CN113135917A - 一种依鲁替尼的无定型物及其药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依鲁替尼的无定型物，使用Cu‑Ka辐射，以度2θ表示的X‑射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，其X‑射线粉末衍射如图1所示。本发明的依鲁替尼无定型物，与现有依鲁替尼晶型相比，其溶解度明显增加且流动性更佳，更有利于提高药物制剂的生物利用度，该无定型物在加速试验条件下，显示出良好的稳定性。此外，本发明还提供所述无定型物的制备方法和药用组合物。

Description

一种依鲁替尼的无定型物及其药用组合物
技术领域
本发明涉及药物化合物的无定型，特别涉及1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物及其制备方法和药用组合物。
背景技术
依鲁替尼(化学名称为1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮)，于2013年11月13日被美国食品药品管理局(FDA)批准作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，又名Ibrutinib。Ibrutinib制成的靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有难治愈性和易复发性，常用的化学免疫疗法不具备靶向性，常发生较严重不良反应。依鲁替尼可与B淋巴细胞形成、分化、信息传递和生存所必需的BTK靶向性结合，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活；且口服后吸收迅速，1～2h达最大血药浓度，不良反应属于轻微级，将成为治疗CLL和MCL的新选择。
依鲁替尼(Ibrutinib)最早由因绘制“人类基因组图谱”而闻名的美国塞莱拉基因技术公司(Celera Genomics)开发；2006年，Celera公司将该药的开发权转让给美国生物制药Pharmacyclics公司；2011年，强生旗下子公司杨森制药(Jassen)与美国Pharmacyclics公司合作开发直至被批准上市。
美国生物制药Pharmacyclics公司在专利CN104736178A公开了3种无水合物晶型(分别为晶型A、晶型B、晶型C)和3种溶剂合物(分别为甲基异丁基酮溶剂合物晶型D、甲苯溶剂合物晶型E、甲醇溶剂合物晶型F)。其中，晶型A和晶型B在pH＝7～8条件下，溶解度不高，两个晶型都不利于提高药物的生物利用度及疗效。另外，在可供选择的情况下，相对于无水合物晶型，溶剂合物晶型(晶型D、晶型E、晶型F)通常不适合直接作为药用晶型。
苏州晶云药物科技有限公司在其专利申请文件CN104327085A(公开号)中描述了1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮的另外一种晶型及其制备方法。
1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮的不同晶型，在溶解度和稳定性方面可能存在差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。所以，开发不同形态的1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮具有深远的意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物，该无定型物具有流动性和稳定性俱佳、制备方法简便、增大了依鲁替尼的溶解性，更有利于提高药物制剂的生物利用度等优点。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮的无定型物，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰。
优选地，所述的X-射线粉末衍射光谱在3.0～70.0之间有一个宽峰，如图1所示。
本发明提供一种依鲁替尼的无定型物的制备方法，包括如下步骤：
①将0.3g依鲁替尼溶解于2ml四氢呋喃中，室温下搅拌溶清；
②室温下，将步骤①的溶液加入4ml异丙醇，其中，溶剂四氢呋喃和溶剂异丙醇的体积比为5:1～1:5；
③将步骤②的溶液加入冷却到-20℃的20ml溶剂I中，搅拌下析出白色粘稠物，倾倒出液体，减压干燥，即可收集得到依鲁替尼的无定型物。
优选地，所述溶剂I选自含8个及以下碳原子的饱和烷烃、环烷烃中的一种或任意组合。
本发明提供另一种依鲁替尼的无定型物的制备方法，包括：
将0.5g依鲁替尼溶解于5ml有机溶媒中，室温下搅拌溶清；减压浓缩干燥，得到依鲁替尼的无定型物。
进一步，所述有机溶媒选自二氯甲烷、三氯甲烷之一或其任意混合物，其质量与溶媒体积比为0.05～0.5。
本发明的无定型态的物质具有高度分散性，由于晶态物质分子的排列有序且结构单元统一，减弱了分子间相互作用的能量，分子总能量处于较稳定状态；相反，无定型态下的固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的表面自由能，使得无定型态药物的溶解度明显增大，更有利于机体对药物的吸收，进一步提高药物的生物利用度。
本发明的依鲁替尼的无定型物，该无定型物在高温、光照、高湿条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性，因此，本发明具有广阔的应用前景。
本发明的另一个目的是提供含有上述无定型物的药用组合物。
在本发明中，本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器及测试条件为：X-射线衍射仪Rigaku D/max-rA型(日本理学)；Cu靶、石墨弯晶单色器、管电压40kv、管电流100mA、波长
Figure BDA0002370787030000021
扫描范围3～70°。
本发明所涉及的有关物质高效液相色谱检测条件及方法为：色谱条件与***适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为磷酸水和乙腈，进行等度洗脱(45:55)；检测波长258nm；理论塔板数按1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮峰计算应不低于5000。1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
溶出度的测定条件及方法：照中国药典2015年版四部通则0931第一法测定。
取本品制成的胶囊剂，照溶出度测定法，以0.05M磷酸二氢钾缓冲液(含3.0％w/v吐温20，用磷酸调节pH值至6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟时，取溶液适量，滤过，弃去初滤液，取续滤液稀释后作为供试品溶液。另精密称取1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮对照品适量，用水制成每1ml中约含1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮150μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0931第一法，在258nm波长处测定吸光度，按外标法以吸光度计算每粒胶囊的溶出量。
1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮特性测定
一、稳定性
试验用样品：实施例1所制备的1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮。
1、研磨试验
取样品适量，加入到玛瑙研钵中，保持研杵垂直研磨后取样测定，测试指标并将结果与研磨前比较，结果见表1。
表1 研磨试验
Figure BDA0002370787030000031
