EA026957B1 - Конденсированные бициклические производные сульфамоила и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b - Google Patents

Конденсированные бициклические производные сульфамоила и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b Download PDF

Info

Publication number
EA026957B1
EA026957B1 EA201590453A EA201590453A EA026957B1 EA 026957 B1 EA026957 B1 EA 026957B1 EA 201590453 A EA201590453 A EA 201590453A EA 201590453 A EA201590453 A EA 201590453A EA 026957 B1 EA026957 B1 EA 026957B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
independently selected
halogen
mmol
Prior art date
Application number
EA201590453A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590453A1 (ru
Inventor
Коэн Вандик
Вим Гастон Версхюэрен
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201590453A1 publication Critical patent/EA201590453A1/ru
Publication of EA026957B1 publication Critical patent/EA026957B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Ингибиторы репликации HBV формулы (I)в том числе их стереохимические изомерные формы, а также их соли, гидраты, сольваты, где А-Е, R, R, Rи Rимеют значения, определенные в данном документе. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, содержащих их фармацевтических композиций, а также к их применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами HBV в терапии, активной в отношении HBV.

Description

(57) Ингибиторы репликации НВУ формулы (I) «5
026957 Β1
в том числе их стереохимические изомерные формы, а также их соли, гидраты, сольваты, где АЕ, Κι, Кг, К3 и К5 имеют значения, определенные в данном документе. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных соединений, содержащих их фармацевтических композиций, а также к их применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами НВУ в терапии, активной в отношении НВУ
Уровень техники
Вирус гепатита В (НВУ) представляет собой оболочечный вирус из семейства гепаднавирусов (Нерайиаушйае) с частично двухцепочечной ДНК (дцДНК). Его геном содержит 4 перекрывающиеся рамки считывания: прекоровый/коровый ген; ген полимеразы; гены Ь, М и 8, которые кодируют 3 оболочечных белка; и ген X. При инфицировании геном с частично двухцепочечной ДНК (релаксированной кольцевой ДНК; τεΌΝΑ) превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (εεεΌΝΑ) в ядре клетки-хозяина и транскрибируются вирусные мРНК. Сразу после заключения в капсид прегеномная РНК (рдКЛА), которая также кодирует коровый белок и Ро1, служит в качестве матрицы для обратной транскрипции, которая восстанавливает геном с частично дцДНК (τεΌΝΑ) в нуклеокапсиде.
НВУ вызывал эпидемии в ряде регионов Азии и Африке и он является эндемичным в Китае. НВУ инфицировано приблизительно 2 млрд людей во всем мире, из которых у приблизительно 350 млн людей развились хронические инфекции. Вирус вызывает заболевание гепатит В, и хроническая инфекция связана со значительно возрастающим риском развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Передача вируса гепатита В происходит при контакте с инфицированной кровью или биологическими жидкостями, при этом вирусная ДНК была обнаружена в слюне, слезах и моче хронических носителей с высоким титром ДНК в сыворотке.
Эффективная и с хорошей переносимостью вакцина существует, но варианты направленного лечения в настоящее время ограничены применением интерферона и следующих противовирусных средств: тенофовир, ламивудин, адефовир, энтекавир и телбивудин.
Гетероарилдигидропиримидины (НАР) были идентифицированы как класс ингибиторов НВУ в культуре тканей и в моделях на животных (\¥еЬег е1 а1., ΑηΙίνίΓαΙ Кек. 54: 69-78). Кроме того, \¥О 2013/006394, опубликованная 10 января 2013 г., и \¥О 2013/096744, опубликованная 27 июня 2013 г., относятся к подклассам сульфамоил-ариламидов, активных в отношении НВУ.
Среди проблем, с которыми можно столкнуться при использовании противовирусных препаратов направленного в отношении НВУ действия, выделяют токсичность, мутагенность, недостаточную селективность, слабую эффективность, слабую биодоступность и сложность синтеза.
Существует потребность в дополнительных ингибиторах НВУ, которые могут преодолевать по меньшей мере один из этих недостатков.
Описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединения, которые могут быть представлены формулой (I)
или их стереоизомер или таутомерную форму, где
А представляет собой Ν, С или О;
В представляет собой С или Ν;
Ό представляет собой С или Ν;
Е представляет собой С или Ν;
где если А и Е являются либо Ν, либо С, то они необязательно замещены К4;
К! представляет собой водород или Ц-Сщлкил;
К2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С3алкил-К6, бензил или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, 8 и Ν, при этом такой С1-С6алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, СЫ, СРН2, СР2Н или СР3;
или К1, К2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкилокси, С1-С3алкила, ОН, СЛ, СРН2, СР2Н и СР3;
каждый К3 независимо выбран из водорода, галогена, С1-С4алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и Ν;
К4 представляет собой водород, С1-С4алкил, С3-С5циклоалкил, -(С=О)С1-С4-алкил, -(С=О)-С1С3алкилокси или в случае, если А или Е соответствует С, К4 дополнительно может являться галогеном;
К5 представляет собой водород или галоген;
- 1 026957
Кб представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, 8 и Ν, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3алкилокси, С^С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3;
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного препарата, предпочтительно для применения в предупреждении или лечении у млекопитающего инфекции, вызываемой НВУ.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) и другого ингибитора НВУ.
Определения
Термин С1-3алкил или С1-С3алкил как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу с формулой СпН2п+1, где η является числом в диапазоне от 1 до 3. В случае, если С1-3алкил присоединен к еще одному радикалу, он относится к формуле СпН2п. С1-С3алкильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода. С1-3алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-3 атомами углерода и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил и изопропил.
С1-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-3алкила и бутила и т.п.
С1-балкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащее от 1 до б атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила и пентила, гексила, 2-метилбутила и т.п.
Термин С1-3алкилокси как группа или часть группы относится к радикалу с формулой -ОКС, где Кс представляет собой С1-3алкил. Неограничивающие примеры подходящих С1-3 алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси и изопропилокси.
Используемый в данном документе термин 3-7-членное насыщенное кольцо означает насыщенный циклический углеводород с 3, 4, 5, б или 7 атомами углерода и является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила. Такое насыщенное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из Ν, О и 8, в частности, из N и О. Примеры включают оксетан, тетрагидро-2Нпиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил и пирролидинил.
Используемая в данном документе
означает конденсированную бициклическую группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере В, Ό или Е замещены азотом или А замещен N или О ((гетеро-)арил). Указанной (гетеро-)арильной группе необходимо иметь только некоторую степень ароматического характера. Иллюстративные примеры (гетеро-)арильной группы включают без ограничения бензофуран, индол, изоиндол, индазол, имидазопиридин и бензизоксазол. Предпочтительными являются бензизоксазол и индазол.
Следует отметить, что в рамках определений, используемых во всем описании, могут существовать различные изомеры разнообразных гетероциклов. Например, пирролил может представлять собой 1Нпирролил или 2Н-пирролил.
Термин галоген является общим для фтора, хлора, брома или йода.
