JP2017537946A - ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環 - Google Patents
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Abstract
Description
ブロモドメイン阻害を介したBETタンパク質相互作用の妨害は、多くの場合、細胞周期制御の調節不全、炎症性サイトカイン発現、ウイルス転写、造血分化、インスリン転写、及び脂質生成を特徴とする疾患と関連した転写プログラムの調節を引き起こす。非特許文献8。BET阻害剤は、全身性炎症または組織炎症、感染症または低酸素症に対する炎症反応、細胞活性化及び細胞増殖、脂質代謝、線維症に関連する疾患または病態の治療、ならびにウイルス感染症の予防及び治療に有用であると考えられる。非特許文献9、非特許文献10。
domain protein inhibition is a therapeutic option for medulloblastoma”Oncotarget 4(11):2080−2089(2013)、Long,J.et al.“The BET bromodomain inhibitor I−BET151 acts downstream of Smoothened to abrogate the growth of Hedgehog driven cancers,”J Biol Chem 289(51):35494−35502(2014)、Tang,Y.et al.“Epigenetic targeting of Hedgehog pathway transcriptional output through BET bromodomain inhibition,”Nat Med 20(7):732−40(2014)、Venataraman,S.et al.“Inhibition of BRD4 attenuates tumor cell self−renewal and suppresses stem cell signaling in MYC driven medulloblastoma,”Oncotarget 5(9):2355−71(2014))、黒色腫(Segura et al,“BRD4 is a novel therapeutic target in melanoma,”Cancer Res 72(8):Supplement 1(2012))、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、混合系統白血病(Dawson,M.A.,et al.,“Inhibition of BET recruitment to chromatin as an effective treatment for MLL−fusion leukaemia,”Nature 478(7370):529−33(2011))、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫(Delmore,J.E.,et al.,“BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c−Myc,”Cell 146(6):904−17(2010))、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経線維腫症、神経芽腫(Puissant,A.et al.“Targeting MYCN in neuroblastoma by BET bromodomain inhibition,”Cancer Discov 3:308−323(2013)、Wyce,A.et al.“BET inhibition silences expression of MYCN and BCL2 and induces cytotoxicity in neuroblastoma tumor models,”PLoS One 8:e72967(2014))、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、NUT正中線癌(Filippakopoulos,P.,et al.,“Selective inhibition of BET bromodomains,”Nature 468(7327):1067−73(2010))、眼悪性腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫(Lamoureux,F.et al.“Selective inhibition of BET bromodomain epigenetic signalling interferes with the bone−associated tumour vicious cycle”Nat Commun 5:3511(2014)、Lee,D.H.et al.“Synergistic effect of JQ1 and rapamycin for treatment of human osteosarcoma,”Int J Cancer 136(9):2055−2064(2014))、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫(Tolani,B.et al.“Targeting Myc in KSHV−associated primary effusion lymphoma with BET bromodomain inhibitors,”Oncogene 33:2928−2937(2014))、原発性腹膜癌、前立腺癌(Asangani,I.A.et al.“Therapeutic targeting of BET bromodomain proteins in castration−resistant prostate cancer,”Nature 510:278−282(2014)、Cho,H.et al.“RapidCaP,a novel GEM model for metastatic prostate cancer analysis and therapy,reveals myc as a driver of Pten−mutant metastasis,”Cancer Discov 4:318−333(2014)、Gao,L.et al.“Androgen receptor promotes ligand−independent prostate cancer progression through c−Myc upregulation,”PLoS One 8:e63563(2013)、Wyce,A.et al.“Inhibition of BET bromodomain proteins as a therapeutic approach in prostate cancer,”Oncotarget 4:2419−2429(2013))、膵癌(Sahai,V.et al.“BET bromodomain inhibitors block growth of pancreatic cancer cells in three−dimensional collagen,”Mol Cancer Ther 13:1907−1917(2014))、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、尿生殖癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍を含むガンの治療で有用であり得る。したがって、本発明の一態様は、そのような癌を治療するための化合物、組成物、及び方法を提供する。
式中、
Xは、CH及びNから選択され、
Yは、−NH、−NR1b、及び酸素から選択され、
Zは、N及び−CH−から選択され、
R1a及びR1bは独立して、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C10)、複素環(C2−C10)から選択され、
R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)及びヘテロアリール(C5−C10)から選択され、
R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)及び複素環(C2−C10)から選択され、
各R4は独立して、重水素、(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の)アルキル(C1−C6)、(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の)シクロアルキル(C3−C8)、(メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の)アルコキシ(C1−C6)、(−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu等の)アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、(F、Cl等の)ハロゲン、(−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr等の)アミド、−CF3、−CN、−N3、(アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr等の)ケトン、(−S(O)Me、−S(O)Et等の)−S(O)−アルキル(C1−C4)、(−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr等の)−SO2−アルキル(C1−C6)、(−SMe、−SEt、−SPr、−SBu等の)チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及び(−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu等の)エステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
