CN105985343A - 伊布替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及伊布替尼的制备方法，该方法以式1化合物为原料，与式2化合物在光延反应试剂存在下反应生成式3化合物，式3化合物在酸存在下脱保护基生成式4化合物；式4化合物与式5化合物在碱与催化剂的存在下发生铃木偶联反应生成式6化合物；式6化合物与丙烯酰氯在碱的存在下反应生成伊布替尼。该方法各步收率高，产物纯化简便、纯度高，工业化生产前景良好。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及伊布替尼(Ibrutinib，商品名：Imbruvica)的制备方法以及所用中间体。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子，在恶性B细胞的生存及扩散中起着重要作用。伊布替尼是一种首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，由Pharmacyclics Inc和Janssen Biotech联合开发，伊布替尼能够阻断介导恶性B细胞不可控地增殖和扩散的信号通路，诱导细胞凋亡并且抑制细胞迁移和恶性B细胞的粘附。该药于2013年11月在美国首先上市，适应症为已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带del 17p删除突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗。
现有技术中公开了多种伊布替尼的制备方法，其中CN101610676A公开了以4-苯氧基苯甲酸为起始原料，经氯化后与丙二腈缩合，再与无水肼环合得到吡唑中间体，之后与甲酰胺环合得到4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶母核，经光延反应与手性醇缩合，脱Boc保护基及丙烯酰化等步骤后得到产物，合成路线如下所示：
该合成路线冗长，步骤繁多，光延反应步骤收率低(34％)，总收率只有8.1％，且用到昂贵不易得的三苯基磷树脂，最后经色谱纯化才能得到伊布替尼，使得该路线工业化成本高，操作复杂。
CN103121999A报道的路线以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、在碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、通过三氟乙酰基保护，脱Boc保护基，丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼，合成路线如下所示：
该合成路线冗长，其中以PdCl2(PhCN)2为催化剂的铃木反应不易重复，且催化剂用量大；碳酸铯为碱的缩合步骤需24小时，反应时间长；对氨基的保护脱保护步骤延长反应路线，降低了路线总收率，总收率为21.5％(以3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料)，该工艺不适宜于进行放大生产。
WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为起始原料，经碘代制备中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，后依次经铃木反应与4-苯氧基苯硼酸偶联、经光延反应与手性醇缩合，再经盐酸脱Boc保护后成盐，最后经丙烯酰化即得伊布替尼，合成路线如下所示：
该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高，相对底物的投料量为0.2当量，反应时间长达24小时；光延反应步骤时间长，收率低(38％)，路线总收率只有9.3％，且需经色谱纯化，不适宜于工业化。
专利WO2002080926中的伊布替尼类似物合成描述了以3-碘代-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料，先与3-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶发生光延反应得到1位-哌啶取代物，后与不同的硼酸发生铃木反应得到各种不同类似物，合成路线如下所示：
该路线中，以3-碘代-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶为原料发生光延反应，所述碘代物原料成本高，并且光延反应步骤收率只有25％。
本发明人综合考虑上述情况，经过试验创造性地发现一种新的伊布替尼制备方法和一种合成伊布替尼的新中间体。
新方法使用3-溴-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(化合物1)为起始原料，发生光延反应得到关键的中间体3-溴-1-(3-哌啶基)-1H-吡唑[3,4-d]-嘧啶-4-基胺(化合物4，以化合物1计算收率可达70％)。化合物4发生铃木反应，可使铃木反应的催化剂投料量远低于文献，反应时间缩短为到1-5小时，收率大大提高(可达90％)，此工艺的总收率可达50％以上(以化合物1计算)，远高于文献报道。两步中间体，可经成盐纯化，无需过柱，中间体纯度均高达98％，成品伊布替尼的化学纯度和光学纯度均可达99.5％以上，特别适合工业生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种伊布替尼的制备方法和所用中间体。该制备方法简洁，仅需三步操作，路线收率高，产物无需色谱纯化，适宜于工业化生产。
本发明的伊布替尼制备方法，包括如下步骤：
步骤1，式1化合物与式2化合物在光延反应试剂存在下反应生成式3化合物，式3化合物在酸存在下脱保护基生成式4化合物
R为氨基保护基；
步骤2，式4化合物与式5化合物在碱与催化剂的存在下反应生成式6化合物
步骤3，式6化合物与丙烯酰氯在碱的存在下反应生成伊布替尼
作为本发明的一种实施方式，步骤1中，所述式2化合物的投料量相对于式1化合物为0.5-3当量，优选为1-2当量，更优选为1.5当量。
作为本发明的一种实施方式，步骤1中，所述光延反应试剂由选自三苯基膦(TPP)、三丁基膦(TBP)或三甲基膦(TMP)的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二对氯苄酯(DCAD)、1,1’-(偶氮二碳酰)二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺(TIPA)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮(DHTD)的第二试剂组成的组合试剂，优选为TPP与DIAD组成的组合试剂。
作为本发明的一种实施方式，所述光延反应试剂的第一试剂和第二试剂的投料量相互之间为等物质量，且相对于式1化合物均为1-5当量，优选为2-5当量，更优选为3-4当量。
作为本发明的一种实施方式，步骤1中，制备式3化合物的溶剂选自极性非质子溶剂或水，优选为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈或1,4-二氧六环等，更优选为四氢呋喃。
