CN111004239B - 一种依替鲁尼的前体制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药行业，尤其涉及一种药物中间体的制备方法。一种依替鲁尼的前体制备方法，包括：(1)化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应得到中间体(Ⅲ‑B)；(2)中间体(Ⅲ‑B)在催化剂作用下与化合物(Ⅳ)反应得到中间体(Ⅴ‑C)；(3)中间体(Ⅴ‑C)在盐酸作用下得到(R)‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺(Ⅰ)。本方法具有收率高、纯度高、提纯方便、操作简便等方法，适合工业化生产，有助于在一定程度上降低成本。
Description
技术领域
本发明涉及制药行业，尤其涉及一种药物中间体的制备方法。
背景技术
依鲁替尼(Ibrutinib)，1-[(3R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(Ⅱ)，是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药。由Pharmacyclics公司和Johnson&Johnson公司共同开发。商品名为Imbruvica。依鲁替尼的具体结构如下：
目前主要的可工业化的制备路线由Pharmacyclics公司报道，并都以化合物(Ⅰ)作为关键前体。比如专利US 7514444描述的路线：
该路线将化合物(Ⅲ)、化合物(Ⅳ)、三苯基膦和DIAD相互混合，利用Mitsunobu反应，形成缩合产物化合物(Ⅴ-A)，其在酸中脱除Boc保护后形成的关键前体(Ⅰ)。化合物(Ⅰ)最后发生丙烯酰化反应后得到依鲁替尼(Ⅱ)。
Pharmacyclics公司随后又在专利US 2018009814中描述了如下路线：
该方法先通过相同的Mitsunobu反应及胺基脱Boc反应，得到化合物(Ⅰ)。随后用氯丙酰氯代替丙烯酰氯与化合物(Ⅰ)发生酰化形成化合物(Ⅵ)。化合物(Ⅵ)再在碱的作用下进行消除，从而得到依鲁替尼(Ⅱ)。
在对依鲁替尼的研究中，我们发现，目前Pharmacyclics公司报道的方法存在一个显著缺点：由化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)反应转化为化合物(Ⅰ)的收率不高，究其原因在于化合物(Ⅲ)反应位点多，稳定性不佳，导致与化合物(Ⅳ)的Mitsunobu这步反应有较多副反应发生。该显著缺陷极大的限制了其工业化生产，同时使得药物价格更高。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种依鲁替尼前体，即(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)的制备方法。本方法具有收率高、纯度高、提纯方便、操作简便等方法，适合工业化生产，有助于在一定程度上降低成本。
本发明是这样的实现的：一种依替鲁尼的前体制备方法：
(1)化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应得到中间体(Ⅲ-B)；
(2)中间体(Ⅲ-B)在催化剂作用下与化合物(Ⅳ)反应得到中间体(Ⅴ-C)；
(3)中间体(Ⅴ-C)在盐酸作用下得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应完成后，往体系中加入催化剂以及化合物(Ⅳ)，反应完成后，往体系中加入盐酸，反应完成后得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，形成中间体(Ⅲ-B)的反应中所用的偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，形成中间体(Ⅴ-C)的反应中所使用的催化剂为含氮原子催化剂或含膦原子催化剂；所用的含氮原子催化剂选自：四丁基溴化铵、甲基三正丁基溴化铵、二甲基十二烷基苄基溴化铵、三甲基正辛基溴化铵、氯化-1-乙基-2,3-二甲基咪唑鎓、氯化-1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓；所用的含膦原子催化剂选自：四丁基溴化膦、四苯基溴化膦、正丙基三苯基溴化膦、十二烷基三苯基溴化膦、(苯甲酰基甲基)三苯基溴化膦、(4-氟苄基)三苯基氯化膦。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，所述的各步骤中，不包括提纯，全部反应可一釜做到化合物(Ⅰ)。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，制备化合物(Ⅰ)的反应中所用的偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，制备化合物(Ⅰ)的反应中所使用的催化剂为含氮原子催化剂或含膦原子催化剂；所用的含氮原子催化剂选自：四丁基溴化铵、甲基三正丁基溴化铵、二甲基十二烷基苄基溴化铵、三甲基正辛基溴化铵、氯化-1-乙基-2,3-二甲基咪唑鎓、氯化-1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓；所用的含膦原子催化剂选自：四丁基溴化膦、四苯基溴化膦、正丙基三苯基溴化膦、十二烷基三苯基溴化膦、(苯甲酰基甲基)三苯基溴化膦、(4-氟苄基)三苯基氯化膦。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，所述从化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应得到中间体(Ⅲ-B)的反应的操作过程如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅲ)、三苯基膦和四氢呋喃，在0度下滴加偶氮二甲酸二酯。随后在合适温度下反应0.5-24h；反应完全形成中间体(Ⅲ-B)后，体系不经任何处理，直接应用于下一步反应；