各R5は独立して、重水素、(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の)アルキル(C1−C6)、(メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の)アルコキシ(C1−C6)、(−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu等の)アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、(F、Cl等の)ハロゲン、(−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr等の)アミド、−CF3、−CN、−N3、(アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr等の)ケトン、(−S(O)Me、−S(O)Et等の)−S(O)−アルキル(C1−C4)、(−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr等の)−SO2−アルキル(C1−C6)、(−SMe、−SEt、−SPr、−SBu等の)チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及び(−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu等の)エステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい。
本明細書において使用する場合、以下の語、表現、及び符号は、概して、さもなければそれらが使用されている文脈が示す範囲を除いて、以下に記載される意味を有することが意図される。以下の省略形及び用語は、全体をとおして示される意味を有する。
本発明のある特定の実施形態は、式Iの化合物を提供し、その実施形態は、式Iaの化合物、そのような化合物を含有する組成物及び製剤、ならびにそのような化合物を使用及び作製する方法を含む。
式中、
Xは、CH及びNから選択され、
Yは、−NH、−N−R1b、及び酸素から選択され、
Zは、N及び−CH−から選択され、
R1a及びR1bは独立して、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C10)、及び複素環(C2−C10)から選択され、
R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)及びヘテロアリール(C5−C10)から選択され、
R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)及び複素環(C2−C10)から選択され、
各R4は独立して、重水素、(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の)アルキル(C1−C6)、(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の)シクロアルキル(C3−C8)、(メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の)アルコキシ(C1−C6)、(−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu等の)アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、(F、Cl等の)ハロゲン、(−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr等の)アミド、−CF3、−CN、−N3、(アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr等の)ケトン、(−S(O)Me、−S(O)Et等の)−S(O)−アルキル(C1−C4)、(−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr等の)−SO2−アルキル(C1−C6)、(−SMe、−SEt、−SPr、−SBu等の)チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及び(−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu等の)エステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
各R5は独立して、重水素、(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の)アルキル(C1−C6)、(メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の)アルコキシ(C1−C6)、(−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu等の)アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、(F、Cl等の)ハロゲン、(−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr等の)アミド、−CF3、−CN、−N3、(アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr等の)ケトン、(−S(O)Me、−S(O)Et等の)−S(O)−アルキル(C1−C4)、(−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr等の)−SO2−アルキル(C1−C6)、(−SMe、−SEt、−SPr、−SBu等の)チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及び(−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu等の)エステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい。
R1aは、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C10)、及び複素環(C2−C10)から選択され、
R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)及びヘテロアリール(C5−C10)から選択され、
R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)及び複素環(C2−C10)から選択され、
各R4は独立して、重水素、(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の)アルキル(C1−C6)、(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の)シクロアルキル(C3−C8)、(メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の)アルコキシ(C1−C6)、(−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu −NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu等の)アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、(F、Cl等の)ハロゲン、(−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr等の)アミド、−CF3、−CN、−N3、(アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr等の)ケトン、(−S(O)Me、−S(O)Et等の)−S(O)−アルキル(C1−C4)、(−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr等の)−SO2−アルキル(C1−C6)、(−SMe、−SEt、−SPr、−SBu等の)チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及び(−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu等の)エステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
各R5は独立して、重水素、(メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の)アルキル(C1−C6)、(メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の)アルコキシ(C1−C6)、(−NH2、−NHMe、−NHEt、−NHiPr、−NHBu−NMe2、NMeEt、−NEt2、−NEtBu等の)アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、(F、Cl等の)ハロゲン、(−NHC(O)Me、−NHC(O)Et、−C(O)NHMe、−C(O)NEt2、−C(O)NiPr等の)アミド、−CF3、−CN、−N3、(アセチル、−C(O)Et、−C(O)Pr等の)ケトン(C1−C6)、(−S(O)Me、−S(O)Et等の)−S(O)−アルキル(C1−C4)、(−SO2Me、−SO2Et、−SO2Pr等の)−SO2−アルキル(C1−C6)、(−SMe、−SEt、−SPr、−SBu等の)チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及び(−C(O)OMe、−C(O)OEt、−C(O)OBu等の)エステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい。
3−(5−(3−アセチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
メチル3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチルベンゾエート、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンズアミド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(2−フェニル−5−(3−プロピニルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(3−アセチル−4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(3−アセチル−5−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(5−アセチル−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(5−アセチルピリジン−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ホルメート、