Также следует отметить, что положения радикалов на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, могут находиться в любом месте на таком фрагменте при условии, что он является химически стабильным. К примеру, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Если какая-либо переменная (например, галоген или С1-4алкил) встречается более одного раза в каком-либо компоненте, то каждое определение является независимым.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) являются такими, в которых противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также находить применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (I). Все соли, независимо от того являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
- 2 026957
Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы солей присоединения, которые могут образовывать соединения согласно настоящему изобретению, можно беспрепятственно получать с помощью соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; серная с образованием гемисульфатов, азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, энантовая, капроновая, никотиновая, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты.
И, наоборот, указанные формы солей присоединения кислот можно превратить путем обработки соответствующим основанием в свободную основную форму. Термин соли также включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения в соответствии с настоящим изобретением. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также могут существовать в своих таутомерных формах. Например, таутомерными формами амидных (-С(=О)-НН-) групп являются иминоспирты (-С(ОН)=Ы-). Подразумевается, что таутомерные формы, хотя они явно и не указаны в представленных в данном документе структурных формулах, включены в объем настоящего изобретения.
Термин стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению, используемый в данном документе выше, определяет все возможные соединения, составленные из одних и тех же атомов, связанных с помощью такой же последовательности связей, но имеющие разные пространственные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения согласно настоящему изобретению. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры с основной молекулярной структурой указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящего изобретения как в чистом виде, так и в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, упомянутых в настоящем документе, определяются как изомеры, по сути, не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным продуктам, характеризующимся стереоизомерным избытком по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным продуктам, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 до 100% включительно, еще более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94 до 100% включительно, и наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 до 100% включительно. Термины энантиомерно чистый и диастереомерно чистый следует понимать подобным образом, но в таком случае в отношении, соответственно, энантиомерного избытка и диастереомерного избытка смеси, представляющей интерес.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов в соответствии с настоящим изобретением можно получать путем применения методик, известных из уровня техники. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В качестве альтернативы, энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если необходим конкретный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы формулы (I) можно получать в отдельности традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография.
Подразумевается, что настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Подробное описание изобретения
- 3 026957
Далее во всех случаях использования в данном документе термин соединения формулы (I)
или соединения по настоящему изобретению, или подобный термин, как подразумевается, включают соединения с общей формулой (I) (1а), (1Ь), (Ι-Ι), (Ι-ΙΙ), соли, стереоизомерные формы и рацемические смеси или любые их подгруппы.
В соответствии с настоящим изобретением в формуле (Ι) А представляет собой Ν, С или О; В представляет собой С или Ν; Ό представляет собой С или Ν; Е представляет собой С или Ν;
где если А и Е являются либо Ν, либо С, они необязательно замещены Кд
Κι представляет собой водород или С1-С3алкил;
К2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С3алкил-К6, бензил или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, δ и Ν, при этом такой С1-С6алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, СН СРН2, СР2Н или СР3;
или К1, К2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С4алкилокси, С1-С3алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н и СР3;
каждый К3 независимо выбран из водорода, галогена, С1-С4алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и Ν;
К4 представляет собой водород, С1-С4алкил, С3-С5циклоалкил, -(С=О)С1-С4-алкил, -(С=О)-С1С3алкилокси или в случае, если А или Е соответствует С, К4 дополнительно может являться галогеном;
К5 представляет собой водород или галоген и
К6 представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, δ и Ν, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения К4 представляет собой водород, С3С5циклоалкил, -(С=О)С1-С4-алкил, -(С=О)-С1-С3алкилокси или в случае, если А или Е соответствует С, К4 дополнительно может являться галогеном.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой водород или метил. Во втором варианте осуществления настоящего изобретения К2 представляет собой С1-С3алкил-К6 или С4-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3, и где К6 представляет собой С4-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения К2 представляет собой С4С7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К2 представляет собой С5-циклоалкил или С6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, и С1-С4алкила.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой фтор, С1-С3алкил или циклопропил. Предпочтительно по меньшей мере один К3 представляет собой метил, изо-пропил или циклопропил. В другом варианте осуществления один К3 представляет собой метил, изо-пропил или циклопропил, а другой К3 представляет собой фтор или водород.
Предпочтительно К4 представляет собой водород.
В предпочтительном варианте осуществления соединения представлены формулой (Ι-Ι) или (ΙΙΙ),
- 4 026957
где К1, К2, К3 определены выше.
Следующие комбинации каких-либо дополнительных или предпочтительных вариантов осуществления также охватываются объемом настоящего изобретения.
Наиболее предпочтительными являются соединения, показанные в табл. 1.
В следующим аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество соединения формулы (I), как определено в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Профилактически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для предупреждения инфекции, вызываемой НВУ, у субъектов, подвергающихся риску инфицирования. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для стабилизации инфекции, вызываемой НВУ, для ослабления инфекции, вызываемой НВУ, или для эрадикации инфекции, вызываемой НВУ, у инфицированных субъектов. В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном документе, который включает тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически или профилактически эффективным количеством соединения формулы (I), как определено в данном документе.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых применяются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального применения носитель будет, как правило, по меньшей мере в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования непосредственно перед применением в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены путем пероральной ингаляции или инсуффляции в форме раствора, суспензии или сухого порошка с использованием любой системы доставки, известной в данной области техники.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии и т.п., а также их отдельные множества.
Соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации НВУ, и их
- 5 026957 можно применять в лечении и профилактике инфекции, вызываемой НВУ, или заболеваний, ассоциированных с НВУ. Последние включают прогрессирующий фиброз печени, воспаление и некроз, приводящие к циррозу, конечной стадии заболевания печени и гепатоклеточной карциноме.
Благодаря их противовирусным свойствам, в частности, их свойствам, направленным против НВУ, соединения формулы (I) или любая их подгруппа являются активными в ингибировании цикла репликации НВУ, и их можно применять, в частности, в лечении теплокровных животных, в частности, людей, инфицированных НВУ, и в профилактике инфекций, вызываемых НВУ. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, в частности, человека, инфицированного НВУ или подвергающегося риску инфекции НВУ, при этом указанный способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Следовательно, соединения формулы (I), определенные в данном документе, могут быть использованы в качестве медицинского препарата, в частности, в качестве медицинского препарата для лечения или предупреждения инфекции НВУ. Указанное применение в качестве медицинского препарата или способ лечения включают систематическое введение субъектам, инфицированным НВУ, или субъектам, восприимчивым к инфекции, вызываемой НВУ, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с инфекцией, вызываемой НВУ, или количества, эффективного для предупреждения инфекции, вызываемой НВУ.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению в изготовлении лекарства для лечения или предотвращения инфекции, вызываемой НВУ.