所述三苯基膦与偶氮二甲酸二酯的摩尔比为1:1；化合物(Ⅲ)与三苯基膦的摩尔比为1:2～1:6。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，所述从中间体(Ⅲ-B)在催化剂作用下与化合物(Ⅳ)反应得到中间体(Ⅴ-C)的反应中，催化剂的用量为化合物(Ⅲ)的摩尔用量的0.01～1倍。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，所述从中间体(Ⅲ-B)在催化剂作用下与化合物(Ⅳ)反应得到中间体(Ⅴ-C)的反应中，化合物(Ⅳ)的用量为化合物(Ⅲ)的摩尔用量的1.5～10倍；反应的操作过程如下：在上一步体系中，加入催化剂以及化合物(Ⅳ)，在合适温度下反应0.5-48h；反应完全形成中间体(Ⅴ-C)后，体系不经任何处理，直接应用于下一步反应。
所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，所述从中间体(Ⅴ-C)在盐酸作用下得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)的反应温度25℃～回流温度；反应的操作过程如下：在上一步体系中，加入浓盐酸，在合适温度下反应0.5-5h；反应完成后，在体系中加水，分液得到水相；水相经乙酸乙酯洗涤后，加入碱中和，将析出的固体过滤并洗涤后即得目标化合物(Ⅰ)。
本发明的方法的优点在于整个操作可以一釜完成，无需对中间体进行任何提纯处理，并通过简单的操作，方便的制备了依鲁替尼关键前体(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)。本发明通过先将化合物(Ⅲ)的2个最活泼的带亲核性的胺基用三苯基膦“保护”起来，大大降低其发生副反应的风险。
本发明涉及的反应途径如下图所示：
化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯相互混合后，化合物(Ⅲ)消失(HPLC显示含量小于0.5％)，体系产生一新中间体(HPLC显示含量大于99.5％)。该中间体经过加水淬灭后被分离出，结构鉴定为化合物(III-C)。为此推测反应中间体可能为中间体(Ⅲ-A)或中间体(Ⅲ-B)。在该中间体充分形成后，再加入(IV)，形成化合物(Ⅴ-B)继而形成化合物(Ⅴ-C)。化合物(Ⅴ-C)在浓盐酸作用下，同时发生胺基脱Boc反应及氮膦叶立德水解反应，形成化合物(Ⅰ)。
化合物III-C的产生过程如下式所示：
此外化合物III-C单独用浓盐酸处理，碱化后又会完全转化为化合物(Ⅲ)，如下式所示：
而现有技术都是将III、IV、三苯基膦及偶氮二甲酸二酯混合在一起发生Mitsunobu反应，由于IV羟基的亲核性远高于III胺基的亲核性，故形成中间体(VI)，继而得到相应的Mitsunobu缩合产物(1-A)。1-A脱Boc保护后形成1。VI是一种常规的Mitsunobu中间体。但是由于III具有多个亲核性的胺基，导致III与VI的反应位点多，故Mitsunobu反应得到所要产物的收率低。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一：依替鲁尼的前体(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)的合成
在反应瓶中加入100g化合物(Ⅲ)、350g三苯基膦和2L四氢呋喃。0度下滴加270g偶氮二甲酸二异丙酯。滴完后，体系在50度下反应1小时。HPLC显示化合物(Ⅲ)的含量小于0.5％。维持在50度下，加入5g四丁基溴化铵，随后滴加200g化合物(Ⅳ)的1L四氢呋喃溶液。20h后，保持50度，滴加250mL 30％盐酸水溶液，2h后停止反应。降温至室温，向体系中加入2.5L水，分液得水层。水层每次用2L乙酸乙酯洗涤，共洗涤两次。分液得水层，加入固体氢氧化钠直至体系的PH为6.5～7.5，搅拌下，固体慢慢析出。随后在室温下搅拌2h，过滤得固体，烘干得121g类白色固体，化合物(Ⅰ)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.56-1.60(m,1H),1.75(d,J＝12.0Hz,1H),2.01-2.20(m,2H),2.45-2.50(m,1H),2.90-3.00(m,2H),3.05-3.10(m,1H),4.60-4.69(m,1H),7.09-7.19(m,5H),7.35-7.45(m,2H),7.63-7.70(m,2H),8.23(s,1H).
