JP2018536640A5

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Publication number: JP2018536640A5
Application number: JP2018519936A
Authority: JP
Filing date: 2016-10-28
Publication date: 2019-12-05

Description

１つの実施態様として、前記製造方法は、以下：
（１）（S）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を無水トリフルオロ酢酸と組合せ、化合物１１

を形成させること、
（２）化合物１１を化合物９

と接触させ、反応混合物を形成させること、
（３）反応混合物を光延反応条件に付し、化合物１２及び１２aを得ること、

及び、
（４）化合物１２及び１２aを脱保護し、化合物８

を形成させること、
（５）化合物８を無機塩基の存在下、塩化アクリロイルと組合せてアシル化反応混合物を形成させること、及び、
（６）前記アシル化反応混合物からイブルチニブを単離し、単離されたイブルチニブを得ること、
を含む。

いくつかの実施態様において、いくつかの実施態様において、イブルチニブの非晶質形態の製造方法は、以下：
（１）（S）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を無水トリフルオロ酢酸と組合せ、化合物１１

を形成させること、
（２）化合物１１を化合物９

（４）化合物１２及び１２aを脱保護し、化合物８を形成させること、

（５）化合物８を無機塩基の存在下、塩化アクリロイルと組合せてアシル化反応混合物を形成させること、
（６）前記アシル化反応混合物からイブルチニブを単離し、単離されたイブルチニブを得、ここで、単離されたイブルチニブは、イブルチニブのジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を含み、及び、
（７）イブルチニブのDMSO溶液を水に接触させ、非晶質のイブルチニブを得ること、
を含む。

III. 発明を実施するための形態
１つの実施形態において、本明細書において示されるイブルチニブの製造方法は、以下：
（１）（S）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を無水トリフルオロ酢酸と組合せ、化合物１１

を形成させること、
（２）化合物１１を化合物９

と接触させ、反応混合物を形成させること、
（３）反応混合物を光延反応条件に付し、化合物１２及び１２aを得ること、及び、

（４）化合物１２及び１２aを脱保護し、化合物８

を形成させること、
（５）化合物８を無機塩基の存在下、塩化アクリロイルと組合せてアシル化反応混合物を形成させること、及び、
（６）前記アシル化反応混合物からイブルチニブを単離し、単離されたイブルチニブを得ること、を含む。

例えば、１つの実施態様では、工程（５）は化合物８を製造するために使用された工程と無関係に行われることができる。この実施態様において、イブルチニブは以下により製造される：
（５）化合物８

を無機塩基の存在下、塩化アクリロイルと組合せてアシル化反応混合物を形成させること、及び
（６）前記アシル化反応混合物からイブルチニブを単離すること。

塩基性脱保護反応混合物は、pHが約8から14以上の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、塩基性脱保護反応混合物のpHは、約13〜約16、約12〜約14、約10〜約12、約10〜約14、又は約8〜約11の範囲である。いくつかの実施形態では、工程（4）（i）は約20〜30℃で行われる。いくつかの実施形態では、工程（4）（ii）は約40〜55℃で行われる。

いくつかの実施形態においては、イブルチニブの非晶質形態の製造方法は、以下：
（１）（S）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を無水トリフルオロ酢酸と組合せ、化合物１１

を形成させること、
（２）化合物１１を化合物９

と接触させ、反応混合物を形成させること、
（３）反応混合物を光延反応条件に付し、化合物１２及び１２a

を得ること、
（４）化合物１２及び１２aを脱保護し、化合物８

を形成させること、
（５）化合物８を無機塩基の存在下、塩化アクリロイルと組合せてアシル化反応混合物を形成させること、
（６）前記アシル化反応混合物からイブルチニブを単離し、単離されたイブルチニブを得、ここで、単離されたイブルチニブは、イブルチニブのジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を含み、及び、
（７）前記イブルチニブのDMSO溶液を水に接触させ、非晶質のイブルチニブを得ること、
を含む。

例えば、１つの実施形態では、化合物8を調製するために使用される製造方法とは独立して、工程（5）を実施することができる。この実施形態では、非晶質のイブルチニブは、
（５）化合物８を無機塩基の存在下、塩化アクリロイルと組合せてアシル化反応混合物を形成させること、
（６）前記アシル化反応混合物からイブルチニブを単離し、単離されたイブルチニブを得、ここで、単離されたイブルチニブは、イブルチニブのDMSO溶液を含み、及び、
（７）前記イブルチニブのDMSO溶液を水に接触させ、非晶質のイブルチニブを得ること、
によって製造することができる。