4−シクロプロピル−3−(5−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−(シクロプロピルメチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−イソプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−(tert−ブチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロペンチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロブチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロヘキシル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−イソブチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−ネオペンチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−エチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−(シクロプロピルメチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−(2−メトキシエチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチルベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(2−(1H−インドール−6−イル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
及びそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、または水和物から選択される。
3−(5−(3−アセチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
メチル3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチルベンゾエートヒドロクロリド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−メチルベンズアミドヒドロクロリド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンズアミドヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(2−フェニル−5−(3−プロピニルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(3−アセチル−4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(3−アセチル−5−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(5−アセチル−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ジヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ジヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、及び
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、または水和物から選択される。
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本開示の薬学的組成物は、1つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に配合された式Iもしくは式Iaの少なくとも1つの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、薬学的に許容される塩、もしくは水和物を含む。これらの製剤には、経口投与、直腸内投与、局所投与、口腔投与、及び非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)投与に好適なものが含まれる。いずれかの所与の事例における投与の最も好適な形態は、治療される病態の程度及び重症度、ならびに使用される特定の化合物の性質によって決まる。
例となる実施形態の列記
1.式I:
式中、
Xは、CH及びNから選択され、
Yは、−NH、−N−R1b、及び酸素から選択され、
Zは、N及び−CH−から選択され、
R1a及びR1bは独立して、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C10)、複素環(C2−C10)から選択され、
R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)及びヘテロアリール(C5−C10)から選択され、
R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)及び複素環(C2−C10)から選択され、
各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、シクロアルキル(C3−C8)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
各R5は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい、化合物。
2.前記化合物は、式Ia:
式中、
R1aは、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C10)、複素環(C2−C10)から選択され、
R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)及びヘテロアリール(C5−C10)から選択され、
R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)及び複素環(C2−C10)から選択され、
各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、シクロアルキル(C3−C8)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
各R5は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン(C1−C6)、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい、実施形態1に記載の化合物。
3.XがNである、実施形態1に記載の化合物。
4.XがCHである、実施形態1に記載の化合物。
5.Yが−NR1bである、実施形態1に記載の化合物。
6.Yが−NHである、実施形態1に記載の化合物。
7.Yが酸素である、実施形態1に記載の化合物。
8.ZがNである、実施形態1に記載の化合物。
9.ZがCHである、実施形態1に記載の化合物。
10.各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい、実施形態1または実施形態2に記載の化合物。
11.R1aは、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C6)、及び複素環(C2−C5)から選択される、実施形態1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
12.R1aは、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)及び炭素環(C3−C6)から選択される、実施形態1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
13.R1aは、以下の構造
14.R1aは、以下の構造
15.R1aは、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されている
16.R1aが
17.R1aは、以下の構造
18.R1bがアルキル(C1−C6)である、実施形態1、3〜5、及び7〜17のいずれか1項に記載の化合物。
19.R1bは、メチル及びエチルから選択される、実施形態1、3〜5、及び7〜18のいずれか1項に記載の化合物。
20.R1bがメチルである、実施形態1、3〜5、及び7〜19のいずれか1項に記載の化合物。
21.R2は、1〜5個のR5基で任意に置換されている二環式アリール及び二環式ヘテロアリール基から選択される、実施形態1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
22.R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)から選択される、実施形態1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
23.R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているヘテロアリール(C5−C10)から選択される、実施形態1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
24.R2は、以下の構造
25.R2は、以下の構造
26.R2は、
27.R2は、
28.R2は、以下の構造
29.R2が
30.R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)から選択される、実施形態1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
31.R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール基(C5−C10)から選択される、実施形態1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
32.R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている複素環(C2−C10)から選択される、実施形態1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
33.R3は、以下の構造