В общем предполагается, что противовирусное эффективное ежесуточное количество должно составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг или от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или несколько частей дозы с соответствующими интервалами в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 2 до приблизительно 50 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения формулы (I) или любой его подгруппе, как определено в данном документе, с другими средствами против НВУ. Термин комбинация может относится к продукту или набору, содержащему (а) соединение формулы (I), определенное выше, и (Ь) по меньшей мере одно другое соединение, способное лечить инфекцию, вызываемую НВУ (в настоящем документе обозначено как средство против НВУ), в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых НВУ. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с одним средством против НВУ. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с двумя средствами против НВУ. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с тремя средствами против НВУ. В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) или любой его подгруппы по меньшей мере с четырьмя средствами против НВУ.
Комбинацию известных ранее средств против НВУ, таких как интерферон-α (ΓΡΝ-α), пегилированный интерферон-α, 3ТС, адефовир или их комбинация, и соединения формулы (I) или его любой подгруппы можно применять в качестве медицинского препарата в комбинированной терапии.
Общие способы синтеза Общий синтез
Соединения общей формулы ^а) (соединение I, где Е соответствует азоту, а В и Ό соответствуют углероду, а также А соответствует азоту или кислороду, схема 1) могут быть синтезированы, как показано на схеме 1. Производное II 5-(хлорсульфонил)-2-фторбензойной кислоты присоединяется к амину со структурой III с получением сульфонамида ТУ. Соединение УТ получают путем образования амида при взаимодействии карбоновой кислоты ГУ и анилина У, например, с применением НАТи в присутствии органического основания, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ΌΡΕΑ) в ΌΜΡ. Тиоамид УП может быть получен путем реакции соединения У! с тионирующим средством, например, реагентом Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид). Наконец, осуществляют реакцию соединения УП с ΝΌΘΗ в случае если А соответствует кислороду или Ν^ΝΉ^ в случае если А соответствует азоту, при повышенной температуре (например, 120-150°С, в ΌΜδΘ) с получением соединения Ш.
- 6 026957
В качестве альтернативы, для синтеза соединений общей формулы (1а) может применяться путь, описанный на схеме 2. Соединение VIII можно подвергнуть реакции с амином формулы (III) с получением соединения IX, которое циклизировано с соединением формулы X, например, путем применения гидразина в ίΡτΟΗ при 110°С, если А соответствует ΝΗ в соединении X. Затем соединение X может быть превращено в соединение общей формулы (Ш), например, с помощью катализированного медью связывания с применением бороновой кислоты XI.
Схема 3 описывает общий синтез соединения общей формулы (ГЬ). В результате реакции соединения XII с тиоизоцианатом XIII и циклизации образующегося промежуточного соединения образуется соединение общей формулы (ХЬ), например, под влиянием Ν,Ν'-дициклогексилметандиимина или 2-хлор1-метилпиридиний йодида. Соединения общей формулы XIIа и XIIЬ могут быть получены как показано на схеме 4 и как показано на примере синтеза соединений 17, 18 и 19.
Схема 4
Экспериментальные данные:
Условия ЬСМ§:
Способ А.
Общие условия: подвижная фаза А: Н2О (0,1% ТРА);
В: ^3ΟΝ (0,05% ТРА).
Время остановки: 2 мин; время градиента (минуты) [%А/%В] 0,01 [90/10] - 0,9 [20/80] - 1,5 [20/80] 1,51 [90/10]; поток: 1,2 мл/мин; температура колонки: 50°С, Xΐ^таΐе С18 2,1x30 мм, 3 мкм.
Способ В. Общие условия: подвижная фаза А:
Н2О (0,1% ТРА); В: СН^ (0,05% ТРА).
- 7 026957
Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0,0 [90/10] - 0,8 [90/10] - 4,5 [20/80] - 7,5 [20/80] - 8,0 [90/10]; поток: 0,8 мл/мин;
температура колонки: 50°С, УМС-РАСК ΘΌδ-Άρ, 50x2,0 мм, 5 мкм.
Способ С. Общие условия: подвижная фаза А: Н2О (0,1% ТРА); В: СН3СИ (0,05% ТРА).
Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0,0 [70/30] - 0,8 [70/30] - 4 [10/90] - 7,5 [10/90] - 8,0 [70/30]; поток: 0,8 мл/минута; температура колонки: 50°С УМС-РАСК ΘΌδ-Αρ, 50x2,0 мм, 5 мкм.
Способ Ό. Общие условия: подвижная фаза А: Н2О (0,1% ТРА); В: СН3СИ (0,05% ТРА).
Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0,0 [100/0] - 1 [100/0] - 5 [40/60] - 7,5 [40/60] - 8,0 [100/0]; поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С, УМС-РАСК ΘΌδ-Ар, 50x2,0 мм, 5 мкм.
Способ Е. Общие условия: подвижная фаза А: Н2О (0,1% ТРА); В: СН3СИ (0,05% ТРА).
Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (минуты) [%А/%В] 0,0 [90/10] - 0,8 [90/10] - 4,5 [20/80] - 7,5 [20/80] - 9,5 [90/10], поток: 0,8 мл/мин;
температура колонки: 50°С, АдПеШ ТС-С18, 50x2,1 мм, 5 мкм.
Способ Р. Измерение в ходе ЬС проводили с использованием АссцШу ИРЬС (^а1ег§) с нагревателем колонки (установленным на 55°С). Обращенно-фазовую ИРЬС (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке АесцЩу ИРЬС Ηδδ Т3 (1,8 мкм, 2,1 х 100 мм; \Уа1ег5 АссцШу) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (А: 10 мМ ацетат аммония в смеси Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 100% А и 0% В до 5% А и 95% В за 2,1 мин и вслед за этим до 0% А и 100% В за 0,9 мин, до 5% А и 95% В за 0,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 1 мкл. Напряжение на конусе составляло 30В для режима положительной ионизации и 30В для режима отрицательной ионизации.
К 5-(хлорсульфонил)-2-фторбензойной кислоте (5,5 г, 23,05 ммоля) в Е!ОАс (75 мл) добавляли циклогексанамин (6,86 г, 69,15 ммоля) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и далее промывали с помощью 1н НС1 (50 мл). Органическую фазу сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали в вакууме с получением 5-(Ы-циклогексилсульфамоил)-2фторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (6 г), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. К части вышеуказанного полученного твердого вещества (1,5 г) добавляли 4-фторанилин (553 мг, 4,98 ммоль) и Э1РЕА (1,287 г, 9,96 ммоль) в ЭМР (30 мл), НАТИ (2,27 г, 5,97 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли Е!ОАс (300 мл) и воду (200 мл) и смесь промывали солевым раствором (2x200 мл), сушили над М§δΟ4, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1. Способ А; К1: 1,12 мин, масса/заряд: 395,1 (М+Н)+. Точная масса: 394,1.
Смесь соединения 1 (1,5 г, 3,8 ммоль) и 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4дисульфид (реагент Лавессона 923 мг, 2,28 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали при 110°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества (2,2 г). Это твердое вещество, содержащее соединение 2, использовали как таковое на следующем этапе реакции.