作为本发明的一种实施方式，步骤1中，R为叔丁氧羰基(Boc)。
作为本发明的一种实施方式，步骤1中，式3化合物脱保护时所用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸或三氟乙酸，优选为盐酸。
作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述式5化合物的投料量相对式4化合物为1-3当量，优选1.2-2当量，更优选为1.5当量。
作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(OAc)2、Pd/C或PdCl2(dppf)2等，优选Pd(PPh3)4。
作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述催化剂的投料量相对于式4化合物为0.001-0.1当量，优选为0.005-0.05当量，更优选为0.01当量。
作为本发明的一种实施方式，步骤2中，所述碱为无机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，更优选磷酸钾或碳酸钾。
作为本发明的一种实施方式，步骤2中，反应溶剂为极性非质子溶剂与水的混合溶剂，优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂，更优选1,4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。
作为本发明的一种实施方式，步骤3中，所述碱为无机碱和/或有机碱，其中无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钾或氢化钠等；有机碱选自三乙胺、二甲基吡啶、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选无机碱，更优选碳酸氢钠。
作为本发明的一种实施方式，步骤3中，反应溶剂为极性非质子溶剂，优选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮等，更优选2-甲基四氢呋喃。
作为本发明的一种实施方式，上述反应中，式4化合物和式6化合物可以以游离碱的形式存在，也可以以与酸成盐的形式存在。
本发明合成路线以易制备的式1所示化合物为原料，依次经光延反应，铃木反应偶联及氨基丙烯酰化三步反应即得到伊布替尼，路线总收率可达50％以上。
相对现有技术，本发明路线具体优势体现于以下几点：
1、步骤1中，以式1所示化合物作为原料，先进行光延反应，原料转化率得到显著提高，并且反应产物可以直接从溶液中析出，解决了现有技术中光延反应产物需色谱纯化的缺点；
2、步骤2中，所用催化剂投料量远低于文献，且反应1-5h即可使原料转化率达100％，反应产生杂质少，产物成盐纯化，纯度高；
3、步骤3中，丙烯酰化反应无需额外保护，产品收率及纯度高。
综合上述现有技术与本发明路线的对比，本发明路线合成伊布替尼具有明显的优势，工业化生产前景良好。
本发明所述当量，指物质的量。例如，本发明所描述的式2化合物的投料量相对于式1化合物为0.5-3当量，指式2化合物的物质的量相对于式1化合物的物质的量为0.5-3倍。
具体实施方式
以下用实施例进一步说明本发明，但所述实施例不构成对本发明范围的限制。
实施例1
氮气保护，式1化合物(60g，0.28mol)、式2化合物(84.6g，0.42mol)和三苯基膦(257.4g,0.98mol)加入至无水THF(10eq体积)中，呈淡棕色悬浊液，降至0℃，滴加入DIAD(198.4g，0.98mol)，滴加过程保持温度5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清，滴毕逐渐升至20℃搅拌反应3h，加入浓盐酸(10eq)，升至50℃搅拌反应2h，降至室温，过滤，滤饼以少量THF洗涤，真空浓缩至干至恒重得类白色固体74.0g，收率71.0％，化学纯度98.5％。取30g，用碳酸氢钠水溶液游离得到游离碱22.9g，游离率95.1％，化学纯度98.5％。m/z(MH+)297,1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.94-2.11(m,4H),2.92-2.98(m,1H),3.01-3.36(m，2H)，3.45-3.47(m，1H)，5.12-5.19(m,1H),8.50-8.51(s,1H),9.61-9.87(dd,2H)。
实施例2
氮气保护，式1化合物(60g，0.28mol)、式2化合物(84.6g，0.42mol)和三苯基膦(257.4g，0.98mol)加入至无水THF(10eq体积)中，呈淡棕色悬浊液，降至0℃，滴加入DEAD(170.8g，0.98mol)，滴加过程保持温度5℃以下，溶液逐渐转变为淡黄色澄清，滴毕逐渐升至20℃搅拌反应3h，加入浓盐酸(10eq)，升至50℃搅拌反应2h，降至室温，过滤，滤饼以少量THF洗涤，真空浓缩至干至恒重得类白色固体70.3g，收率67.8％，化学纯度98.3％。
实施例3
式4化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、4-苯氧基苯硼酸(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(40.15g，0.19mol)投入到1,4-二氧六环(200mL)和水(80mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PPh3)4(0.62g，5.4×10-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至回流搅拌反应5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，以盐酸调节pH至2-3，分液，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)，以6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得类白色固体18.8g，为化合物6游离碱，收率90.0％，化学纯度98.5％。将此游离碱用HCl的乙醇溶液成盐，得盐酸盐18.9g，收率92％，化学纯度99.1％。
实施例4
式4化合物(16.1g，0.054mol)、4-苯氧基苯硼酸(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(48.5g，0.35mol)投入到乙二醇二甲醚(200mL)和水(80mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PPh3)4(0.62g，5.4×10-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至回流搅拌反应5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，以盐酸调节pH至2-3，分液，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)，以6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得类白色固体18.2g，为化合物6游离碱，收率87.1％，化学纯度98.8％。