34.R3は、以下の構造
35.R3は、以下の構造
36.R3は、以下の構造
37.R3は、フェニル基から選択され、これらは、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されていてもよい、実施形態1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
38.R3が非置換フェニル基である、実施形態1〜37のいずれか1項に記載の化合物。
39.各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、及びチオアルキル(C1−C6)から選択される、実施形態1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
40.各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C3)、アルコキシ(C1−C3)、及びハロゲンから選択される、実施形態1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
41.各R5は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択される、実施形態1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
42.式Iまたは式Iaの化合物は、
3−(5−(3−アセチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
メチル3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチルベンゾエート、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンズアミド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(2−フェニル−5−(3−プロピニルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(3−アセチル−4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(3−アセチル−5−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(5−アセチル−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(5−アセチルピリジン−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ホルメート、
4−シクロプロピル−3−(5−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−(シクロプロピルメチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−イソプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−(tert−ブチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロペンチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロブチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロヘキシル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−イソブチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−ネオペンチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−メチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−エチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−(シクロプロピルメチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−(2−メトキシエチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチルベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(2−(1H−インドール−6−イル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、及び水和物から選択される、実施形態1または実施形態2に記載の化合物。
43.式Iまたは式Iaの化合物は、
3−(5−(3−アセチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
メチル3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチルベンゾエートヒドロクロリド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−メチルベンズアミドヒドロクロリド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンズアミドヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(2−フェニル−5−(3−プロピニルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(3−アセチル−4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(3−アセチル−5−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(5−アセチル−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ジヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ジヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−1−メチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、ならびに
ならびにその立体異性体、互変異性体、及び水和物から選択される、実施形態1または実施形態2に記載の化合物。
44.実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
45.BETタンパク質機能を阻害するための方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
46.BETタンパク質と関連した自己免疫性障害または炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
47.IL−6及び/またはIL−17の調節不全を特徴とする急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
48.BET阻害に対して感応性を有するmycファミリー腫瘍性タンパク質の過剰発現、転移、増幅、または再構成と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
49.BETタンパク質の過剰発現、転移、増幅、または再構成と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
50.癌遺伝子の調節をpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
51.BET応答遺伝子CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB、及びhTERTの上方調節と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
52.スーパーエンハンサーによって調節される遺伝子と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
53.BET阻害の効果に対して感応性を有する癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
54.免疫療法、ホルモン遮断療法(hormone−deprivation therapy)、及び/または化学療法を用いた治療に耐性を示す癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
55.実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物は、他の療法、化学療法剤、または抗増殖剤と組み合わされる、実施形態45〜54のいずれか1項に記載の方法。
56.前記療法剤は、ABT−737、アザシチジン(Vidaza)、AZD1152(Barasertib)、AZD2281(Olaparib)、AZD6244(Selumetinib)、BEZ235、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ(Velcade)、ブスルファン(Myleran)、カンプトテシン、シスプラチン、シクロホスファミド(Clafen)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(Adriamycin)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(Alvocidib)、ガネテスピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(Iressa)、イダルビシン、イホスファミド(Mitoxana)、IFNa2a(Roferon A)、メルファラン(Alkeran)、メタゾラストン(temozolomide)、メトホルミン、ミトキサントロン(Novantrone)、パクリタキセル、フェンホルミン、PKC412(Midostaurin)、PLX4032(Vemurafenib)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(Deltasone)、ラパマイシン、レブリミド(Lenalidomide)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(Nexavar)、SU11248(Sunitinib)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(Oncovin)、ビノレルビン(Navelbine)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(Degrasyn)から選択される、実施形態55に記載の方法。