Часть вышеуказанного полученного твердого вещества, содержащего соединение 2 (700 мг) и Ы2Н4-Н2О (546 мг, 17 ммоль) в ΌΙΠδΟ (15 мл), перемешивали при 150°С в течение 5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс (150 мл). Органические слои промывали с помощью солевого
- 8 026957 раствора, сушили и концентрировали в вакууме с получением остатка. Полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН-вода с получением соединения 3 в виде светло-желтого твердого вещества (280 мг) после фильтрации и сушки в вакууме. Способ В; Κΐ: 4,52 мин, масса/заряд: 389,2 (М+Н)+. Точная масса: 388,1;
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 12,41 (1Н, 5), 9,26 (1Н, 5), 8,60 (1Н, ά, 1=1,0 Гц), 7,66-7,82 (3Н, т), 7,41-7,62 (2Н, т), 7,02-7,21 (2Н, т), 2,78-3,04 (1Н, т), 1,46-1,69 (4Н, т), 1,32-1,46 (1Н, т), 0,89-1,30 (5Н, т).
Часть вышеуказанного полученного твердого вещества, содержащего соединение 2 (1 г), Ыа2СОз (2,58 г, 24,3 ммоль) и ΝΗ2ΟΗ·ΗΟ (1,69 г, 24,3 ммоль) в ΌΜ8Ο (20 мл) и воду (4 мл), перемешивали при 120°С в течение 5 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ΕίΟΛο (150 мл), органический слой промывали солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме с получением остатка. Этот остаток очищали препаративной НРЬС (РЬеиотеиех 8уиег§1 тах-КР 150x30 мм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% ТРА, объем/объем); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 30 мл/минута; градиент: 53-83% более 8 минут с получением соединения 4 в виде белого твердого вещества (120 мг). Способ С; КТ 3,79 мин, масса/заряд: 390,3 (М+Н)+. Точная масса: 389,1;
'Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 9,90 (1Н, 5), 8,75 (1Н, ά, 1=1,5 Гц), 8,04 (1Н, άά, 1=9,0, 1,5 Гц), 7,83 (1Н, ά, 1= 9,0 Гц), 7,75 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 7,67-7,73 (2Н, т), 7,16-7,30 (2Н, т), 2,90-3,02 (1Н, т), 1,481,65 (4Н, т), 1,37-1,49 (1Н, т), 0,95-1,21 (5Н, т).
Циклопентанамин (17,85 г, 210 ммоль) и ΝαΟΗ (16,8 г, 420 ммоль) растворяли в ТНР (300 мл) и Н2О (300 мл). 5-(Хлорсульфонил)-2-фторбензойную кислоту (50 г, 210 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь промывали с помощью этилацетата (3x50 мл). Водный слой отделяли и доводили до рН=3 с помощью 1н НС1. Образовавшийся преципитат фильтровали и сушили в вакууме с получением 5-(Юциклопентилсульфамоил)-2-фторобензойной кислоты (40 г). 5-(Νциклопентилсульфамоил)-2-фторобензойную кислоту (40 г, 139,4 ммоль), 4-фторанилин (19,3 г, 167,2 ммоль) и триэтиламин (28,2 г, 278,8 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (400 мл). НАТИ (63 г, 167,2 ммоль) добавляли при 0°С и далее смесь перемешивали при 20°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 5:1) с получением 5-(Шциклопентилсульфамоил)-2-фтор-Ю(4-фторфенил)бензамида (38 г). 5-(Юциклопентилсульфамоил)-2-фтор-Ю(4-фторфенил)бензамидамид (38 г, 100 ммоль) и реагент Лавессона (40,4 г, 100 ммоль) растворяли в толуоле (1000 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток и Ν2Π4/Π2Ο (80 мл) растворяли в 1,4диоксане (500 мл). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 160°С. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Рйеиотеиех 8уиег§1 П1атои811 150x20 ммх5 мкм. Способ: 25-55% В в А; А: Н2О+0,1% ТРА В: СН3СК Скорость потока (мл/мин): 40). Чистые фракции собирали и подщелачивали до рН=7 с помощью насыщенного водного NаΗСΟ3. Органические летучие компоненты удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Ν;·ι2δΟ4. Растворитель удаляли в вакууме, полученный остаток суспендировали в воде (5 мл) и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 5 (15 г). Способ В; Κΐ: 4,14 минуты, масса/заряд: 375,2 (М+Н)+. Точная масса: 374,1;
'Н ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 1,26-1,33 (т, 2Н), 1,33-1,40 (т, 2Н), 1,49-1,56 (т, 2Н), 1,56-1,61 (т, 2Н), 3,40 (ςυΐη, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,14 (ΐ, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,47 (Ьг. 5., 1Н), 7,55 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,73 (άά, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (άά, 1=9,1, 4,8 Гц, 2Н), 8,64 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 9,28 (5, 1Н), 12,37 (Ьг. 5., 1Н).
Соединение 5 (400 мг, 1 ммоль) растворяли в ΌΜΓ (50 мл). СН31 (0,71 г, 5 ммоль) и Ι<2ί.’Ο3 (0,69 г, 5 ммоль добавляли в смесь. Смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакуу- 9 026957 ме. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: Рйеиотеиех 8уиег§1 П1атои5Й 150x20 ммх5 мкм. Способ: 25-55% В в А; А: Н2О+0,1% ТРА В: СН3СЫ. Скорость потока (мл/мин) 40). Чистые фракции собирали и подщелачивали до рН=7 насыщенным водным ЫаНСО3. Органические летучие компоненты удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Ыа2ЗО4. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с применением тонкослойной хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 1:1). Полученный продукт суспендировали в воде (5 мл) и СН3СИ (2 мл) и смесь лиофилизировали досуха с получением соединения 6 (53 мг).
Способ Ό; К.1: 5,87 мин, масса/заряд: 389,2 (М+Н)+. Точная масса: 388,1;
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 9,32 (1Н, 5), 8,58 (1Н, 5), 7,67-7,81 (3Н, т), 7,58-7,67 (1Н, т), 7,46 (1Н, й, 1=6,5 Гц), 7,12 (2Н, 1, 1=8,8 Гц), 3,93 (3Н, 5), 3,33-3,40 (1Н, т), 1,42-1,66 (4Н, т), 1,16-1,42 (4Н, т).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8,26 (1Н, й, 1=1,0 Гц), 7,80 (1Н, йй, 1=8,9, 1,6 Гц), 7,46-7,55 (2Н, т), 7,34 (1Н, й, 1=8,8 Гц), 7,03 (2Н, 1, 1=8,7 Гц), 6,48 (1Н, 5), 4,46 (1Н, й, 1=7,0 Гц), 3,98 (3Н, 5), 3,523,66 (1Н, т), 1,69-1,83 (2Н, т), 1,57-1,66 (2Н, т), 1,45-1,54 (2Н, т), 1,26-1,45 (2Н, т).
