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各
々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任
意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３から
なる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ２は、炭素原子と、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテ
ロ原子とから構成される４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択
で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々
独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、
ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々
独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択される
。
本発明は、さらに、式（Ｉ）
Figure 2019069941
の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若
しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各
々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任
意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３
からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ５、ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５
、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立
に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７
員飽和環又はＣ１〜Ｃ６アルキルは、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキ
シ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ
Ｈ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基に
より置換されており；
あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ［４．５］部分、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に
選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を含む５〜７員飽和環を形成し、このような５
〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝
Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及び
ＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており
；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、
ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々
独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、又は任意選択で、Ｏ、Ｓ及
びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和
環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
オキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、
ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換
基により置換されている。
本発明の１つの副次的実施形態は、式（Ｉａ）
Figure 2019069941
より表すことができる化合物を提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂは、上の定義と同様に定義され、各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、又
は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子
を含む３〜５員飽和環から独立に選択される。
一実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個
又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意
選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から
各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換される。
また別の実施形態において、Ｒ２は、炭素と１個又は複数の酸素原子とを含む４〜７員
飽和環を表し、このような４〜７員飽和環又は任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アル
キルオキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ
Ｈ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基に
より置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ及び
Ｎからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテロ原子を任意選択で含む
５〜７員飽和環を形成し、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１
〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個
又は複数の置換基により置換されている。
本発明の好ましい実施形態において、Ｂは、フェニル又はチオフェンを表し、これは、
任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ
３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換される。
本発明の化合物、又は哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療に用いる化合物を選
択する際、少なくとも１つのＲ４は、フルオル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２又はシク
ロプロピルを表す。
好ましくは、少なくとも１つのＲ４は、メチル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表
す。別の実施形態では、１つのＲ４が、メチル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表し
、他のＲ４は、フルオル、又は水素を表す。Ｒ４の位置は、好ましくは、メタ及び／又は
パラである（−Ｎ〜から示す位置）。
１つの具体的実施形態は、パラ位置にある１つのＲ４が、フルオルを表し、メタ位置に
ある他の１つのＲ４が、フルオル又はメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である（−Ｎ〜か
ら示す位置）。
本発明の１つの副次的実施形態は、式（Ｉｂ）
Figure 2019069941
により表すことができる化合物を提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、前述と同様に定義され、Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３ア
ルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３を含む群から選択される。好ましい実施形態
では、Ｒ３は、フルオル又は水素を表す。
本発明はさらに、式（Ｉ）
Figure 2019069941
の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容される塩若
しくは溶媒和化合物に関し、
式中、
Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各
々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任
意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３から
なる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ６、又は炭素原子と、Ｏ若しくはＳからなる群から各々
独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子とから構成される４〜７員飽和環を表し、こ
のような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキ
ソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、Ｃ
Ｆ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換
されており；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、
ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々
独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ６は、任意選択で、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテ
ロ原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択
される１個又は複数の置換基により置換されている。
本発明の１つの副次的実施形態は、式（Ｉａ）
Figure 2019069941
より表すことができる化合物を提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂは、前述と同様に定義され、各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、又は任
意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含
む３〜５員飽和環から独立に選択される。
一実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ６、又は炭素原子と、Ｏ若しく
はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子とから構成される４
〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は
複数の置換基により置換される。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｂは、フェニル又はチオフェンを表し、
これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ
及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換される
。
本発明の化合物を選択する際、少なくとも１つのＲ４は、フルオル、Ｃ１〜Ｃ３アルキ
ル、ＣＨＦ２又はシクロプロピルを表す。好ましくは、少なくとも１つのＲ４は、メチル
、ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表す。別の実施形態では、１つのＲ４が、メチル、
ｉ−プロピル又はシクロプロピルを表し、他のＲ４は、フルオル、又は水素を表す。Ｒ４
の位置は、好ましくは、メタ及び／又はパラである。
１つの具体的実施形態は、パラ位置にある１つのＲ４が、フルオルを表し、メタ位置に
ある他の１つのＲ４が、フルオル又はメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の１つの副次的実施形態は、式（Ｉｂ）
Figure 2019069941
の化合物に関し、
式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｒ６、又は炭素原子と、Ｏ又はＳからなる群から各々独立
に選択される１個又は複数のヘテロ原子とから構成される４〜７員飽和環を表し、このよ
うな４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、
Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２
Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換され
ており；
各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、
ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、又は任意選択で、Ｏ及びＮからなる群から各々独立に選択
される１個又は複数の別のヘテロ原子を含む３〜５員飽和環から独立に選択され；
Ｒ６は、任意選択で、Ｏ又はＳからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテ
ロ原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、
ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択
される１個又は複数の置換基により置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３を含む群
から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ３は、フルオル又は水素を表す。
一実施形態において、Ｒ６は、炭素原子と、Ｏ又はＮからなる群から各々独立に選択さ
れる１個又は複数のヘテロ原子を含む４〜７員飽和環を表し、このような４〜７員飽和環
は、任意選択で、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からな
る群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されている。
副次的又は好ましい実施形態のいずれかのさらなる組合せも、本発明の範囲内にあると
考えられる。
本発明の好ましい化合物は、以下の表１及び２から選択される式を有する、又はそのよ
うな式に関する化合物又はその異性体若しくは互変異性型、又はこれらの薬学的に許容さ
れる塩若しくは溶媒和化合物である。
Figure 2019069941
別の態様では、本発明は、治療又は予防有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物
と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。本発明に関して、予防有効量
とは、感染する危険性のある被験者において、ＨＢＶ感染を予防するのに十分な量である
。本発明に関して、治療有効量とは、感染患者において、ＨＢＶ感染を安定化させる、Ｈ
ＢＶ感染を軽減する、又はＨＢＶ感染を根治するのに十分な量である。また別の態様では
、本発明は、本明細書に記載する医薬組成物を調製する方法に関し、この方法は、薬学的
に許容される担体と、治療又は予防有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を密に混
合することを含む。
従って、本発明の化合物又はそのいずれかのサブグループを、投与目的のための様々な
医薬形態に製剤化してよい。好適な組成物として、全身投与薬のために通常使用される全
ての組成物が挙げられる。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として、任意
選択で付加塩形態をした有効量の特定の化合物を薬学的に許容される担体と密な混合物と
して併用するが、この担体は、投与に要望される製剤の形態に応じて多様な形態を取り得
る。これらの医薬組成物は、特に、経口、直腸、経皮投与、又は非経口注射に好適な単位
剤形であるのが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する場合、常用の医薬媒体の
どれを用いてもよく、このようなものとして、例えば、懸濁液、シロップ、エレキシル、
乳剤及び溶液のような経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコールなど；
又は粉末、丸薬、カプセル、及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤などの固体担体が挙げられる。投与しやすさの点から、錠剤及びカプセルが
、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体の医薬担体が使用される。非経口組成
物の場合には、担体は、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば、溶解性を高めるた
めの他の成分を含有してもよい。例えば、注射液は、食塩水、グルコース液又は食塩水と
グルコース液の混合物を含む担体と一緒に調製することができる。また、注射懸濁液を調
製することも可能であり、その場合、適切な液体担体、懸濁液などを使用してよい。さら
に、使用の直前に液体製剤に変換するための固体剤形も含まれる。経皮投与に好適な組成
物において、担体は、任意選択で、透過増強剤及び／又は好適な湿潤剤を含み、任意選択
で、わずかな割合で任意の種類の好適な添加剤と組み合わせてもよく、こうした添加剤は
、皮膚に有意な有害作用を引き起こさない。本発明の化合物はまた、いずれか公知の送達
装置を用いて、溶液、懸濁液又は乾燥粉末の形態での経口吸入又は通気により投与するこ
とも可能である。
投与しやすさ及び投薬の均一性のために、前述した医薬組成物を単位剤形に製剤化する
のが特に有利である。本明細書で用いる単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個
別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と連携して、目的とする治療効果を生み出す
ように計算された所定量の活性成分を含む。このような単位剤形の例としては、錠剤（分
割錠剤若しくは糖衣錠を含む）、カプセル、丸薬、座薬、丸薬、散在分包、ウエハース、
注射液又は懸濁液など、並びにこれらを複数に分割したものが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ複製周期の阻害薬として活性であり、ＨＢＶ感染又はＨＢ
Ｖに関連する疾患の治療及び予防に用いることができる。後者には、進行性肝線維症、炎
症及び壊死が含まれ、これらは、硬化、末期肝疾患、及び肝細胞癌を招く。
その抗ウイルス性、特に抗ＨＢＶ性により、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグル
ープは、ＨＢＶ複製周期の阻害、特にＨＢＶに感染した温血動物、とりわけヒトの治療に
おいて、並びにＨＢＶ感染の予防に有用である。本発明はさらに、ＨＢＶに感染した、又
はＨＢＶ感染の危険性がある温血動物、とりわけヒトを治療する方法に関し、前記方法は
、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
従って、本明細書に記載のように、式（Ｉ）の化合物は、薬剤、特に、ＨＢＶ感染を治
療又は予防する薬剤として用いることができる。薬剤としての前記使用、又は治療の方法
は、ＨＢＶに感染した被験者又はＨＢＶ感染が疑われる被験者に対する、ＨＢＶ感染に関
連する病状を除去するのに有効な量又はＨＢＶ感染を予防するのに有効な量の全身投与を
含む。
本発明は、ＨＢＶ感染の治療又は予防のための薬剤の製造における本化合物の使用にも
関する。一般に、抗ウイルスに有効な１日量は、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、又は約
０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（体重）であると考えられる。１日を通して適切な間隔で、
２、３、４以上の部分量として必要な用量を投与するのが好適な場合もある。前記部分量
は、例えば、単位剤形当たり約１〜約５００ｍｇ、又は約１〜約３００ｍｇ、約１〜約１
００ｍｇ、又は約２〜約５０ｍｇの活性成分を含む単位剤形として製剤化してもよい。
本発明はまた、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループ
と、他の抗ＨＢＶ薬の併用にも関する。「併用」という用語は、（ａ）前述した式（Ｉ）
の化合物と、（ｂ）ＨＢＶ感染を治療することができる少なくとも１種の他の化合物（本
明細書では抗ＨＢＶ薬と呼ぶ）とを含む製薬又はキットに関し、これらは、ＨＢＶ感染の
治療における同時、個別若しくは逐次使用のための併用製剤として含まれる。一実施形態
では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも１種
の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又
はそのいずれかのサブグループと、少なくとも２種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の
実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループと、少なく
とも３種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合
物又はそのいずれかのサブグループと、少なくとも４種の抗ＨＢＶ薬の併用に関する。
既に周知の抗ＨＢＶ薬、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ペギル化イン
ターフェロン−α、３ＴＣ、アデフォビル又はこれらの組合せと、式（Ｉ）の化合物又は
そのサブグループとの併用を併用療法の薬剤として使用することができる。
一般的合成：
一般スキーム１〜７に記載するように、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
一般式ＩＩのカルボン酸塩化物を、例えば、トリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡ（Ｎ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）などの有機塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２のような有
機溶媒中で、又は別の例として、化合物ＩＩの還流トルエン溶液へのアニリンＩＩＩの添
加により、一般式ＩＩＩのアニリンと選択的に反応させることができ、これにより化合物
ＩＶが得られる。化合物ＩＶ中の残留スルホン酸塩化物官能性は、一般式Ｖのアミンとさ
らに反応して、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、
スキーム２に記載のように得ることもできる。この場合、スルホン酸塩化物ＶＩが、例え
ば、トリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２のよう
な有機溶媒中で、又は別の例として、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦの混合物中のＮａ２ＣＯ３の存在下
で、一般式Ｖのアミンと反応させる。形成された化合物ＶＩＩは、例えば、ＨＡＴＵなど
の活性化試薬及びトリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で、一般
式ＩＩＩのアニリンとカップリングさせる。
Figure 2019069941
スキーム１
Figure 2019069941
スキーム２
一般式ＩＸ及びＸの化合物の一般的合成をスキーム３に記載する。中間体ＩＶをアンモ
ニアと反応させることにより、式ＶＩＩＩの化合物を得る。この中間体は、例えば、ＣＨ
Ｃｌ３中の還流でＳｉＯ２及びＨ２ＳＯ４の存在下で、塩化カルボニル、例えば、シクロ
ヘキサンカルボニル塩化物と反応させることにより、式ＩＸの化合物にさらに変換するこ
とができる。一般式ＩＸの化合物は、さらに式Ｘの化合物に変換することができる。Ｒ１
がＭｅと等しい場合、これは、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中で、ＩＸをＴＭＳＣＨＮ２と反
応させることにより実施することができる。
Figure 2019069941
スキーム３
別の例では、化合物ＩＶを、ＮａＯＨのような塩基の存在下で、アミノ酸ＸＩと反応さ
せることにより、スキーム４に記載のような化合物ＸＩＩを取得する。この中間体ＸＩＩ
は、任意選択で、例えば、トルエン中で酢酸無水物及びＫＯＡｃと加熱するか、又はカル
ボン酸を酸塩化物に変換した後、トリエチルアミンのような塩基の存在下での環化により
、化合物ＸＩＩＩに環化することができる。構造ＸＩのアミノ酸の好適な例は、５−アミ
ノペンタン酸又は４−アミノ酪酸の誘導体である。
Figure 2019069941
スキーム４
Figure 2019069941
スキーム５
一般式ＸＶＩの化合物への合成経路をスキーム５に記載する。一般式（Ｉ）の化合物の
ためにスキーム１に記載のように調製したアミノエタノール誘導体ＸＩＶを、ＴＨＦ中の
ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート及びＰＰｈ３での処理によりアジリジン
誘導体ＸＶに変換する。一般式ＸＶのアジリジンを求核基Ｎｕと反応させることにより、
一般式ＸＶＩの化合物を得る。このような求核基（Ｎｕ）の例としては、限定しないが、
モルホリン及び１−メチルピペラジンがある。スキーム５に記載の経路に従って合成され
る化合物の例として、化合物１１６及び１１７がある。
Figure 2019069941
スキーム６
一般式ＶＩＩの化合物の合成のための別の方法は、スキーム６に記載のようにエステル
ＸＶＩＩを用いて行う。例えば、トリエチルアミン若しくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の
存在下、ＣＨ２Ｃｌ２若しくはＴＨＦのような有機溶媒中で、ＸＶＩＩとアミンＶを反応
させ、続いて、例えば、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨを用いて、エステルの加水分解を行
った後、酸性化により、一般式ＶＩＩの化合物が得られる。スキーム２又はスキーム６の
経路により得られた一般式ＶＩＩの化合物は、例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニル
での処理により、式ＸＩＸの酸塩化物に変換することができる。次に、一般式ＸＩＸの化
合物を式ＩＩＩのアニリンとの反応により、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができ
る。
一般式ＶＩの化合物は、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリルでの処理により、一
般式ＩＩの化合物に変換することができる。
Figure 2019069941
スキーム７
一般式ＸＶＩＩ又はＶＩの化合物のために可能な合成経路をスキーム７に記載し、さら
に実験の項に例示する。例えば、クロロスルホン酸での処理によるカルボン酸ＸＸＩ又は
カルボン酸エステルＸＸのクロロスルホン化によって、一般式ＶＩ又はＸＶＩＩのクロロ
スルホン酸を得ることができる（例えば、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ，ａｎｄ
Ｓｉｌｉｃｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ｖｏｌ．５６
，Ｉｓｓ．１−４，１９９１を参照）。あるいは、一般式ＸＸＶ又はＸＸＩＶの化合物は
、対応するジアゾニウム塩への変換（例えば、ＮａＮＯ２／ＨＣｌによる）の後、ジアゾ
ニウム塩の塩化スルホニルへの変換（例えば、ＳＯ２／ＣｕＣｌによる）により、それぞ
れ一般式ＸＶＩＩ及びＶＩの化合物に変換してもよい（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏ
ｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１３（５），８７５−８７
９；２００９に記載の通り）。あるいは、一般式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物（Ｒ７
は、Ｈ、ベンジル又はメチルである）は、例えば、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＣｌ２又はＮ−
クロロスクシンイミドでの処理により、それぞれ一般式ＸＶＩＩ及びＶＩの化合物に変換
してもよい。
この一般的合成の項でＲ４により表される置換基は、当業者にとって不当な負担となる
ことなく、本発明の任意のＲ４置換基への変換に好適であるあらゆる置換基又は反応性種
を含むものとする。
以下の化合物の合成の項に具体的に記載していない化合物は、上記のスキーム１〜７に
従い合成することができ、市販のものを取得した。
化合物の合成
ＬＣ−ＭＣ方法：
方法Ａ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止
時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］
〜５［４０／６０］〜７．５［４０／６０］〜８．０［１００／０］；流量：０．８ｍＬ
／分；カラム温度：５０℃、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ ５μ
ｍ。
方法Ｂ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止
時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／１
０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］〜８．０［９０／１０］；流量：０
．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍ
ｍ ５μｍ。
方法Ｃ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停
止時間：１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［９０／１０］〜０．８［９０／
１０］〜４．５［２０／８０］〜７．５［２０／８０］；９．５［９０／１０］；流量：
０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃；Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍ
ｍ、５μｍ。
方法Ｄ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ 停止時間：
１０分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０．０［１００／０］〜１［１００／０］〜５［
４０／６０］〜７．５［４０／６０］；８［１００／０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラ
ム温度：４０℃、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ−ＲＰ１８、５０＊２．１ｍｍ ５μｍ
。
方法Ｅ：移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）停止
時間：１０分；その後の経過時間：０．５分；勾配時間（分）［％Ａ／％Ｂ］０［１００
／０］〜１［１００／０］〜５［４０／６０］〜７．５［１５／８５］〜９．５［１００
／０］；流量：０．８ｍＬ／分；カラム温度：５０℃；Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ−Ｃ１８、
５０×２．１ｍｍ、５μｍ。
方法Ｆ：カラムヒータ（５５℃に設定）を備えるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ
ｓ）を用いて、ＬＣ測定を実施した。逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を
、流量０．８ｍＬ／分の架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カ
ラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。
２つの移動相（Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相
Ｂ：アセトニトリル）を用いて、１．３分で９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂ
へと勾配状態を実施し、０．３分間維持した。０．５μｌの注入量を用いた。コーン（Ｃ
ｏｎｅ）電圧は、正のイオン化モードの場合１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合２
０Ｖであった。
方法Ｇ：カラムヒータ（５５℃に設定）を備えるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒ
ｓ）を用いて、ＬＣ測定を実施した。逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を
、流量０．８ｍＬ／分のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３カラム（１．８μｍ、
２．１×１００ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（Ａ
：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニ
トリル）を用いて、２．１分で１００％Ａ及び０％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂへ、続いて
、０．９分で０％Ａ及び１００％Ｂへ、次に０．５分で５％Ａ及び９５％Ｂへと勾配状態
を実施した。１μｌの注入量を用いた。コーン（Ｃｏｎｅ）電圧は、正のイオン化モード
の場合３０Ｖであり、負のイオン化モードの場合３０Ｖであった。
方法Ｈ：逆位相ＨＰＬＣを、流量１．６ｍＬ／分のＡｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（３
．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で実施した。カラムヒータを４５℃に設定した。２つ
の移動相（移動相Ａ：７０％メタノール＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ／メタノール
９５／５中の０．１％ギ酸）を用いて、９分で１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａへの勾配
状態を実施し、これらの状態を３分間維持した。１０μｌの注入量を用いた。コーン（Ｃ
ｏｎｅ）電圧は、正のイオン化モードの場合１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合２
０Ｖであった。
化合物２１、４９〜５５、５７〜６２をＡｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓか
ら購入した。
Figure 2019069941
化合物１
３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（２０７ｍｇ、１ｍモル）をジクロロメタ
ン（３ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−フルオロアニリン（１１１
ｍｇ、１．０ｍモル）及びトリエチルアミン（１１２ｍｇ、１．０ｍモル）を混合物に０
℃で添加した。次に、混合物を２０℃で１時間撹拌した。０℃で、３−（４−フルオロ−
フェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物を含有するこの反応混合物に、
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．２ｍモル）及び４−
アミノテトラヒドロピラン（８８ｍｇ、０．８６１ｍモル）の溶液を添加した。この混合
物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を高性能液体クロマトグラ
フィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊
５ｕｍ．Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ）により精製した。生成物画分を回
収し、有機溶媒を蒸発させた。画分を飽和ＮａＨＣＯ３により中和した。混合物をジクロ
ロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、化合物１
（８５．４ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．８８分。ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ
）＋精密質量：３７８．１。
以下の化合物を、４−アミノテトラヒドロピランの代わりに相応のアミンを用いて、化
合物１と同様に調製した。
Figure 2019069941
化合物２
方法Ｂ；保持時間：４．２７分。ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６２．１
Figure 2019069941
化合物３
方法Ａ；保持時間：４．６４分。ｍ／ｚ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５０．１
。
Figure 2019069941
化合物４
方法Ａ；保持時間：４．８７分。ｍ／ｚ：３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６４．１
。
Figure 2019069941
化合物５
方法Ａ；保持時間：５．３２分。ｍ／ｚ：３４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３４８．１
。
Figure 2019069941
化合物７９
方法Ａ；保持時間：５．３９分。ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６４．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δｐｐｍ ８．３７（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．１１（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７〜７．７０（３Ｈ，
ｍ）、７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．７８（１，ｓ）、１．５５（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１８（６Ｈ，ｓ）、０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
。
Figure 2019069941
化合物８３
方法Ａ；保持時間：４．２０分。ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋精密質量：３９２．
１；
シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜１／１の石油エーテル／酢酸
エチル）により精製。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．
５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、８．３３〜８．４７（１Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｄｍ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７２〜７．８５（３
Ｈ，ｍ），７．６６〜７．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．１２〜７．３１（２Ｈ，ｍ）
、３．４２〜３．５８（４Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．２７〜１．
５０（２Ｈ，ｍ）、１．０６（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2019069941
化合物８７
方法Ｂ；保持時間：３．９４分。ｍ／ｚ：３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６２．１
ＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（勾配溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）中
のＣＨ３ＣＮ（２５〜５５、ｖ／ｖ））により精製。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ ０．３４〜０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．４６〜０．５４（ｍ，
２Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ
）、７．１５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ；１Ｈ）、８．１４〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、
１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物８９
方法Ｅ；保持時間：４．８３分。ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７８．１
；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δｐｐｍ １０．６０（ｓ，１Ｈ）
、８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８７（ｍ，３Ｈ）
、７．２３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４
．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．６
４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。４−アミノテトラヒドロピランの代わりに３−エチル
オキセタン−３−アミンを用いて、化合物１について記載したのと同様に調製した。３−
エチルオキセタン−３−アミンの合成：３−エチルオキセタン−３−カルボン酸（３．０
ｇ、２３．１ｍモル）、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド、７．６１ｇ、２７．７ｍモ
ル）、トリエチルアミン（３．０ｇ、２３．１ｍモル）及びＢｎＯＨ（２．９９ｇ、２７
．７ｍモル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶
媒を真空で除去した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（
２０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）で、水層を抽出した。合わせた有機
層を塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜６０／４０の石油エ
ーテル／酢酸エチル）により精製することによって、ベンジル３−エチルオキセタン−３
−イルカルバメート（４．０ｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル３−エチル
オキセタン−３−イルカルバメート（２．０ｇ、８．５ｍモル）とシクロヘキサ−１，４
−ジエン（１．０２ｇ、１２．７５ｍモル）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．２ｇ）を
Ｎ２下で添加した。Ｈ２バルーン下で、混合物を２５℃で４時間撹拌した。濾過後、濾過
物を濃縮して、３−エチルオキセタン−３−アミン（８６０ｍｇ）を取得し、これをその
まま次の反応に用いた。
化合物６の合成：
Figure 2019069941
化合物６
５℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（１ｇ、４．
５３ｍモル）の溶液に、シクロヘキサンアミン（０．８９９ｇ、９．０６ｍモル）及びト
リエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６０ｍモル）を順次滴下しながら添加した。溶液を
室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体として３−（Ｎ−シクロヘキシルスルフ
ァモイル）安息香酸（１．２ｇ）を取得し、これを精製なしで次のステップに用いた。５
℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）安息香酸（１．
２ｇ、４．２４ｍモル）の溶液に、４−フルオロアニリン（０．５２ｇ、４．６６ｍモル
）及びＤＩＰＥＡ（１．６４ｇ、１２．７１ｍモル）を順次添加した。混合物を２０分撹
拌した後、ＨＡＴＵ（１．９３ｇ、５．０８ｍモル）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌
した。反応混合物に、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）
を添加した。有機層をＨＣｌ（５％；５０ｍＬ）及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濃縮することにより、残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、白色
の固体として化合物６（８５０ｍｇ）が得られた。方法Ｂ；保持時間：４．５０分。ｍ／
ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７６．１。
化合物７の合成：
Figure 2019069941
化合物７
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（１
０ｇ、４１．９１ｍモル）に、室温でシクロヘキサンアミン（１２．４７ｇ、１２５．７
２ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で１０分撹拌してから、１Ｎ ＨＣｌ（１００
ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することにより、白色の固体（
１０．９ｇ）として５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸
を取得し、これをそれ以上精製することなく次のステップで用いた。ＤＭＦ（１５ｍＬ）
中の５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−２−フルオロ安息香酸（１ｇ、３．３
２ｍモル）の溶液に、３−（トリフルオロメチル）−アニリン（０．５４ｇ、３．３２ｍ
モル）及びＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、９．９６ｍモル）を５℃で順次添加した。混合物を
２０分撹拌した後、ＨＡＴＵ（１．５１ｇ、３．９８ｍモル）を添加した。溶液を室温で
一晩撹拌した。反応混合物に、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加後、ＥｔＯＡｃ（５
０ｍＬ）を添加した。有機層をＨＣｌ（５％）及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、真空下で濃縮して、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製することによ
り、白色の固体として化合物７（９０２ｍｇ）が得られた。方法Ｂ；保持時間：４．８５
分。ｍ／ｚ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４４４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．１５〜８．２２（
１Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜７．９７（１Ｈ，ｍ）、
７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５８〜７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．４６〜