57.良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、及び声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、手術後狭窄症、ケロイド形成、強皮症、ならびに心筋線維症からなる群から選択される良性増殖性障害または線維性障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
58.上方調節またはApoAI転写及びタンパク質発現から恩恵を受ける疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
59.代謝性疾患または代謝性障害を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
60.ウイルスと関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
61.HIV感染症を治療するための方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を、単独または抗レトロウイルス治療と組み合わせて投与することを含む、方法。
62.アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、及びてんかんから選択される疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
63.雄の避妊の方法であって、治療有効量の実施形態1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または実施形態44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
64.前記自己免疫性障害または炎症性障害は、急性播種性脳脊髄炎、無γグロブリン血症、アレルギー疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、ドゥヴィック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疸性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、及び尋常性白斑から選択される、実施形態46に記載の方法。
65.前記急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害は、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、骨関節炎、急性痛風、急性肺傷害、急性腎不全、熱傷、ヘルクスハイマー反応、及びウイルス感染症と関連したSIRSから選択される、実施形態47に記載の方法。
66.前記急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害は、リウマチ性関節炎(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される、実施形態47に記載の方法。
67.前記癌は、B細胞性急性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞性白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽腫、結節性黒色腫、黒色腫、表在性拡大型、神経芽腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、及び小細胞肺癌から選択される、実施形態48に記載の方法。
68.前記癌は、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、及び結腸癌から選択される、実施形態49に記載の方法。
69.前記癌は、慢性リンパ球性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化された未分化大細胞型リンパ腫、神経芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、ならびに乳癌から選択される、実施形態50に記載の方法。
70.前記癌は、膵癌、乳癌、結腸癌、神経膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞前リンパ性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される、実施形態51に記載の方法。
71.前記遺伝子は、MYC癌遺伝子である、実施形態52に記載の方法。
72.前記癌は、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性B細胞性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫、髄芽腫、肺癌(NSCLC、SCLC)、乳癌、前立腺癌、及び結腸癌から選択される、実施形態53に記載の方法。
73.前記癌は、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端部黒子様黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞性白血病/リンパ腫、侵襲性NK細胞性白血病、エイズ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様・ラブドイド腫瘍、B細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎芽性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、胃腸障害関連T細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫瘍、神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性疾患、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、消化器癌、腎癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、混合系統白血病、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経線維腫症、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、NUT正中線癌、眼悪性腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、食道扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、尿生殖癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、実施形態53に記載の方法。
74.前記疾患は、循環器疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、代謝症候群、及びアルツハイマー病である、実施形態58に記載の方法。
75.代謝性障害は、肥満関連炎症、II型糖尿病、及びインスリン耐性から選択される、実施形態59に記載の方法。
76.前記ウイルスは、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス、及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される、実施形態60に記載の方法。
一般的な手順A:
実施例1:3−(5−(3−アセチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンの調製
一般的な手順B:
実施例17:4−(シクロプロピルメチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン)
一般的な手順C:
実施例23:4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
一般的な手順D:
実施例27:4−シクロプロピル−2−メチル−5−[4−(1−メチルインダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル]−1,2,4−トリアゾール−3−オン
タンパク質をクローニングし、N末端6xHisタグで過剰発現させ、次いで、ニッケル親和性、続いてサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。手短に言えば、大腸菌BL21(DE3)細胞を、Brd2、Brd3、Brd4から、N末端で、ニッケル親和性で標識したブロモドメインをコードする遺伝子組換え発現ベクターで形質転換した。細胞培養液を振動させながら適切な密度まで37℃でインキュベートし、IPTGで一晩誘発した。溶解細胞の上清を、精製するためにNi−IDAカラム上に充填した。溶出したタンパク質をプールし、濃縮し、サイズ排除クロマトグラフィーによってさらに精製した。単量体タンパク質を示す画分をプールし、濃縮し、等分し、後続の実験で使用するために−80℃で凍結した。
MV4−11細胞(CRL−9591)を、96ウェルU底プレート内に、1個のウェル当たり2.5×104個の細胞の密度でプレーティングし、10%のFBS及びペニシリン/ストレプトマイシンを含有するIMDM培地中の、上昇する濃度の試験化合物またはDMSO(0.1%)を用いて処理し、37℃で3時間、インキュベートした。3連ウェルを、各濃度に対して使用した。細胞を遠心分離によりペレット状にし、製造業者の使用説明書に従ってmRNA Catcher PLUSキットを使用して収集した。次いで、単離した溶出したmRNAを、RNA UltraSense(商標)One−Step Kit(Life Technologies)の構成要素を、cMYC及びシクロフィリンに対してApplied Biosystems TaqMan(登録商標)プライマー−プローブと一緒に使用して、ワンステップ定量的リアルタイムPCR反応で使用した。リアルタイムPCRプレートを、ViiA(商標)7リアルタイムPCR機(Applied Biosystems)で実行し、データを分析し、cMYCのCt値を内部標準に対して正規化した後で、対照に対する各試料の発現倍率(fold expression)を決定した。