实施例二：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)的合成
在反应瓶中加入100g化合物(Ⅲ)、260g三苯基膦和1.8L四氢呋喃。0度下滴加173g偶氮二甲酸二乙酯。滴完后，体系在55度下反应8小时。HPLC显示化合物(Ⅲ)的含量小于0.5％。维持在55度下，加入11g四丁基溴化膦，随后滴加400g化合物(Ⅳ)的1.5L四氢呋喃溶液。26h后，保持55度，滴加400mL浓盐酸，1.5h后停止反应。降温至室温，向体系中加入3L水，分液得水层。水层每次用2L乙酸乙酯洗涤，共洗涤两次。分液得水层，加入固体氢氧化钠直至体系的PH为6.5～7.5，搅拌下，固体慢慢析出。随后在室温下搅拌2h，过滤得固体，所得固体用500mL甲醇和1L水的混合液洗涤，烘干得108g类白色固体，化合物(Ⅰ)。
实施例三：化合物(Ⅲ-C)的合成
在反应瓶中加入1g化合物(Ⅲ)、2g三苯基膦和10mL四氢呋喃。0度下滴加偶氮二甲酸二异丙酯。滴完后，体系在室温下反应24小时。HPLC显示化合物(Ⅲ)的含量小于0.5％。随后加入10mL水并再搅拌24小时。减压浓缩除去溶剂，所得的油状物经过柱层析分离得2g油状物：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.12-7.15(m,5H),7.37-7.42(m,8H),7.44-7.47(m,8H),7.50-7.55(m,7H),7.68-7.72(m,7H),7.83-7.87(m,5H),8.19(s,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,2H)。
实施例四：化合物(Ⅲ-C)转化为化合物(Ⅲ)
在反应瓶中加入1g化合物(Ⅲ-C)、1mL浓盐酸和10mL四氢呋喃。60度下反应3h，HPLC显示化合物(Ⅲ)的含量大于99.5％。降温至室温，向体系中加入10mL水，分液得水层。水层每次用20mL乙酸乙酯洗涤，共洗涤三次。分液得水层，加入固体氢氧化钠直至体系的PH为8～8.5，搅拌下，固体慢慢析出。过滤烘干得0.3g化合物(Ⅲ)：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.03-7.09(m,5H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),8.13(s,1H),13.48(s,1H)。
Claims (4)
1.一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征为：化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯反应完成后，往体系中加入催化剂以及化合物(Ⅳ)，反应完成后，往体系中加入盐酸，反应完成后得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(Ⅰ)，使用的催化剂为含氮原子催化剂或含膦原子催化剂， 所用的含氮原子催化剂选自：四丁基溴化铵、甲基三正丁基溴化铵、二甲基十二烷基苄基溴化铵、三甲基正辛基溴化铵、氯化-1-乙基-2,3-二甲基咪唑鎓、氯化-1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓；
所用的含膦原子催化剂选自：四丁基溴化膦、四苯基溴化膦、正丙基三苯基溴化膦、十二烷基三苯基溴化膦、(苯甲酰基甲基)三苯基溴化膦、(4-氟苄基)三苯基氯化膦；
所述化合物(III)的结构为：
所述化合物(IV)的结构为：
2.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，所述的偶氮二甲酸二酯选自偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯。
3.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，所述化合物(Ⅲ)与三苯基膦和偶氮二甲酸二酯的反应的操作过程如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅲ)、三苯基膦和四氢呋喃，在0℃下滴加偶氮二甲酸二酯，随后在合适温度下反应0.5-24h；反应完全后，体系不经任何处理，直接应用于下一步反应；
所述三苯基膦与偶氮二甲酸二酯的摩尔比为1:1；化合物(Ⅲ)与三苯基膦的摩尔比为1:2～1:6。
4.根据权利要求1所述的一种依替鲁尼的前体制备方法，其特征在于，催化剂的用量为化合物(Ⅲ)的摩尔用量的0.01～1倍。
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