７．５４（１Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．６７（４Ｈ，
ｍ）、１．３８〜１．５１（１Ｈ，ｍ）、０．９６〜１．２７（５Ｈ，ｍ）。
３−（トリフルオロメチル）−アニリンの代わりに相応のアニリンを用いて、化合物７と
同様に調製した化合物の例：
Figure 2019069941
化合物１８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ
）、８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝８．５，４．５，２．５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．７０〜７．７７
（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１８〜７．２７（
２Ｈ，ｍ）、２．９０〜３．０７（１Ｈ，ｍ）、１．５３〜１．６７（４Ｈ，ｍ）、１．
４０〜１．５３（１Ｈ，ｍ）、０．９６〜１．２５（５Ｈ，ｍ）。方法Ｃ；保持時間：４
．２１分。ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９４．１。
Figure 2019069941
化合物１９
方法Ｃ；保持時間：４．１７分。ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７６．１
。
Figure 2019069941
化合物４３
方法Ｃ；保持時間：４．５３分。ｍ／ｚ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１０．１
。
Figure 2019069941
化合物８
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（０．８７ｇ、９．
９７ｍモル）の溶液に、水性水酸化ナトリウム（４ｍＬ、５Ｎ）を氷浴中で添加した後、
３−（クロロスルホニル）安息香酸（２．２ｇ、９．９７ｍモル）を添加した。２５℃で
３時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（２０
ｍＬ）で抽出した。水層を水性ＨＣＬ（２Ｎ）によりｐＨ＝３に調節し、得られた混合物
をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させた後、真空で濃縮することにより、化合物（Ｒ）−３−（Ｎ−（テトラヒ
ドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（９００ｍｇ）が得られた。Ｎ２雰囲
気下の氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−３−（Ｎ−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（０．８０ｇ、２．９５ｍモル）
、４−フルオロアニリン（０．３９ｇ、３．５４ｍモル）、及びＨＡＴＵ（３．３６ｇ、
８．８５ｍモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｇ、０．４４ｍモル）を添加した。得
られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈してから、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５
ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空で溶媒を
除去した。得られた残留物を、ＲＰ−１８上での高性能液体クロマトグラフィー（溶離液
：Ｈ２Ｏ中４０％〜８０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ；添加物として０．０５％ＴＦＡ）によ
り精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ
Ａ−９００イオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて水層をｐＨ＝７まで調節し、濾過した後
、凍結乾燥した。得られた残留物を分取ＳＦＣ（カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３
１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ２中の４０％のメタノール（０
．０５％ジエチルアミン）、流量：２．５ｍＬ／分）によりさらに精製することによって
、化合物８（３７０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．６分。ｍ／ｚ：３６５．２（
Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６４．１；［α］２０ Ｄ＝−１３．６０（ｃ＝０．１１，ＭｅＯ
Ｈ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５７（１Ｈ，ｂｒ
．ｓ）、８．３４〜８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．１８〜８．２７（１Ｈ，ｍ）、８．０９
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９９〜８．０６（１Ｈ，ｍ）、７．７４〜７．８４（３Ｈ，ｍ
）、７．１３〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６４〜３．８３（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３
．６４（２Ｈ，ｍ）、３．３５〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．９９（１Ｈ，ｍ
）、１．５１〜１．６８（１Ｈ，ｍ）。
Figure 2019069941
化合物９
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン
塩酸塩（０．５００ｇ、４．４１ｍモル）及びＮａＯＨ（０．４８５ｇ、１２．１３８ｍ
モル）の氷冷混合物に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．８９３ｇ、４．４０６
ｍモル）を数部に分けて添加した。次に、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られ
た混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水
層のｐＨ値を１Ｎ ＨＣＬの添加により３に調節した後、混合物を酢酸エチル（３×１０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させた後、減圧下で濃縮することにより、（Ｓ）−３−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−
３−イル）スルファモイル）安息香酸（０．６０ｇ）が得られた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の
（Ｓ）−３−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（６０
０ｍｇ、２．２１２ｍモル）、４−フルオロアニリン（２７０ｍｇ、２．４３３ｍモル）
及びＨＡＴＵ（１．０１ｇ、２．６５４ｍモル）の氷冷混合物に、Ｎ２雰囲気下でＤＩＰ
ＥＡ（１．１５ｍＬ、６．６３６ｍモル）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間
撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸（１０ｍＬ）、塩水で洗浄
した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残留物は、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜１０／９０の石油エーテル／酢
酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＲ
Ｐ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ中４０％〜８０％、
ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ；添加物としての０．０６％ＮＨ４ＨＣＯ３）によりさらに精製した
。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することによ
り、化合物９（０．４８ｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．６分。ｍ／ｚ：３６５．２
（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６４．１；［α］２０ Ｄ＝＋１５．５６（ｃ＝０．１０，Ｍｅ
ＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．３５
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３２〜８．４８（１Ｈ，ｍ）、８．１５〜８．３２（１Ｈ，ｍ
）、８．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．８３〜７．９４（１Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．８
３（３Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．３１（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、
３．５１〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、１．８５〜２．０
４（１Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．７８（１Ｈ，ｍ）。
テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに相応のアミンから、化合物８及び９について
記載したのと同様に調製した化合物：
Figure 2019069941
化合物１０
方法Ｂ；保持時間：４．２４分。ｍ／ｚ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６４．１
；
Figure 2019069941
化合物７６
テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに、１−メチルシクロペンタンアミンを使用し
、Ｇｅｍｉｎｉ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中４０％
〜７０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）を用いて精製した。方法Ｂ；保持時間：４．２４分。ｍ
／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７６．１。
３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）安息香酸の合成：
シクロペンタンアミン（１．９３ｇ、２２．６６ｍモル）と、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及び
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．８１ｇ、４５．３２ｍモル）の溶液との氷冷混合
物に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（５．０ｇ、２２．６６ｍモル）を数部に分け
て添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ
）で希釈してから、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を分離して、４Ｎ ＨＣＬ
によりｐＨ＝２に調節した後、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮する
ことにより、３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）安息香酸（４．５ｇ）が得られ
た。
Figure 2019069941
化合物１１
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）安息香酸（
２５０ｍｇ、０．９２８ｍモル）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（１１６．２ｍｇ
、０．９２８ｍモル）、ＨＡＴＵ（３８８．２ｍｇ、１．０２１ｍモル）の氷冷混合物に
、Ｎ２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（３５９．８ｍｇ、２．７８４ｍモル）を添加した。得られ
た混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン
酸（１０ｍＬ）、塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した
。残留物は、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜１
０／９０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真
空で除去した。残留物をＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：
Ｈ２Ｏ中４５％〜７５％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ；添加物として０．０１％ＨＣｌ）により
さらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ
ＩＲＡ−９００イオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて水層をＰｈ＝７に調節し、濾過し
た後、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１１（１７０．０ｍｇ）を得た。方法Ｂ
；保持時間：４．３１分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７６．１；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、
８．３３〜８．３５（１Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０）、７．９８（１
Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝８．０）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８．０）、７．６２〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．６１（１Ｈ，ｍ）、
７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．３７〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、２．２３（
３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１．４４〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．１２〜１．４５（
４Ｈ，ｍ）。
４−フルオロ−３−メチルアミンの代わりに相応のアミンから出発して、化合物１１と同
様に調製した。
Figure 2019069941
化合物１２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６０（１Ｈ，ｂｓ）、
８．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８
．０２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．
７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、７．
３８〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．４１〜３
．５４（１Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、１．４５〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、１．１
９〜１．４５（４Ｈ，ｍ）；方法Ｂ；保持時間：４．４１分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋
Ｈ）＋精密質量：３７６．１。
Figure 2019069941
化合物１３
残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜４０
／６０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。方法Ｂ；保持時間：４．４１分。
ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７６．１。
Figure 2019069941
化合物１４
方法Ｂ；保持時間：４．３４分。ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８０．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２０〜１．４４（ｍ，４
Ｈ）、１．４４〜１．６８（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｓｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６０（ｍ，１Ｈ）
、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１５
方法Ｂ；保持時間：４．４３分。ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８０．１
。
Figure 2019069941
化合物７７
方法Ｂ；保持時間：５．４５分。ｍ／ｚ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６２．１
。
Figure 2019069941
化合物８１
分取高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ
２００ｍｍ＊７７ｍｍ、１０ｕｍ；移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中４５％〜７５％の
ＣＨ３ＣＮ）により精製。方法Ａ；保持時間：５．８７分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ＋Ｈ
）＋精密質量：４１２．１。
Figure 2019069941
化合物１６
二塩化オキサリル（１０ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）安息香
酸（５００ｍｇ、１．７３ｍモル）の溶液を４５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除
去した。粗３−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）ベンゾイル塩化物（６００ｍｇ）
をそのまま次のステップで使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−（Ｎ−シクロペン
チルスルファモイル）ベンゾイル塩化物（６００ｍｇ、１．７４ｍモル）及び４−アミノ
−２−メチルベンゾニトリル（２３０ｍｇ、１．７４ｍモル）の氷冷混合物に、Ｎ２雰囲
気下でピリジン（１０ｍモル）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した
。溶媒を真空下で除去した。残留物をＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィ
ー（溶離液：Ｈ２Ｏ中５０％〜８０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ；添加物として０．０５％Ｔ
ＦＡ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。Ａｍｂｅｒｌ
ｉｔｅ ＩＲＡ−９００イオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて水層をＰＨ＝７に調節し、
濾過した後、凍結乾燥することにより、化合物１６（２５０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持
時間：４．２３分。ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８３．１。
Figure 2019069941
化合物７５
４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルの代わりに３−アミノベンゾニトリルを用いて
、化合物１６について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：５．２４分。ｍ
／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６９．１。
Figure 2019069941
化合物８０
４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルの代わりに４−アミノベンゾニトリルを用いて
、化合物１６について記載したのと同様に調製した：方法Ａ；保持時間：５．３２分。ｍ
／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６９．１。
Figure 2019069941
化合物８２
４−アミノ−２−メチルベンゾニトリルの代わりに３−アミノ−５−メチルベンゾニト
リルを用いて、化合物１６について記載したのと同様に調製した：方法Ａ；保持時間：５
．５２分。ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８３．１。
Figure 2019069941
化合物１７
氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２，４−ジクロロ−５−（ピペ
リジン−１−イルスルホニル）安息香酸（１．０ｇ、２．９６ｍモル）、ｍ−トルイジン
（０．３８ｇ、３．５５ｍモル）、及びＨＡＴＵ（１．６９ｇ、４．４４ｍモル）の溶液
に、Ｎ２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．８８ｍモル）を添加した。得られた混
合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈してから、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及
び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空で除去した。
残留物は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜４０／
６０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で
除去することにより、化合物１７（０．６５ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．７０分
。ｍ／ｚ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２６．１。
Figure 2019069941
化合物４６
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（１．１０ｇ、４．９７ｍ
モル）の溶液に、水酸化ナトリウム（水性、２ｍＬ、５Ｌ）を氷浴中で添加した後、Ｎ−
メチルシクロペンタンアミン（０．５０ｇ、４．９７ｍモル）を添加した。２５℃で３時
間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ
）で抽出した。水層をＨＣＬ（２Ｎ）によりｐＨ＝３に調節した後、ＥｔＯＡｃ（３×５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、
真空で濃縮することにより、３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルスルファモイル）安
息香酸（０．８ｇ）が得られた。氷浴において冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３
−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸（０．８０ｇ、２．８２
ｍモル）、４−フルオロアニリン（０．３１ｇ、２．８２ｍモル）、及びＨＡＴＵ（１．
６１ｇ、４．２４ｍモル）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（１．０９ｇ、８．４７
ｍモル）を添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈してから、飽和
水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せた後、真空下で溶媒を除去した。得られた残留物は、ＲＰ−１８上での分取高性能液体
クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ中３０％〜８０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ；添加物と
して０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した
。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００イオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて水層をＰｈ
＝７まで調節し、濾過した後、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物４６（０．７３
ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．４３分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量
：３７６．１。
Figure 2019069941
化合物５６
４−フルオロアニリン（０．９３ｇ、８．３６６ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（２．９１ｍ
Ｌ、１６．７３２ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２
０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（２ｇ、８．３６６ｍモル）を
０℃で一度に添加した。混合物を１℃で１時間撹拌した。３−（４−フルオロフェニルカ
ルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物を含む反応混合物（４０ｍＬ）をそれ以上
精製せずに次のステップで用いた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフ
ェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（前述のように取得、６ｍモル）
の溶液に、０℃で、アンモニア（２．５２ｇ、１８ｍモル、２５〜２８重量％）を添加し
た。混合物を２０℃で１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し
、揮発物を真空下で一部除去した。形成された沈殿物を濾過し、トルエン（１０ｍＬ）と
同時蒸発させることにより、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−スルファモイルベンズ
アミド（１．６ｇ）を得た。ＳｉＯ２（１８０ｍｇ）及びＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）と共
に、クロロホルム（４０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロフェニル）−３−スルファモイル
ベンズアミド（１．８ｇ、６．１２ｍモル）及び塩化シクロヘキサンカルボニル（１．７
９ｇ、１２．２３ｍモル）の溶液を１時間還流した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加
し、固体を濾過により除去した。濾過物を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させた。溶媒を真空で除去した。得られた残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（勾配溶離液：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）により精製
した。得られた生成物（１．２ｇ、純度９５％）をメチルｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ
）でさらに洗浄することにより、化合物５６（５００ｍｇ、９９．７％純度）を得た。方
法Ａ；保持時間：５．５１分。ｍ／ｚ：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４０４．１；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １２．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ
）、１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２７
（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７３
〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．３１（１Ｈ
，ｍ）、１．４３〜１．８０（５Ｈ，ｍ）、０．９４〜１．３２（５Ｈ，ｍ）。
Figure 2019069941
化合物４８
化合物５６（６００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）
及びＴＭＳＣＨＮ２（３．７ｍＬ、７．４１５ｍモル、ヘキサン中２Ｍ）を２０℃で滴下
しながら添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物
をフラッシュカラム（勾配溶離液：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル
）で精製することにより、残留物（０．４１ｇ）を得た。得られた生成物をＲＰ−１８上
の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中２０％〜５
０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空
下で除去した。沈殿物を濾過し、残留水を凍結乾燥により除去することによって、化合物
４８（３００ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．６０分。ｍ／ｚ：４１９．２（Ｍ＋
Ｈ）＋精密質量：４１８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ
１０．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４０〜８．４５（１Ｈ，ｍ）、８．２８（１Ｈ，
ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６６〜７．９
５（３Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、２．７３〜
２．９２（１Ｈ，ｍ）、１．４２〜１．７７（５Ｈ，ｍ）、０．９０〜１．３５（５Ｈ，
ｍ）。
Figure 2019069941
化合物６３
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル２−（クロロスルホニル）−１Ｈ−イミダゾリル−４−
カルボキシレート（１ｇ、４．１９ｍモル）、Ｅｔ３Ｎ（１．２７ｇ、１２．５５ｍモル
）及びシクロヘキサンアミン（０．６２３ｇ、６．２８ｍモル）の混合物を室温で１５時
間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８；移動相Ａ：精製水（０．
０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；勾配：２
５〜５５％、３０分）で精製することにより、薄い黄色の固体としてエチル２−（Ｎ−シ
クロヘキシルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６ｇ
）を得た。ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（３／１；２０ｍＬ）中のエチル２−（Ｎ−シクロヘキシル
−スルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（０．６ｇ、１．９９
ｍモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１４５ｇ、６．０５５ｍモル）を添加した。混合物を
室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｍ）で中和し、水で希釈してから、Ｅ
ｔＯＡｃ中で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、濃縮することにより、白色の固
体として２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
ン酸（４００ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファ
モイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（０．３ｇ、１．０９８ｍモル）、アニ
リン（０．１０２ｇ、１．０９８ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（０．２８４ｇ、２．１９６ｍモ
ル）及びＨＡＴＵ（０．５０１ｇ、１．３１７ｍモル）の混合物を室温で１５時間撹拌し
た。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ１５０×３０ｍｍ。移動相Ａ：精製水（０．
０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：３０ｍＬ／分；勾配：４
０〜７０％、８分）で精製することにより、化合物６３（２１８ｍｇ）を得た。方法Ｂ；
保持時間：３．９８分。ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３４８．１；１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ １．２６（ｓ，５Ｈ）１．
５１〜１．６２（ｍ，１Ｈ）１．６５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）３．２３〜３．２９（ｍ，
１Ｈ）７．１０〜７．１８（ｍ，１Ｈ）７．３２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）７．６７〜７．
７４（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物６４
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−（クロロスルホニル）チアゾール−４−カルボキ
シレート（３ｇ、１１．７３ｍモル）、Ｅｔ３Ｎ（３．５６ｇ、３５．２ｍモル）及びシ
クロヘキサンアミン（１．７５ｇ、１７．６５ｍモル）の混合物を室温で１５時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色の固体としてエチル２−
（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ）を得
た。ＥｔＯＨ−ＴＨＦ（１／１、６０ｍＬ）中のエチル２−（Ｎ−シクロヘキシルスルフ
ァモイル）チアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４５１
ｇ、１８．８３ｍモル）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ
Ｃｌ（２Ｍ）で中和し、水で希釈してから、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過した後、真空で濃縮することにより、白色の固体として２−（Ｎ−シクロヘキシル
−スルファモイル）チアゾール−４−カルボン酸（１．７ｇ）を得た。ＤＭＦ（４０ｍＬ
）中の２−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）チアゾール−４−カルボン酸（１ｇ）
、アニリン（０．３２１ｇ、３．４４ｍモル）、ＤＩＰＥＡ（１．３３ｇ、１０．２９ｍ
モル）及びＨＡＴＵ（１．５７ｇ、４．１３ｍモル）の混合物を室温で１５時間撹拌した
。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳＹＮＥＲＧＩ ２５０＊５０ １０ｕｍ；移動相Ａ
：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ
／分；勾配：３５〜６５％、３０分）で濃縮および精製することにより、白色の固体とし
て化合物６４（８９５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．４５分。ｍ／ｚ：３６６．
１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６５．１。
Figure 2019069941
化合物６５
ＤＭＦ中の６−クロロ−Ｎ−フェニルピコリンアミド（４ｇ、１７．１９ｍモル）、フ
ェニルメタンチオール（３．２３ｇ、２５．７９ｍモル）及びＫ２ＣＯ３（４．７５ｇ、
３４．３８ｍモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１
５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過した後、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油
エーテル中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、６−（ベンジルチオ）−Ｎ−フェ
ニルピコリンアミド（２．８ｇ）を得た。酢酸（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の６−
（ベンジルチオ）−Ｎ−フェニルピコリンアミド（２ｇ、６．２４ｍモル）の混合物に、
Ｎ−クロロスクシンイミド（３．４２ｇ、２５．６ｍモル）を添加した。反応混合物を室
温で３時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。水で洗浄した後
、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のシクロヘキサンアミン（１２．４ｇ、１２５ｍモル）
及びＥｔ３Ｎ（５０ｍＬ）の混合物に有機層を添加した。得られた混合物を室温で４時間
撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
した後、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ １５０＊
３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）：移動相Ｂ；アセ
トニトリル；流量：３０ｍＬ／分；勾配：４６〜７６％（溶媒Ｂ）、８分）で精製するこ
とにより、化合物６５（３３０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．４６分。ｍ／ｚ：
３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δｐｐｍ １．００〜１．３１（ｍ，５Ｈ）１．３４〜１．４７（ｍ，１Ｈ）１
．５１〜１．７１（ｍ，４Ｈ）３．０２〜３．１３（ｍ，１Ｈ）７．１５〜７．２１（ｍ
，１Ｈ）７．４０〜７．４６（ｍ，２Ｈ）７．８２〜７．８８（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｄ
ｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３〜８．２８（ｍ，１Ｈ）８．２９〜８．３
６（ｍ，２Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物６６
ＤＭＦ中の２−クロロ−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（２ｇ、８．６ｍモル）、フ
ェニルメタンチオール（２．１１ｇ、１７ｍモル）及びＫ２ＣＯ３（２．３５ｇ、１７ｍ
モル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（
石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２−（ベンジルチオ）−
Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（１．７ｇ）を得た。酢酸（２０ｍＬ）及び水（１０ｍ
Ｌ）中の２−（ベンジルチオ）−Ｎ−フェニルイソニコチンアミド（１．５ｇ、４．６８
ｍモル）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．５６ｇ、１９．２ｍモル）を添加
した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し
た。水で洗浄した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のシクロヘキサンアミン（４．６４１
ｇ、４６．８ｍモル）及びＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ、７１．７４ｍモル）の混合物に有機層を
添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）、
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰ
ＬＣ（カラム：Ｃ１８−１０ｕｍ；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ，Ｖ／Ｖ）；
移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：８０ｍＬ／分；勾配：４０〜７０％（溶媒Ｂ）、２５
分）で精製することにより、化合物６６（２５０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．
２２分。ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９６〜１．０８（ｍ，１Ｈ）１．０８〜１．２
４（ｍ，４Ｈ）１．４０〜１．５２（ｍ，１Ｈ）１．５３〜１．６７（ｍ，４Ｈ）３．１
１〜３．２２（ｍ，１Ｈ）７．１４〜７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．４４（ｍ，２
Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ
，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ
，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物６７
ＣＯ（５０Ｐｓｉ）雰囲気下、メタノール（５０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−シクロピ
リジン−４−スルホンアミド（５４０ｍｇ、１．９６５ｍモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（
１００ｍｇ、０．１３７ｍモル）及びＥｔ３Ｎ（５．８９ｍモル）を５０℃で１８時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物（７００ｍｇ）は、メチル４−（Ｎ−
シクロヘキシルスルファモイル）ピコリネートを含み、これは、それ以上精製せずに次の
ステップで使用した。メタノール及び水中のメチル４−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモ
イル）ピコリネートの混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４２１ｍｇ、３．０５ｍモル）を添加した
。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し
た後、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次に、水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３に
酸性化してから、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過した後、濃縮することにより、４−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル
）ピコリン酸（３８０ｍｇ）を得た。次に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（Ｎ−シクロヘ
キシルスルファモイル）ピコリン酸（３８０ｍｇ、１．３４ｍモル）、アニリン（２５１
ｍｇ、２．７ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（０．５１７ｇ、４．０ｍモル）の混合物に、ＨＡ
ＴＵ（０．７６ｇ、２．０ｍモル）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１８時間
撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製するこ
とにより、白色の固体（３３０ｍｇ）として化合物６７を得た。方法Ｂ；保持時間：４．
５８分。ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９３〜１．２６（ｍ，５Ｈ）１．３７〜１．５
０（ｍ，１Ｈ）１．５０〜１．６９（ｍ，４Ｈ）２．９８〜３．１２（ｍ，１Ｈ）７．１
５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．８６〜７．９７（
ｍ，２Ｈ）８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１
Ｈ）１０．７８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物６８
塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍモル）を０〜５℃の水（６０ｍＬ）に滴下しながら
添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＣｕＣｌ（４０ｍｇ、０．４ｍモル）を添
加し、混合物（混合物Ａ）を−５℃に冷却した。濃塩酸（ｃｏｎ．ＨＣｌ）（３５ｍＬ）
中の５−アミノ−ニコチン酸の混合物に、−５℃〜０℃の水（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２
（２．７６ｇ、４０ｍモル）の溶液を添加した（混合物Ｂ）。温度を−５℃〜０℃に維持
しながら、混合物Ｂを混合物Ａに少量ずつ３０分かけて添加した。０℃で１時間撹拌した
後、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、５−（クロロ
スルホニル）ニコチン酸（１．０５ｇ）が得られた。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の５−
（クロロスルホニル）ニコチン酸（１ｇ、４．５ｍモル）、シクロヘキサンアミン（０．
８９３ｇ、９ｍモル）及びＥｔ３Ｎ（１．３７ｍモル、１３．５ｍモル）の混合物を室温
で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８ １
０ｕｍ；移動相Ａ：精製水（０．０７５％ＴＦＡ、Ｖ／Ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル
；流量：８０ｍＬ／分；勾配：３０〜６０％（溶媒Ｂ）、３０分）で精製することにより
、白色の固体として５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ニコチン酸（１ｇ）を得
た。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−（Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ニコチン酸（１
ｇ、３．５ｍモル）、アニリン（３９１ｍｇ、４．２ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１．３６