MV4−11細胞(CRL−9591)を、96ウェル平底プレート内に、1個のウェル当たり5×104個の細胞の密度でプレーティングし、10%のFBS及びペニシリン/ストレプトマイシンを含有するIMDM培地中の、上昇する濃度の試験化合物またはDMSO(0.1%)を用いて処理した。3連ウェルを、各濃度に対して使用し、培地だけを含有するウェルを、対照として使用した。プレートを37℃、5%のCO2で72時間インキュベートした後で、20μLのCell Titer Aqueous One Solution(Promega)を各ウェルに添加し、37℃、5%のCO2で、さらに3〜4時間インキュベートした。吸光度を、分光光度計で、490nmで読み、空のウェルのシグナルを減じることによりバックグラウンドを補正した後で、DMSOで処理した細胞に対する細胞タイターのパーセンテージを計算した。IC50値を、GraphPad Prismソフトウェアを使用して計算した。
ヒト白血病単球リンパ腫U937細胞(CRL−1593.2)を、96ウェルプレート内で、100μLのRPMI−1640含有10%FBS及びペニシリン/ストレプトマイシン中に、1個のウェル当たり3.2×104個の細胞の密度でプレーティングし、5%のCO2中37℃で、60ng/mLのPMA(ホルボール−13−ミリステート−12−アセテート)中で3日間マクロファージに分化させた後で、化合物を添加した。この細胞を、0.1%のDMSO中の増加する濃度の試験化合物で1時間前処理した後で、大腸菌からの1ug/mLのリポポリサッカライドで刺激した。3連ウェルを、各濃度に対して使用した。細胞を37℃、5%のCO2で3時間インキュベートした後で、細胞を収集した。収集の時点で、培地を除去し、細胞を200μLのPBS中ですすいだ。細胞を、製造業者の使用説明書に従ってmRNA Catcher PLUSキットを使用して収集した。次いで、溶出したmRNAを、RNA UltraSense(商標)One−Step Kit(Life Technologies)の構成要素を、hIL−6及びシクロフィリンに対してApplied Biosystems TaqMan(登録商標)プライマー−プローブと一緒に使用して、ワンステップ定量的リアルタイムPCR反応で使用した。リアルタイムPCRプレートを、ViiA(商標)7リアルタイムPCR機(Applied Biosystems)で実行し、データを分析し、hIL−6のCt値を内部標準に対して正規化した後で、対照に対する各試料の発現倍率(fold expression)を決定した。
MV4−11細胞(ATCC)を、標準細胞培養条件下で成長させ、6〜7週齢の雌マウスの(NCr)nu/nu fisol株に、100μLのPBS+100μLのMatrigel中の5×106個の細胞/動物を左下側腹部に注射する。MV4−11細胞注射からおおよそ18〜21日目までに、マウスを、平均約100〜300mm3の腫瘍体積(L×W×H)/2)に基づいてランダム化する。マウスに、5〜120mg/kgで1日2回及び/または1日1回連続投薬スケジュールで、2.5〜85mg/kgで1日1回5日投薬あり、2日投薬なしで、100mg/kgで1日1回4日投薬あり及び3日投薬なしで、135mg/kgで1日1回3日投薬あり及び4日投薬なしで、180mg/kgで2日投薬あり及び5日投薬なしで、ならびに240mg/kgで1日投薬あり及び6日投薬なしの投薬スケジュールで、10mL/kgでの体重用量で、EA006製剤中の化合物を経口で投薬する。腫瘍測定を、電子マイクロキャリパを用いて行い、体重を投薬期間から開始して1日おきに測定する。平均腫瘍体積、腫瘍成長阻害(TGI)パーセント、及び体重における変化%を、ビヒクル対照動物と比較する。平均、統計的分析、及び群間の比較を、Excelでスチューデントt検定を使用して計算する。
Claims (76)
- 式I:
式中、
Xは、CH及びNから選択され、
Yは、−NH、−N−R1b、及び酸素から選択され、
Zは、N及び−CH−から選択され、
R1a及びR1bは独立して、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C10)、複素環(C2−C10)から選択され、
R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)及びヘテロアリール(C5−C10)から選択され、
R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)及び複素環(C2−C10)から選択され、
各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、シクロアルキル(C3−C8)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
各R5は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい、化合物。 - 前記化合物は、式Ia:
式中、
R1aは、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C10)、複素環(C2−C10)から選択され、
R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)及びヘテロアリール(C5−C10)から選択され、
R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)及び複素環(C2−C10)から選択され、
各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、シクロアルキル(C3−C8)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよく、
各R5は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン(C1−C6)、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - XがNである、請求項1に記載の化合物。
- XがCHである、請求項1に記載の化合物。
- Yが−NR1bである、請求項1に記載の化合物。
- Yが−NHである、請求項1に記載の化合物。
- Yが酸素である、請求項1に記載の化合物。
- ZがNである、請求項1に記載の化合物。
- ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
- 各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択され、これらの各々は、水素、F、Cl、Br、−OH、−NH2、−NHMe、−OMe、−SMe、オキソ、及び/またはチオ−オキソで任意に置換されていてもよい、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1aは、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)、炭素環(C3−C6)、及び複素環(C2−C5)から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R1aは、R4から選択される1〜3個の基で任意に置換されているアルキル(C1−C6)及び炭素環(C3−C6)から選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R1bがアルキル(C1−C6)である、請求項1、3〜5、及び7〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R1bは、メチル及びエチルから選択される、請求項1、3〜5、及び7〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R1bがメチルである、請求項1、3〜5、及び7〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、1〜5個のR5基で任意に置換されている二環式アリール基及び二環式ヘテロアリール基から選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール(C5−C10)から選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているヘテロアリール(C5−C10)から選択される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている炭素環(C3−C10)から選択される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されているアリール基(C5−C10)から選択される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されている複素環(C2−C10)から選択される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、フェニル基から選択され、これらは、R5から選択される1〜5個の基で任意に置換されていてもよい、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が非置換フェニル基である、請求項1〜36のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、及びチオアルキル(C1−C6)から選択される、請求項1〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R4は独立して、重水素、アルキル(C1−C3)、アルコキシ(C1−C3)、及びハロゲンから選択される、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R5は独立して、重水素、アルキル(C1−C6)、アルコキシ(C1−C6)、アミノ、−NHC(O)NH−アルキル(C1−C6)、ハロゲン、アミド、−CF3、−CN、−N3、ケトン、−S(O)−アルキル(C1−C4)、−SO2−アルキル(C1−C6)、チオアルキル(C1−C6)、−COOH、及びエステルから選択される、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Iまたは式Iaの前記化合物は、
3−(5−(3−アセチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