Claims

イブルチニブの製造方法であって、以下：
（５）化合物８

を、無機塩基の存在下、塩化アクリロイルと組合せてアシル化反応混合物を形成させること、及び、
（６）前記アシル化反応混合物からイブルチニブを単離し、単離されたイブルチニブを得ること、
を含む、方法。
前記無機塩基が、Li₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
工程（５）を１以上の有機溶媒を含む水性溶媒混合物中で行う、請求項１に記載の方法。
前記水性溶媒混合物が、水相及び有機相を含む二相反応系である、請求項３に記載の方法。
前記１以上の有機溶媒が、ジクロロメタン、酢酸エチル、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
前記１以上の有機溶媒が、ジクロロメタンである、請求項５に記載の方法。
工程（６）において洗浄工程を伴うことなく水相を除去することによりイブルチニブを単離する、請求項４に記載の方法。
単離されたイブルチニブがイブルチニブの有機溶媒溶液を含む、請求項７に記載の方法。
前記単離されたイブルチニブの有機溶媒溶液中の前記有機溶媒が、DMSOである、請求項８に記載の方法。
工程（６）がさらに有機相を濃縮することを含む、請求項７に記載の方法。
前記単離されたイブルチニブが固体のイブルチニブを含む、請求項１０に記載の方法。
工程（５）が４０℃未満で行われる、請求項１に記載の方法。
工程（５）が約２０〜３０℃で行われる、請求項１２に記載の方法。
化合物８は、
（２）化合物１１

を、化合物９

と接触させ、反応混合物を形成させること、
（３）反応混合物を光延反応条件に付し、化合物１２及び１２a

を得ること、及び、
（４）化合物１２及び１２aを脱保護し、化合物８を形成させること、
により製造される、請求項１に記載の方法。
工程（３）の光延反応条件が、不活性雰囲気下、トリフェニルホスフィン、溶媒、及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートを含む、請求項１４に記載の方法。
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及びそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１６に記載の方法。
工程（３）が約２０〜３０℃で行われる、請求項１４に記載の方法。
工程（４）が、
（i）化合物１２及び１２aを水酸化ナトリウム及びメタノールと組合せ、塩基性の脱保護反応混合物を形成させること、及び
（ii）塩基性の脱保護反応混合物に十分量の塩化水素を加え、ｐＨが約−１〜約５の酸性の脱保護反応混合物を形成させること、
を含む、請求項１５に記載の方法。
化合物１１が、

（１）（S）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を無水トリフルオロ酢酸と組合せ、化合物１１を形成させること、
により製造される、請求項１４に記載の方法。
イブルチニブの製造方法であって、前記製造方法が、以下：
（１）（S）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩を無水トリフルオロ酢酸と組合せ、化合物１１

を形成させること、
（２）化合物１１を化合物９

と接触させ、反応混合物を形成させること、
（３）反応混合物を光延反応条件に付し、化合物１２及び１２aを得ること、

（４）化合物１２及び１２aを脱保護し、化合物８

を形成させること、
（５）化合物８を無機塩基の存在下、塩化アクリロイルと組合せてアシル化反応混合物を形成させること、及び、
（６）前記アシル化反応混合物からイブルチニブを単離し、単離されたイブルチニブを得ること、
を含む、方法。
前記単離されたイブルチニブが固体のイブルチニブを含む、請求項２１に記載の方法。
（７）工程（６）からの単離されたイブルチニブをジメチルスルホキシドに溶解して均一な溶液を得ること、及び、
（８）工程（７）からの均質溶液を水と接触させて、非晶質のイブルチニブを得ること、
をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
（９）工程（８）からの非晶質のイブルチニブを濾過し、濾過された非晶質のイブルチニブを得ることをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
（１０）工程（９）からの濾過された非晶質のイブルチニブを、アセトン／水混合物で洗浄し、湿潤固形物を形成させること、及び、
（１１）前記湿潤固形物を不活性気体でパージし、減圧条件下で乾燥させ、前記イブルチニブの非晶質形態を得ること、
をさらに含む、請求項２４に記載の方法。
前記不活性気体が、窒素である、請求項２５に記載の方法。
工程（６）からの単離されたイブルチニブは、イブルチニブのジメチルスルホキシド（DMSO）溶液を含み、
（７）前記イブルチニブのDMSO溶液を水に接触させ、非晶質のイブルチニブを得ること、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
（８）工程（７）からの非晶質のイブルチニブを濾過し、濾過された非晶質のイブルチニブを得ることをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
（９）非晶質のイブルチニブを減圧条件下で乾燥させ、イブルチニブの非晶質形態を得ることをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
薬学的に許容される賦形剤、及び請求項２３に記載の方法で製造されたイブルチニブの非晶質形態を含む、組成物。