ｇ、１０．５ｍモル）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．６ｇ、７ｍモル）を室温で添加した。
得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈してから、
ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、濃縮
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１００％ＥｔＯＡ
ｃ）で精製することにより、白色の固体として化合物６８（７０８ｍｇ）を得た。方法Ｂ
；保持時間：４．５８分。ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５９．１。
Figure 2019069941
化合物６９
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の５−アミノペンタン酸（１．２ｇ、３．４４ｍモル）及び１Ｎ
ＮａＯＨ（８ｍＬ）の氷冷混合物に、３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ベン
ゼン−１−スルホニル塩化物（０．４４４ｇ、３．７８ｍモル）を添加した。次に、反応
混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈して
から、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（勾配溶離液：１００：０〜６５：３５の石油エーテル：酢酸エチル）により精
製することにより、５−（３−（４−フルオロフェニルカルバモイル）フェニルスルホン
アミド）ペンタン酸（０．９ｇ）を取得した。トルエン（２５ｍＬ）中の５−（３−（４
−フルオロフェニルカルバモイル）フェニルスルホンアミド）ペンタン酸（４００ｍｇ、
０．９１３ｍモル）、酢酸無水物（０．４６６ｇ、４．５７ｍモル）及びＡｃＯＫ（１．
７９ｇ、１８．３ｍモル）の混合物を１５０℃のマイクロ波照射により３０分加熱した。
形成された沈殿物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を分取高性能液体クロマ
トグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）中０％〜３５％、ｖ／ｖののＣＨ３
ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００（Ｏ
Ｈ）アニオン交換樹脂を用いて、ｐＨ＝７に調節した。樹脂を濾過し、濾過物を乾燥まで
凍結乾燥することにより、化合物６９（２００ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．９
７分。ｍ／ｚ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．７８〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．９
０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５〜７．７０（
ｍ，３Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）、８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物７０
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ブタン−２−アミン（０．５
００ｇ、６．８３７ｍモル）及びＮａＯＨ（０．５４７ｇ、１３．６７ｍモル）の氷冷混
合物に、３−（クロロスルホニル）安息香酸（１．５０８ｇ、６．８４ｍモル）を少量ず
つ添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ
）で希釈してから、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌに
よりｐＨを３に調節した後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮することに
より、（Ｒ）−３−（Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスルファモイル）安息香酸（０．７３ｇ）を得
た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ｓｅｃ−ブチルスルファモイル）安息香
酸（７３０ｍｇ）、４−フルオロアニリン（３４７ｍｇ、３．１２１ｍモル）、ＨＡＴＵ
（１．２９４ｇ、３．４０４ｍモル）の氷冷混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｍＬ、８．
５１ｍモル）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶
媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸（１０ｍＬ）、塩水で洗浄した後、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（勾配溶離液：１００／０〜５５／４５の石油エーテル／酢酸エチル）により
精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した。残留物をＳＦＣ分離（Ｃｈｉｒ
ａｌｃｅｌ ＯＪ，２０μｍ；Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ＣＯ２：ＭｅＯＨ（０．２
％ジエチルアミン））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で除去するこ
とにより、化合物７０（３００ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．２５分。ｍ／ｚ：
３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５０．１。［α］２０ Ｄ＝−（ｃ＝０．２，ＭｅＯ
Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−９．９（ｃ０．４３５ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）；カラム：Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５％〜
４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）；流量：２．５ｍＬ／分；保持時間：
７．５８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７０（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０（ｑｕｉｎ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ
）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物７１
（Ｒ）−ブタン−２−アミンの代わりに（Ｓ）−ブタン−２−アミンから出発して、化
合物７０について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：４．０３分。ｍ／ｚ
：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５０．１。（［α］２０ Ｄ＝＋（ｃ＝０．２，Ｍ
ｅＯＨ）。［α］２０ Ｄ＝＋９．４９（ｃ０．６１１ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）、カラム：Ｃｈ
ｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：ＣＯ２中
５％〜４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）；流量：２．５ｍＬ／分；保持
時間：７．７３分。［α］２０ ５８９＋９．４９°（ｃ０．６１ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。
Figure 2019069941
化合物７２
３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（１２００ｍｇ、５．０ｍモル）をジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−３
−メチルアニリン（６２５ｍｇ、５．０ｍモル）及びトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６
．０ｍモル）の溶液を０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応
混合物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。上記の反応混合物に、ジクロロ
メタン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍモル）及び（Ｓ）−テ
トラヒドロフラン−３−アミン（４６０．０ｍｇ、５．３ｍモル）の溶液を０℃で添加し
た。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を逆相高性能液体
クロマトグラフィー（溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）中２５〜５５、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ
）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨ
ＣＯ３でｐＨ＝７．８に中和した。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮することにより、化合物７２（６
２０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．８８分。ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋精
密質量：３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５
６〜１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ
，３Ｈ）、３．３３〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６
５〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物８５
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに１−エチルシクロプロパンアミン
塩酸塩を用いて、化合物７２について記載したのと同様に調製した。化合物８５をＲＰ−
１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．５％ＮＨ４ＨＣＯ
３）中４３％〜７３％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。方法Ｂ；保持時間：４．
１７分。ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．３５〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．４９〜０．
５８（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６〜８．２５（ｍ，
２Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物８６
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンの代わりに、２−メチルブタン−２−アミン
塩酸塩を用いて、化合物７２について記載したのと同様に調製した。ＲＰ−１８上の高性
能液体クロマトグラフィー（溶離液：水中４７％〜７７％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により
精製した。方法Ｄ；保持時間：５．９７分。ｍ／ｚ：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：
３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ＝０．７３（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）、１．４４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、
２．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．
５２〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１
０．４５（ｓ，１Ｈ）。
化合物７２の別の合成法
トルエン（４５ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（４．６１ｇ、
１９．２８ｍモル）の混合物を穏やかな窒素流の下で還流させた。トルエン（１５ｍＬ）
中の４−フルオロ−３−メチルアニリン（２．１９ｇ、１７．５３ｍモル）を滴下しなが
ら還流溶液に添加した。添加後、混合物をさらに３０分還流した。次に、混合物を室温ま
で冷却させ、トルエン（１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミ
ノテトラヒドロフラントシレート（５ｇ、１９．２８ｍモル）及びジイソプロピルエチル
アミン（１５ｍＬ）の混合物を滴下しながら添加した。添加後、混合物を室温で４時間撹
拌した。得られた混合物をＨＣｌ（２×１００ｍＬ、１Ｍ水性）、水（２×１００ｍＬ）
及びＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ、飽和水性）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００：０
〜９５：５のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製することにより、ＣＨ２Ｃｌ２溶離中に３
−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモイル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物
（１．０７ｇ）が得られ、溶媒を除去（５５℃の真空オーブン内で２０時間乾燥）した後
、白色の固体として化合物７２（２．８５ｇ）を得た。（［α］２０ Ｄ＝−５．２１（ｃ
０．６７ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）、方法Ｆ；保持時間：０．８８分。ｍ／ｚ：３７９．１（
Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７８．１。化合物をＣＨ２Ｃｌ２：ＤＳＣ（１０℃／分で３０〜
３００℃）から結晶化した：１４９℃。［α］２０ Ｄ＝＋３．２１（ｃ０．６５ｗ／ｖ％
，ＤＭＦ）。
Figure 2019069941
化合物７３
酢酸エチル（１０００ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（５０．０ｇ、２
２６．６ｍモル）の氷***液に、イソプロピルアミン（６７．０ｇ、１．１３ｍモル）を
一度に添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ
（５００ｍＬ）で希釈してから、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮す
ることにより、３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）安息香酸（４６ｇ）を得た。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）安息香酸（７．
０ｇ、２８．７７ｍモル）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（３．６ｇ、２８．７７
ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（１８．６ｇ、１４３．９１ｍモル）の氷冷混合物に、ＨＡＴＵ
（１２．０ｇ、３１．５６ｍモル）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を２０℃
で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。混合物を飽和水性クエン酸（３０ｍＬ）、
塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。
残留物をＳＹＮＥＲＧＩ ２５０＊５０ １０ｕｍ上での分取高性能液体クロマトグラフ
ィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）中３５％〜６５％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）に
より精製した。純粋な画分を回収し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００（ＯＨ）アニ
オン交換樹脂を用いて、ｐＨ＝７に調節した。樹脂を濾過により除去した。濾過物を乾燥
まで凍結乾燥することにより、化合物７３（７．５ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．
４４分。ｍ／ｚ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．３６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１．０Ｈｚ）、
８．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，
ｂｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５，３．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ
，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．１４〜３．３３（１Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ）、０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
Figure 2019069941
化合物７４
４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチ
ル）−アニリンを用いて、化合物７３について記載したのと同様に調製した。ＨＰＬＣ
Ｓｙｎｅｒｇｉ １５０＊３０ｍｍ×５ｕ（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）中４５
％〜７５％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。方法Ａ；保持時間：５．６２分。ｍ
／ｚ：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４０４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．８２（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）、８．１７〜８．３０（２Ｈ，ｍ）、８．０７〜８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．０３（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）、７．７３〜７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１０．０Ｈｚ）、３．２０〜３．３３（１Ｈ，ｍ）、０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）。
Figure 2019069941
化合物８４
水（７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びトルエン（７ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−４
−フルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（４−フ
ルオロ−３−メチルアニリンの代わりに３−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いて、化
合物７３について記載したのと同様に調製し、ＲＰ−１８上の分取高性能液体クロマトグ
ラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４０％〜７０％、ｖ／ｖのＣ
Ｈ３ＣＮ）により精製；７００ｍｇ、１．６９ｍモル）、シクロプロピルボロン酸（０．
２２ｇ、２．５２９ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０ｇ、０．１６９ｍモル）及
びＮａ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１３．４９ｍモル）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で
４０分間のマイクロ波照射により加熱した。反応混合物を、珪藻土を介して濾過した。水
（１０ｍＬ）を濾過物に添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。残留
物をＲＰ−１８上での分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％Ｔ
ＦＡ）中２０％〜５０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、
揮発物を真空で除去した。水層を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝７に調節し、酢酸エ
チル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で
溶媒を除去し、得られた残留物を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム；Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ 移動相：ＣＯ２中５％〜
４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）、流量：２．５ｍＬ／分）によりさら
に精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。残留物を水（５ｍＬ）に懸
濁させ、乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物８４（３５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保
持時間：４．１８分。ｍ／ｚ：３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７６．１；１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）
、７．０１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３
．４４〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，６Ｈ）、０．９６〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．７１〜０．８２（ｍ，２Ｈ
）。
Figure 2019069941
化合物８８
４−フルオロ−３−メチルアニリンの代わりに、３，４−ジフルオロアニリンを用いて
、化合物７３について記載したのと同様に調製した。方法Ｅ；保持時間：５．３１分。ｍ
／ｚ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３５４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．
９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．８３（ｍ，
２Ｈ）、７．５３〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２１
〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物９０
３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（１２００ｍｇ、５．０ｍモル）をジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３，４−ジフルオ
ロアニリン（６５０ｍｇ、５．０ｍモル）及びトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍ
モル）の溶液を０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた反
応混合物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍ
モル）及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（４６０．０ｍｇ、５．３ｍモル）
の溶液を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。
得られた残留物をＲＰ−１８上の高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：水（０．１％
ＴＦＡ）中３０〜６０、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、有
機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物を
ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
真空で濃縮することにより、化合物９０（７１０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．
１６分。ｍ／ｚ：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８３〜１．
９３（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ，２Ｈ）
、３．６３〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ
）、７．５１〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）。ＳＦＣ：カラム；Ｃｈｉｒａ
ｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；流量：２．３５ｍＬ／分
；移動相：ＣＯ２中５％〜４０％のメタノール（０．０５％ジエチルアミン）；保持時間
：５．６１分。［α］２０ Ｄ＝＋３．２１（ｃ０．６２４ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）。
Figure 2019069941
化合物９１
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル
）ベンズアミド（１．５ｇ、３．６１ｍモル）、エチニルトリメチルシラン（１．７７ｇ
、１８．０６ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１２７ｇ、０．１８１ｍモル）
及びヨウ化銅（３４．４ｍｇ、０．１８１ｍモル）をジイソプロピルアミン（１０ｍＬ）
に溶解させた。オードクレーブ内で混合物を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除
去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、水層
をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：１００／１〜６０／４０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製するこ
とにより、Ｎ−（４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−３
−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（０．８ｇ）を得た。Ｎ−（４−フ
ルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルス
ルファモイル）ベンズアミド（０．８ｇ、１．６６ｍモル）及びＴＦＡ（４ｍＬ）を無水
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で一晩撹拌した後、真空で濃縮
した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／０〜７
５／２５の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、化合物９１（２２０ｍｇ
）を得た。方法Ａ；保持時間：５．１２分。ｍ／ｚ：３６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：
３６０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．６０（１
Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，３
．０Ｈｚ）、７．７７〜７．８４（１Ｈ，ｍ）、７．７０〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．
３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｓ）３．２２〜３．３１（１Ｈ，
ｍ）、０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
Figure 2019069941
化合物９２
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−３−（Ｎ−
イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（０．８ｇ、１．６６ｍモル）及びＴＦＡ（
４ｍＬ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）に溶解させた。混合物を２５℃で一晩撹拌した
。混合物を濃縮することにより、粗Ｎ−（３−エチニル−４−フルオロフェニル）−３−
（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミドが得られ、これをそのまま次のステッ
プで用いた（６５０ｍｇ）。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（３−エチニル−４−フルオ
ロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（０．６ｇ）の溶
液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、０．２ｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。水素雰囲気（５０ｐｓ
ｉ）下、混合物を２５℃で４時間撹拌した。珪藻土での濾過後、溶媒を真空で除去し、得
られた残留物を逆相Ｃ−１８上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（
０．０５％ＨＣｌ）中４２％〜７２％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画
分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００ア
ニオン交換樹脂（ＯＨ形態）を用いて、ＰＨ＝７に調節し、濾過した後、乾燥まで凍結乾
燥することにより、化合物９２（１６０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．１３分。
ｍ／ｚ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．４８（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、７．７０〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．５７〜７
．６５（１Ｈ，ｍ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．２１〜３．３２（１
Ｈ，ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
Figure 2019069941
化合物９３
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（０．５０
ｇ、２．０９ｍモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｇ、１０．４５ｍモル）を添加し
た後、４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．２５ｇ、１．９９ｍモル）をゆっくりと
添加した。２５℃で０．５時間撹拌した後、３−エチルオキセタン−３−アミン（０．２
１ｇ、２．０９ｍモル）を添加した。１時間後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍ
Ｌ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜８０／２０の石油エーテル／酢酸エチル）で
精製することにより、化合物９３（７０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．７９分。
ｍ／ｚ：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．５０（１Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８
．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ）、７．５６〜７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．１５（
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．１９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１．８４（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．６４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
Figure 2019069941
化合物９４
３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（１２００ｍｇ、５．０ｍモル）をジクロ
ロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−３
−メチルアニリン（６２５ｍｇ、５．０ｍモル）及びトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６
．０ｍモル）の溶液を０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応
混合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した（粗、３０ｍＬ）。上記の反応混合
物に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（６０６ｍｇ、６．０ｍモル）
及び１−メチルシクロ−プロパンアミン（４２５．０ｍｇ、５．９ｍモル）の溶液を０℃
で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を逆相
高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：水中４０％〜７０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）に
より精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ
３でｐＨ＝７〜８に中和した。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮することにより、化合物９４（３６５
ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３．４０分。ｍ／ｚ：３６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質
量：３６２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．４９
（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１７〜８．２３（２Ｈ，ｍ
）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ）、７．５６〜７．６２（１Ｈ，ｍ）、
７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、１．
０６（３Ｈ，ｓ）、０．５８〜０．６３（２Ｈ，ｍ）、０．３７〜０．４２（２Ｈ，ｍ）
。
Figure 2019069941
化合物９５
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル
）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（８００ｍｇ、１．９３ｍモ
ル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロプ−１−エン−２−イル）−１，３，
２−ジオキサボロラン（０．６５ｇ、３．８５ｍモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１１ｍ
ｇ、０．０９６ｍモル））及びＫ２ＣＯ３（０．５３ｇ、３．８５ｍモル）の混合物をＮ
２雰囲気下、１２０℃で１１０分間のマイクロ波照射により加熱した。反応混合物を酢酸
エチル（２０ｍＬ）で希釈してから、触媒を濾過により除去した。濾過物を真空で濃縮し
た。水（２０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、得られた残
留物を逆相Ｃ−１８上の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％
ＴＦＡ）中４０％〜７０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し
、有機層を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、Ｎ−（４−フルオ
ロ−３−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファ
モイル）ベンズアミド（３００ｍｇ）が得られた。Ｎ−（４−フルオロ−３−（プロプ−
１−エン−２−イル）フェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミ
ド（１８０ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（湿潤）（２０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）中で、水素雰
囲気下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を乾燥まで真空で蒸
発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／０〜７
０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製した。揮発物を真空下で除去することによ
り、化合物９５（１７５ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．３３分。ｍ／ｚ：３７９
．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７８．１。
Figure 2019069941
化合物９６
３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアラニン（１．２０ｇ、７．４４８ｍモル）
、３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）安息香酸（０．９０ｇ、３．６９９ｍモル）
及びＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．１０ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解
させ、ＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．６９９ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で
２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した
。有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した
後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相Ｃ−１８上
の分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４
５％〜７５％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を
真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物９６（０．８８５ｇ）
を得た。方法Ａ；保持時間：５．１６分。ｍ／ｚ：３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３
８６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １０．７２（１Ｈ
，ｓ）、８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
）、８．０６〜８．１３（１Ｈ，ｍ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９
２〜８．００（１Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝９．５Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ）、３．２３〜３．３２（１Ｈ，ｍ
）、０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
Figure 2019069941
化合物９７
室温で、トルエン（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモ
イル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）に、トルエン（
５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．６５７
ｍＬ、１４１．６ｍモル）及び３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（２０７ｍｇ、
１．６８ｍモル）の溶液を滴下しながら添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ塩酸（２
×１０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、トルエンのみが残るまで、減圧下で濃縮し
た。形成された白色の沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル及びアセトニトリルから
再結晶させて取り出した。結晶を５５℃の真空オーブン内で２０時間にわたって乾燥させ
ることにより、白色の固体として化合物９７（３６１ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：
０．８９分。ｍ／ｚ：３７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１
．５Ｈｚ，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６４（ｍ，１Ｈ
）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，１Ｈ）、７．９９〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、
８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４８（
ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物９８
室温で、トルエン（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−３−メチルフェニルカルバモ
イル）ベンゼン−１−スルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）に、トルエン（
５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（０．６５７
ｍＬ、１４１．６ｍモル）及び（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（１３０ｍｇ、１．８
３ｍモル）の溶液を滴下しながら添加した。２時間後、反応混合物を１Ｍ水性塩酸（２×
１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、トルエンだけが残るまで、減圧下で濃縮した。
形成された白色の沈殿物を濾過し、再結晶させた（ジイソプロピルエーテル及びアセトニ
トリル）後、５５℃の真空で２０時間にわたって乾燥させることにより、白色の固体とし
て化合物９８（２５７ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．０４分。ｍ／ｚ：３８２．
１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３６４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δｐｐｍ ０．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
，３Ｈ）、１．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，３Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）
。
Figure 2019069941
化合物９９
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）安息香酸（２
．３ｇ、９．６１５ｍモル）、３−ブロモ−４，５−ジフルオロアニリン（２ｇ、９．６
１５ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（４．３９ｇ
、１１．５３８ｍモル）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ
ＨＣｌ（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶
媒を真空で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／
０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製することにより、粗Ｎ−（３−ブロ
モ−４，５−ジフルオロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズア
ミド（４ｇ）を得た。ジオキサン（１５ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−４，５−ジフルオ
ロフェニル）−３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）ベンズアミド（１ｇ、２．３０
８ｍモル）、メチルボロン酸（１ｇ、４．６１６ｍモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２６ｇ、
６．９２４ｍモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェ
ニル（９５ｍｇ、０．２３１ｍモル）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウ
ム（０）（０．２１ｇ、０．２３１ｍモル）の混合物をＮ２雰囲気下、１２０℃で４０分
間のマイクロ波照射により加熱した。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を乾燥ま