メチル3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチルベンゾエート、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−メチルベンズアミド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンズアミド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(2−フェニル−5−(3−プロピニルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(3−アセチル−4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(3−アセチル−5−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(5−アセチル−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(5−アセチルピリジン−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ホルメート、
4−シクロプロピル−3−(5−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−(シクロプロピルメチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−イソプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−(tert−ブチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロペンチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロブチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロヘキシル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−イソブチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−ネオペンチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−メチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−エチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−(シクロプロピルメチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−1−(2−メトキシエチル)−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチルベンゾ[d]イソキサゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
3−(2−(1H−インドール−6−イル)−5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、
ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、及び水和物から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - 式Iまたは式Iaの前記化合物は、以下:
3−(5−(3−アセチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
メチル3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−4−メチルベンゾエートヒドロクロリド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)−N−メチルベンズアミドヒドロクロリド、
3−(4−(4−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンズアミドヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(2−フェニル−5−(3−プロピニルフェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(3−アセチル−4−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(3−アセチル−5−フルオロフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
3−(5−(5−アセチル−2−メチルフェニル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−4−シクロプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ジヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ジヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、
4−シクロプロピル−1−メチル−3−(5−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン ヒドロクロリド、ならびに
ならびにその立体異性体、互変異性体、及び水和物から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - 請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- BETタンパク質機能を阻害するための方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項43に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- BETタンパク質と関連した自己免疫性障害または炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- IL−6及び/またはIL−17の調節不全を特徴とする急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項43に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- BET阻害に対して感応性を有するmycファミリー腫瘍性タンパク質の過剰発現、転移、増幅、または再構成と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- BETタンパク質の過剰発現、転移、増幅、または再構成と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 癌遺伝子の調節をpTEFb(Cdk9/サイクリンT)及びBETタンパク質に依存する癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- BET応答遺伝子CDK6、Bcl2、TYRO3、MYB、及びhTERTの上方調節と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- スーパーエンハンサーによって調節される遺伝子と関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- BET阻害の効果に対して感応性を有する癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 免疫療法、ホルモン遮断療法(hormone−deprivation therapy)、及び/または化学療法を用いた治療に耐性を示す癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物は、他の療法、化学療法剤、または抗増殖剤と組み合わされる、請求項45〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記療法剤は、ABT−737、アザシチジン(Vidaza)、AZD1152(Barasertib)、AZD2281(Olaparib)、AZD6244(Selumetinib)、BEZ235、硫酸ブレオマイシン、ボルテゾミブ(Velcade)、ブスルファン(Myleran)、カンプトテシン、シスプラチン、シクロホスファミド(Clafen)、CYT387、シタラビン(Ara−C)、ダカルバジン、DAPT(GSI−IX)、デシタビン、デキサメタゾン、ドキソルビシン(Adriamycin)、エトポシド、エベロリムス(RAD001)、フラボピリドール(Alvocidib)、ガネテスピブ(STA−9090)、ゲフィチニブ(Iressa)、イダルビシン、イホスファミド(Mitoxana)、IFNa2a(Roferon A)、メルファラン(Alkeran)、メタゾラストン(temozolomide)、メトホルミン、ミトキサントロン(Novantrone)、パクリタキセル、フェンホルミン、PKC412(Midostaurin)、PLX4032(Vemurafenib)、ポマリドミド(CC−4047)、プレドニゾン(Deltasone)、ラパマイシン、レブリミド(Lenalidomide)、ルキソリチニブ(INCB018424)、ソラフェニブ(Nexavar)、SU11248(Sunitinib)、SU11274、ビンブラスチン、ビンクリスチン(Oncovin)、ビノレルビン(Navelbine)、ボリノスタット(SAHA)、及びWP1130(Degrasyn)から選択される、請求項55に記載の方法。