实施例5
式4化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、4-苯氧基苯硼酸(17.35g，0.081mol)与磷酸钾(40.15g，0.19mol)投入到DMF(200mL)和水(80mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PhCN)2Cl2(0.21g，5.5×10-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至回流搅拌反应5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，以盐酸调节pH至2-3，分液，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)，以6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得类白色固体13.6g，收率65.1％。
实施例6
式4化合物的二盐酸盐(20g，0.054mol)、4-苯氧基苯硼酸(17.35g，0.081mol)与碳酸钾(26.14g，0.19mol)投入到1,4-二氧六环(200mL)和水(80mL)混合溶剂中，通入氮气进行鼓泡20min，加入Pd(PPh3)4(0.62g，5.4×10-4mol)，继续通入氮气鼓泡5min，加热至回流搅拌反应5h，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，以盐酸调节pH至2-3，分液，水相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次，分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)，以6N氢氧化钠溶液调节pH至9-10，搅拌分液，有机层以无水硫酸钠干燥，蒸干得类白色固体16.8g，收率80.4％。
实施例7
氮气保护下，式6化合物(10g，0.026mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)，加入7％碳酸氢钠(4.37g，0.052mol)溶液(62mL)，降至-5℃，缓慢滴加丙烯酰氯(2.34g，0.026mol)与2-甲基四氢呋喃(10mL)组成的溶液，滴毕保持0℃以下搅拌反应1h。反应液分层，水相以2-甲基四氢呋喃(100mL)提取，合并有机相，依次加入7％碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)和水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得白色泡沫状固体10.5g，收率92.1％，乙酸乙酯和正庚烷重结晶得10.0g白色晶体，收率95.0％，化学纯度99.6％，光学纯度99.5％。
实施例8
氮气保护下，式6化合物的盐酸盐(11g，0.026mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)，加入7％碳酸氢钠(5.04g，0.06mol)溶液(72mL)，降至-5℃，缓慢滴加丙烯酰氯(2.34g，0.026mol)与2-甲基四氢呋喃(10mL)组成的溶液，滴毕保持0℃以下搅拌反应1h。反应液分层，水相以2-甲基四氢呋喃(100mL)提取，合并有机相，依次加入7％碳酸氢钠溶液洗涤(100mL)和水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干得白色泡沫状固体10.2g，收率89.9％，乙酸乙酯和正庚烷重结晶得9.7g白色晶体，收率95.0％，化学纯度99.7％，光学纯度99.6％。
Claims (10)
1.一种伊布替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，式1化合物与式2化合物在光延反应试剂存在下反应生成式3化合物，式3化合物在酸存在下脱保护基生成式4化合物
其中，R为氨基保护基；
步骤2，式4化合物与式5化合物在碱与催化剂的存在下反应生成式6化合物
步骤3，式6化合物与丙烯酰氯在碱的存在下反应生成伊布替尼
2.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述光延反应试剂由选自三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二对氯苄酯、1,1’-(偶氮二碳酰)二哌啶、N,N,N’,N’-四异丙基偶氮二羧酰胺、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧酰胺或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四氮杂辛因-3,8-二酮的第二试剂组成的组合试剂，优选由三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯组成的组合试剂。
3.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，制备式3化合物的溶剂选自四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，R为叔丁氧羰基。
5.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤1中，式3化合物脱保护时所用酸选自盐酸。
6.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述催化剂选自Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(OAc)2、Pd/C或PdCl2(dppf)2，优选Pd(PPh3)4。
7.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述碱选自磷酸钾或碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤2中，反应溶剂选自1,4-二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的伊布替尼的制备方法，其特征在于，步骤3中，反应溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮，优选2-甲基四氢呋喃。
10.下式所示化合物:
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| PB01 | Publication | ||
| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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