JP2005519862A - 無形形態トルセミド製造法 - Google Patents

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Abstract

本発明は無形形態トルセミドの単純で効率的な製造方法に関する。その特性は図１のＸ線回折パターンによって示されている。

Description

本発明は単純で効率的な無形形態トルセミド(torsemide)製造法に関する。
化学的にトルセミドは１-イソプロピル-３-［（４-ｍ-トルイジノ(toluidino)-３-ピリジル）-スルフォニル］-ウレア（尿素）であり、化学構造Ｉを有している。
Figure 2005519862
 化学構造Ｉ

トルセミドは高血圧症と鬱血性心臓機能不全に関連する浮腫、腎臓疾患及び肝臓疾患の治療に使用される。トルセミドは係蹄利尿剤であり、その主要な作用部位はヘンレ係蹄の上行脚である。それは標準係蹄利尿剤とは異なり作用時間が長い。また高血圧症の治療に使用される。
トルセミドは異なる多形形状で存在することが報告されている。生物学的に活性である化合物の異なる形状は生体内で異なる吸収特性を有すると考えられ、従って異なる薬理学的特性を有していると考えられる。トルセミドの無形形態はＰＣＴ出願ＷＯ０１/１０４４１で開示されている。その製造方法はアンモニアガスまたは水酸化アンモニウムを使用して水中でトルセミドを溶解させ、溶液を冷却し、凍結乾燥によって無形トルセミドを単離させることが関与する。このプロセスは個別の利用には適さない。なぜなら−５０℃から−８０℃の低温と、凍結乾燥のごとき高額な技術の使用が関与するからである。このプロセスは危険性が考えられるアンモニアガスの使用も関与し、８０時間も要する欠点があり、経済性が低い。
本発明の１目的は無形形態トルセミドの効率的な製造方法の提供である。このプロセスは達成困難な温度条件を要せず、長時間を必要としない。よって商業スケールでの実用が可能であり、安全性が高い。
従って本発明は無形形態のトルセミドの製造方法を提供する。この方法はスプレー乾燥法によって、適した溶媒中に溶解されたその溶液から無形トルセミドを回収することが関与する。
トルセミド溶液は適した溶媒中で結晶トルセミドを溶解させて得られよう。あるいはそのような溶液はトルセミドが適した溶媒中で形成されている反応混合物から直接的に得られよう。“適した溶媒”とはアルコール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、ニトリル、環式エーテル並びにそれらの混合物である。アルコールの例にはメタノール、エタノール、イソプロパノール等が含まれる。ケトンの例にはアセトン、メチルイソブチルケトン等が含まれる。塩素化炭化水素の例にはジクロロメタン、ジクロロエタン等が含まれる。エステルの例には酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等が含まれる。ニトリルの例にはアセトニトリル等が含まれる。環式エステルの例にはテトラヒドロフラン、ジオキサン等が含まれる。
開始物質として使用される結晶トルセミドは従来技術で知られた種々な多形状のいずれでも構わず、米国Ｒｅ３０６３３、米国Ｒｅ３４５８０、米国６１６６０４５、ＷＯ００/２０３９５、ＷＯ０１/１０４４１、Ａcta Ｃryst.２６５９（１９７５）、Ａcta Ｃryst.１３０４（１９７８）で開示されたモディフィケーションＩ、モディフィケーションＩＩ、モディフィケーションＩＩＩ、フォームＶ、デュポンフォームＩ、デュポンフォームＩＩ、等々でよい。
スプレー乾燥はスプレー乾燥装置を使用して実施される。スプレー乾燥装置は平行流ノズルスプレーの原理で作動する。すなわち、スプレーされる物質と乾燥ガスは同一方向に流れる。乾燥ガスは空気や窒素、アルゴンまたは二酸化炭素のごとき不活性ガスである。この場合には窒素が好適である。
本発明の方法によって製造される無形トルセミドは図１で示すように、平坦でピークを有しないそのＸ軸粉末回折パターンで特徴付けられる。すなわち、製造物は無形であることを示している。
本発明を以下の実施例を利用して説明する。
無形形態トルセミド製造
結晶トルセミド（３.０ｇ）が４５℃から５０℃でアセトン（５４０ｍｌ）に溶解された。得られた透明溶液はミニスプレードライヤ（Model Buchi-190）でスプレー乾燥された（吸入温度７５℃から７７℃、排出温度５２℃から５８℃）。無形形態のトルセミド微粉末が回収された。さらに真空内で乾燥され（３０℃から３５℃）、１.８ｇの無形形態トルセミドが得られた。Ｘ線粉末回折パターンは製品の無形性を示した（図１）。
本発明を実施例で説明したが、実施例は本発明を制限しない。
図１は、Ｘ線粉末回折パターンは製品の無形性を示した。

Claims (5)

  1. 無形形態トルセミド製造法であって、適した溶媒中のトルセミド溶液からスプレー乾燥法によって無形トルセミドを回収することを特徴とする製造法。
  2. 溶液はトルセミドが適した溶媒中で形成されている反応混合物から直接的に得られることを特徴とする請求項１記載の製造法。
  3. 溶液は適した溶媒中に結晶トルセミドを溶解させることで得られることを特徴とする請求項１記載の製造法。
  4. 適した溶媒はアルコール、ケトン、塩素化炭化水素、エステル、ニトリル、環式エーテルあるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
  5. 溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンあるいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項４記載の製造法。
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