Соединение 5 (600 мг, 1,6 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (50 мл). 2-Бромпропан (0,98 г, 8 ммоль) и К2СО3 (0,45 г, 5 ммоль) добавляли в смесь при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: РЬеиотеиех Зуиег§1 П1атои5Й 150x20 ммх5 мкм. Способ: 25-55% В в А, А: Н2О+0,1% ТРА В: СН3СЫ. Скорость потока (мл/мин): 40). Чистые фракции собирали и подщелачивали до рН=7 насыщенным водным ЫаНСО3. Летучие компоненты удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Ыа2ЗО4. Растворитель удаляли в вакууме, полученный остаток суспендировали в воде (5 мл) и СН3СЫ (2 мл) и смесь лиофилизировали досуха с получением соединения 7 (420 мг). Способ Е; К1: 4,90 минуты, масса/заряд: 417,1 (М+Н)+. Точная масса: 416,2.
Ή ЯМР (600 МГц, ПМЗО-й6) δ ррт 1,27-1,41 (т, 4Н), 1,48 (й, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,51-1,63 (т, 4Н), 3,38 (ЯШЛ, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,91 (5р1, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,15 (1, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,48 (Ьг. 5., 1Н), 7,71 (й, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,74 (йй, 1=9,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,76 (йй, 1=9,0, 4,8 Гц, 2Н), 8,61 (йй, 1=1,5, 0,7 Гц, 1Н), 9,34 (5, 1Н).
Соединение 5 (600 мг, 1,6 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (50 мл), добавляли циклопропилбороновую кислоту (690 мг, 8 ммоль), Си(ОАс)2 (181 мг, 8 ммоль), С52СО3 (0,45 г, 5 ммоль) и ΌΜΑΡ (200 мг, 1,634 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: РЬеиотеиех Зуиегщ П1атои5Й 150x20 ммх5 мкм. Способ: 25-55% В в А. А: Н2О+0,1% ТРА В: СН3СЫ. Скорость потока (мл/мин): 40). Чистые фракции собирали и подщелачивали до рН=7 с помощью насыщенного водного ЫаНСО3. Летучие вещества удаляли в вакууме. Водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Ыа2ЗО4. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток суспендировали в воде (5 мл) и СН3СЫ (2 мл). Смесь лиофилизировали досуха с получением соединения 8 (380 мг).
Способ Е; К1: 4,74 минуты, масса/заряд: 415,1 (М+Н)+. Точная масса: 414,2.
Ή ЯМР (600 МГц, ПМЗО-й6) δ ррт 1,11-1,15 (т, 4Н), 1,21-1,41 (т, 4Н), 1,45-1,66 (т, 4Н), 3,39 (5x1, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,61-3,68 (т, 1Н), 7,15 (1, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,51 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,69 (йй, 1=8,9, 0,5 Гц, 1Н), 7,75 (йй, 1=9,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,79 (йй, 1=8,9, 1,7 Гц, 2Н), 8,62 (йй, 1=1,8, 0,6 Гц, 1Н), 9,34(5, 1Н).
Соединение 5 (1,5 г, 4 ммоль) растворяли в Ас2О (50 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме, полученный остаток промывали с помощью Н2О (5 мл) и дихлор- 10 026957 метана (5 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 9 (1,35 г). Способ В; Κΐ: 4,70 мин, масса/заряд: 417,2 (М+Н)+. Точная масса: 416,1.
Ή ЯМР (600 МГц, ΌΜδΟ-ά6) δ ррт 9,81 (1Н, 5), 8,80 (1Н, άά, 1=1,8, 0,5 Гц), 8,43 (1Н, άά, 1=8,8, 0,5 Гц), 8,03 (1Н, άά, 1=8,8, 1,8 Гц), 7,79-7,87 (2Н, т), 7,71 (1Н, ά, 1=7,0 Гц), 7,18 (2Н, ί, 1=9,0 Гц), 3,45 (1Н, δχΐ, 1=7,0 Гц), 2,66 (3Н, 5), 1,55-1,63 (2Н, т), 1,45-1,56 (2Н, т), 1,32-1,39 (2Н, т), 1,24-1,32 (2Н, т).
Соединение 5 (1,5 г, 4 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (20 мл). ΝαΗ (0,48 г, 20 ммоль) добавляли в смесь при 0°С. Метилкарбонохлоридат (1,89 г, 20 ммоль) добавляли по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Η2Ο (5 мл) добавляли по каплям при 0°С. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали с помощью Η2Ο (5 мл), дихлорметана (10 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (5 мл) и сушили в вакууме с получением соединения 10 (1,33 г). Способ В; Κί: 4,54 мин, масса/заряд: 433,1 (М+Н)+. Точная масса: 432,1.
Ή ЯМР (600 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 9,97 (1Н, 5), 8,92 (1Н, άά, 1=1,8, 0,6 Гц), 8,28 (1Н, ά, 1=8,8 Гц), 8,07 (1Н, άά, 1=8,8, 1,8 Гц), 7,88-7,95 (2Н, т), 7,79 (1Н, ά, 1=7,0 Гц), 7,18-7,28 (2Н, т), 4,05 (3Н, 5), 3,453,55 (1Н, т), 1,58-1,66 (2Н, т), 1,49-1,58 (2Н, т), 1,23-1,42 (4Н, т).
Получали подобно тому, как описано для соединения 5, с применением (3§)-тетрагидрофуран-3амин гидрохлорида вместо циклопентиламина и 3,4-дифторанилина вместо 4-фторанилина. Способ Ό; Κί: 5,5 мин, масса/заряд: 395,2 (М+Н)+. Точная масса: 394,1.
Получали подобно тому, как описано для соединения 11 с применением 4-фтор-3-метил-анилина вместо 3,4-дифторанилина. Способ В; Κί: 4,15 мин, масса/заряд: 391,2 (М+Н)+. Точная масса: 390,1.
В раствор 3-циано-4-фторбензолсульфонил хлорида (3 г, 13,7 ммоль) и изопропиламина (1,211 г, 20,49 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,53 г, 27,3 ммоль). Получаемую смесь перемешивали при 18°С в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали с помощью 1н НС1 (25 мл) и насыщенного водного NаΗСΟз (25 мл), сушили над №2δΟ4 и концентрировали в вакууме с получением неочищенного 3-циано-4-фтор-Н-изопропилбензолсульфаниламида (3,4 г). В раствор неочищенного 3циано-4-фтор-Л-изопропилбензолсульфаниламида (2,9 г) в 2-пропаноле (30 мл) добавляли гидразин (0,77 г, 23,9 ммоль). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником при 110°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-амино-Л-изопропил-1Ниндазол-5-сульфаниламида (4,1 г). Раствор ацетата меди(П) (714 мг, 3,93 ммоля) в СН2С12 (15 мл) перемешивали в течение 5 мин.
Добавляли неочищенный 3-амино-Л-изопропил-1Н-индазол-5-сульфаниламид (1 г), 3,4дифторфенилбороновую кислоту (620,9 мг, 3,9 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (508 мг, 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником при 50°С под Ο2 в течение ночи. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои сушили над №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением
- 11 026957 неочищенного соединения 13.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на обращенной фазе (элюент: СН3СЫ в Н2О (0,05% ΝΓΉΌ) 38-68%, об./об.). Чистые фракции, содержащие соединение 13, собирали и органические вещества удаляли в вакууме. Водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 13 (114 мг). Способ В; Κΐ: 4,23 мин, масса/заряд: 367 (М+Н)+. Точная масса: 366,1.