で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００
／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、さらに、逆相Ｃ−１８上の分
取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中３８％〜６８％
、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物の半分を真空で除
去した。混合物は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ−９００（ＯＨ）アニオン交換樹脂を用
いて、ｐＨ＝７に調節し、樹脂を濾過により除去した。有機溶媒を真空で濃縮し、水層を
乾燥まで凍結乾燥した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
：１００／０〜７０／３０の石油エーテル／酢酸エチル）でさらに精製することにより、
化合物９９（１９０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：６．０９分。ｍ／ｚ：３６９．２
（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲ
Ｍ−ｄ）δｐｐｍ ８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０９〜８．１７（２Ｈ
，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．５，３．０Ｈｚ）、７．１
４〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４３〜３．６
０（１Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ）。
Figure 2019069941
化合物１００
５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（７ｇ、２９．３ｍモル）をジクロ
ロメタン（７０ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＦ（０．７ｍＬ）を添加した後、０℃で塩化オ
キサリル（４．４６ｇ、３５．１６ｍモル）を滴下しながら添加した。混合物を２０℃で
１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗５−（クロロスルホニル）−２−フルオロベ
ンゾイル塩化物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。ジクロロメタン（６０ｍＬ
）中の３，４−ジフルオロアニリン（３．６ｇ、２７．８７ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（４
．６ｇ、３５．２０ｍモル）の溶液を上記混合物に０℃で添加した。混合物を２５℃で１
時間撹拌し、次のステップで直接使用した。上記の反応混合物に、ジクロロメタン（６０
ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−２−アミノブタン（２．２ｇ、２９．３４ｍモル）及びＤＩ
ＰＥＡ（４．６ｇ、３５．２０ｍモル）の溶液を０℃で添加した。得られた混合物を２５
℃で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を逆相上の高性能液体クロ
マトグラフィー（溶離液：水（０．１％ＴＦＡ）中２５％〜５５％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ
）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を蒸発させた。飽和水性ＮａＨＣＯ３
で水溶液をｐＨ＝７に調節した。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を水（１
０ｍＬ）中に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物１００（４．
７ｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．７０分。ｍ／ｚ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質
量：３８６．１。
Figure 2019069941
化合物１０１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミ
ン塩化物（５．１７ｇ、４２ｍモル）及びＮａＯＨ（５ｇ、１２６ｍモル）を溶解した。
５−（クロロスルホニル）−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４２ｍモル）を０℃で添加
した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し
た。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に調節した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶
媒を真空で除去し、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル
）スルファモイル）安息香酸（２．１ｇ）を得た。（Ｓ）−２−フルオロ−５−（Ｎ−（
テトラヒドロフラン−３−イル）スルファモイル）安息香酸（１ｇ、３．４５７ｍモル）
、３，４−ジフルオロアニリン（０．５３ｇ、４．１５ｍモル）及びトリエチルアミン（
０．７ｇ、６．９ｍモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃でＨＡＴＵ（１．５７
ｇ、４．１５ｍモル）を添加した。次に、混合物を２０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空
で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢
酸エチル＝５：１）で精製することにより、化合物１０１（０．８ｇ）を得た。方法Ｂ；
保持時間：４．１５分。ｍ／ｚ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４００．１。
３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸の合成：
（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（５．６ｇ、４５．３ｍモル）及びＮ
ａＯＨ（５．２ｇ、１３０ｍモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解
させた。３−（クロロスルホニル）−安息香酸（１０ｇ、４５．３２５ｍモル）を０℃で
添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。水層を分離し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に
調節した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空で
濃縮して、３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香
酸（１１．２ｇ）を得た。
Figure 2019069941
化合物１０２
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩化物
（１１．２ｇ、９０．７ｍモル）及びＮＥ３（５０．５ｍＬ、３６２．６ｍモル）の混合
物を２０℃で５分撹拌した。３−（クロロスルホニル）安息香酸（２０ｇ、９０．７ｍモ
ル）を添加し、混合物を２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ
）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（１６．３ｇ）を得た。３−［［（３Ｓ）−テ
トラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（３ｇ、１１．０５８ｍモル）
、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロアニリン（２．１ｇ、１３．３ｍモル）及び
トリエチルアミン（３．３ｇ、３３ｍモル）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解させた。Ｐｙ
ＢｒＯＰ（１３２７０５−５１−２、６．２ｇ、１３．３ｍモル）を０℃で添加した。混
合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液
体クロマトグラフィー（移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中３０％〜６０％のＣＨ３ＣＮ）
により精製した。純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。有機溶媒を真空で
除去し、形成された沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥さ
せた。得られた残留物を水（５ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥まで凍結乾燥させることにより
、化合物１０２（２．３ｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．３２分。ｍ／ｚ：４１５．
２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δｐｐｍ １．５３〜１．６８（ｍ，１Ｈ）１．８２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）３．２７〜
３．４２（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．９０（ｍ，４Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１
Ｈ）７．３６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２〜
８．００（ｍ，１Ｈ）８．０１〜８．０８（ｍ，１Ｈ）８．０８〜８．１５（ｍ，２Ｈ）
８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１０３
３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（４０
０ｍｇ、１．４７ｍモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解
させた。（ＣＯＣｌ）２（２２３ｍｇ、１．７６ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２
０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をトルエン（２×１０ｍＬ
）と一緒に同時蒸発させることにより、粗３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
イル］スルファモイル］ベンゾイル塩化物（４００ｍｇ）を得た。この粗生成物を精製せ
ずに次のステップで使用した。３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スル
ファモイル］ベンゾイル塩化物（２００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた
。４−フルオロ−３−メトキシ−アニリン（７８ｍｇ、０．５５２ｍモル）及びトリエチ
ルアミン（１６７ｍｇ、１６５ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌
し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を真空で濃縮した。得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィ
ー（移動相：水（０．ｌ％ＴＦＡ）中３０％〜６０％のＣＨ３ＣＮ）により精製した。純
粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。有機溶媒を真空で除去した。得られた
沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させた。残留物を水（
５ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物１０３（１４０ｍｇ
）を得た。方法Ａ；保持時間：４．９８分。ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：
３９４．１。
化合物１０３について記載したのと同様に調製した。
Figure 2019069941
化合物１０４
方法Ａ；保持時間：５．１７分。ｍ／ｚ：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９６．１
。
Figure 2019069941
化合物１０５
方法Ａ；保持時間：５．１０分。ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９０．２
。
Figure 2019069941
化合物１０６
方法Ａ；保持時間：５．１８分。ｍ／ｚ：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９６．１
。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４〜１．６９（ｍ，１
Ｈ）１．８２〜１．９８（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４０（ｍ，１
Ｈ）３．５２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）３．６６〜３．８３（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ
＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０７〜８．１８（ｍ，１Ｈ）
８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．４０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１０７
３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（２７
０ｍｇ、１．０ｍモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。３−メチル−４−メ
トキシアニリン（１６５ｍｇ、１．２ｍモル）及びトリエチルアミン（１４５ｍｇ、１．
４ｍモル）を混合物に２０℃で添加した。混合物を２０℃で５分撹拌した。ＨＡＴＵ（４
５６ｍｇ、１．２モル）を添加し、混合物を２０℃で８時間さらに撹拌した。溶媒を真空
で除去し、得られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎ
ｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦ
Ａ；Ｂ：ＭｅＣＮ；Ａ中３０％〜６０％のＢ）により精製した。生成物画分を回収し、有
機溶媒を真空で蒸発させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ３により中和し、ジクロロメタン
（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することに
より、化合物１０７（１３５ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．２４分。ｍ／ｚ：３
９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９０．１。
Figure 2019069941
化合物１０８
５−アミノ−２−フルオロ−フェノール（２３４ｍｇ、１．８４ｍモル）及び３−［（
３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（５００ｍｇ、１．８４ｍ
モル）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた。ＰｙＢｒＯＰ（１３２７０５−５１−
２、１０３０ｍｇ、２．２１ｍモル）の添加に続いて、ＤＩＰＥＡ（７１４ｍｇ、５．５
３ｍモル）を０℃で滴下しながら添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を
飽和水性クエン酸（１５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）及び塩水で洗浄した
後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去した。得られた残留物を逆相高性能液
体クロマトグラフィー（移動相：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）中２９％〜３９％のＣ
Ｈ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。得られた水
層を乾燥まで凍結乾燥させることにより、化合物１０８（６０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保
持時間：４．４７分。ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３８０．１。
Figure 2019069941
化合物１０９
５−アミノ−２−フルオロ−フェノールの代わりに、４−フルオロ−３−メトキシ−ア
ニリンを用いて、化合物１０８について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間
：５．０３分。ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９４．１。
Figure 2019069941
化合物１１０
２５℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルフ
ァモイル］安息香酸（３．０ｇ、１１．０６ｍモル）及びＨＡＴＵ（４．２０ｇ、１１．
０５ｍモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｇ、２２．０８ｍモル）を添加した。３０
分後、３−ブロモ−４−フルオロ−アニリン（２．１ｇ、１１．０５ｍモル）を溶液に添
加した。反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０／１〜５／１の石油エーテル／酢酸エチル）
で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去することにより、Ｎ−（３−ブロモ
−４−フルオロ−フェニル）−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイ
ル］ベンズアミド（化合物１６０、２．５ｇ）を得た。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ２
Ｏ（２ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−［（３−メチルオ
キセタン−３−イル）スルファモイル］ベンズアミド（０．３ｇ、０．６８ｍモル）、４
，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４．２ｍ
ｇ、０．３５ｍモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６８ｍモル）、ＫＯ
Ａｃ（１０８ｍｇ、１．１ｍモル）及びＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９４ｍモル）の
混合物をＮ２雰囲気下、１３０℃で３０分間のマイクロ波照射により加熱した。反応混合
物を、珪藻土を介して濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有
機層を濾過物から分離し、塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空で溶媒
を除去した。得られた残留物を分取高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：Ｈ２Ｏ（０
．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）中３０％〜８０％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精製した。純
粋な画分を回収し、揮発物を真空下で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥することにより
、化合物１１０（７０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：４．１９分。ｍ／ｚ：３９１．
３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９０．１。
Figure 2019069941
化合物１１１
３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（３ｇ、１１．
０６ｍモル）、メチル５−アミノ−２−フルオロ−安息香酸塩（２．３３ｇ、１３．２ｍ
モル）及びＤＩＰＥＡ（２．８４ｇ、２２ｍモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。
ＨＡＴＵ（５．０２ｇ、１３．２ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹
拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製することにより、メチル２−フルオ
ロ−５−［［３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］ベンゾイル］
アミノ］安息香酸塩（２．３ｇ）を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中
にメチル２−フルオロ−５−［［３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモ
イル］ベンゾイル］アミノ］安息香酸塩（０．３ｇ、０．７１ｍモル）を溶解させた。Ｎ
ａＢＨ４（５３ｍｇ、１．４ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し
た。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（移動相
：水（０．１％ＴＦＡ）中３４％〜６４％のＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を
回収し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。有機溶媒を真空で除去した。沈殿物を濾過し、Ｈ
２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空で乾燥させた。残留物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、
水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１１１（２２０ｍｇ）を得た。方法Ａ；
保持時間：４．３４分。ｍ／ｚ：３９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９４．１。
Figure 2019069941
化合物１２７
（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）メタノール（４．３ｇ、２５．１ｍモル）を
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた。三フッ化ジエチルアミノイオウ（４．５ｇ、
２７．９ｍモル）を−３０℃で滴下しながら混合物に添加した。混合物を１０℃で４時間
撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を１０℃でさらに３０時間
撹拌した。混合物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮することにより、
１−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（３．９ｇ）を得た。１
−フルオロ−２−（フルオロメチル）−４−ニトロ−ベンゼン（３．１ｇ、１７．９ｍモ
ル）、鉄（４．０ｇ、７１．６ｍモル）及びメタノール（３０ｍＬ）を６５℃で８時間撹
拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空で濃縮することにより、４−フルオロ−３−（フ
ルオロメチル）アニリン（１．５ｇ）を得た。３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化
物（３００ｍｇ、１．２ｍモル）及びトリエチルアミン（１５０ｍｇ、１．５ｍモル）を
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、４−フルオロ−３−（フルオ
ロメチル）アニリン（１７５ｍｇ、１．２２ｍモル）を０℃で添加した。混合物を１０℃
で３０分撹拌した。この混合物をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。上で得ら
れた反応混合物に、トリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍモル）及び３−メチル−３
−オキセタンアミン（１３１ｍｇ、１．５ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で
１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラフ
ィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ２５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ：ＭｅＣＮ。Ａ中２７％〜５７％のＢ）を用いて精製した。生成物画分を回収し、有
機溶媒を真空で除去した。画分を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をジクロロメタン
（３×２０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮
することにより、化合物１２７（９１．１ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．９５分
。ｍ／ｚ：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４１（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，２Ｈ）７．３
１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）７．９２〜７．９７（
ｍ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）１０．６７（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１１２
化合物１２３（２５５ｍｇ、０．５９２ｍモル）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をメタノー
ル（２５ｍＬ）中で、水素雰囲気下にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して
、得られた残留物を５０℃で乾燥させることにより、無色の樹脂状の化合物１１２（１７
４ｍｇ）が得られた。方法Ｇ；保持時間：１．５７分。ｍ／ｚ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
精密質量：３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．
６５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１
．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．
７９（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４５〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，
１Ｈ）、７．８５〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１
０．６２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１１３
３−メチルオキセタン−３−アミン塩酸塩（２１０ｍｇ、１．７ｍモル）及びＮａＯＨ
（２０４ｍｇ、５．１ｍモル）を２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（
５ｍＬ）に溶解させた。５−クロロスルホニル−２−メチル安息香酸（４００ｍｇ、１．
７ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。水層を分離し、水性Ｈ
Ｃｌ（１Ｎ）によりｐＨ＝３に調節した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を真空で濃縮することにより、２−メチル−５−［（３−メチルオ
キセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（２５０ｍｇ）を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ
）中に、２−メチル−５−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息
香酸（２５０ｍｇ、０．８７６ｍモル）、３−（ジフルオロメチル）―４−フルオロ−ア
ニリン（１７８ｍｇ、１．１ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍモル）を溶
解させた。ＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１．０５ｍモル）を０℃で添加した。混合物を２０℃
で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体クロマトグラ
フィー（移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中３４％〜６４％のＣＨ３ＣＮ）により精製した
。純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。有機溶媒を真空で除去し、形成さ
れた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、高真空で乾燥させた。残留物を水
（５ｍＬ）に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１１３（２２０
ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．２８分。ｍ／ｚ：４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質
量：４２８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４４（
ｓ，３Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）４．５７（ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝９
．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１〜７．９８（ｍ，３Ｈ
）８．０９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．７４（ｂ
ｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１１４
３−（イソプロピルスルファモイル）安息香酸（１９０ｍｇ、０．７８ｍモル）をジク
ロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。３−フルオロ−４−メトキシアニリン（１３９ｍｇ
、０．９４ｍモル）及びトリエチルアミン（１１２ｍｇ、１ｍモル）を混合物に２０℃で
添加した。混合物を２０℃で５分撹拌した。ＨＡＴＵ（３５８ｍｇ、０．９４ｍモル）を
２０℃で混合物に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得
られた残留物を高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎ
ｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２０ｍｍ＊５ｕｍ。Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ Ｂ：Ｍｅ
ＣＮ。Ａ中３０％〜６０％のＢ）により精製した。生成物画分を回収し、有機溶媒を蒸発
させた。水層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮することにより
、化合物１１４（１３５ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：５．６０分。ｍ／ｚ：３６７
．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３６６．１。
Figure 2019069941
化合物１１５
４−フルオロ−３−（フルオロメチル）アニリンの代わりに４−フルオロ−２，３−ジ
メチル−アニリンを用いて、化合物１２７について記載したのと同様に調製した。方法Ａ
；保持時間：４．９８分。ｍ／ｚ：３９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９２．１。
Figure 2019069941
化合物１１６
トルエン（３００ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）ベンゾイル塩化物（１９．０ｇ
、７９．４７ｍモル）に、１１０℃で、４−フルオロ−３−メチル−アニリン（９．０４
ｇ、７２．２ｍモル）を滴下しながら添加した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌
した後、一晩かけて２０℃まで冷却させた。沈殿物を濾過し、乾燥トルエンから再結晶す
ることにより、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼン
スルホニル塩化物（２０ｇ）を得た。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−アミノプロパン−１
−オール（３．４３７ｇ、４５．７７ｍモル）及びトリエチルアミン（６．９４６ｇ）の
溶液に、３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホ
ニル塩化物（１５ｇ、４５．７７ｍモル）を０℃で滴下しながら添加した。得られた混合
物を１０分撹拌した後、２時間かけて２０℃まで温めた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５
０ｍＬ）でクエンチングした。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を塩水で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜５０／５０の石油エー
テル／酢酸エチル）で精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル
）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スルファモイル］−ベンズアミド（
１５．６ｇ）を得た。アルゴン下、−７０℃で、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−（４−フ
ルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）スル
ファモイル］−ベンズアミド（７．８ｇ、２１．２９ｍモル）及びＰＰｈ３（６．１４ｇ
、２３．４１ｍモル）の溶液に、ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４．
９１ｇ、２８．１９ｍモル）を滴下しながら添加した。得られた混合物を１時間撹拌した
後、一晩かけて２０℃まで温めた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチ
ングした。混合物をジクロロメタン（４×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水
で洗浄してから、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜６０／４０の石油エ
ーテル／酢酸エチル）で精製することにより、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニ
ル）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（６．５ｇ）
を得た。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル
）−３−（２−メチルアジリジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド（３００ｍｇ、
０．８６１ｍモル）及び１−メチルピペラジン（８６２ｍｇ、８．６１ｍモル）の混合物
を１５０℃で３０分のマイクロ波照射により加熱した。揮発物を真空で除去した。得られ
た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜１／１００
の石油エーテル／酢酸エチル）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した
。得られた残留物を分取高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ １５０＊３
０ｍｍ＊５ｕ、移動相：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４４％〜７４％のＣＨ３ＣＮ）
により精製した。純粋な画分を回収し、真空で濃縮し、残留水溶液を乾燥まで凍結乾燥す
ることにより、化合物１１６（２５０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．２６分。ｍ
／ｚ：４４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４４８．２。
Figure 2019069941
化合物１１７
１−メチルピペラジンの代わりにモルホリンを用いて、化合物１１６について記載した
のと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：４．４５分。ｍ／ｚ：４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
精密質量：４３５．２。
Figure 2019069941
化合物１１８
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−２−メチル−アニリン（３６９ｍｇ、２
．６ｍモル）、３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安
息香酸（７００ｍｇ、２．５８ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．
３５ｍｌ、７．７４ｍモル）の撹拌溶液に、Ｐｙｂｒｏｐ（１３２７０５−５１−２、１
．８２ｇ、３．９ｍモル）を０℃で添加した。得られた混合物を１８℃で一晩撹拌した。
混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１５
ｍｌ）で洗浄してから、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させた後、真空で濃縮し、粗残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィー（溶離液：
Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）中３７％〜３７％、ｖ／ｖのＣＨ３ＣＮ）により精
製した。純粋な画分を回収し、揮発物を真空で除去した。水層を乾燥まで凍結乾燥させる
ことにより、化合物１１８（２３８ｍｇ）を得た。方法Ｄ；保持時間：５．０１分。ｍ／
ｚ：３９６．９（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９６．１。
Figure 2019069941
化合物１１９
４−フルオロ−３−（フルオロメチル）アニリンの代わりに、４−フルオロ−２，５−
ジメチル−アニリンを、またＮＥｔ３の代わりにＤＩＰＥＡを用いて、化合物１２７につ
いて記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：５．２７分。ｍ／ｚ：３９３．３
（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９２．１。
Figure 2019069941
 化合物１２０
１−（２−ピリジル）プロパン−２−アミン（２０７．８ｍｇ、１．５３ｍモル）及び
ＤＩＰＥＡ（０．５３２ｍＬ、３．０５ｍモル）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に
溶解させた。３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンス
ルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）を０℃で少量ずつ添加し、混合物を０℃
で１時間撹拌した。混合物を飽和クエン酸（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍ
Ｌ）、塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離液：１００／１〜１／１００の石油エー
テル／酢酸エチル）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空で除去した。得ら
れた固体を水（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、溶液を乾燥ま
で凍結乾燥することにより、化合物１２０（５５０ｍｇ）を得た。方法Ｂ；保持時間：３
．３６分。ｍ／ｚ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）２．２６
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）２．
８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６４〜３．７４（ｍ，１Ｈ）７．０
８〜７．１９（ｍ，３Ｈ）７．５５〜７．６４（ｍ，２Ｈ）７．６４〜７．７１（ｍ，２
Ｈ）７．８４〜７．８９（ｍ，１Ｈ）７．８９〜７．９５（ｍ，１Ｈ）８．１２〜８．１
７（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２〜８．３６（ｍ，１Ｈ）
１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２４
１−（２−ピリジル）プロパン−２−アミンの代わりに１−（４−ピリジル）プロパン
−２−アミンを用いて、化合物２２３について記載したのと同様に化合物２２４を調製し
た。化合物２２４を、分取高性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ １５０＊
３０ｍｍ＊４ｕｍ、移動相：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４０％〜７０％のＣＨ３
ＣＮ）により精製した。方法Ａ；保持時間：４．６分。ｍ／ｚ：４２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
精密質量：４２７．１。
５−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイル塩化物及び３−［（４−フルオロ−３−
メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物の合成
５−（クロロスルホニル）−２−メチル安息香酸（１０ｇ、４２．６１ｍモル）をジク
ロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６６μＬ、
２．１３ｍモル）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。塩化オキサリル（
１８．３ｍＬ、２１３ｍモル）を１時間かけ、４部に分けて添加した。得られた混合物を
室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）を用いて２
回同時蒸発させることにより、黄色い油状の５−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾ
イル塩化物が得られ、これをそのまま使用した。５−クロロスルホニル−２−メチル−ベ
ンゾイル塩化物（１０．７ｇ、４２．３ｍモル）をトルエン（２２０ｍＬ）に溶解させ、
これを還流まで加熱した後、穏やかな窒素流下で撹拌した。シリンジポンプ（０．８ｍＬ
／分）を用いて、トルエン（８０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メチルアニリン（４．７
６ｇ、３８．１ｍモル）を滴下しながら添加した。加熱を続けながら、得られた混合物を
３０分撹拌した。次に、混合物を室温に冷却した。沈殿物が形成され、これをガラスフィ
ルター上で回収した。得られた固体を５５℃の真空で乾燥させることにより、固体として
３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼン
スルホニル塩化物（１０．４ｇ）が得られ、これを次のステップでそのまま使用した。
Figure 2019069941
化合物１２１
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラントシレート（
０．７６ｇ、２．９３ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．３
１ｍモル）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチ
ル−フェニル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（１ｇ、２．９
３ｍモル）に滴下しながら添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を
ＨＣｌ（ａｑ／１４．６ｍＬ、１４．６ｍモル）でクエンチングした。各層を分離し、水
層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を真空で濃縮した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：０：１００〜１００：０のＥｔＯＡ
ｃ−ヘプタン）で精製した。目的の画分を真空で濃縮し、５５℃の真空で乾燥させること
により、明るい白色の固体として化合物１２１を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９０分。
ｍ／ｚ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５８〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．９８（ｍ
，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、３．３８（
ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６６〜
３．７６（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５９（
ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．８７（
ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１２２
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（０．４ｇ
、３．２２ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｍＬ、７．３１ｍモル）
の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニ
ル）カルバモイル］−４−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（１ｇ、２．９３ｍモル）
に滴下しながら添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（ａ
ｑ／１４．６３ｍＬ、１４．６３ｍモル）でクエンチングした。各層を分離し、水層をジ
クロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した後、カラム
クロマトグラフィー（勾配溶離液：０：１００〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で
精製した。目的の画分を真空で濃縮し、５５℃の真空で乾燥させることにより、明るい白
色の固体として化合物１２２を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９０分。ｍ／ｚ：４１０．
２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δｐｐｍ １．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ
，３Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２
Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．
５９〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）
、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１２３
化合物１２３は、５−クロロ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸（Ｅｎ
ａｍｉｎｅ ＥＮ３００−３５１９１から市販のもの）から出発し、５−クロロ−３−ク
ロロスルホニル−２−フルオロ−ベンゾイル塩化物を経て、化合物１２１について記載し
たのと同様に調製した（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐ
ｐｍ ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．５
，２．６Ｈｚ，１Ｈ））。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：１０：９
０〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）の後、化合物１２３の高温ｉＰｒＯＨ溶液への
Ｈ２Ｏの添加によって化合物１２３を結晶化することにより、白色の固体（３１５３ｍｇ
）として化合物１２３を得た。方法Ｇ；保持時間：１．８１分。ｍ／ｚ：４３１．０（Ｍ
＋Ｈ）＋精密質量：４３０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ １．６５〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６
２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ
，１Ｈ）、３．７１〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８４〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１
５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，
Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、
８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１２４
化合物１２５（１６７ｍｇ、０．３７１ｍモル）及びＰｄ／Ｃ（２５ｍｇ）をメタノー
ル（１９ｍＬ）中で、水素雰囲気下にて８０分撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した
。得られた残留物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３
０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．２％のｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）により精
製し、目的の画分を回収し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度蒸発させることによ
り、化合物１２４（６７ｍｇ）を得た。方法Ｇ；保持時間：１．６１分。ｍ／ｚ：４３０
．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４１２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δｐｐｍ １．６８〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、
２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１
Ｈ）、３．５６〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、６ ３．７０〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１
４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．６
９（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，
Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、１０．６２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１２５
化合物１２５は、３−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸の代わりに、２，６−
ジクロロ−３−クロロスルホニル−安息香酸から出発して、化合物１２６について記載し
たのと同様に調製した。方法Ｇ；保持時間：１．７７分。ｍ／ｚ：４６４．０（Ｍ＋ＮＨ
４）＋精密質量：４４６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ
）δｐｐｍ １．７５〜１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．
３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．５７〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．
７６（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
１Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７
．４７〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１２６
３−クロロスルホニル−２−メチル−安息香酸（Ｅｎａｍｉｎｅ ＥＮ３００−１０９
５１６から市販；５０８．４ｍｇ、２．１７ｍモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶
解させた。ＤＭＦ（１滴）及びオキサリル塩化物（１３７５ｍｇ、１０．８３ｍモル）を
添加し、混合物を不活性雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮することにより、
黄色い油状の３−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイル塩化物（５５４ｍｇ）が得
られ、これを次のステップでそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯ
ＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ２．９２〜３．０１（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７〜８．４１（ｍ，２Ｈ）。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の
４−フルオロ−３−メチルアニリン（２２７ｍｇ、１．９８ｍモル）を、トルエン（５０
ｍＬ）中の３−クロロスルホニル−２−メチル−ベンゾイル塩化物（５５０ｍｇ、２．１
７ｍモル）の溶液に、還流下、５分かけて滴下しながら添加した。反応混合物を３０分還
流させた後、氷浴中で冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−３−ア
ミノテトラヒドロフラントシレート（５６４ｍｇ、２．１７ｍモル）及びＤＩＰＥＡ（０
．８５ｍｌ、４．９４ｍモル）の溶液を添加し、得られた混合物を３０分撹拌した。得ら
れた混合物をＨＣｌ（２×１００ｍＬ／１Ｍ ａｑ）、水（２×１００ｍＬ）及びＮａＨ
ＣＯ３（２×１００ｍＬ／飽和ａｑ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で
濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００：０〜９０：
１０のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製することにより、ヘプタン中１０〜１００％まで
のＥｔＯＡｃの勾配を適用して再精製した。生成物画分を濃縮し、５０℃の真空で一晩乾
燥させることにより、無色の油状の化合物１２６（１６．６ｍｇ）を得た。方法Ｇ；保持
時間：１．６５分。ｍ／ｚ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９２．１。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．７３〜１．８７（ｍ，１
Ｈ）、２．０６〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．
６９（ｓ，３Ｈ）、３．５４〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７８（ｍ，２Ｈ）
、３．８３〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１
（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ
＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ
＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
手順Ｓ１：トルエン（１０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カ
ルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（０．５０ｇ、１．５２ｍモル、１当量）を、ア
ミン（１．１当量）を含むフラスコに添加した。ＤＩＰＥＡ（６５７μＬ、３．８１ｍモ
ル、２．５当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。次に、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ
）を反応混合物に添加した。
手順Ｓ２：試験管に３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベン
ゼンスルホニル塩化物（２５０ｍｇ、０．７６ｍモル）及びアミン（１．１当量）を充填
し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。溶液を撹拌し、ＤＩＰＥＡ（３２９μＬ、１．
９ｍモル、２．５当量）を添加し、混合物を３０分さらに撹拌した。次に、ＨＣｌ（１Ｍ
ａｑ／５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに５分撹拌した。
手順Ｓ３：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル
）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（０．５０ｇ、１．５２ｍモル、１当量）及
びＤＩＰＥＡ（６５７μＬ、３．８１ｍモル、２．５当量）の溶液に、アミン（１．１当
量）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を反応混
合物に添加した。
手順Ｓ４：ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた３−［（４−フルオロ−３−メチル−フ
ェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（２５０ｍｇ、０．７６ｍモル）及び
ＤＩＰＥＡ（３２９μＬ、１．９ｍモル、２．５当量）を、アミン（１．１当量）を含む
試験管に添加した。反応混合物を３時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。
ワークアップＷ１：沈殿物が形成された。沈殿物を濾過して除去し、ジイソプロピルエー
テルですすいだ後、５５℃の真空オーブン内で乾燥させた。
ワークアップＷ２：有機層を分離し、真空で濃縮した。得られた残留物を、溶離液として
ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製した。
ワークアップＷ３：各層を分離し、有機層を精製のためのシリカゲルカラム（勾配溶離：
１００：０〜９７：３のＣＨ２Ｃｌ２−メタノールを用いる）にロードした。
ワークアップＷ４：有機層を分離して、シリカゲルカラムにロードした。ヘプタンからＥ
ｔＯＡｃへの勾配溶離を用いて、混合物を精製した。
Figure 2019069941
化合物１２８
アミンとして７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミンを用いた手順Ｓ
４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ：４２２．１
（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δｐｐｍ １．２２〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．９
Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．２５〜３．２９（ｍ，１Ｈ
）、４．１４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（
ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．８６（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄｔ，Ｊ＝
７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ
，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１２９
アミンとしてＲ−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホネート
を用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。
方法Ｆ；保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ：３９６．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３７８
．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．５６〜１．６５（ｍ
，１Ｈ）、１．８５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、
３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、
３．６５〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７３〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０
，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０５（
ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｔ
，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、［α］２０ Ｄ＝＋５．８（ｃ０．
６１ｗ／ｖ％，ＭｅＯＨ）。
Figure 2019069941
化合物１３０
方法Ｆ；保持時間：０．９５分。ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０６
．１。
アミンとしてラセミトランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いた手順Ｓ３
、ワークアップＷ２に従う合成。
Figure 2019069941
化合物１３１
アミンとして（１Ｓ，２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用い
た手順Ｓ３、ワークアップＷ２に従う合成。
方法Ｆ；保持時間：０．９５分。ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０６
．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０１〜１．２３（ｍ，４
Ｈ）、１．４１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜
１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７〜２．９０（
ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）
、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６４
〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、
１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１３２
アミンとしてラセミシス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いた手順Ｓ３、ワ
ークアップＷ２に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９６分。ｍ／ｚ：４２４．１（Ｍ＋
ＮＨ４）＋精密質量：４０６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐ
ｐｍ １．０１〜１．２６（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜
１．６２（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．０３〜３．１４（
ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、
７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．
５６〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ，１Ｈ）
、８．１４〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４
３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１３３
アミンとして、トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を用いた手順Ｓ３、ワ
ークアップＷ２に従う合成。
方法Ｆ；保持時間：０．８４分。ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０６
．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０１〜１．３１（ｍ，４
Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２
Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．
２２〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，
Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．
０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜８．０４（ｍ，
１Ｈ）、８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７
Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１３４
方法Ｆ；保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ：４２４．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０６
．１。
アミンとして、３−アミノ−シクロヘキサノールを用いた手順Ｓ３、ワークアップＷ２
に従う合成。
化合物１３４をその異性体において、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａ
ｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．４％のｉＰｒＮＨ２を含む
ｉＰｒＯＨ）により分離し、目的の画分を回収し、濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させた後、再
度蒸発させることにより、１３４ａ、１３４ｂ、１３４ｃ、１３４ｄを得た。ＳＦＣカラ
ム：ＩＤ−Ｈ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ 流量：３ｍｌ／分 移動相：２５％ｉＰｒＯＨ
（０．２％のｉＰｒＮＨ２を含む）を１８．０分維持。
温度：３０℃；保持時間：１３４ａ（１０．０分）、１３４ｂ（１１．１分）、１３４ｃ
（１３．６分）、１３４ｄ（１４．７分）。シス（Ｃｉｓ）：エナンチオマー１３４ａ及
び１３４ｂ Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，３Ｓ）−
３−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ
−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］
スルファモイル］ベンズアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ ０．８４〜１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１
．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ
，３Ｈ）、２．９３〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、４．５
８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜
７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９６〜８．０６（ｍ
，１Ｈ）、８．１３〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、
１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
トランス（Ｔｒａｎｓ）：エナンチオマー１３４ｃ及び１３４ｄ Ｎ−（４−フルオロ−
３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］ス
ルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［
［（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル］スルファモイル］ベンズアミド。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０８〜１．２０（ｍ，１Ｈ
）、１．２５〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．８９（ｍ
，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８
．０５（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ
，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１３５
アミンとして２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた手順Ｓ３、ワー
クアップＷ２に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９１分。ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ−Ｈ
）−精密質量：３９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ
２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）、４．４４（ｓ，４Ｈ）
、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６８
（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８
．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８〜８．３８（ｍ，２Ｈ）、１
０．５１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１３６
アミンとして（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノインダン−２−オールを用い
た手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｇ；保持時間：１．７９分。ｍ／ｚ：４
３９．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４４０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｑｄ，
Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、
４．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．
０４〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．６４（
ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．
１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８
（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１３７
アミンとして（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノテトラリン−１−オール塩酸塩を用いた手順
Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０３分。ｍ／ｚ：４７２．
２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δｐｐｍ １．３５〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｑｄ，Ｊ＝１１．８，６．
２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７
．２，１０．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３
．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，
１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７
．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，１Ｈ）。［α］２
０ Ｄ：＋６６°（ｃ０．５５ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）。ＤＳＣ（１０℃／分で３０〜３００℃
）：１７０℃。
Figure 2019069941
 化合物１３８
アミンとして、トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用
いた手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．８８分。ｍ／ｚ：
４１０．４（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１６〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２９〜１．４０（ｍ，１
Ｈ）、１．５０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）
、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．１６〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７４
〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ，２Ｈ
）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．１
８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、
１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１３９
アミンとして、シス−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いた
手順Ｓ１、ワークアップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：４１
０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δｐｐｍ １．２５〜１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜１．６７（ｍ，２Ｈ）
、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．２１〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７２
〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ
，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ
）。
Figure 2019069941
化合物１７２
アミンとして、シス−（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用いた
手順Ｓ２に従う合成。形成された沈殿物をガラスフィルター上に回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（
２×５ｍＬ）ですすいだ。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：
０：１００〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製した。５５℃の真空で乾燥させ
ることにより、明るい白色の粉末として化合物１７２を得た。方法Ｇ；保持時間：１．６
５分。ｍ／ｚ：３９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：３９２．１。ＤＳＣ（１０℃／分で３
０〜３００℃）：１４５℃。
Figure 2019069941
化合物１７３
アミンとして、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を用
いた手順Ｓ４（反応時間＝３時間ではなく、２０時間）、ワークアップＷ４に従う合成。
方法Ｆ；保持時間：０．８７分。ｍ／ｚ：４１０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９２
．１。
Figure 2019069941
化合物１４０
アミンとして、１，１−ジオキソチオラン−３−アミン塩酸塩を用いた手順Ｓ１、ワー
クアップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．８５分。ｍ／ｚ：４４４．２（Ｍ＋Ｎ
Ｈ４）＋精密質量：４２６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ １．９０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．
０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ，
２Ｈ）、３．９４〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７
．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｄ
ｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４
０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１４１
アミンとして、２−アミノインダン−１−オール塩酸塩を用いた手順Ｓ４、ワークアッ
プＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．９８分及び１．０１分。ｍ／ｚ：４５８．１
（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４４０．１。化合物１４１をその異性体において、分取ＳＦ
Ｃ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ）、移動相：
ＣＯ２、０．２％のｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）により精製し、目的の画分を回収し、
濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度蒸発させた。ＳＦＣ、カラム：ＯＤ−Ｈ（Ｄｉａ
ｃｅｌ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍ。
流量：５ｍＬ／分、移動相：３０％ＭｅＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ２を含む）を４．０
０分維持、１分で５０％までとし、温度：４０℃にて、５０％で２．００分維持。保持時
間：１４１ａ（１．８分）、１４１ｂ（２．１分）、１４１ｃ（２．５分）、１４１ｄ（
２．７分）。
１４１ａ、１４１ｃ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，
２Ｓ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル］−スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−
（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシイ
ンダン−２−イル］スルファモイル］ベンズアミド。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４３〜２．５５（
ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９〜３．７０
（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
、７．０３〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．５６〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ
，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５
〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
。方法Ｆ；保持時間：０．９８分。ｍ／ｚ：４５８．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４４
０．１。
１４１ｂ、１４１ｄ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，
２Ｓ）−１−ヒドロキシインダン−２−イル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（
４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシイン
ダン−２−イル］スルファモイル］ベンズアミド。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＡＣＥ
ＴＯＮＥ−ｄ６，−１４℃）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．８
０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９４〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．１９（ｍ，２Ｈ）
、７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．６５〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．１Ｈｚ，
１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．
８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄｔ，Ｊ＝７．８，１．８，０．９，０．９Ｈｚ
，１Ｈ）、８．５４（ｑ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）。方法Ｆ；
保持時間：１．００。ｍ／ｚ：４５８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４４０．１。
Figure 2019069941
化合物１４２
アミンとして（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニル−プロパン−１−オールを用
いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．００分。ｍ／ｚ：
４６０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１
．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，
１Ｈ）、５．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．
１８〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｂｒ．ｓ．
，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８
８〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｔ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１４３
アミンとして（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンを用いた手順Ｓ１、ワークア
ップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０１分。ｍ／ｚ：４６０．１（Ｍ＋ＮＨ４
）＋精密質量：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ
０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．
３３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，
１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７
．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８
．３０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１４４
アミンとして（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンを用いた手順Ｓ１、ワークア
ップＷ１に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０１分。ｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋ＮＨ４
）＋精密質量：４４２．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．３２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）
、４．４８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７
．１０〜７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７１
（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９４（ｍ，１Ｈ
）、８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ
，１Ｈ）、１０．４２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１４５
アミンとして、３−アミノシクロペンタノールを用いた手順Ｓ４に従う合成。完了後、
反応混合物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いた精製用シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに直接ロードして、ジアステレオマーの８３（１４５ａ、１４５ｂ）：１７
（１４５ｃ、１４５ｄ）混合物として化合物１４５を取得した。方法Ｆ；保持時間：０．
８２分及び０．８６分。ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９２．１。化
合物１４５をその異性体において、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃ
ｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．４％のｉＰｒＮＨ２を含むＭｅ
ＯＨ）により分離して、目的の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度
蒸発させることにより、化合物１４５ａ（２３８ｍｇ）及び１４５ｂ（２３６ｍｇ）、並
びに化合物１４５ｃ及び１４５ｄの混合物を得た。１４５ｃ及び１４５ｄの混合物を分取
ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動
相：ＣＯ２、０．４％のｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）によりさらに精製して、目的の画
分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解させた後、再度蒸発させることにより、１４５ｃ
（２９ｍｇ）及び１４５ｄ（２７ｍｇ）を得た。１４５ａ及び１４５ｂ：Ｎ−（４−フル
オロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチ
ル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−
３−［［（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］スルファモイル］ベンズアミ
ド。
方法Ｆ；保持時間：０．８５分。ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９２
．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３
．３，７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６〜１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．
９５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．３７〜３．４７（ｍ，
１Ｈ）、３．８５〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜５．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、
７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．
５４〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．
７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、８．１９（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
１４５ｃ及び１４５ｄ：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｓ
，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル］スルファモイル］ベンズアミド又はＮ−（４
−フルオロ−３−メチル−フェニル）−３−［［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロ
ペンチル］スルファモイル］ベンズアミド。方法Ｆ；保持時間：０．８２分。ｍ／ｚ：４
１０．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９２．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７〜１．３５（ｍ，２
Ｈ）、１．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１３．２，７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、２
．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．５９〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９９〜４
．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．
２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、
８．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１
Ｈ）、１０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。１４５ａ：［α］２０ Ｄ：＋５．２°（ｃ０．
５６ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）；１４５ｂ：［α］２０ Ｄ：−５．４°（ｃ０．６０ｗ／ｖ％，
ＤＭＦ）；１４５ｃ：［α］２０ Ｄ：−３．５°（ｃ０．４６ｗ／ｖ％，ＤＭＦ）；１４
５ｄ：［α］２０ Ｄ：＋２．５°（ｃ４．４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ）。
Figure 2019069941
化合物１４６
アミンとして６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンオキサレートを用いた手
順Ｓ２に従う合成。完了後、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いた精製用シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに反応混合物を直接ロードして、化合物１４６を得た。方法Ｆ
；保持時間：０．９３分。ｍ／ｚ：４２２．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４０４．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，２Ｈ）、３．５７（
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９