- 良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍及び脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍及び眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腺腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、及び声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣病、皮膚線維腫、毛嚢胞、化膿性肉芽腫、若年性ポリポーシス症候群、特発性肺線維症、腎線維症、手術後狭窄症、ケロイド形成、強皮症、ならびに心筋線維症からなる群から選択される良性増殖性障害または線維性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 上方調節またはApoAi転写及びタンパク質発現から恩恵を受ける疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 代謝性疾患または代謝性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- ウイルスと関連した癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- HIV感染症を治療するための方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を、単独または抗レトロウイルス治療と組み合わせて投与することを含む、方法。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、双極性障害、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、及びてんかんから選択される疾患または障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 雄の避妊の方法であって、治療有効量の請求項1〜43のいずれか1項に記載の前記化合物または請求項44に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
- 前記自己免疫性障害または炎症性障害は、急性播種性脳脊髄炎、無γグロブリン血症、アレルギー疾患、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、チャーグ・ストラウス症候群、クローン病、コーガン症候群、ドライアイ症候群、本態性混合型クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、ドゥヴィック病、脳炎、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎を伴う肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、特発性肺線維症、IgA腎症、封入体筋炎、I型糖尿病、間質性膀胱炎、川崎病、血球破砕性血管炎、扁平苔癬、ループス(SLE)、顕微鏡的多発血管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、視神経炎、天疱瘡、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、壊疸性膿皮症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、高安動脈炎、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、及び尋常性白斑から選択される、請求項46に記載の方法。
- 前記急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害は、副鼻腔炎、肺炎、骨髄炎、胃炎、腸炎、歯肉炎、虫垂炎、過敏性腸症候群、組織移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、敗血症性ショック、骨関節炎、急性痛風、急性肺傷害、急性腎不全、熱傷、ヘルクスハイマー反応、及びウイルス感染症と関連したSIRSから選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記急性非自己免疫性炎症性障害または慢性非自己免疫性炎症性障害は、リウマチ性関節炎(RA)及び多発性硬化症(MS)から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記癌は、B細胞性急性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、多発性骨髄腫、原発性形質細胞性白血病、非定型カルチノイド肺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、胃癌、神経膠芽細胞腫、肝細胞癌、大細胞神経内分泌癌、髄芽腫、 結節性黒色腫、黒色腫、表在性拡大型、神経芽腫、食道扁平上皮癌、骨肉腫、卵巣癌、前立腺癌、腎明細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、及び小細胞肺癌から選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記癌は、NUT正中線癌、B細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、頭頚部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、及び結腸癌から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記癌は、慢性リンパ球性白血病及び多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、胚中心表現型を伴うびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫及び活性化された未分化大細胞型リンパ腫、神経芽腫及び原発性神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫、前立腺癌、ならびに乳癌から選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記癌は、膵癌、乳癌、結腸癌、神経膠芽細胞腫、腺様嚢胞癌、T細胞性前リンパ性白血病、悪性神経膠腫、膀胱癌、髄芽腫、甲状腺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、バレット腺癌、肝癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、小細胞肺癌、及び腎癌から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記遺伝子は、MYC癌遺伝子である、請求項52に記載の方法。
- 前記癌は、NUT正中線癌(NMV)、急性骨髄性白血病(AML)、急性B細胞性リンパ芽球性白血病(B−ALL)、バーキットリンパ腫、B細胞リンパ腫、黒色腫、混合系統白血病、多発性骨髄腫、前骨髄球性白血病(PML)、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫、髄芽腫、肺癌(NSCLC、SCLC)、乳癌、前立腺癌、及び結腸癌から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記癌は、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端部黒子様黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞性白血病/リンパ腫、侵襲性NK細胞性白血病、エイズ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様・ラブドイド腫瘍、B細胞性急性リンパ芽球性白血病、B細胞性慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳癌、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎芽性癌、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、胃腸障害関連T細胞リンパ腫、食道癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節腫、消化器癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫瘍、神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管周囲細胞腫、血液学的悪性疾患、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、消化器癌、腎癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫瘍、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞性白血病、縦隔胚細胞腫瘍、***髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、混合系統白血病、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭癌、神経線維腫症、 神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、NUT正中線癌、眼悪性腫瘍、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、膨大細胞腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄質癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾臓辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽喉癌、尿膜管癌、尿生殖癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記疾患は、循環器疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、代謝症候群、及びアルツハイマー病である、請求項58に記載の方法。
- 前記代謝性障害は、肥満関連炎症、II型糖尿病、及びインスリン耐性から選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記ウイルスは、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、カポジ肉腫関連ウイルス(KSHV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、メルケル細胞ポリオーマウイルス、及びヒトサイトメガロウイルス(CMV)から選択される、請求項60に記載の方法。
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