Получали подобно тому, как описано для соединения 12, с применением метилгидразина вместо гидрата гидразина. Способ Ό; Κΐ: 5,88 мин, масса/заряд: 405,3 (М+Н)+. Точная масса: 404,1.
Получали подобно тому, как описано для соединения 5, с применением изопропиламина вместо циклопентиламина, 3-(дифторметил)-4-фторанилина вместо 4-фтороанилина и метилгидразина вместо гидрата гидразина. Способ В; Κΐ: 4,71 мин, масса/заряд: 413,3 (М+Н)+. Точная масса: 412,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-66) δ ррт 0,93 (б, 1=6,5 Гц, 6Н) 3,08-3,28 (т, 1Н) 3,97 (5, 3Н) 7,23 (ΐ, 1=54,2 Гц, 1Н) 7,28-7,42 (т, 1Н) 7,46 (Ьг. 5, 1Н) 7,63-7,72 (т, 1Н) 7,72-7,84 (т, 1Н) 7,91-8,04 (т, 2Н) 8,62 (5, 1Н) 9,59 (5, 1Н).
Получали подобно тому, как описано для соединения 15, с применением (3§)-тетрагидрофуран-3амин гидрохлорида вместо изопропиламина. Способ Ό; Κΐ: 5,84 мин, масса/заряд: 441,2 (М+Н)+. Точная масса: 440,1.
3-(Дифторометил)-4-фторанилин (1000 мг, 6,2 ммоль), 1,1'-тиокарбонилди-2(1 й)-пиридон (1,72 г, 7,4 ммоль) и СН2С12 последовательно добавляли в 20 мл флакон при 25°С. Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 70°С в течение 1 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном (20 мл).
Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Полученный остаток (1,8 г), содержащий 2-(дифторметил)-1-фтор-4-изотиоцианатобензол, использовали без очистки. 6-Хлор-Ы-изопропилпиридин-3-сульфаниламид (4 г, 17,0 ммоль), цианид цинка (4,0 г, 34 ммоль), ацетат палладия (II) (381 мг, 1,7 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (942 мг, 1,7 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамид (50 мл) последовательно добавляли при 25°С в колбу объемом 250 мл. Смесь подогревали до 60°С и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир и этилацетат (3:1) с получением 6-циано^изопропилпиридин-3-сульфаниламида (3,4 г), 6-циано-^изопропилпиридин-3-сульфаниламида. 6циано-^изопропилпиридин-3-сульфаниламид (2 г) и никель (скелетный, промотированный молибденом, 280 мг)) растворяли в метаноле (2 мл). Смесь перемешивали в автоклаве (дегазировали с помощью газо- 12 026957 образного водорода три раза). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч в атмосфере водорода (50 фунтов на квадратный дюйм). Смесь отфильтровывали и летучие компоненты удаляли в вакууме. Неочищенный 6-(аминометил)-Н-изопропилпиридин-3-сульфонамид (1,5 г) использовали на следующем этапе без очистки. Неочищенный 6-(аминометил)-Ы-изопропилпиридин-3-сульфонамид (1,5 г) и 2(дифторметил)-1-фтор-4-изотиоцианатобензол (1,3 г) растворяли в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат = 3:1) с получением 1-[3(дифторметил)-4-фторфенил]-3-[[5-(изопропилсульфамоил)-2-пиридил]метил]тиомочевины (0,9 г). 1-[3(Дифторметил)-4-фторфенил]-3-[[5-(изопропилсульфамоил)-2-пиридил]метил]тиомочевину (0,9 г) и ЭСС (0,9 г, 4,2 ммоль) растворяли в толуоле. Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (подвижная фаза: СНзСЫ в воде (0,1% ΤΡΆ) 0-30%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали с помощью твердого ЫаНСО3. Органический растворитель удаляли в вакууме. Образовавшийся преципитат фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили под вакуумом с высокой степенью разрежения. Остаток суспендировали в воде (5 мл) и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 17 (290 мг). Способ В; К1: 3,87 мин, масса/заряд: 399,3 (М+Н)+. Точная масса: 398,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ ррт 0,99 (б, 1=6,3 Гц, 6Н) 3,20-3,33 (т, 1Н) 6,72 (б, 1=9,5 Гц, 1Н) 7,20 (1, 1=53,5 Гц, 1Н) 7,23-7,37 (т, 2Н) 7,56 (б, 1=9,5 Гц, 1Н) 7,66-7,85 (т, 2Н) 7,93 (б, 1=3,3 Гц, 1Н) 8,75 (5, 1Н) 9,56 (Ьг. 5., 1Н)
2-Хлорпиридин-5-сульфонилхлорид (10 г, 47,1 ммоль) и (8)-3-аминотетрагидрофуран тозилат (3,3 г, 38 ммоль) последовательно и медленно добавляли при 0°С к СН2С12 (200 мл) триэтиламину. Смесь подогревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с элюированием петролейным эфиром и этилацетатом (3:1), получая 6хлор-Ы-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-3-сульфонамид. Соединение 18 получали подобно тому, как описано для соединения 17, с применением 6-хлор-Н-[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]пиридин-3сульфонамида вместо 6-хлор-П-изопропилпиридин-3-сульфонамида и 4-фтор-3метилфенилизотиооцианата вместо 2-(дифторметил)-1-фтор-4-изотиоцианатобензола. Способ В, К1: 3,35 мин, масса/заряд: 391,3 (М+Н)+. Точная масса: 390,1.
6-Хлор-Л-изопропилпиридин-3-сульфонамид (1,03 г, 4,38 ммоля) и гидразин (1,54 г, 48,2 ммоль) в Е1ОН (5 мл) нагревали при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане в течение 1 ч. Образовавшиеся белые кристаллы отфильтровывали, промывали с помощью холодного этанола (5 мл) и сушили в вакууме при 50°С в течение 2 ч с получением 6-гидразино-Л-изопропилпиридин-3сульфонамида (694 мг). Раствор 4-фтор-3-метилфенилизотиоцианата (477 мг, 2,86 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли порциями в течение 3 мин к раствору 6-гидразино-Ы-изопропилпиридин-3-сульфонамида (679 мг, 2,86 ммоль) в ТНР и перемешивали 90 мин. Реакционную смесь концентрировали и полученный белый порошок кристаллизовали из ацетонитрил/воды. Белые кристаллы (844 мг) отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С. К раствору с частью белых кристаллов (738 мг) в ТНР (50 мл) добавляли ΝΕ13 (0,62 мл, 4,45 ммоль) с последующим добавлением 2-хлор-1-метилпиридиний йодида (569 мг, 2,23 ммоль) и перемешивали. Реакционную смесь оставляли на ночь и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток перемешивали с СН2С12/1М НС1, 100 мл/100 мл. Желтый преципитат отфильтровывали, растворяли в минимальном количестве метанола и загружали в картридж \Уа1сг$ Рогарак СХ 5 г (элюированный дважды метанолом и продукт, элюированный 2 объемами ΝΉ3 7М/СН3ОН). После концентрирования фракции продукта в вакууме полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (2-10% СН3ОН в дихлорметане) с получением соединения 19 (75 мг). Способ Р, К1: 1,59 минуты, масса/заряд: 364,1 (М+Н)+. Точная масса: 363,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ ррт 1,01 (б, 1=6,6 Гц, 6Н), 2,26 (б, 1=1,5 Гц, 3Н), 3,25-3,40 (1Н, сиг- 13 026957 нал протона под Н2О-пиком в соответствии с 20-корреляционной спектроскопией), 7,12 (1, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,36 (йй, 1=9,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (т, 1Н), 7,65 (йй, 1=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,76 (йй, 1=9,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,04 (Ьг. 5, 1Н), 9,07 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 9,65 (Ьг. 5, 1Н).