2、光照试验(5000lxs)
取样品适量，置光照强度5000lxs条件下放置20天，分别于第5、20天取样测定，并将结果与0天比较外观性状，结果见表2。
表2 光照试验
Figure BDA0002370787030000032
Figure BDA0002370787030000041
3、加速试验(60℃)
取样品适量，置温度为60℃条件下放置20天，分别于第5、20天取样测定，取样测定晶体粉末数据，比较外观后，测试指标并将结果与0天比较，结果见表3。
表3 加速试验(60℃)
Figure BDA0002370787030000042
4、高湿试验
将适量1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为90±5％的恒温恒湿培养箱中，分别于第5、20天取样进行测定，并与0天的结果进行对照，结果见表4。
表4 高湿试验(室温，相对湿度、90±5％)
Figure BDA0002370787030000043
二、溶解性
参照中国药典2015年版二部凡例进行试验。方法：精密称取1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮适量，缓慢加入一定量的溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表5。
表5 1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮溶解度试验
溶剂 供试品量(g) 加入溶剂量(ml) 溶解情况 结论
乙醇 1.00210 小于100ml 完全溶解 略溶
甲醇 1.10084 小于10ml 完全溶解 易溶
二氯甲烷 1.00356 小于10ml 完全溶解 易溶
DMF 1.10092 小于10ml 完全溶解 易溶
水 0.10009 1000ml 未完全溶解 几乎不溶
0.1M HCL 1.00056 小于10ml 完全溶解 易溶
0.1M NaOH 0.11012 大于1000ml 未完全溶解 几乎不溶
通过一系列试验验证，研究在高温、光照、高湿、机械力等条件下的稳定性。由此可见，本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮适合制备成制剂。
附图说明
图1是本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物的X-射线衍射图谱。
图2是本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物研磨后的X-射线衍射图谱。
图3是本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物光照5天试验X-射线衍射图谱。
图4是本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物光照20天试验X-射线衍射图谱。
图5是本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物加速5天试验X-射线衍射图谱
图6是本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物加速20天试验X-射线衍射图谱
图7是本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物高湿5天试验X-射线衍射图谱。
图8是本发明1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物高湿20天试验X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下实施例和附图对本发明作更具体的描述，但本发明并不仅限于以下实施例的内容。
实施例1
取10g 1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮溶解于60ml四氢呋喃中，将上述溶液加入120ml异丙醇，将上述混合溶液加入冷却到-20℃的600ml正庚烷中，搅拌下析出白色粘稠物，倾倒出液体，减压干燥，即可收集得到依鲁替尼的无定型物，所得产品X-射线衍射图谱如图1所示。
实施例2
取30g 1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮溶解于300ml二氯甲烷中，室温下搅拌溶清；减压浓缩干燥，得到依鲁替尼的无定型物，所得产品X-射线衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例3胶囊剂的处方及制备工艺：
按下述方法用几种赋形剂将上述1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物配制成每片含140mg的胶囊剂，结果见表6。
表6 处方情况
Figure BDA0002370787030000061
制备过程：含1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物胶囊剂的制造方法是将上述赋形剂与1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物按等量递增法混合均匀，灌装胶囊。参比晶体采用相同的方法进行混合、灌装胶囊。胶囊剂处方溶出度测定结果对比见表7
表7 胶囊剂处方溶出度测定结果对比
时间 参比晶体 无定型物
30 67.7％ 71.3％
45 75.6％ 85.7％
60 86.2％ 92.6％
上述对本发明进行了示例性描述，本发明并不仅限于以上实施例的内容。其他任何将发明的技术方案和原理直接应用于其他场合的，均属于本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种依鲁替尼的无定型物，其特征是其X-射线粉末衍射图中无尖锐的衍射峰，如图1所示。
2.一种依鲁替尼的无定型物的制备方法，其特征在于，其为下述任一方法：
方法A包括下述步骤：将0.3g依鲁替尼溶解于2ml四氢呋喃中，室温下搅拌溶清，再加入4ml异丙醇；将上述溶液加入到冷却到-20℃的20ml正庚烷中，搅拌下析出白色粘稠物，倾倒出液体，减压干燥，即可收集得到依鲁替尼的无定型物；方法B包括下述步骤：将0.5g依鲁替尼溶解于5ml有机溶媒中，室温下搅拌溶清；减压浓缩干燥，得到依鲁替尼的无定型物；方法C包括下述步骤：将1.0g依鲁替尼溶解于8ml有机溶媒中，室温下搅拌溶清；减压浓缩干燥，得到依鲁替尼的无定型物；其中，所述的依鲁替尼无定型物，使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中无尖锐的衍射峰，在度2θ为3.0～70.0之间有一个宽峰。
3.权利要求2所述的有机溶媒，包括二氯甲烷、三氯甲烷之一或其任意混合物，其质量与溶媒体积比为0.05～0.5。
4.一种包含权利要求1所述无定型物的药用组合物。
5.权利要求4所述药用组合物包括依鲁替尼、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂，和其它药学可接受的辅料。
6.根据权利要求4所述的药用组合物，其中，所述药用组合物单位剂量含权利要求1中权利要求所述1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮无定型物100～600mg。
7.权利要求5所述的辅料包含辅料选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉等做填充剂，低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等做崩解剂，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠等做润滑剂，月桂基硫酸钠、聚山梨酯、烷基芳基磺酸盐、聚氧乙烯十六醇醚等做表面活性剂。
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