．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２
．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｔ，Ｊ＝８．
０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２〜８．４１（ｍ，２Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１４７
アミンとして６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンを用いた手順Ｓ２に従う
合成。完了後、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いた精製用シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに反応混合物を直接ロードして、化合物１４７を得た。方法Ｆ；保持時間：
０．９２分。ｍ／ｚ：４０８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３９０．１。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、
２．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．
５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５
（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ
＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８
．１１（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｔ
，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１４８
アミンとして（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミンを用いた手順Ｓ４、ワ
ークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．２３分。ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋
ＮＨ４）＋精密質量：４１８．２。
Figure 2019069941
化合物１４９
アミンとして４，４−ジフルオロシクロヘキシルアミンを用いた手順Ｓ４、ワークアッ
プＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０６分。ｍ／ｚ：４４４．５（Ｍ＋ＮＨ４）
＋精密質量：４２６．１。
Figure 2019069941
化合物１５０
アミンとして３−ブテン−２−アミン塩酸塩を用いた手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従
う合成。方法Ｆ；保持時間：１．０１分。ｍ／ｚ：３８０．３（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量
：３６２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３（ｔ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．７４〜３．８
７（ｍ，１Ｈ）、４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄｔ
，Ｊ＝１７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．５，６
．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６３（ｍ，
１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６〜８．０１（ｍ，１Ｈ
）、８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ
，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１５１
アミンとして（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチルブタンを用いた手順Ｓ４（３時
間ではなく、２０時間撹拌した）、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１
．１１分。ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
６Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、２
．２８（ｄ，Ｊ＝１．８，３Ｈ）、３．１３〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．４６（
ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
、８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１
．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１５２
アミンとして（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンを用いた手順Ｓ４（３時間で
はなく、２０時間撹拌した）、ワークアップＷ４に従う合成。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ −０．０５〜０．０５（ｍ，１Ｈ）、０．０
９〜０．１６（ｍ，１Ｈ）、０．２０〜０．３６（ｍ，１Ｈ）、０．３８〜０．５１（ｍ
，１Ｈ）、０．６９〜０．８１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、
２．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．６３〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（
ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．４５
（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．０８〜８．１３（ｍ，１Ｈ
）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間
：１．０７分。ｍ／ｚ：３９４．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３７６．１。
Figure 2019069941
化合物１７４
アミンとして（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチルアミンを用いた手順Ｓ４（３時間で
はなく、２０時間撹拌した）、ワークアップＷ４に従う合成。得られた残留物をジイソプ
ロピルエーテル／アセトニトリルから再結晶させた。沈殿物を回収し、５５℃の真空で乾
燥させることにより、化合物１７４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δｐｐｍ −０．１１〜−０．０１（ｍ，１Ｈ）、０．０７〜０．２３（ｍ，２Ｈ）
、０．２９〜０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．７０〜０．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．２１〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ
，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、８
．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．
４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１５３
アミンとして３−アミノ−１−フェニルブタンを用いた手順Ｓ４（３時間ではなく、２
０時間撹拌した）、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：１．１９分。ｍ／
ｚ：４５８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４４０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．６
２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．４４〜２．６
４（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．
０９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．４２（
ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７
．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，Ｊ＝７．８，１Ｈ）、８．１０（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１５４
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させた３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル
）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（５００ｍｇ、１．５３ｍモル）及びＤＩＰ
ＥＡ（６５７μＬ、３．８ｍモル、２．５当量）を３−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−メチル
−アゼチジン（１．１当量）を含む試験管に添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。
１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分撹拌した。有機層を分離し、有機層をシ
リカゲルカラムにロードした。ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離を用いて、混合物を
精製することにより、化合物１５４（７２１ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．１１
分。ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４７７．２。
Figure 2019069941
化合物１５５
３−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−メチル−アゼチジンの代わりに１−Ｂｏｃ−３−アミノ
ピペリジンを用いて、化合物１５４について記載したように調製した。方法Ｆ；保持時間
：１．１３分。ｍ／ｚ：４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４９１．２。
Figure 2019069941
化合物１５６
３−アミノ−１−Ｂｏｃ−３−メチル−アゼチジンの代わりに（＋／−）−３−アミノ
−１−Ｂｏｃ−ピロリジンを用いて、化合物１５４について記載したように調製した。方
法Ｆ；保持時間：１．０８分。ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４７７．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １．３６（ｓ，９
Ｈ）、１．７１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２８（
ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．１０〜３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．４４（
ｍ，３Ｈ）、３．８１〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、５．５０〜６．００（ｍ，１Ｈ）、６．
９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．
７１（ｍ，２Ｈ）、７．９３〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜８．１７（ｍ，１Ｈ）
、８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４５〜８．８８（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１５７
化合物１５４（７２１ｍｇ、１．５１ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ
た後、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中６Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌してから
、揮発物を真空で除去することにより、白色の固体としてＮ−（４−フルオロ−３−メチ
ル−フェニル）−３−［（３−メチルアゼチジン−３−イル）スルファモイル］ベンズア
ミド塩化物（０．５７ｇ）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−
３−メチル−フェニル）−３−［（３−メチルアゼチジン−３−イル）スルファモイル］
ベンズアミド塩化物（１５０ｍｇ）に、ＤＩＰＥＡ（２６３μＬ、１．５ｍモル）及びク
ロロギ酸メチル（４４μＬ、０．５７ｍモル）を添加した。混合物を５５℃の穏やかな窒
素流下で、２ｍＬのみが残るまで濃縮した。この残留物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（勾配溶離液：０：１００〜１００：０のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）で精製した。
目的の画分を減圧下で濃縮し、得られた生成物を５５℃の真空オーブン内で乾燥させるこ
とにより、明るい白色の粉末状の化合物１５７（７４．２ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時
間：０．９３分。ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．５６〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．
８３〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．
６２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｂｓ，１Ｈ）
、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１５８
化合物１５４の代わりに化合物１５６から出発し、中間体Ｎ−（４−フルオロ−３−メ
チル−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イル−スルファモイル）ベンズアミド塩化物
を経て、化合物１５７について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９
１分。ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６１〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９
８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．００〜３．１２（ｍ，１
Ｈ）、３．１４〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜
３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．６７〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜８．０４（ｍ，１Ｈ）
、８．０４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｔ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１５９
化合物１５４の代わりに化合物１５５から出発し、中間体Ｎ−（４−フルオロ−３−メ
チル−フェニル）−３−（ピペリジル−スルファモイル）ベンズアミド塩化物を経て、化
合物１５７について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９６分。ｍ／
ｚ：４６７．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４４９．１。ラセミ化合物１５９を、分取Ｓ
ＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ）、移動相
：ＣＯ２、０．２％のｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）により分離して、目的の画分を回収
し、蒸発させ、メタノールに溶解させた後、再度蒸発させることにより、エナンチオマー
１５９ａ及び１５９ｂを得た。
カラム：ＩＤ−Ｈ（Ｄａｉｃｅｌ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流量：３ｍＬ／分；移動相
：２０％ＥｔＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ２を含む）を１５．００分維持；温度：３０℃
；保持時間：９．６分（１５９ａ）、保持時間：１１．０分（１５９ｂ）。
Figure 2019069941
化合物１６０
方法Ｂ；保持時間：４分。ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４４２．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４１（ｓ，３Ｈ）、４．
１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２
（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８２（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）
、８．１５〜８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１６１
１−ピリジン−４−イル−エチルアミン（２２０ｍｇ、１．８ｍモル）と３−［（４−
フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（５００ｍ
ｇ、１．５３ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（６．２ｍ
モル）を０℃で添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で洗
浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、得られた残留物を逆相高性能液体ク
ロマトグラフィー（移動相：水（０．１％ＴＦＡ）中３０％〜６０％のＣＨ３ＣＮ）によ
り精製した。
純粋な画分を回収し、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。有機溶媒を真空で除去し、形成さ
れた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、高真空で乾燥させた。得られた残留物
を水（５ｍＬ）中に懸濁させ、水層を乾燥まで凍結乾燥することにより、化合物１６１（
４１０ｍｇ）を得た。方法Ａ；保持時間：４．３４分。ｍ／ｚ：４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
精密質量：４１３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．
２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）４．３４〜４
．５０（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０〜７．２４（ｍ，２
Ｈ）７．５６〜７．６６（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０、２．３Ｈｚ，１Ｈ）
７．８６（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６
（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３２〜８．３９（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１６２
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに１−（３−ピリジル）エタンアミン
を用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。方法Ｄ；保持時間：５．
１６分。ｍ／ｚ：４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１３．１。
Figure 2019069941
化合物１６３
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに１−（２−ピリジル）エタンアミン
を用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。方法Ａ；保持時間：４．
６０分。ｍ／ｚ：４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１３．１。
Figure 2019069941
化合物１６４
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに１−（１−メチル−４−ピペリジル
）エタンアミンを用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；
保持時間：３．３５分。ｍ／ｚ：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４３３．２。
Figure 2019069941
化合物１６５
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに４−モルホリノブタン−２−アミン
を用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：３．
３３分。ｍ／ｚ：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４４９．２。
Figure 2019069941
化合物１６６
１−ピリジン−４−イル−エチルアミンの代わりに（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン
を用いて、化合物１６１について記載したのと同様に調製した。不純な化合物を、分取高
性能液体クロマトグラフィー（カラム：Ｌｕｎａ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕ、移動相：水
（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中４０％〜７０％のＣＨ３ＣＮ、流量：３５ｍｌ／分）によ
り精製した。方法Ｂ；保持時間：４．４５分。ｍ／ｚ：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量
：４１２．１。［α］２０ Ｄ：＋５５°（ｃ０．１２ｗ／ｖ、メタノール）。
Figure 2019069941
化合物１６７
（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを用
いて、化合物１６６について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：４．４５
分。ｍ／ｚ：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４１２．１。［α］２０ Ｄ：−５７°（
ｃ０．１２ｗ／ｖ、メタノール）。
Figure 2019069941
化合物１６８
アミンとして２−アミノインダンを用いた手順Ｓ４（３時間ではなく、２０時間の反応
時間）、ワークアップＷ４に従う合成。得られた残留物をジイソプロピルエーテル／アセ
トニトリルから再結晶させることにより、化合物１６８を得た。方法Ｆ；保持時間：１．
１４分。ｍ／ｚ：４４２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４２４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．
７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．
５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．１７（
ｍ，５Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜８．１２（ｍ，１Ｈ）
、８．１３〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４
９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１６９
（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンの代わりに１−フェニルプロパン−２−アミンを用
いて、化合物１６６について記載したのと同様に調製した。方法Ｂ；保持時間：４．６０
分。ｍ／ｚ：４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋精密質量：４２６．１。
Figure 2019069941
Figure 2019069941
化合物１７５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ
，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．
０７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ
，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．２４（ｍ，４
Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１
Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５〜８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．
１９〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，
Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
化合物１７８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５１〜１
．７２（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２２〜２．３１（ｍ，３Ｈ
）、２．６０〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３
．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２〜５．３９（ｍ
，１Ｈ）、６．９６〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２
８〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７
．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．０５〜８．１２（ｍ
，１Ｈ）、８．１７〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、
１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
化合物１７９：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９９（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．１，１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．
３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，
１Ｈ）、３．８０〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７
．５３〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７
．７４〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、８．１５〜８．３２
（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。ラセミ化合物１７９を
エナンチオマー１７９ａ及び１７９ｂにおいて、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａ
ｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、０．４％のｉＰｒＮＨ
２を含むｉＰｒＯＨ）により分離した。回収した画分を真空で濃縮し、化合物１７９ａ及
び１７９ｂを得た。カラム：ＡＤ−Ｈ（ｄｉａｃｅｌ）２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；流量：
５ｍＬ／分；移動相：３０％ｉＰｒＯＨ（０．２％のｉＰｒＮＨ２を含む）を４．００分
維持、１分で５０％までにし、５０％で２．００分維持；温度：４０℃。保持時間：２．
２分（１７９ａ）；２．９分（１７９ｂ）。１７９ａ：＋６．１°（５８９ｎｍ、ｃ０．
６２２５ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）。１７９ｂ：−６．１°（５８９ｎｍ、ｃ０．５
０６ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）。
化合物１８０：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５〜１
．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜２．３６（ｍ，５Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、３．０
６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．
４６〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．
６３（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
１Ｈ）、８．０１〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．１１〜８．２７（ｍ，２Ｈ）、８．３９
（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５９（ｄ
ｑ，Ｊ＝１２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜３．２４（ｍ，２Ｈ）
、４．００（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７
．５４〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９〜８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
８．１１〜８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４２
（ｓ，１Ｈ）。
化合物１８２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１２〜１
．５２（ｍ，９Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ
，２Ｈ）、３．８０〜４．００（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１
５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，
Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（
ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１
Ｈ）。
化合物１８３：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ １
．１９〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、５．７４（ｂ
ｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，Ｊ＝８．４
，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０３（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、
８．１０（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９〜８．３８（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１８４
アミンとして３−アミノシクロブタノールを用い、３時間ではなく１時間の反応時間で
、手順Ｓ４、ワークアップＷ４に従う合成。方法Ｆ；保持時間：０．８１分。ｍ／ｚ：３
９６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：３７８．１。ＳＦＣ：カラム：Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ
−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）；流量：５ｍＬ／分；移動相：３０％ＭｅＯＨ（０．２
％のｉＰｒＮＨ２を含む）を４．００分維持、１分で５０％までにし、５０％で２．００
分維持；温度：４０℃；保持時間：１８４ａ（２．５分）；１８４ｂ（３．４分）。化合
物１８４のジアステレオマー混合物をジアステレオ異性体に分離した（分取ＳＦＣ（固定
相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ３０×２５０ｍｍ）、移動相：ＣＯ２、
０．４％のｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）。得られた画分を真空下で濃縮し、５５℃の真
空で乾燥させることにより、化合物１８４ａ及び１８４ｂを得た。
Figure 2019069941
化合物１８４ａ
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８４〜１．９１（ｍ，２
Ｈ）、１．９２〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．
７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．９３
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．７
Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８
，１．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２０（ｄｔ，Ｊ＝
７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４９（ｂ
ｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１８４ｂ
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５４〜１．６０（ｍ，２
Ｈ）、２．１９〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．
０９〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５
．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８
．５，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）
、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１
．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１
．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，
１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１８５
化合物１５４の代わりに化合物１８２から出発し、中間体３−（アゼチジン−３−イル
スルファモイル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）ベンズアミド塩酸塩を
経て、化合物１５７について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．８９
分。ｍ／ｚ：４３９．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量：４２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４５
〜３．６０（ｍ，５Ｈ）、３．８５〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０７〜４．１７（ｍ，
１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７
．６５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜８
．０３（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｔ，Ｊ＝１．
７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４〜８．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１８６
３−（イソプロピルスルファモイル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．０３ｍモル）、４−
フルオロ−３，５−ジメチル−アニリン（１５７ｍｇ、１．１３ｍモル）、及びＤＩＰＥ
Ａ（３９８ｍｇ、３．０８ｍモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中に、窒素雰囲気下、
室温で混合した。ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍモル）を添加し、混合物を一晩撹拌
した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加してから、混合物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空で乾燥まで蒸発させ、得られ
た残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）から結晶させることにより、白色の固体（２１６ｍｇ）
を得た。方法Ｆ；保持時間：１．０４分。ｍ／ｚ：３８２．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋精密質量
：３６４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９６（ｄ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．２３〜３．２
９（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６〜７．８０（ｍ，２
Ｈ）、７．９５〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．
３５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１８７
ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１０ｇ、０．０６４
９モル）の溶液を、少量の氷を含む水浴上で撹拌した。約１５℃で、ＨＮＯ３（６５％、
３２．７ｍＬ）を滴下しながら添加した。添加後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）をゆっくりと添加
した。添加後、Ｂｒ２（３．７ｍＬ）を滴下しながら添加した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中
の硝酸銀（１４．３３ｇ、０．０８４４モル）の溶液を３０分かけて滴下しながら添加し
た。添加後、反応混合物を室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８５０ｍ
Ｌ）に流し込み、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加した。混合物を５分激しく撹拌した。
両方の上部液層を残留物から傾瀉した。分離した水層を残留物と合わせ、ＥｔＯＡｃで抽
出した。両方の上部液相を残留物から傾瀉した。分離した水層を残留物と合わせ、ＥｔＯ
Ａｃで抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過により除去し、蒸発させた後、トルエンと同時蒸発させた。得られた固体残留物
を少量のジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過により除去し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄することにより、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−安息香酸（４ｇ）を
得た。濾過物を蒸発させた。残留物をヘプタン中で撹拌し、濾過し、ヘプタン（３ｘ）で
洗浄した後、５０℃の真空で乾燥させることにより、ブロモ−６−フルオロ−２−メチル
−安息香酸及び２−フルオロ−６−メチル安息香酸（１２ｇ、１／０．４比）を得た。３
−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−安息香酸（４ｇ、０．０１７２モル）を少量ずつ
クロロスルホン酸（２５ｍＬ）に撹拌しながら添加した。得られた溶液を１１５℃で２時
間撹拌し、室温で一晩放置した後、１１５℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を室温
に戻し、砕氷（１５０ｇ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の撹拌混合物に、少量ずつ添加した。
生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過により除去し、蒸発させることにより、５−ブロモ−３−クロロスルホ
ニル−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（４．４ｇ）を含む粗混合物（Ｎａ２ＣＯ３
、１．４０７ｇ、０．０１３３モル）が得られ、これを水（２５ｍＬ）に添加した。ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン（２．３１２ｇ、０．０２６
５モル）を添加し、反応混合物を氷浴上で０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗５
−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（４．４ｇ）の
溶液を０℃で滴下しながら添加した。添加後、反応混合物を０℃で１時間、続いて室温で
２時間撹拌した。混合物を約３５ｍＬが残るまで濃縮した後、７０時間放置した。固体を
濾過により除去し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄した。濾過物をＥｔ２Ｏで洗浄した。分離した
水層を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、生成物を２−ＭｅＴＨＦで抽出した。分離
した水層をｐＨ約２までさらに酸性化した後、２−ＭｅＴＨＦで抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより、粗５−ブロモ−２
−フルオロ−６−メチル−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファ
モイル］安息香酸（６．５ｇ）を取得した。Ｎ２雰囲気下、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の
粗５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３
−イル］スルファモイル］安息香酸（１．３ｇ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．
４２ｍＬ、０．０１０２モル）、３，４−ジフルオロアニリン（０．４４６ｍＬ、４．４
２ｍモル）及びＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍモル）を順次添加した。反応混合物を
室温で１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（１００／０〜０／１００のヘプタン−ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、化合
物１８７（０．４５ｇ）を得た。分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅ
ｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）、移動相：水中０．２５％ＮＨ４Ｈ
ＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって不純な画分をさらに精製することにより、さらに化合
物１８７（０．０４８ｇ）を得た。
方法Ｆ；保持時間：１．０６分。ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４９２．０
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６〜１．７６（ｍ，
１Ｈ）、１．９４〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ
＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ
＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８３〜３．９２
（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７
．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１８８
化合物１８７（０．４５ｇ、０．９１２ｍモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（
３０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液に、トリエチルアミン（０．２５４ｍＬ、１．８
２ｍモル）を添加し、混合物を室温の水素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）と撹拌
した。３時間後、触媒をダイカライトで濾過により除去した後、ＭｅＯＨ（３ｘ）及びＴ
ＨＦ（１ｘ）で洗浄した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物を高温のＭｅＯＨ（１
０ｍＬ）に溶解させ、高温のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。体積を約１５ｍＬまで濃縮
し、１時間放置した。沈殿した生成物を濾過により除去し、Ｈ２Ｏ（３ｘ）で洗浄してか
ら、５０℃で乾燥させることにより、化合物１８８（２４５ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持
時間：０．９３分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１４．１。１９Ｆ Ｎ
ＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ −１４３．７〜−１４３．２（ｍ，１
Ｆ）、−１３７．１〜−１３６．５（ｍ，１Ｆ）、−１１４．８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，
１Ｆ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６〜１．７７
（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３
．７７（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，１Ｈ）、７．３９〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ．
，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１８９
３，４−ジフルオロアニリンの代わりに、４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いて
、化合物１８８について記載したのと同様に化合物１８９を調製した。方法Ｆ；保持時間
：０．９４分。ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１０．１。１９Ｆ ＮＭＲ
（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ −１２２．４０（ｄｔｄ，Ｊ＝９．３，４
．６，４．６，２．１Ｈｚ，１Ｆ）、−１１４．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｆ）。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６７〜１．７７（ｍ，１Ｈ
）、１．９２〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３
８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．６
４（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、
３．７８〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ
＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（
ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）。１０℃／分で３０〜３００℃の示差走査
熱量測定：１５７．０℃でピーク。
Figure 2019069941
化合物１９０
Ｎａ２ＣＯ３（１．６０ｇ、０．０１５１モル）を水（２５ｍＬ）に溶解させた。ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）中の３−メチルオキセタン−３−アミン（２．６３ｇ、０．０３０２ｍモ
ル）の溶液を添加し、反応混合物を水浴上で０℃に冷却した。０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ
）中の粗５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸（５
ｇ）を滴下しながら添加した。添加後、反応混合物を０℃で３０分激しく撹拌し、続いて
室温で２時間撹拌した。有機揮発物を蒸発させ、残った約３０ｍＬをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ
）で洗浄した。分離した水層を１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）で酸性化し、生成物を２−Ｍｅ
ＴＨＦ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過により除去し、蒸発させ、ＣＨ３ＣＮと一緒に同時蒸発させることにより、粗５−ブ
ロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファ
モイル］安息香酸（３．６ｇ）を取得した。Ｎ２雰囲気下、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の
粗５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）
スルファモイル］安息香酸（０．７２ｇ、０．００１８８モル）の溶液に、ＮＥｔ３（０
．７８６ｍＬ、０．００５６５モル）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（０．３１３
ｇ、０．００２４５モル）及びＨＡＴＵ（０．８６ｇ、０．００２２６モル）を順次添加
した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに４−フルオロ−３−メチルアニリン
（０．１ｇ）及びＨＡＴＵ（０．３ｇ）を添加し、反応を２０時間継続した。揮発物を蒸
発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／０〜０／１００のヘプタン
−ＥｔＯＡｃ）で精製した。目的の画分を合わせ、蒸発させた。残留物をジイソプロピル
エーテル中で撹拌し、濾過により除去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した（３ｘ）後
、５０℃で乾燥させることにより、化合物１９０（０．３８ｇ）を得た。ｍ／ｚ：４８６
．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４８８．０。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δｐｐｍ −１２２．１５〜−１２１．８９（ｍ，１Ｆ）、−１１６．０５（ｄ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，１Ｆ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．
４７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、４
．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１
６（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ
，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６
（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．８１（ｓ，１Ｈ）。
２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル
］安息香酸の合成
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチ
ルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（０．９ｇ）及びトリエチルアミン
（０．９８ｍＬ、７．１ｍモル）をＰｄ／Ｃ１０％（０．１ｇ）と一緒に、水素雰囲気下
、室温で撹拌した。計算量の水素を溶解させた後、触媒を濾過により除去した。濾過物を
真空で濃縮し、ＣＨ３ＣＮと一緒に同時蒸発させた。得られた残留物は、２−フルオロ−
６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を含
有し、これをそのまま使用した。方法Ｆ；保持時間：０．３８分。ｍ／ｚ：３０２．０（
Ｍ−Ｈ）−精密質量：３０３．１。
Figure 2019069941
化合物１９１
トリエチルアミン（０．２０６ｍｇ、０．００１４９ｍモル）を、２−フルオロ−６−
メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸（０．１
５ｇ、０．０００４９５モル）、及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌混合物にＮ２雰囲気
下で混合した。得られた溶液に、ＨＡＴＵ（０．２０７ｇ、０．５４５ｍモル）を添加し
た。５分撹拌した後、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（７９．９ｍｇ、０．５
６９ｍモル）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。続いて、反応を５０℃で
４時間継続した。揮発物を蒸発させ、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）に溶
解させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（１００／０〜０／１００のヘプタン−Ｅｔ
ＯＡｃ）で精製し、続いて、溶離液として１００／０〜９８／２のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯ
Ｈを用いた再精製を実施した。目的の画分を合わせ、蒸発させた後、ＥｔＯＡｃと同時蒸
発させた。得られた残留物を５０℃の真空でさらに乾燥させることにより、化合物１９１
（６３ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：０．８８分。ｍ／ｚ：４２０．１（Ｍ−Ｈ）−
精密質量：４２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．
４６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４
．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（
ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．
６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、１１．１６（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３
７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ −１１５．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｆ）
、−１１３．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｆ）。
３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリンの合成
３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（ａｓｔａｔｅｃｈから市販のもの、２５．
５ｇ、０．１３２モル）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２００ｍＬ）中に５０℃で溶解
させた。Ｅｔ３Ｎ（２０．２ｍＬ、０．１４６ｍモル）を添加した。ジフェニルホスホリ
ルアジド、３０．０ｍＬ、０．１３９モル）をゆっくり添加した後、反応混合物を撹拌し
、１８時間還流させた。揮発物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと同時蒸発させた。残留物をＥｔ
２Ｏ（３００ｍＬ）／飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中で１５分
撹拌した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過により除去し、蒸発させた。固
体の残留物をジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）中で撹拌し、濾過により除去し、ジイ
ソプロピルエーテル（３ｘ）で洗浄した後、５０℃で乾燥させることにより、ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（８．５ｇ）を
得た。濾過物を真空で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）＋ヘプタン（２０ｍ
Ｌ）中で撹拌し、濾過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘプタン１／１（２ｘ）及びヘプタ
ン（２ｘ）で洗浄した後、５０℃の真空で乾燥させることにより、さらにｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバメート、１１．８ｇ）を得
た。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバメート
（８．５ｇ、０．０３２２モル）を、撹拌ＨＣｌ（４０ｍＬ、０．１６モル、ジオキサン
中４Ｍ）に少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、６５時間放置した。撹
拌をさらに２時間続けた。形成された沈殿物を濾過により除去し、ジオキサン（４ｘ）で
洗浄した後、５０℃の真空で乾燥させることにより、３−クロロ−４，５−ジフルオロ−
アニリン塩酸塩（５．９５ｇ）を得た。３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン塩酸
塩（１ｇ、０．００５モル）、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１０ｍＬ、０．０１モル）及び
トルエン（１５ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過により除去し、蒸発させた。得られた３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン
（０．８１ｇ）をそのまま使用した。
Figure 2019069941
化合物１９２
５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、３−クロロ−４，５−ジフルオ
ロ−アニリン塩酸塩を用いて、化合物１９１について記載したのと同様に化合物１９２を
調製した。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ −１４４．９３
（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）、−１３４．０２〜−１３３．１７（ｍ，１Ｆ）、−１１５．０９
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｆ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２
Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
、７．７１〜７．８３（ｍ，３Ｈ）、８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．１４（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間：１．０５分。ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ−Ｈ）−精密
質量：４４８．０。
Figure 2019069941
化合物１９３
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−
６−メチル−安息香酸（９．５ｇ）及びＤＭＦ（０．１１１ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化オ
キサリル（１２．３ｍＬ、０．１４３モル）を滴下しながら添加した。添加後、反応混合
物を室温で２時間３０分撹拌した。揮発物を真空で除去し、トルエンと同時蒸発させた。
得られた残留物は、５−ブロモ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−ベ
ンゾイル塩化物を含有し、これをそのまま使用した。トルエン（２０ｍＬ）中の５−ブロ
モ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−６−メチル−ベンゾイル塩化物（１．７５ｇ
）の溶液をＮ２流下の還流で撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４，５−
ジフルオロアニリン（０．８１８ｇ、０．００５モル）の溶液を滴下しながら添加した。
添加後、反応混合物を４５分還流してから、室温に到達させ、１８時間放置した。沈殿物
（０．５１ｇ）を濾過により除去し、トルエン（２ｘ）で洗浄した後、真空５０℃で乾燥
させた。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミン（０．１８１ｇ、０．
００１６モル）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中にＮ２雰囲気下で溶解させた。５−ブロモ−３
−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）カルバモイル］−２−フルオロ−４
−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物（０．５１ｇ）、次にＤＩＰＥＡ（０．４６１ｍＬ
、０．００２６７モル）を添加した。混合物を密封した試験管において、８０℃で２０時
間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、２時間放置した。混合物を濾過し、濾過物を蒸発
させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー［
１００／０〜０／１００のヘプタン−ＥｔＯＡｃ］で精製した。目的の化合物を含む画分
を合わせ、蒸発させた後、ＥｔＯＨと同時蒸発させることにより、粗５−ブロモ−Ｎ−（
３−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（
１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ベンズアミ
ド（０．１２ｇ）を得た。ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４
，５−ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（１Ｒ）−２，２
，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ベンズアミド（０．１ｇ）
にＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）を添加した後、Ｋ２ＣＯ３水性飽和固体（ａｑ．ｓａｔ．ｓｏｌ
．）（１．２５ｍＬ）、次いでパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン（
２６．１ｍｇ、０．０２３ｍモル）を添加した。マイクロ波照射により混合物を１５０℃
で４５分撹拌した。反応混合物を、２０ｍｇの５−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４，５−
ジフルオロ−フェニル）−２−フルオロ−６−メチル−３−［［（１Ｒ）−２，２，２−
トリフルオロ−１−メチル−エチル］スルファモイル］ベンズアミドを出発材料とする類
似の反応混合物と合わせることにより、室温に戻し、１５分放置した。上層を分液漏斗に
より分離し、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００／０
〜０／１００のヘプタン−ＥｔＯＡｃ、また１００／０〜９８／２のＣＨ２Ｃｌ２−Ｍｅ
ＯＨ）で精製した後、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８
−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ
３ＣＮ）による分離を実施することによって、化合物１９３（１１．４ｍｇ）を得た。方
法Ｆ；保持時間：１．１７分。ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４７４．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．００〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）、９．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．１３（ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ
（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ −１４５．３〜−１４４．５（ｍ，１Ｆ）
、−１３４．４〜−１３２．８（ｍ，１Ｆ）、−１１４．９（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）、−７
６．０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｆ）。
Figure 2019069941
化合物１９４
２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイ
ル］安息香酸（０．１５ｇ、０．４７３ｍモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、トリエ
チルアミン（０．２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１ｍモル）を反応混合物に
添加した。反応混合物を１０分撹拌し、３，４−ジフルオロアニリン（１２３ｍｇ、０．
９４５ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で４２時間撹拌した。反応混合物を氷水（
５０ｍＬ）に流し込んだ。混合物をＭｅ−ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル及びジクロロメタ
ン中０〜２％のメタノール）で精製することにより、白色の粉末状の化合物１９４（７９
ｍｇ）が得られ、これを真空オーブンで一晩乾燥させた。方法Ｆ；保持時間：０．９４分
。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、４．１８
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ
，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．
６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１９５
３，４−ジフルオロアニリンの代わりに、３−クロロ−４−フルオロアニリンを用いて
、化合物１９４に記載したのと同様に化合物１９５（９８ｍｇ）を調製した。方法Ｆ；保
持時間：０．９９分。ｍ／ｚ：４２９．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３０．１。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ
，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２
Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）
、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｂｒ
．ｓ，１Ｈ）、１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１９６
炭酸ナトリウム（２．０７ｇ、１９．４８ｍモル）を蒸留水（３０ｍＬ）に溶解させた
。これに、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラン（３．４ｇ、３８．９７ｍモル）を一
度に添加し、次にＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、氷浴中で冷却
した。３−（クロロスルホニル）−２，６−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、１９．４８ｍモ
ル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、これを滴下しながら、撹拌溶液に添加した。冷却
を続けながら、反応混合物を３０分撹拌した。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。水
だけが残るまで、混合物を真空で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨＣｌ（
１Ｍ／ａｑ；４０ｍＬ）で酸性化した。これをＭｅ−ＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た後、真空で濃縮することにより、黄色い粉末状の２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ
）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファモイル］安息香酸（５．９ｇ）が得られた
。方法Ｆ；保持時間：０．３３分。ｍ／ｚ：３０６．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３０７．
０。２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］スルファ
モイル］安息香酸（１ｇ、２．９９ｍモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）
に溶解させた。ＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７４ｍモル）、続いてジイソプロピルエチル
アミン（１．５５ｍＬ、８．９８ｍモル）を添加した。得られた混合物を室温で３０分撹
拌した。次に、３，４−ジフルオロアニリン（０．７７ｇ、５．９９ｍモル）を添加した
。得られた混合物を２４時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に流し込み、Ｍｅ−ＴＨＦ（３×５
０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過した後、真空で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾
配溶離（１００：０〜０：１００）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製した。目的の画分を真空で濃縮し、５５℃の真空オーブンで２４時間乾燥させること
により、化合物１９６を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ
−Ｈ）−精密質量：４１８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐ
ｍ １．６４〜１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３
．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．５４（ｍ，２Ｈ
）、７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｔｄ，
Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．２１（ｂｒ．
ｓ．，１Ｈ）。
化合物１９７〜２０１は、３，４−ジフルオロアニリンの代わりに、相応のアニリンを
用いて、化合物１９６に記載したのと同様に調製した。
Figure 2019069941
化合物１９７
アニリンとして４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６４〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０
５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９
，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．７９〜３．８８（ｍ，１
Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．
６０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．９３（ｓ，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間
：０．９３分。ｍ／ｚ：４１３．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１４．１。
Figure 2019069941
化合物１９８
アニリンとして３−ブロモ−４−フルオロアニリンを用いた。方法Ｇ；保持時間：１．
７４分。ｍ／ｚ：４７８．８（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４８０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６７〜１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．
０５（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．
７８（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４９（ｍ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．
０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、
８．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１
．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物１９９
アニリンとして５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを用いた。
方法Ｇ；保持時間：１．５６分。ｍ／ｚ：４２３．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４２５．１
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６５〜１．８０（ｍ，
１Ｈ）、１．９４〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，
１Ｈ）、３．５７〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４９
（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２
Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ
，１Ｈ）、１１．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２００
アニリンとして４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いた。
方法Ｆ；保持時間：１．０２分。ｍ／ｚ：４６７．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４６８．１
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１
２．６，７．２，５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９３〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、３．
４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．
８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，
Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２
Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ
，１Ｈ）、１１．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２０１
アニリンとして３−クロロ−４−フルオロアニリンを用いた。
方法Ｆ；保持時間：０．９７分。ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３４．０
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１
２．５，７．２，５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、３．
４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．
８０〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．６７（
ｍ，１Ｈ）、７．９０〜８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．２
０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
化合物２０２〜２０３は、（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフランの代わりにイソプロ
ピルアミンを用いて、また化合物２０３の場合には、３，４−ジフルオロアニリンの代わ
りに３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、化合物１９６について記載したのと
同様に調製した。
Figure 2019069941
化合物２０２
方法Ｇ；保持時間：１．８０分。ｍ／ｚ：３８８．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９０．１
。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，８Ｈ）、３．３４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．
８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．
６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
。
Figure 2019069941
化合物２０３
方法Ｇ；保持時間：１．８２分。ｍ／ｚ：４２１．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４２２．１
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０４（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，６Ｈ）、３．３４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ
）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、
７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１
Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．３２（ｓ
，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２０４
化合物１８７から化合物１８８への変換について記載したのと同様に、化合物１９０（
０．３４ｇ）を出発材料として化合物２０４（０．１９ｇ）を調製した。化合物２０４を
Ｅｔ２Ｏから結晶させ、濾過により取り出し、３×Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、５０℃の真空
で乾燥させた。
方法Ｆ；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ：４０９．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１０．１
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、２
．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，１Ｈ
）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９，１
Ｈ）、８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．７２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２０５
３−メチルオキセタン−３−アミンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いて、２
−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］
安息香酸について記載したのと同様に、３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−
フルオロ−６−メチル−安息香酸を調製した。化合物２０５は、３，４−ジフルオロアニ
リンの代わりに、４−フルオロ−３−メチルアニリンを用い、また、２−フルオロ−６−
メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸の代わり
に、３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２−フルオロ−６−メチル−安息香酸を
出発材料として、化合物１９４について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間
：１．０８分。ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１６（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７，２．
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８
４（ｍ，２Ｈ）、１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２０６
化合物２０６は、２−フルオロ−６−メチル−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル
）スルファモイル］安息香酸の代わりに、３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−２
−フルオロ−６−メチル−安息香酸を出発材料として、化合物１９４について記載したの
と同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０８分。ｍ／ｚ：３９９．１（Ｍ−Ｈ）−精
密質量：４００．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１
６（ｓ，９Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４０〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ
＝１３．０，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
６−クロロ−２−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル
］安息香酸及び２−クロロ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）
スルファモイル］安息香酸の合成
２−クロロ−６−安息香酸（２ｇ、１１．４６ｍモル）をクロロスルホン酸（１０ｍＬ
、１５０．４４ｍモル）で処理し、１００℃に加熱した後、５時間撹拌した。得られた混
合物を室温まで冷却し、氷水（１リットル）に滴下しながら添加した。続いて、これをジ
クロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、真空で濃縮することにより、やや黄色がかった粉末状の２−クロロ−３−クロ
ロスルホニル−６−フルオロ−安息香酸及び６−クロロ−３−クロロスルホニル−２−フ
ルオロ−安息香酸の異性体混合物（３．１ｇ）が得られ、これをそのまま使用した。方法
Ｆ；保持時間：０．４７分及び０．４９分。ｍ／ｚ：２７０．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：
２７１．９。炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１１．４ｍモル）を蒸留水（２２ｍＬ）に溶
解させた。これに、３−メチル−３−オキセタンアミン（１．１９ｇ、１３．６８ｍモル
）を一度に添加した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を撹拌し、氷浴中
で冷却した。２−クロロ−３−クロロスルホニル−６−フルオロ−安息香酸及び６−クロ
ロ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−安息香酸の異性体混合物（３．１ｇ、１１．
４ｍモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、これを滴下しながら上記撹拌溶液に添加し
た。冷却を続けながら、得られた混合物を３０分撹拌した。次に、混合物を室温で３時間
撹拌した。水だけが残るまで、混合物を真空で濃縮した。次に、水（２０ｍＬ）を添加し
、混合物をＨＣｌ（４６ｍＬ、１Ｍ／ａｑ．）で酸性化した。これをＭｅ−ＴＨＦ（３×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮
した。残留物を精製し、異性体を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８
ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶
液、ＭｅＯＨ）により分離して、白色の粉末状の６−クロロ−２−フルオロ−３−［（３
−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を得た。方法Ｇ；保持時間：
０．４０分。ｍ／ｚ：３２２．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３２３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）ｐｐｍ １．４２（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５
，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．７３（ｍ，５Ｈ）。
並びに、白色の粉末状の２−クロロ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３
−イル）スルファモイル］安息香酸。方法Ｇ；保持時間：０．３４分。ｍ／ｚ：３２１．
９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３２３．０。
化合物２０７〜２１０は、２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−３−イル］スルファモイル］安息香酸の代わりに、６−クロロ−２−フルオロ−３−
［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を用い、また、３，４
−ジフルオロアニリンの代わりに、相応するアニリンを使用して、化合物１９６について
記載したのと同様に調製した。
Figure 2019069941
化合物２０７
アニリンとして５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを用いる。方法Ｆ；保持時間
：０．９２分。ｍ／ｚ：４４０．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４４１．０。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜７．９９（ｍ，２
Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
、１１．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２０８
アニリンとして４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いる。方法Ｆ
；保持時間：１．０６分。ｍ／ｚ：４８３（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４８４．０。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｄ
，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ
＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，Ｊ＝８
．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ）、１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２０９
アニリンとして３，４−ジフルオロ−５−メチル−アニリンを用いる。方法Ｆ；保持時
間：１．０３分。ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４４８．１。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６９（ｍ，
２Ｈ）、７．９１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．
０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２１０
アニリンとして３−クロロ−４，５−ジフルオロ−アニリン塩酸塩を用いた。方法Ｆ；
保持時間：１．０７分。ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４６８．０。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２０（
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２１１
化合物２１１は、２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
イル］スルファモイル］安息香酸の代わりに、２−クロロ−６−フルオロ−３−［（３−
メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を用いて、化合物１９６につい
て記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：０．９４分。ｍ／ｚ：４３３．１（
Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐ
ｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．５４（ｍ，
１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７
．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７
５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
２−ブロモ−６−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイ
ル］安息香酸及び６−ブロモ−２−フルオロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル
）スルファモイル］安息香酸は、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸の代わりに、２−ブ
ロモ−６−フルオロ安息香酸を出発材料として、２−クロロ−６−フルオロ−３−［（３
−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸及び６−クロロ−２−フルオ
ロ−３−［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸について記載
したのと同様に調製した。
Figure 2019069941
化合物２１２
化合物２１２は、２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−
イル］スルファモイル］安息香酸の代わりに２−ブロモ−６−フルオロ−３−［（３−メ
チルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸及び３，４−ジフルオロアニリン
の代わりに４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、化合物１９６
について記載したのと同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δｐｐｍ １．４８（ｓ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４（
ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８
〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
。
化合物２１３〜２１６は、２，６−ジフルオロ−３−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラ
ン−３−イル］スルファモイル］安息香酸の代わりに、６−ブロモ−２−フルオロ−３−
［（３−メチルオキセタン−３−イル）スルファモイル］安息香酸を用い、３，４−ジフ
ルオロアニリンの代わりに相応のアニリンを使用して、化合物１９６について記載したの
と同様に調製した。
Figure 2019069941
化合物２１３
アニリンとして、４−フルオロ−３−メチルアニリンを用いる。方法Ｆ；保持時間：０
．９９分。ｍ／ｚ：４７３．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４７４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ，１Ｈ）
、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．９３（ｍ，２Ｈ）
、８．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２１４
アニリンとして、５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリルを用いる。方法Ｆ；保持時
間：０．９２分。ｍ／ｚ：４８４．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４８５．０。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３９〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、４．２
０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ，Ｊ
＝９．２，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１
Ｈ）、８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２１５
アニリンとして、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いる。方法
Ｆ；保持時間：１．０７分。ｍ／ｚ：５２７．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：５２８．０。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、４．２
０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９０〜７．９８（
ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ）、１１．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２１６
アニリンとして、３，４−フルオロ−５−メチル−アニリンを用いる。方法Ｆ；保持時
間：１．０３分。ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４９２．０。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１
２．３，６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、８．８６（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ）、１１．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２１７
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリン（
１．０２ｍＬ、８．５８ｍモル）の溶液を滴下しながら（１５分かけて）、乾燥トルエン
（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−クロロスルホニル−２−フルオロ−ベンゾイル塩化
物（２５００ｍｇ、８．５７６ｍモル）に添加した。添加後、反応混合物を還流で１時間
撹拌を維持した。反応混合物を撹拌しながら、窒素雰囲気下、室温まで冷却させた。５−
クロロ−３−［［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェニル］カルバモイル］
−２−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物を含む褐色の溶液をそれ以上精製せずに使用
した。３−メチル−３−オキセタンアミン（５８０ｍｇ、６．６６ｍモル）を室温で滴下
しながら前記溶液に添加した。次に、Ｅｔ３Ｎ（２．１０ｍＬ、１５．１４ｍモル）を滴
下しながら反応混合物に添加し、反応混合物を室温で４５分撹拌した。溶液を蒸発させ、
残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。ＨＣｌ（０．５Ｎ、３０ｍＬ）を反応混合物に添加し
、各層を分離した。有機層をＮａＯＨ（０．５Ｎ、３０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １００：０→９５：５）で精製することによ
り、化合物２１７（１．８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δｐｐｍ １．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（
ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ
，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９
５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ
，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、
１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
方法Ｆ；保持時間：１．０３分。ｍ／ｚ：４６５．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４６６．０
。
Figure 2019069941
化合物２１８
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２１７（３４５ｍｇ、０．６７３ｍモル）及びＥｔ
３Ｎ（０．４６７ｍＬ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）（７１６ｍｇ）を窒素雰囲気下、室
温で懸濁させた。次に、１当量の窒素が吸収されるまで、水素雰囲気下、室温で反応混合
物を撹拌した。混合物をデカライト（Ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、溶媒を蒸発させた。
得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ １０
０：０→９５：５）で精製することにより、白色の固体として化合物２１８（２０６ｍｇ
）を取得し、これを５０℃の真空で乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，３Ｈ）、４．
１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６
（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．
９３〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．
７７（ｓ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）。方法Ｆ；保持時間：０．９２分。ｍ／ｚ：
４３１．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３２．１。
Figure 2019069941
化合物２１９
化合物２１９（８２８ｍｇ）は、化合物２１７及び２１８について記載したのと同様に
調製した。３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンの代わりに、４−フルオ
ロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを用いる。方法Ｆ；保持時間：１．００分。ｍ
／ｚ：４４９．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４５０．１。
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，３Ｈ）、４．
１９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３
（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４〜８
．０２（ｍ，３Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ
，１Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２０
化合物２２０は、３−メチル−３−オキセタンアミンの代わりに、（Ｓ）−３−アミノ
テトラヒドロフランを用いて、化合物２１７及び２１８について記載したのと同様に調製
した。方法Ｆ；保持時間：０．９０分。ｍ／ｚ：４３１．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４３
２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．６６〜１．７７
（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８
Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３
．７９〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（
ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１〜７．
８８（ｍ，１Ｈ）、７．９４〜８．００（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２
．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２１
化合物２２１は、３−メチル−３−オキセタンアミンの代わりに２−メチルプロパン−
２−アミンを、また、３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−アニリンの代わりに４
−フルオロ−３−メチルアニリンを用いて、化合物２１７及び２１８について記載したの
と同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０６分。ｍ／ｚ：３８１．２（Ｍ−Ｈ）−精
密質量：３８２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１
５（ｓ，９Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，
１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３〜７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６５
（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１，１．
８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．９０〜７．９９（ｍ，１Ｈ）１０．６３（ｓ，
１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２４３
化合物２４３は、３−メチル−３−オキセタンアミンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミンを用いて、化合物２１７及び２１８について記載したのと同様に調製した。方法Ｇ；
保持時間：１．７６分。ｍ／ｚ：４１７．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１８．１。１Ｈ
ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１５（ｓ，９Ｈ）、７．４１（
ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ
）、７．８８〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ
）、１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２２
化合物２２２は、２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに３−メチル−３−オキセ
タンアミンを用いて、化合物２２１について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持
時間：０．９１分。ｍ／ｚ：３９５．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９６．１。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．４４（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ，２Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）７
．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８８〜７．９９（ｍ，２Ｈ）８．７
５（ｓ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２３
３−メチルオキソラン−３−アミン塩酸塩（１６５．９ｍｇ、１．２１ｍモル）を、室
温で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）
カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩化物（４９９ｍｇ、１．０９６ｍモル）に添加した
。次に、Ｅｔ３Ｎ（３８１μＬ）を反応混合物に滴下しながら添加し、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ ０．５
Ｎ（５０ｍＬ）を添加し、各層を分離した。有機層をＮａＯＨ ０．５Ｎ（３０ｍＬ）で
再度洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、蒸発させた。得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１００：０→９５：５）、次に
、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ
、３０×１５０ｍｍ）、移動相：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）で精
製し、５０℃の真空で乾燥させることにより、白色の固体として化合物２２３（２５７ｍ
ｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：０．９３分。ｍ／ｚ：３９１．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量
：３９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ １．１７（ｓ，
３Ｈ）１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ）２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２
．８，７．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）３．３０〜３
．４０（ｍ，１Ｈ）３．６１〜３．７７（ｍ，３Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ）７．５５〜７．６４（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）
７．７５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０
（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｔ，
Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２５
３−［（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）カルバモイル］ベンゼンスルホニル塩
化物（０．５ｇ、１．５３ｍモル）及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピ
ルアミン（０．３８ｇ、３．３６ｍモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた
。次に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、３．８１ｍモル）を添加し、得ら
れた混合物を２時間撹拌した。次に、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し
て、シリカ上にロードし、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離（１００：０〜０：１０
０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。目的の画分を真空で濃縮し
、５５℃の真空オーブンで２４時間乾燥させることにより、白色の粉末状の化合物２２５
（２３３ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．０５分。ｍ／ｚ：４０３．１（Ｍ−Ｈ）
−精密質量：４０４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １
．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．０
６〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６
３（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．１６〜８．２８（ｍ，１
Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１０．
４６（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２６
化合物２２６（４１６ｍｇ）は、（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルア
ミンの代わりに（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロピルアミンを用いて、化合
物２２５について記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時間：１．０５分。ｍ／ｚ
：４０３．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４０４．１。
Figure 2019069941
化合物２２７
化合物２２７（４４４ｍｇ）は、合成手順Ｓ３（アミンとして２，２−ジフルオロエチ
ルアミンを用いる）、ワークアップＷ４に記載したのと同様に調製した。方法Ｆ；保持時
間：０．９３分。ｍ／ｚ：３７１．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３７２．１。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８，３Ｈ）、３．
２６（ｔｄ，Ｊ＝１５．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．００（ｔｔ，Ｊ＝５５．２，３．
５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，１
Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．
９６〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．１４〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３０〜８．４５（
ｍ，２Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２８
化合物２２８（２３８ｍｇ）は、合成手順Ｓ３（アミンとして２，２−ジフルオロエチ
ルアミンを用いる）、ワークアップＷ４に記載したのと同様に調製した後、分取ＨＰＬＣ
（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）を実施し
た。移動相（水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）。方法Ｆ；保持時間：０
．９７分。ｍ／ｚ：３８９．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．７
４（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜
７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．９４〜８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
、８．３７（ｔ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、８．４９〜９．１５（ｂｓ，１Ｈ）、１０．４５
（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２２９
化合物２４３（２３９ｍｇ）は、合成手順Ｓ２（アミンとして３，３−ジフルオロ−シ
クロペンタンアミンを用いる）、ワークアップＷ４と同様に調製した。方法Ｆ；保持時間
：１．０３分。ｍ／ｚ：４１１．２（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４１２．１。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５０〜１．１６５（ｍ，１Ｈ）、１．８
１〜２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、
３．６３〜３．７６（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（
ｄｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．７８（
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ
）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２３０
２−メチル−３−フロン酸（４．２ｇ、３２．６ｍモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍ
Ｌ）に溶解させ、氷浴で−５℃まで冷却した。次に、クロロスルホン酸（１０．８５ｍｌ
、１６３．２ｍモル）を０．２５０ｍＬ／分の速度で滴下しながら添加した。反応混合物
を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷上でクエンチングし、２−ＭｅＴＨＦで
抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、乾燥まで蒸発させることに
より、褐色の油状の粗５−クロロスルホニル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（４
２０ｍｇ）を得た。５−クロロスルホニル−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（４２
０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ
ｂａｓｅ）（０．６４ｍＬ、３．７４ｍモル）及びイソプロピルアミン（０．４７８ｍ
Ｌ、５．６１ｍモル）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除
去し、残留物をそのまま次のステップで用いた。前記残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）
に溶解させ、４−フルオロ−３−メチルアニリン（２２８ｍｇ、１．８２ｍモル）、ＨＡ
ＴＵ（８３０ｍｇ、２．１８ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアラニン（０．
９４ｍＬ、５．４６ｍモル）を添加し、反応混合物を３０分撹拌した。揮発物を減圧下で
除去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用いたシリカで精製することによ
り、白色の粉末状の化合物２３０（１７４ｍｇ）を得た。方法Ｆ；保持時間：１．００分
。ｍ／ｚ：３５３．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．２３（ｓ，
３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７
．６９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、
９．８７（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２３１
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させた３−メチル−３−オキセタンアミン塩酸塩（３０
２．６ｍｇ、２．４５ｍモル）及びヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）（１
．１５ｍＬ、６．６８ｍモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル５−（クロロス
ルホニル）−２−フロン酸塩（ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，５００ｍｇ、２．
２３ｍモル）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除
去し、得られた残留物をそのまま用いた。前記残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた
。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させたＬｉＯＨ（６０．２ｍｇ、２．５１４ｍモル）を反応混
合物に添加してから、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、これを室温で一晩撹拌した。揮発物
を減圧下で除去し、残留物を水（２５ｍＬ）に溶解させた。１Ｍ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）
を添加し、続いて、２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加した。水層を除去し、有機層を塩
水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、乾燥まで蒸発
させることにより、油を取得し、これをそのまま次のステップで用いた。この油とＨＡＴ
Ｕ（５７３ｍｇ、１．５１ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中で撹拌させ、４−フルオ
ロ−３−メチルアニリン（１５７．３ｍｇ、１．２６ｍモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアラニン（０．６５ｍＬ、３．７７ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で一
晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を、ヘプタンからＥｔＯＡｃへの勾配を用
いたシリカで精製した後、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ
１８−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）、移動相：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、
ＣＨ３ＣＮ）を実施して、目的の画分を回収し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解させてから、
再度蒸発させた。この画分をＭｅＯＨ（４ｍＬ）中で粉砕し、濾過した後、オーブン内で
乾燥させることにより、白色の固体として化合物２３１（３０５ｍｇ）を得た。方法Ｆ；
保持時間：０．８９分。ｍ／ｚ：３６７．１（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３６８．１。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（
ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝
３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．５７（ｍ
，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、
１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
化合物２３２〜２３９は、前述のように、３−クロロスルホニルベンゾイル塩化物誘導
体の還流トルエン溶液にアニリンをゆっくり添加した後、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡなどの
塩基の存在下でアミンと反応させることにより、調製した。
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
１０℃／分で３０〜３００℃の示差走査熱量測定：
化合物２３２：１６９．６℃でピーク。
旋光度：
化合物２３６：［α］２０ Ｄ＝−５．８３（ｃ０．６７ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ）。
Figure 2019069941
化合物２４０
温度を４〜７℃に維持しながら、ＳＯＣｌ２（２０．１ｍＬ、２７７．２ｍモル）を、
５℃に冷却した水（１２５ｍＬ）にゆっくりと添加した（添加に約１．５時間かかった）
。その後、温度をゆっくりと室温に戻しながら、溶液を一晩撹拌し続けた。次に、塩化銅
（Ｉ）（７６．６ｍｇ、０．７７４ｍモル）を溶液に添加し、−１０℃（ドライアイス／
アセトン浴）に冷却した（これにより溶液Ａを得た）。０℃に冷却した別のフラスコにお
いて、温度を２０℃未満に維持しながら、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３７％、６５ｍＬ）を３−ア
ミノ−５−フルオロ安息香酸（１０ｇ、６４．４６ｍモル）に滴下しながら添加した。こ
のスラリーを−１０℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却し、温度を−５℃未満に維持
しながら、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４．８０３ｇ、６９．６２ｍモル
）をスラリーに非常にゆっくりと（１滴／５秒）添加した。
添加後、オレンジ色の混合物を５分かけて−２℃まで昇温させた後、−１５℃に冷却し
なおした（溶液Ｂ）。次に、溶液Ｂを少量ずつ（プラスチックピペット）、−１０℃に冷
却した溶液Ａに添加した。添加（約３０分）後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。得
られたオレンジ色の固体を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄することにより、オレンジ
色の固体として３−クロロスルホニル−５−フルオロ−安息香酸が得られた（真空下３５
℃で乾燥）。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−クロロスルホニル−５−フルオロ−
安息香酸（５２５ｍｇ、２．２ｍモル）の溶液にＥｔ３Ｎ（１．２２ｍＬ、８．８ｍモル
）をゆっくりと添加した。次に、イソプロピルアミン（１９８μＬ、２．４２ｍモル）を
室温で反応混合物に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した。褐色の
反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。ＨＣｌ １ＮをｐＨ２まで添加した。各層
を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た後、蒸発させることにより、オレンジ色の固体として３−フルオロ−５−（イソプロピ
ルスルファモイル）安息香酸を取得し、これをそれ以上精製せずに使用した。ＣＨ２Ｃｌ
２（３０ｍＬ）中の粗３−フルオロ−５−（イソプロピルスルファモイル）安息香酸（１
９０ｍｇ）、４−フルオロ−３−メチルアニリン（７８．３ｍｇ、０．６２５ｍモル）及
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２６．８μＬ、１．８８ｍモル）の溶液にＨ
ＡＴＵ（３５６．７ｍｇ、０．９４ｍモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した
。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＨＣｌ ０．５Ｎで洗浄してから、Ｅｘｔｒｅｌ
ｕｔ ＮＴ３で濾過した後、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ １２ｇ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ
１００：０→９５：５）で精製することにより、白色の固体として化合物２４０（１３６
ｍｇ）が得られ、これを真空下５０℃で乾燥させた。方法Ｇ；保持時間：１．８７分。ｍ
／ｚ：３６６．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３６８．１。１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１
．５，３Ｈ）、３．３０〜３．３９（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）
７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．
８３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）８
．０８（ｄｔ，Ｊ＝９．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ
，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２４１
化合物２４１は、イソプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−３−アミノテトラヒドロフラ
ントシレートを用いて、化合物２４０について記載したのと同様に調製した。方法Ｇ；保
持時間：１．７０分。ｍ／ｚ：３９４．９（Ｍ−Ｈ）−精密質量：３９６．１。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．５５〜１．６７（ｍ，１Ｈ）１．
９３（ｄｑ，Ｊ＝１２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．８，３Ｈ）、３
．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．５５〜３．７５（ｍ，３Ｈ）３．７
５〜３．８５（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６〜７．６２（
ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２〜７．８８（ｍ，
１Ｈ）８．０８〜８．１３（ｍ，１Ｈ）８．２０〜８．２５（ｍ，２Ｈ）１０．５３（ｓ
，１Ｈ）。
Figure 2019069941
化合物２４２
ヨウ化銅（Ｉ）（４５．４３ｍｇ、０．２４ｍモル）及び２，２−ジフルオロ−２−フ
ルオロスルホニル酢酸メチルエステル（０．２１ｇ、１．０９ｍモル）を含むＤＭＦ（２
．５ｍＬ）及びＮ−メチルピロリジン（０．１２ｍＬ）の混合物に、化合物２３７（４０
０ｍｇ、０．８７ｍモル）を溶解させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。追加
量の２，２−ジフルオロ−２−フルオロスルホニル酢酸メチルエステル（０．２１ｇ、１
．０９ｍモル）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を６０℃で１８時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。次に、これ
をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過した後、真空で濃縮した。得られた残留物を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィ
ー（勾配溶離：０〜１００％の酢酸エチル：ヘプタン）で精製した。目的の画分を全て合
わせ、減圧下で濃縮した後、５０℃の真空オーブン内で乾燥させることにより、白色の粉
末状の化合物２４２（３１４ｍｇ）を得た。方法Ｇ；保持時間：１．７３分。ｍ／ｚ：４
４５．０（Ｍ−Ｈ）−精密質量：４４６．１。
生物学的例−式（Ｉ）の化合物の抗ＨＢＶ活性
安定なトランスフェクト細胞株、ＨｅｐＧ２．２．１５を用いて、抗ＨＢＶ活性を測定
した。この細胞株は、比較的一貫した高レベルのＨＢＶビリオン粒子を分泌することが記
載されており、この粒子は、チンパンジーにおいて急性及び慢性両方の感染及び疾患を引
き起こすことが立証されている。
抗ウイルス性に関しては、アッセイ細胞を３日間９６ウェルプレート中の段階希釈化合
物で２回処理し、これを２回繰り返した。処理から６日後、リアルタイムＰＣＲと、ＨＢ
Ｖ特異的プライマーセット及びプローブを用いて、分泌したビリオンからの精製したＨＢ
ＶＤＮＡの定量により、抗ウイルス活性を決定した。
化合物の細胞傷害性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅを用いて、ＨｅｐＧ２細胞で試
験したが、その際、ＨｅｐＧ２．２．１５アッセイと同じインキュベーション時間及び用
量範囲を用いた。
また、抗ＨＢＶ活性は、安定な、誘導性ＨＢＶ産生細胞株であるＨｅｐＧ２．１１７細
胞株を用いても測定したが、この細胞株は、ドキシサイクリンの非存在下でＨＢＶを複製
する（Ｔｅｔ−ｏｆｆ系）。抗ウイルスアッセイのために、ＨＢＶ複製を誘導した後、９
６ウェルプレート中の段階希釈化合物で処理し、これを２回繰り返した。処理から３日後
、リアルタイムＰＣＲと、ＨＢＶ特異的プライマーセット及びプローブを用いて、細胞内
ＨＢＶＤＮＡの定量により、抗ウイルス活性を決定した。
化合物の細胞傷害性は、化合物の存在下で４日間インキュベートしたＨｅｐＧ２細胞を
用いて試験した。細胞の生存能は、Ｒｅｓａｚｕｒｉｎアッセイを用いて評価した。結果
を表１に示す。
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
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Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941
Figure 2019069941

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2019069941
    の化合物又はその立体異性体若しくは互変異性型
    （式中、
    Ｂは、単環５〜６員芳香環を表し、これは、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各
    々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含み、このような５〜６員芳香環は、任
    意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３
    からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
    Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルを表し；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５、Ｃ（
    ＝Ｏ）−Ｒ５、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、任意選択でＯＨにより置換されたジヒドロ
    −インデニル若しくはテトラヒドロナフタレニル部分、又は、任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮ
    からなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜７員飽和環を
    表し、このような３〜７員飽和環、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｒ５、又はＣ１〜Ｃ６アルキル
    は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキ
    シカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、
    ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数
    の置換基により置換されており；
    あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、６〜１０員二重環若し
    くは架橋環又は５〜７員飽和環を形成し、このような二重環、架橋環又は飽和環部分は、
    任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数の別のヘテ
    ロ原子を含み、このような５〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４
    アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ
    ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる
    群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されており；
    各Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルケニル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＨＣ≡Ｃ、又は任意選択で、Ｏ及
    びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原子を含む３〜５員飽和
    環から独立に選択され、このようなＣ１〜Ｃ４アルキルは、任意選択で、ＯＨにより置換
    されており；
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、フェニル、ピリジル、又は
    任意選択で、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から各々独立に選択される１個又は複数のヘテロ原
    子を含む３〜７員飽和環を表し、このような３〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロ
    ゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、オキソ、Ｃ（
    ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及
    びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又は複数の置換基により置換されてい
    る）、
    又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物。
  2. 少なくとも１つのＲ４が、フルオルを表し、他の１つのＲ４が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、
    Ｃ１〜Ｃ３アルケニル、ＣＨＦ２又はシクロプロピルから選択される、請求項１に記載の
    化合物。
  3. １つのＲ４が、フルオルを表し、他の１つのＲ４が、メチル又はＣＨＦ２から選択され
    、前記窒素（＊）に関して、前記フルオルの位置がパラ位置にあり、前記メチル又はＣＨ
    Ｆ２の位置がメタ位置にある、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、炭素と、１個又は複数の酸素原子とを含む４〜７員飽和環を表し、このような
    ４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ
    ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又
    は複数の置換基により置換されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、炭素と、１個又は複数の酸素原子とを含む４〜７員飽和環を表し、このような
    ４〜７員飽和環は、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ
    ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
    ＯＨ、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択される１個又
    は複数の置換基により置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であっ
    て、このような化合物は、
    Figure 2019069941
    ではない化合物。
  6. Ｂが、フェニル又はチオフェンを表し、これは、任意選択で、水素、ハロゲン、Ｃ１〜
    Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ及びＣＦ３からなる群から各々独立に選択され
    る１個又は複数の置換基により置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
    合物。
  7. 式（Ｉｂ）
    Figure 2019069941
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、請求項１〜６のいずれか１項と同様に定義され、Ｒ３は、
    水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３を含む群から
    選択される）
    の化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 式（Ｉｄ）
    Figure 2019069941
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、請求項１〜７のいずれか１項と同様に定義され、Ｒ３は、
    水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３を含む群から
    選択される）
    の化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、水素を表す、請求項７又は８に記載の化合物。
  10. 式（Ｉｃ）
    Figure 2019069941
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、請求項１〜９のいずれか１項と同様に定義される）
    の化合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 哺乳動物におけるＨＢＶ感染の予防又は治療での使用を目的とする、請求項１〜１０の
    いずれか１項に記載の化合物。
  12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医
    薬組成物。
  13. （ａ）請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物と、（ｂ）別のＨＢＶ阻害
    薬とを、ＨＢＶ感染の治療に際して同時、個別若しくは逐次使用するための併用製剤とし
    て含む製品。
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