Биологические примеры - активность против ИВУ соединений формулы (I)
Активность против НВУ измеряли с использованием стабильно трансфицированной клеточной линии НерО2.2.15. Описано, что данная клеточная линия секретирует относительно постоянные высокие уровни вирионных частиц НВУ, которые, как было показано, вызывают как острую, так и хроническую инфекцию и заболевание у шимпанзе. Для анализа в отношении противовирусной активности клетки обрабатывали дважды в течение трех дней с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 6 дней обработки противовирусную активность определяли путем количественного подсчета очищенной ДНК НВУ от секретированных вирионов с использованием ПЦР в реальном времени и НВУ-специфичного набора праймеров и зонда.
Активность в отношении НВУ также измеряли с использованием клеточной линии НерО2.117, стабильно индуцибельно продуцирующей НВУ клеточной линии, которая реплицирует НВУ в отсутствие доксициклина (система Те1-оГГ). Для анализа в отношении противовирусной активности индуцировали репликацию НВУ с последующей обработкой с помощью серийно разведенного соединения в 96луночных планшетах в двух повторностях. После 3 дней обработки противовирусную активность определяли путем количественного подсчета внутриклеточной ДНК НВУ с использованием ПЦР в реальном времени и НВУ-специфичного набора праймеров и зонда.
Цитотоксичность соединений также тестировали с использованием клеток НерО2, инкубируемых в течение 4 дней в присутствии соединений. Жизнеспособность клеток оценивали с использованием ана-

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где
    А представляет собой И, С или О;
    В представляет собой С или Ν;
    И представляет собой С или Ν;
    Е представляет собой С или Ν;
    где если А и Е являются либо Ν, либо С, они необязательно замещены Щ;
    К1 представляет собой водород;
    К2 представляет собой С1-С6алкил, С1-С3алкил-К6 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необяза- 16 026957 тельно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, 8 и Ν, при этом такие С1-С6алкил или 3-7-членное насыщенное кольцо являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н или СР3;
    каждый К3 независимо выбран из водорода, галогена, С1-С4алкила, СРН2, СР2Н или СР3;
    К4 представляет собой водород, С1-С4алкил, С3-С5циклоалкил, -(С=О)С1-С4алкил, -(С=О)-С1С3алкилокси или в случае, если А или Е соответствует С, К4 дополнительно может быть галогеном;
    К5 представляет собой водород;
    Кб представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, Ср2Н, СР3;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой С1-С3алкил-К6 или С4-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3, и где Кб представляет собой С4-С7циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3алкилокси, С1-С4алкила, ОН, ΟΝ, СРН2, СР2Н, СР3.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где по меньшей мере один К3 независимо выбран из водорода, галогена или С1-С4алкила.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, которое представлено формулой (Ι-Ι) или (Ι-ΙΙ) где К1, К2 и К3 определены в любом из предыдущих пунктов.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К2 представляет собой С5-циклоалкил или С6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-С4алкила.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где по меньшей мере один К3 независимо выбран из фтора, С1-С3алкила или циклопропила.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К1 представляет собой водород.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где К4 представляет собой водород.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать цикл репликации НВУ, содержащая терапевтически или профилактически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Лекарственный препарат для предупреждения или лечения у млекопитающего инфекции, вызываемой НВУ, содержащий терапевтически или профилактически эффективное количество соединения по любому из пп.1-8.
  11. 11. Лекарственный препарат для предупреждения или лечения у млекопитающего инфекции, вызываемой НВУ, содержащий терапевтически или профилактически эффективное количество фармацевтической композиции по п.9.
  12. 12. Продукт в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых НВУ, содержащий (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-8.
EA201590453A 2012-08-28 2013-08-28 Конденсированные бициклические производные сульфамоила и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b EA026957B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12182078 2012-08-28
PCT/EP2013/067814 WO2014033167A1 (en) 2012-08-28 2013-08-28 Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590453A1 EA201590453A1 (ru) 2015-06-30
EA026957B1 true EA026957B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=46762893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590453A EA026957B1 (ru) 2012-08-28 2013-08-28 Конденсированные бициклические производные сульфамоила и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9156839B2 (ru)
EP (1) EP2890683B1 (ru)
JP (1) JP6285440B2 (ru)
KR (1) KR102148237B1 (ru)
CN (1) CN104797561B (ru)
AU (1) AU2013307328B2 (ru)
BR (1) BR112015004161B8 (ru)
CA (1) CA2881045C (ru)
CL (1) CL2015000483A1 (ru)
DK (1) DK2890683T3 (ru)
EA (1) EA026957B1 (ru)
ES (1) ES2610758T3 (ru)
HK (1) HK1210156A1 (ru)
HU (1) HUE031400T2 (ru)
IL (1) IL237048A (ru)
MX (1) MX358015B (ru)
MY (1) MY174042A (ru)
NZ (1) NZ704758A (ru)
PH (1) PH12015500386B1 (ru)
PL (1) PL2890683T3 (ru)
PT (1) PT2890683T (ru)
SG (1) SG11201501360TA (ru)
UA (1) UA115069C2 (ru)
WO (1) WO2014033167A1 (ru)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI622578B (zh) 2011-12-21 2018-05-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
BR112015004192B1 (pt) 2012-08-28 2021-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
EA035500B1 (ru) 2013-05-17 2020-06-25 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилтиофенамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EP3357906B1 (en) 2013-07-25 2019-12-04 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
MX368158B (es) 2013-10-23 2019-09-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015120178A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
CN105980378B (zh) 2014-02-06 2019-09-27 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
CN106413402B (zh) 2014-03-13 2020-10-30 美国印第安纳大学研究和技术公司 乙型肝炎核心蛋白变构调节剂
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20170095814A (ko) * 2014-10-06 2017-08-23 플랫틀리 디스커버리 랩, 엘엘씨 트라이아졸로피리딘 화합물 및 낭성 섬유증의 치료 방법
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
KR101756050B1 (ko) 2015-03-04 2017-07-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017035230A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
TWI721016B (zh) 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
JP6957518B2 (ja) 2016-05-20 2021-11-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 感染症の治療のための酸素、硫黄および窒素リンカーを有する新規ピラジン化合物
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
KR102202984B1 (ko) 2016-05-27 2021-01-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ns5a, ns5b 또는 ns3 억제제를 사용하여 b형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법
EP3484883B1 (en) 2016-07-14 2020-04-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetrahydropyrazolopyridine compounds for the treatment of infectious diseases
CN109415368B (zh) 2016-07-14 2021-04-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的羧基6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
EP3484886B1 (en) 2016-07-14 2020-03-04 Hoffmann-La Roche AG 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine and 6,7-dihydro-4h-triazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
SI3507276T1 (sl) 2016-09-02 2022-01-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine modulatorja toličnih receptorjev
WO2018053157A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
US10968218B2 (en) * 2016-11-03 2021-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
KR102522060B1 (ko) 2016-11-07 2023-04-14 아뷰터스 바이오파마 코포레이션 치환된 피리디논 함유 트리시클릭 화합물, 및 그의 사용 방법
TW202402300A (zh) 2017-01-31 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
US11078170B2 (en) 2017-03-02 2021-08-03 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
US11098010B2 (en) 2017-03-21 2021-08-24 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
MX2020004839A (es) 2017-11-02 2020-10-16 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas indol-2-carboxamidas sustituidas con amino-tiazol, de alta actividad, activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
EP3704119A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel, highly active pyrazolo-piperidine substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
TWI796596B (zh) 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
AU2019235522A1 (en) 2018-03-14 2020-09-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
AU2019297362B2 (en) 2018-07-06 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
US11186579B2 (en) 2018-07-06 2021-11-30 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11560370B1 (en) 2018-10-22 2023-01-24 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3873488A4 (en) 2018-10-31 2022-08-03 The University of Sydney COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTION
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
JP2022506351A (ja) 2018-11-02 2022-01-17 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対して活性を有する新規ウレア６，７－ジヒドロ－４ｈ－チアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
MA55020A (fr) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CA3138385A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
MX2021013086A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas fenil y piridil ureas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
US20220227737A1 (en) 2019-04-30 2022-07-21 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv)
JP2022530522A (ja) 2019-04-30 2022-06-29 アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドール－２－カルボキサミド
AR119732A1 (es) 2019-05-06 2022-01-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida útiles en el tratamiento de la infección por vhb o de enfermedades inducidas por vhb
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
SG11202112590WA (en) 2019-05-24 2021-12-30 Assembly Biosciences Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of hbv
US20220305115A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN111303118B (zh) * 2020-02-17 2021-11-09 清华大学 化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
WO2021216660A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
EP4139000A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216661A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2021216656A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
US20220119426A1 (en) 2020-08-07 2022-04-21 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023069547A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069544A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069545A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023164179A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164181A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164186A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164183A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002518A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Dong Hwa Pharm. Ind. Co., Ltd. Novel 2,4-difluorobenzamide derivatives as antiviral agents

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0201635D0 (sv) * 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2217069A4 (en) * 2007-11-09 2012-03-14 Salk Inst For Biological Studi INHIBITORS OF NON-NUCLEOSIDE INHIBITORS OF THE REVERSE TRANSCRIPTASE
CN106166157B (zh) 2011-07-01 2019-08-02 巴鲁·S·布隆伯格研究所 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物
TWI622578B (zh) * 2011-12-21 2018-05-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002518A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Dong Hwa Pharm. Ind. Co., Ltd. Novel 2,4-difluorobenzamide derivatives as antiviral agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WEBER O, ET AL: "Inhibition of human hepatitis B virus (HBV) by a novel non-nucleosidic compound in a transgenic mouse model", ANTIVIRAL RESEARCH, ELSEVIER BV, NL, vol. 54, no. 2, 1 January 2002 (2002-01-01), NL, pages 69 - 78, XP002660530, ISSN: 0166-3542 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ704758A (en) 2018-06-29
BR112015004161B1 (pt) 2021-02-09
ES2610758T3 (es) 2017-05-03
MY174042A (en) 2020-03-05
AU2013307328B2 (en) 2017-10-19
CL2015000483A1 (es) 2015-06-12
UA115069C2 (uk) 2017-09-11
CA2881045A1 (en) 2014-03-06
PH12015500386A1 (en) 2015-04-27
EP2890683B1 (en) 2016-10-12
MX358015B (es) 2018-08-02
WO2014033167A1 (en) 2014-03-06
PT2890683T (pt) 2017-01-17
KR20150047136A (ko) 2015-05-04
BR112015004161A2 (pt) 2017-07-04
CN104797561A (zh) 2015-07-22
PL2890683T3 (pl) 2017-06-30
CA2881045C (en) 2020-10-13
EP2890683A1 (en) 2015-07-08
JP6285440B2 (ja) 2018-02-28
IL237048A (en) 2016-09-29
PH12015500386B1 (en) 2015-04-27
SG11201501360TA (en) 2015-03-30
DK2890683T3 (en) 2017-01-30
US20150218159A1 (en) 2015-08-06
EA201590453A1 (ru) 2015-06-30
HUE031400T2 (en) 2017-07-28
JP2015531772A (ja) 2015-11-05
BR112015004161B8 (pt) 2022-11-08
MX2015002695A (es) 2015-05-12
AU2013307328A1 (en) 2015-02-19
US9156839B2 (en) 2015-10-13
CN104797561B (zh) 2017-03-01
KR102148237B1 (ko) 2020-08-27
HK1210156A1 (en) 2016-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026957B1 (ru) Конденсированные бициклические производные сульфамоила и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
DK2961732T3 (en) SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
JP6441315B2 (ja) スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JP5883395B2 (ja) タンパク質キナーゼモジュレーターとしての６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（５ｈ）−オン誘導体
KR20220042431A (ko) 헤테로시클릭 rip1 키나제 억제제
EA035795B1 (ru) Гетероарилзамещенные пирроло[2,3-b]пиридины в качестве ингибиторов янус-киназы
TW202330537A (zh) Wee1抑制劑及其製備和用途
WO2019126622A1 (en) Isoxazole compounds for the treatment of diseases associated with hbv infections
JP2017532299A (ja) Ｆｔｌ３およびｊａｋの阻害剤としての大環状ｎ−アリール−２−アミノ−４−アリール−ピリミジンポリエーテルの誘導体
WO2021023662A1 (en) Pyrazolo[4,3-c]pyridine compounds for use in the treatment of hbv infection
JP2022534961A (ja) Ｈｂｖカプシド集合モジュレーターとしてのアゼピン
JP2022542390A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置におけるその使用
CN112341455A (zh) 四氢吡啶并芳杂环类抑制剂及其制备方法和应用
EA040009B1 (ru) Гетероарилзамещенные пирроло[2,3-d]пиримидины в качестве ингибиторов янус-киназы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM