JP2020527588A - アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年7月18日に出願された米国仮特許出願第62/534,176号の優先権を主張するものであり、その内容は全体を参照することにより包含される。
本発明は一般に、Gタンパク質共役受容体(GPCR)シグナル伝達経路を媒介した処置のための治療剤に関し、より具体的には、アデノシン受容体を阻害する化合物(例えば、A2Aアンタゴニスト)に関する。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的に許容される組成物およびGPCRシグナル伝達経路に関連する疾患の処置における化合物または組成物の使用方法を提供する。
A、B、R1およびR2は本明細書に記載されるとおりである〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物またはその塩が提供される。
定義
本明細書における使用について、明確に示されない限り、用語「ある」などの使用は、1以上をいう。
ある態様において、式(I)
Aは場合によりR3でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシフェニル、場合によりR4でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシ−2−ピリジル、R4で置換されているナフチル、場合によりR4でさらに置換されていてよい9もしくは10員二環式ヘテロシクリルまたは場合によりR4で置換されていてよい9もしくは10員二環式ヘテロアリールであり;
Bは場合によりR3で置換されていてよいフェニル、場合によりR4で置換されていてよいC3−C6シクロアルキル、場合によりR4で置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルまたは場合によりR4で置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールであり;
R1は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−NR1bR1c、−S(O)2R1a、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR1bR1c、−(C1−C3アルキレン)C(O)R1aまたは−(C1−C3アルキレン)NR1bR1cであり、ここでR1のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)および−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)は、独立して、場合によりR4で置換されていてよく;
各R1aは独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)または−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OH、−OCH3、−CN、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−NH2または−NHCH3で置換されていてよく;
各R1bおよびR1cは、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)または−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OH、−OCH3、−CN、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−NH2または−NHCH3で置換されていてよく;
またはR1bおよびR1cは、それらが結合する窒素原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R2は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C14アリール、C5−C14ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−CN、ハロゲン、−OR2a、−SR2a、−NR2bR2c、−C(O)R2a、−NR2bC(O)R2c、−NR2aC(O)NR2bR2c、−C(O)OR2a、−C(O)ONR2bR2cまたは−C(O)NR2bR2cであり、ここでR2のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C14アリール、C3−C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルは、独立して、場合によりR4で置換されていてよく;
各R2aは独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6−アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)N(C2H5)2、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)または−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OH、−OCH3、−CN、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−NH2または−NHCH3で置換されていてよく;
各R2bおよびR2cは、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6−アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)N(C2H5)2、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)または−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OH、−OCH3、−CN、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−NH2または−NHCH3で置換されていてよく;
またはR2bおよびR2cは、それらが結合する窒素原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
各R3は独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C=NH(OR5)、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5S(O)R6、−NR5S(O)2R6、−C(O)NR5S(O)2R6、−S(O)NR6R7、−S(O)2NR6R7、−P(O)(OR6)(OR7)、C3−C6シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、C6−C14アリール、−(C1−C3アルキレン)CN、−(C1−C3アルキレン)OR5、−(C1−C3アルキレン)SR5、−(C1−C3アルキレン)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)CF3、−(C1−C3アルキレン)NO2、−C=NH(OR5)、−(C1−C3アルキレン)C(O)R5、−(C1−C3アルキレン)OC(O)R5、−(C1−C3アルキレン)C(O)OR5、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)OC(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)R6、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)OR6、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)S(O)R5、−(C1−C3アルキレン)S(O)2R5、−(C1−C3アルキレン)NR5S(O)R6、−C(O)(C1−C3アルキレン)NR5S(O)R6、−(C1−C3アルキレン)NR5S(O)2R6、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR5S(O)2R6、−(C1−C3アルキレン)S(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)S(O)2NR6R7、−(C1−C3アルキレン)P(O)(OR6)(OR7)、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜12員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜10員ヘテロアリール)または−(C1−C3アルキレン)(C6−C14アリール)であり、ここで、各R3は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR8、−NR8R9、−C(O)R8、−CN、−S(O)R8、−S(O)2R8、−P(O)(OR8)(OR9)、−(C1−C3アルキレン)OR8、−(C1−C3アルキレン)NR8R9、−(C1−C3アルキレン)C(O)R8、−(C1−C3アルキレン)S(O)R8、−(C1−C3アルキレン)S(O)2R8、−(C1−C3アルキレン)P(O)(OR8)(OR9)、C3−C8シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
各R4は独立して、オキソまたはR3であり;
R5は独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでR5のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR9、−NR9R10、−P(O)(OR9)(OR10)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−OHもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)または3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでR6およびR7のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)および3〜6員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR9、−NR9R10または場合によりハロゲン、−OHもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
またはR6およびR7はそれらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、−OR9、−NR9R10または場合によりハロゲン、オキソもしくは−OHで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R3のR8およびR9はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルキニルであり;
またはR3のR8およびR9は、それらが結合する原子と一体となって、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R5、R6およびR7のR9およびR10はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルケニル、または場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルキニルであり;
またはR5、R6およびR7中のR9およびR10は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体または異性体または前記いずれかの薬学的に許容される塩が提供される。
Aは場合によりR3でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシフェニル、場合によりR4でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシ−2−ピリジルまたは場合によりR4で置換されていてよい9もしくは10員二環式ヘテロアリールであり;
Bは場合によりR3で置換されていてよいフェニルまたは場合によりR4で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールであり;
R1は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1cまたは−NR1bR1cであり、ここでR1のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルは場合により、R4で置換されていてよく;
各R1aは独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R1bおよびR1cは独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR1bおよびR1cは、それらが結合する窒素原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R2は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C14アリール、−CN、ハロゲン、−OR2a、−NR2bR2c、−C(O)R2a、−C(O)OR2aまたは−C(O)NR2bR2cであり、ここでR2のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC6−C14アリールは独立して、場合によりR4で置換されていてよく;
各R2aは独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2bおよびR2cは独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR2bおよびR2cは、それらが結合する窒素原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
各R3は独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C=NH(OR5)、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5S(O)R6、−NR5S(O)2R6、−C(O)NR5S(O)2R6、−S(O)NR6R7、−S(O)2NR6R7、−P(O)(OR6)(OR7)、C3−C6シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、C6−C14アリール、−(C1−C3アルキレン)CN、−(C1−C3アルキレン)OR5、−(C1−C3アルキレン)SR5、−(C1−C3アルキレン)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)CF3、−(C1−C3アルキレン)NO2、−C=NH(OR5)、−(C1−C3アルキレン)C(O)R5、−(C1−C3アルキレン)OC(O)R5、−(C1−C3アルキレン)C(O)OR5、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)OC(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)R6、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)OR6、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)S(O)R5、−(C1−C3アルキレン)S(O)2R5、−(C1−C3アルキレン)NR5S(O)R6、−C(O)(C1−C3アルキレン)NR5S(O)R6、−(C1−C3アルキレン)NR5S(O)2R6、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR5S(O)2R6、−(C1−C3アルキレン)S(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)S(O)2NR6R7、−(C1−C3アルキレン)P(O)(OR6)(OR7)、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜12員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜10員ヘテロアリール)または−(C1−C3アルキレン)(C6−C14アリール)であり、ここで各R3は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR8、−NR8R9、−C(O)R8、−CN、−S(O)R8、−S(O)2R8、−P(O)(OR8)(OR9)、−(C1−C3アルキレン)OR8、−(C1−C3アルキレン)NR8R9、−(C1−C3アルキレン)C(O)R8、−(C1−C3アルキレン)S(O)R8、−(C1−C3アルキレン)S(O)2R8、−(C1−C3アルキレン)P(O)(OR8)(OR9)、C3−C8シクロアルキル、または場合によりオキソ、−OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
各R4は独立して、オキソまたはR3であり;
R5は独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでR5のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR9、−NR9R10、−P(O)(OR9)(OR10)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−OHもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでR6およびR7のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR9、−NR9R10または場合によりハロゲン、−OHもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、−OR9、−NR9R10または場合によりハロゲン、オキソもしくは−OHで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンまたはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルキニルであり;
またはR8およびR9は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R9およびR10はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルキニルであり;
またはR9およびR10は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい〕
の化合物またはその塩が提供される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。ある態様において、少なくとも1個のR3が存在し、波線を有する環上の(親分子への二環式環の結合点である環上の)位置で結合する。ある態様において、少なくとも1個のR3が存在し、波線を有さない環上の(親分子への結合点である二環式環の環と縮合した環上の)位置で結合する。
から成る群から選択される。ある態様において、少なくとも1個のR3が存在し、波線を有する環上の(親分子への二環式環の結合点である環上の)位置で結合する。ある態様において、少なくとも1個のR3が存在し、波線を有さない環上の(親分子への結合点である二環式環の環と縮合した環上の)位置で結合する。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される5員ヘテロアリールである。
から成る群から選択される5員ヘテロアリールである。
から成る群から選択される5員ヘテロアリールである。
から成る群から選択される5員ヘテロアリールである。
から成る群から選択される6員ヘテロアリールである。
から成る群から選択される6員ヘテロアリールである。
から成る群から選択される。
から成る群から選択される二環式ヘテロアリールである。
から成る群から選択される。
R1、R2およびBは、式(I)またはそのいずれかの実施態様もしくは態様または例について定義されるとおりであり、
XはCHまたはCR3であり;
各R3は独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
nは0、1、2または3である〕
のものまたはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)またはそのいずれかの実施態様もしくは態様または例について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CHまたはCR4bであり;
各X2は独立して、NH、NR4a、CHR4b、CR4bR4b、CH、CR4bまたはNであり;
各
R4aはC1−C6アルキルであり;
各R4bはハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表1から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CHまたはCR4bであり;
各X2は独立して、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、CH、CR4bまたはNであり;
各
R4aはC1−C6アルキルであり;
各R4bは独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物であるが、
但し、提供される化合物は表1から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CHまたはCR4bであり;
各X2は独立して、CH、CR4bまたはNであり;
R4aはC1−C6アルキルであり;
各R4bは独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表1から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
R1およびR2は式(I)について定義されるとおりであり;
各X1およびX2は、式(IIIc)について定義されるとおりであり;
X4はCまたはNである〕
の化合物またはその塩であるが;
但し、提供される化合物は表1から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
R1、R2およびR3は、式(I)について定義されるとおりであり;
各X1およびX2は、式(IIIc)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその塩であるが;
但し、提供される化合物は表1から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CHまたはCR4b;
各X2は独立して、CH、CR4bまたはN;
各R4bは独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CHまたはCR4bであり;
各X2は独立して、O、CH2、CHR4b、CR4bR4b、CH、CR4bまたはNであり;
各
R4aはC1−C6アルキルであり;
各R4bは独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表1から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CHまたはCR4bであり;
各X2は独立して、C、CH、CR4bまたはNであり;
各
R4aはC1−C6アルキルであり;
各R4bは独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表1から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、NR4a、N、CHまたはCR4bであり;
各X2は独立して、C、CH、CR4bまたはNであり;
R4aはC1−C6アルキルであり;
各R4bは独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩であるが、
但し、提供される化合物は表1から選択される化合物以外の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X3は独立して、NH、NR4、CH2、CHR4、CR4R4、CR4、CH、C=O、OまたはNであり;
各
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキル、場合によりハロゲンで置換されていてよい−(C1−C3アルキレン)(6員アリール)または場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X3は独立して、NH、NR4、CH2、CHR4、CR4R4、CR4、CHまたはNであり;
各
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル;および
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X3は独立して、NH、NR4、CH2、CHR4、CR4R4、CR4、CHまたはNであり;
各
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキル;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
R1、R2およびBは、式(I)について定義されるとおりであり;
各X3は独立して、CR4、CHまたはNであり;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
R1およびR2は、式(I)について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、NR4a、N、CHまたはCR4bであり;
X4はCまたはNであり;
各X3は、式(IVc)について定義されるとおりであり;
R4aはC1−C6アルキルであり;
各R4bは独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその塩である。
R1、R2およびR3は、式(I)について定義されるとおりであり;
各X3は、式(IVc)について定義されるとおりである〕
の化合物またはその塩である。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、R4である〕
である。いくつかの実施態様において、R401、R402、R403、R404、R405、およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである〕
であり、Bは、場合によりR3で置換されていてよいフェニルである。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである〕
であり、Bは、場合によりR4で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールである。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである〕
であり、Bは、場合により、フラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよびテトラゾリルのような5員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合によりR4で置換されていてよい。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである〕
であり、Bは
である。いくつかの実施態様において、R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである〕
であり、Bは、場合によりR3で置換されていてよいフェニルである。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである〕
であり、Bは場合によりR4で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールである。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである〕
であり、Bはフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよびテトラゾリルのような5員ヘテロアリールであり、これらの各々は、場合により、R4で置換されていてよい。
R401、R402、R403、R404、R405およびR406はそれぞれ、独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルである〕
であり、Bは
本発明の化合物は、以下に一般的に記載され、下記の実施例(例えば、以下の実施例で提供されるスキーム)により具体的に記載されるように、多くの工程により製造され得る。以下の工程の記載において、示された式中で使用される記号は本明細書の式に関する上記のそれらの基を表すと理解されるべきである。
AおよびBは式(I)または本明細書で説明されるその任意の例について定義されるとおりであり;
Xは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)である〕
A、B、R1、R2およびR3は式(I)または本明細書で説明されるその任意の例について定義されるとおりであり;
Xは脱離基(例えば、アルコキシまたはハロゲン)であり、
ZはO、SまたはNHから選択されるヘテロ原子である。
R3基は同一であっても異なってもよく、一方の環または両方の環に存在し得る〕
本明細書で説明されるいずれかの化合物の医薬組成物は、本発明により包含される。従って、本発明は、本明細書で説明される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。ある態様において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸と形成される塩のような酸付加塩である。医薬組成物は、経口、舌下、非経腸、経鼻、局所または直腸投与に適切な形態または吸入による投与に適切な形態をとり得る。
ここに提供される任意の式の化合物またはその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物のような本明細書で説明される化合物および組成物が、ここに提供される、投与方法および処置方法で使用され得る。化合物および組成物はまた、スクリーニング目的のためにおよび/または品質制御アッセイを行うために化合物または組成物を細胞に投与するインビトロの方法のような、インビトロの方法で使用される。
ここに記載されるように、本発明の化合物またはその塩はGタンパク質共役受容体シグナル伝達経路の活性を調節することにより、例えば、顕著な抗腫瘍効果をもたらすA2A受容体アンタゴニストを作動させることにより、免疫系を活性化し得る。従って、本発明の化合物またはその塩は、腫瘍免疫療法を強化するために、他の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施態様において、有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤を個体に投与することを含む、個体における疾患介在性Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路を処置する方法が、ここに提供される。いくつかの実施態様において、疾患介在性Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路は、癌のような増殖性疾患である。
個体(例えば、ヒト)に投与される化合物の用量は、特定の化合物もしくはその塩、投与方法および処置される特定の疾患、例えば癌のタイプおよびステージとともに変化し得る。いくつかの実施態様において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。
本発明はさらに、本発明の方法を実施するためのキットを提供し、これは1以上の本明細書に記載の化合物または1以上の本明細書に記載の化合物を含む組成物を含む。キットは本明細書に開示される化合物をいずれも使用し得る。一例において、キットは本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する。キットは、本明細書に記載の任意の1以上の使用のために使用され得て、従って、癌の処置のための指示を含み得る。
実施例1.4−(5−アミノ−3−フェニルピラジン−2−イル)−2−クロロフェノール(化合物番号1.1)の合成
LCMS:332 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 6.28(s、2H)、6.64(s、1H)、7.10(s、2H)、7.38(s、4H)、7.90(s、1H)。
LCMS:340 [M+1]+。
LCMS:287.1 (M+1)+。
1HNMR(400MHz、DMSO−d6)11.00 s(1H)、7.98 s(1H)、7.62 s(1H)、7.59−7.18 m(7H)、6.95d(1H)、6.40 d(2H)、6.35 s(1H)。
LCMS:320.2 [M+1]+。1HNMR(400MHz、DMSO−d6)9.36(s、1H)、7.95(s、1H)、7.40−7.23(m、5H)、7.15(d、1H)、6.80(s、1H)、6.63(d、1H)、6.40(s、2H)、1.03(s、9H)。
LCMS:264.1 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):9.40(brs、1H)、7.98(s、1H)、7.40−7.20(m、5H)、7.00(d、2H)、6.60(d、2H)、6.20(s、1H)。
LCMS:288 [M+1]+1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 6.42(d、1H)、6.50(d、1H)、6.60−6.64(m、2H)、6.90(d、1H)、7.00−7.02(d、1H)、7.20(d、1H)、6.60−6.62(s、1H)、7.85(s、1H)、10.20(bs、1H)。
LCMS:302.0 [M+1]+
1H NMR(400MHz、DMSO−d6) d 12.08(d、J=18.42Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.30−7.25(m、6H)、6.96−7.10(m、1H)、6.49(d、J=9.65Hz、2H)、2.43(s、3H)
LCMS:288.1 [M+1]+。1HNMR(400MHz、DMSO−d6) 12.40(s、1H)、8.18(s、1H)、8.00(s、1H)、7.65(s、1H)、7.40−7.20(m、5H)、7.00(s、1H)、6.50(s、2H)。
LCMS:289 [M+1]+。1H NMR(400MHz、CD3OD) δ 6.80(d、1H)、7.32−7.50(m、7H)、
8.20(s、1H)。
LCMS:299 (M+1)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.84(d、J=2.93Hz、1H)、8.22(d、J=8.31Hz、1H)、8.01(s、1H)、7.92(s、1H)、7.80(d、J=8.80Hz、1H)、7.42−7.60(m、2H)、7.20−7.41(m、4H)、6.73(s、2H)。
LCMS:322 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO) δ 6.60−6.80(bs、2H) 7.22−7.38(m、6H)、7.40(s、1H)、7.98(s、1H)、8.68(bs、1H)。
LCMS:377 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.05(brs、2H)、7.25−7.40(m、5H)、7.45−7.55(m、2H)、7.62(d、1H)、7.97(s、1H)、8.30(d、1H)、8.87(s、1H)。
LCMS:317 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 6.58 (bs、2H)、7.30(t、2H)、7.60(q、1H)、8.02−8.20(m、4H)、8.40−8.50(m、2H)、8.60(s、1H)、8.98(bs、1H)。
LCMS:175 [M+1]+
LCMS:300 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):8.56(s、2H)、8.00(s、1H)、7.98−7.80(m、2H)、7.65(m、1H)、7.40−7.20(m、5H)、6.80(s、2H)。
LCMS:333 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 7.30−7.40(m、5H)、7.60(m、1H)、7.70(s、1H)、7.88(s、1H)、8.00(s、1H)、8.30(d、1H)、8.98(d、1H)。
LCMS:175[M+1]+
LCMS:188、190 [M+1]+
1HNMR(400MHz、DMSO−d6) 8.80(s、1H)、8.00(s、1H)、7.80(d、1H)、7.60(d、1H)。
LCMS: 245、247 [M+1]+
LCMS:289.1 (M+1)。1HNMR(400MHz、DMSO−d6) 8.70(s、1H)、8.50(s、1H)、7.72−7.56(m、2H)、7.40−7.20(m、6H)、6.60(s、2H)。
LCMS:324(M+1)+ 。 1H NMR(400MHz、メタノール−d4)8.83(d、J=3.07Hz、1H)、8.25(d、J=7.45Hz、1H)、7.95(d、J=2.19Hz、1H)、7.88(d、J=8.77Hz、1H)、7.65(dd、J=2.19、8.77Hz、1H)、7.52(dd、J=4.38、8.33Hz、1H)、7.40−7.47(m、2H)、7.36(d、J=7.45Hz、1H)、7.22−7.32(m、2H)。
LCMS:172 [M+1]+。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)8.38(s、1H)、7.83−7.99(m、3H)、7.40−7.49(m、3H)、4.82(brs、2H)
LCMS:252 [M+2]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)7.68(s、1H)、7.55−7.64(m、2H)、7.40−7.51(m、3H)、6.75(brs、2H)
LCMS:299 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.83(d、J=3.07Hz、1H)、8.21(d、J=7.89Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.93(s、1H)、7.80(d、J=8.33Hz、1H)、7.41−7.64(m、2H)、7.16−7.40(m、5H)、6.73(s、2H)
LCMS:377 [M+1]+。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)8.88(brs、1H)、8.11−7.96(m、3H)、7.60−7.26(m、7H)、5.23(brs、2H)。
LCMS:354 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.88(d、J=2.63Hz、1H)、8.29(d、J=7.89Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.84(d、J=8.77Hz、1H)、7.58(brs、2H)、7.47−7.54(m、2H)、7.35−7.42(m、3H)、7.27−7.34(m、2H)
LCMS:176 [M+1]+
LCMS:254 [M+1]+
LCMS:303 [M+1]+ 。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 2.03(s、3H)、6.12(s、1H)、6.20(s、1H)、6.70(bs、2H)、7.50(d、1H)、7.64(d、1H)、7.90(s、1H)、7.99(d、1H)、8.00(s、1H)、8.38(d、1H)、8.90(d、1H)。
LCMS:256 [M+1]+
LCMS:291 [M+1]+
LCMS:337 [M+1]+ 。 1H NMR(400MHz、DMSO−d6) d 9.00(brs、1H)、8.45(d、J=7.89Hz、1H)、8.01(brs、1H)、7.90(s、1H)、7.83(brs、1H)、7.65(brs、1H)、6.80(brs、2H)、6.38(brs、1H)、6.14(brs、1H)、2.08(s、3H)。
LCMS:288 [M+1]+
LCMS 289 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.84(d、J=2.63Hz、1H)、8.23(d、J=8.33Hz、1H)、8.12(s、1H)、8.07(d、J=2.19Hz、1H)、7.74−7.84(m、2H)、7.56(s、1H)、7.49(dd、J=4.17、8.11Hz、1H)、7.30(d、J=7.02Hz、1H)、7.07(s、1H)、6.47(brs、1H)。
LCMS:315 (M+1)+ 。 1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)11.96(brs、1H)、8.88(s、1H)、8.28(d、J=7.45Hz、1H)、7.93(brs、1H)、7.82(d、J=8.77Hz、1H)、7.52(d、J=3.95Hz、1H)、7.40(d、J=9.21Hz、1H)、6.99−7.28(m、5H)、6.84(brs、2H)。
LCMS:176 [M+1]+
LCMS:254 [M+1]+
LCMS:326 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)12.78 (s,1H)、8.31(s、1H)、7.84(s、1H)、7.45(brs、1H)、7.19(brs、1H)、6.64(brs、2H)、6.07(brs、2H)、1.91−2.20(m、3 H)。
LCMS:298 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)6.66(s、2H) 7.17−7.33(m、4H) 7.35(brs、2H) 7.40−7.50(m、2H) 7.64−7.79(m、2H) 7.82(brs、1H) 7.87(s、1H) 8.00(s、1H)。
LCMS:288 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)13.01(brs、1H)、7.96(d、J=5.26Hz、2H)、7.64(s、1H)、7.28−7.43(m、3H)、7.10−7.28(m、4H)、6.54(brs、2H)。
LCMS:337 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)2.08(s、3H) 6.31(d、J=2.19Hz、1H) 7.20(s、2H) 7.61(s、1H) 7.81 (dd、J=8.11、4.17Hz、1H) 7.93(s、1H) 8.10(d、J=2.19Hz、1H) 8.18(s、1H) 8.90(d、J=8.77Hz、1H) 9.01(d、J=3.07Hz、1H)
LCMS:319 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.91(brs、1H)、8.37(brs、1H)、8.07(brs、1H)、7.99(d、J=8.33Hz、1H)、7.86(brs、1H)、7.72(brs、1H)、7.54(brs、1H)、6.67(brs、2H)、6.52(brs、1H)、6.40(brs、1H)、2.40(brs、3H)
LCMS:343 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)7.18−7.31(m、4H) 7.31−7.39(m、2H) 7.43−7.50(m、2H) 7.53(d、J=8.77Hz、1H) 7.78(d、J=8.77Hz、1H) 7.96(brs、1H) 8.22(d、J=7.45Hz、1H) 8.83(brs、1H)。
LCMS:342 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)7.22−7.46(m、5H) 7.50(dd、J=8.11、4.17Hz、1H) 7.63(dd、J=8.77、1.75Hz、1H) 7.74(brs、1H) 7.81(d、J=8.77Hz、1H) 8.13(s、1H) 8.16−8.26(m、2H) 8.86(d、J=2.63Hz、1H)。
LCMS:447 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)9.45(brs、1H)、8.86(brs、1H)、8.21(d、J=8.77Hz、1H)、8.06(brs、1H)、7.86(d、J=9.21Hz、2H)、7.59−7.79(m、4H)、7.51(brs、2H)、7.24−7.47(m、6H)、7.08−7.20(m、2H)、4.60(d、J=5.70Hz、3H)。
LCMS:313 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)13.07(brs、1H)、8.00(brs、1H)、7.67(s、1H)、7.24−7.45(m、8H)、7.17(d、J=8.77Hz、1H)。
LCMS:384 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.83(d、J=3.07Hz、1H)、8.19(d、J=8.33Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.80(d、J=8.77Hz、1H)、7.59(d、J=7.45Hz、1H)、7.46(dd、J=4.17、8.11Hz、1H)、7.29−7.38(m、2H)、7.18−7.29(m、3H)、6.35(brs、2H)、3.82(brs、4H)、3.12−3.25(m、4H)。
LCMS:397 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.83(d、J=3.07Hz、1H)、8.19(d、J=7.89Hz、1H)、8.14(s、1H)、7.90(s、1H)、7.81(d、J=8.33Hz、1H)、7.59(d、J=8.33Hz、1H)、7.46(dd、J=3.95、7.89Hz、1H)、7.29−7.37(m、2H)、7.26(brs、3H)、6.23(brs、2H)、3.24(brs、3H)、2.57−2.69(m、4H)、2.31(brs、4H)。
LCMS:173 [M+1]+
LCMS:250 [M+1]+
LCMS:300 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.82(d、J=2.63Hz、1H)、8.34(d、J=4.38Hz、1H)、8.08(s、1H) 8.20(d、J=7.89Hz、1H)、7.81−7.88(m、2H)、7.76(d、J=8.77Hz、1H)、7.65(d、J=7.45Hz、1H)、7.36−7.50(m、2H)、7.22−7.36(m、1H)、6.77(brs、2H)。
LCMS:305 [M+1]+
LCMS:383 [M+1]+
LCMS:330[M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)9.39(s、1H)、8.09−8.19(m、1H)、7.92(d、J=8.33Hz、1H)、7.54(s、2H)、7.35−7.43(m、3H)、7.11−7.35(m、3H)。
LCMS:322 [M+1]+
LCMS:400 [M+1]+
LCMS:347 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.28(s、1H)、7.49(brs、2H)、7.29−7.43(m、5H)、7.16−7.20(s、1H)、6.66(brs、2H)。
LCMS:314 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.74(s、1H)、7.61−7.70(m、2H)、7.54(s、2H)、7.22−7.41(m、6H)。
LCMS:289 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)9.34(s、1H)、8.08(s、1H)、7.98(s、1H)、7.88(d、J=8.77Hz、1H)、7.23−7.38(m、6H)、6.68(s、2H)。
LCMS:305 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.88(d、J=3.07Hz、1H)、8.50(brs、1H)、8.33(d、J=7.02Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.03(s、1H)、7.89(d、J=8.33Hz、1H)、7.62−7.70(m,1H)、7.51(dd、J=8.33、4.38Hz、1H)、6.95(s、2H)。
LCMS:302 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)7.86(s、1H)、7.20−7.40(m、4H)、6.86(s、1H)、6.60(d、J=8.33Hz、1H)、6.32(s、2H)、6.18(d、J=8.33Hz、1H)、5.66(brs、1H)、3.14(brm、2H)、2.58(brm、2H)、1.74(brm、2H)
LCMS:303 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.92(d、J=3.95Hz、1H)、8.41(d、J=8.33Hz、1H)、8.09(s、1H)、7.82−7.93(m、3H)、7.60(dd、J=4.38、8.33Hz、1H)、7.36(d、J=9.21Hz、1H)、7.06(brs、2H)、6.26(d、J=2.19Hz、1H)、2.06(s、3H)。
LCMS:305 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)9.34(s、1H)、8.08(s、1H)、7.98(s、1H)、7.88(d、J=8.77Hz、1H)、7.23−7.38(m、6H)、6.68(s、2H)。
LCMS:254 [M+1]+
LCMS:201[M+1]+
LCMS:279 [M+1]+
LCMS:328[M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.95(d、J=3.81Hz、1H)、8.42(d、J=7.63Hz、1H)、8.00−8.13(m、2H)、7.72(d、J=8.90Hz、1H)、7.55−7.60(m、1H)、7.50(s、2H)、6.21(d、J=2.54Hz、1H)、6.14(brs、1H)、2.15(s、3H)。
LCMS:415 [M+1]+。
LCMS:362 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)9.00(brs、1H)、8.47(d、J=7.45Hz、1H)、8.11(d、J=2.63Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.84(brs、2H)、7.65(dd、J=3.95、7.89Hz、1H)、7.53(s、1H)、6.39(s、1H)、1.99(s、3H)。
LCMS:319 [M+1]+。
LCMS:397 [M+1]+。
LCMS:344 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.96(d、J=2.54Hz、1H)、8.43(d、J=7.63Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.05(d、J=8.90Hz、1H)、7.75(d、J=8.90Hz、1H)、7.59(dd、J=4.45、8.27Hz、1H)、7.44(s、2H)、6.60(d、J=3.81Hz、1H)、6.50(d、J=3.81Hz、1H)、2.40(s、3H)。
LCMS:300 [M+1]+。
LCMS:378 [M+1]+。
LCMS:325 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)9.56(s、1H)、9.28(s、1H)、8.20(s、1H)、7.84(d、J=8.77Hz、1H)、7.70−7.78(m、1H)、7.65(s、2H)、7.27−7.44(m、5H)。
LCMS:366 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)11.36(s、1H)、8.94(d、J=3.81Hz、1H)、8.38(d、J=7.63Hz、1H)、8.22(s、1H)、7.92(d、J=8.90Hz、1H)、7.65(d、J=7.63Hz、1H)、7.56(dd、J=4.45、8.27Hz、1H)、7.50(d、J=6.36Hz、2H)、7.31−7.47(m、3H)、2.23(s、3H)。
LCMS:303 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.85(d、J=2.63Hz、1H)、8.30(d、J=7.89Hz、1H)、7.92−8.03(m、2H)、7.84(d、J=8.77Hz、1H)、7.55−7.64(m、2H)、7.49(dd、J=4.39、8.33Hz、1H)、6.65(s、2H)、6.12(d、J=2.19Hz、1H)、3.71(s、3H)。
LCMS:263 [M+1]+。
LCMS:309 [M+1]+.1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)9.35(s、1H)、8.06(s、1H)、7.96(d、J=1.32Hz、1H)、7.90(d、J=8.77Hz、1H)、7.81(d、J=2.19Hz、1H)、7.13(dd、J=1.75、8.77Hz、1H)、6.98(s、2H)、6.23(d、J=2.19Hz、1H)、2.08(s、3H)。
LCMS:292 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)13.01(brs、1H)、8.04(s、1H)、8.00(s、1H)、7.69(d、J=2.19Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.36(d、J=8.77Hz、1H)、7.05(d、J=9.21Hz、1H)、6.83(s、2H)、6.18(d、J=2.19Hz、1H)、2.11(s、3H)。
LCMS:390 [M+1]+。
LCMS:320 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.93(d、J=3.51Hz、1H)、8.39(d、J=7.89Hz、1H)、8.08(s、1H)、8.02(d、J=8.77Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.73(d、J=7.45Hz、1H)、7.56(dd、J=4.17、8.55Hz、1H)、7.11(s、1H)、6.79(s、2H)、2.56(s、3H)。
LCMS:322 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)13.54(brs、1H)、8.07(brs、1H)、7.95(s、1H)、7.54(brs、1H)、7.30(d、J=9.65Hz、6H)、6.63(brs、2H)。
LCMS:381 [M+1]+。
LCMS:328 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.89(d、J=3.07Hz、1H)、8.36(d、J=7.45Hz、1H)、8.01(d、J=2.63Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.86(d、J=8.77Hz、1H)、7.79(brs、2H)、7.53(dd、J=3.95、8.33Hz、1H)、7.38(d、J=7.45Hz、1H)、6.33(d、J=2.19Hz、1H)、1.99(s、3H)。
LCMS:317 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.84(dd、J=1.53、4.17Hz、1H)、8.12−8.26(m、2H)、7.84(d、J=8.77Hz、1H)、7.66(d、J=1.32Hz、1H)、7.49(dd、J=4.38、8.33Hz、1H)、7.36(dd、J=1.97、8.99Hz、1H)、7.05(s、2H)、5.98(s、1H)、2.12(s、3H)、1.89(s、3H)。
LCMS:289 [M+1]+、1H NMR:(400MHz、DMSO−d6) 12.59(s、1H)、8.86(brs、1H)、8.29(d、J=7.45Hz、1H)、7.95(s、2H)、7.86(d、J=8.33Hz、2H)、7.58(d、J=8.33Hz、2H)、7.50(brs、1H)、6.64(brs、2H)。
LCMS:317 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6) 8.89(d、J=3.95Hz、1H)、8.38(d、J=8.33Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.96(s、1H)、7.85(d、J=8.77Hz、1H)、7.63(d、J=9.21Hz、1H)、7.55(dd、J=4.38、7.89Hz、1H)、6.63(brs、2H)、1.80(s、6H)。
LCMS:326 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)13.54(brs、1H)、8.13(s、1H)、8.04(s、1H)、7.81(brs、1H)、7.50(s、1H)、7.04(s、1H)、6.93(brs、2H)、6.24(brs、1H)、2.10(s、3H)。
LCMS:361 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.86(d、J=2.63Hz、1H)、8.18(d、J=7.89Hz、1H)、8.09(s、1H)、7.81(s、1H)、7.56(s、1H)、7.48(dd、J=4.17、8.11Hz、1H)、7.21(s、1H)、7.01(brs、2H)、6.25(s、1H)、2.59(s、3H)、2.10(s、3H)。
LCMS:337[M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.97(d、J=2.63Hz、1H)、8.39(d、J=7.89Hz、1H)、7.97(s、2H)、7.76(s、1H)、7.66(brs、1H)、7.61(dd、J=4.17、8.11Hz、1H)、6.72(s、2H)、6.26(brs、1H)、3.71(s、3H)。
LCMS:292 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.86(brs、1H)、8.42(d、J=7.89Hz、1H)、7.83−8.04(m、3H)、7.48−7.59(m、1H)、7.40(s、1H)、6.18(brs、2H)、3.09(brs、4H)、1.72(brs、4H)。
LCMS:292.2 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)13.01(brs、1H)、8.01(s、1H)、7.90(s、1H)、7.69(s、1H)、7.53(d、J=1.75Hz、1H)、7.40(d、J=8.77Hz、1H)、7.25(d、J=8.77Hz、1H)、6.48(s、2H)、5.89(d、J=2.19Hz、1H)、3.74(s、3H)。
LCMS:306.2 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)13.04(brs、1H)、8.04(s、1H)、7.96(s、1H)、7.66(brs、1H)、7.28(s、1H)、6.87(brs、1H)、6.83(brs、2H)、6.17(brs、1H)、2.41(s、3H)、2.12(s、3H)。
LCMS:306 [M+1]+.1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.86(s、1H)、8.39(d、J=7.89Hz、1H)、8.09(brs、1H)、7.93−8.01(m、2H)、7.90(d、J=7.02Hz、1H)、7.52(dd、J=4.17、8.11Hz、1H)、6.79(brs、2H)、3.92(d、J=6.58Hz、2H)、2.18(d、J=6.58Hz、2H)、2.04−2.14(m、2H)。
LCMS:326.2[M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)12.72(brs、1H)、8.26(s、1H)、8.05(s、1H)、7.76(d、J=1.75Hz、1H)、7.22(brs、1H)、6.93(brs、3H)、6.23(s、1H)、2.12(s、3H)。
LCMS:337.2 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.96(d、J=3.51Hz、1H)、8.36(d、J=7.45Hz、1H)、8.07(s、1H)、7.94(s、1H)、7.80(s、1H)、7.61(dd、J=4.17、8.11Hz、1H)、7.41(d、J=9.65Hz、2H)、7.09(s、2H)、2.08(s、3H)。
LCMS:176 [M+1]+。
LCMS:210 [M+1]+。
LCMS:326 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)13.53(brs、1H)、8.14(s、1H)、7.90(s、1H)、7.65(s、1H)、7.59(d、J=2.19Hz、1H)、7.33(s、1H)、6.57(s、2H)、6.06(d、J=2.19Hz、1H)、3.73(s、3H)。
LCMS:263 [M+1]+。
LCMS:238 [M+1]+
LCMS:247 [M+1]+
LCMS:296 [M+1]+
LCMS:343 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)9.43(s、1H)、8.08(s、1H)、7.93(s、1H)、7.64(brs、1H)、7.47(s、1H)、6.70(brs、2H)、6.21(brs、1H)、3.71(s、3H)。
LCMS:391 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.91(dd、J=1.53、4.17Hz、1H)、8.27(dd、J=1.75、8.33Hz、1H)、8.15−8.21(m、2H)、7.68(d、J=1.75Hz、1H)、7.56−7.64(m、2H)、6.80(d、J=2.63Hz、1H)。
LCMS:363 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、MeOD)8.92(d、J=2.63Hz、1H)、8.36(d、J=7.02Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.92(s、1H)、7.76(d、J=1.75Hz、1H)、7.56−7.68(m、2H)、6.32(d、J=2.19Hz、1H)、3.56(brs、1H)、0.78−0.93(m、4H)。
LCMS:350 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.90(dd、J=1.53、4.17Hz、1H)、8.55(d、J=1.75Hz、1H)、8.48(d、J=1.75Hz、1H)、8.41(dd、J=1.75、8.33Hz、1H)、8.25(d、J=3.51Hz、1H)、7.88−7.92(m、2H)、7.60(dd、J=4.39、8.33Hz、1H)、7.19−7.28(m、2H)。
LCMS:415 [M+1]+。
LCMS:362 [M+H]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.95(brs、1H)、8.39(d、J=7.45Hz、1H)、7.99(brs、1H)、7.87(brs、1H)、7.63(d、J=4.38Hz、1H)、7.55(brs、1H)、6.37(brs、1H)、3.78(brs、3H)。
LCMS:353 [M+H]+。1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.96(d、J=3.51Hz、1H)、8.40(d、J=8.77Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.74(s、1H)、7.64(dd、J=4.38、8.33Hz、1H)、7.41(s、1H)、5.91(d、J=2.19Hz、1H)、3.78(s、3H)。
LCMS:380 [M+H]+、1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.94(d、J=3.95Hz、1H)、8.40(d、J=8.33Hz、1H)、8.06(s、1H)、7.94(s、1H)、7.63(d、J=3.95Hz、1H)、7.56(brs、1H)、6.32(brs、1H)、3.81(s、3H)。
LCMS:367 [M+H]+、1H NMR:(400MHz、DMSO−d6)8.90(brs、1H)、8.32(d、J=7.02Hz、1H)、7.95(brs、1H)、7.90(brs、1H)、7.52−7.62(m、2H)、6.10(brs、1H)、4.13(s、3H)、3.84(brs、3H)。
LCMS:353 [M+1]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)12.22(brs、1H)、8.97(d、J=2.63Hz、1H)、8.31(d、J=7.45Hz、1H)、7.77(brs、1H)、7.62(dd、J=4.17、8.11Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.33(s、1H)、7.10(brs、2H)、6.09(s、1H)、2.12(s、3H)
LCMS:274 [M+1]+
LCMS:321 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.90(dd、J=1.53、4.17Hz、1H)、8.38(d、J=8.33Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.84(s、1H)、7.65(d、J=1.75Hz、1H)、7.60(dd、J=4.17、8.55Hz、1H)、7.36(dd、J=1.53、12.50Hz、1H)、6.76(brs、2H)、6.22(d、J=2.19Hz、1H)、3.72(s、3H)。
LCMS:272 [M+1]+、
LCMS:319 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.16(brs、1H)、7.99(d、J=7.89Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.64(s、1H)、7.60(d、J=2.19Hz、1H)、7.29(d、J=9.65Hz、1H)、7.11(brs、1H)、6.68(brs、2H)、6.48(d、J=7.45Hz、1H)、6.11(d、J=1.75Hz、1H)、3.72(s、3H)。
LCMS:415 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.98(dd、J=1.53、4.17Hz、1H)、8.42(d、J=7.02Hz、1H)、7.95(d、J=2.19Hz、1H)、7.85(d、J=1.75Hz、1H)、7.63(dd、J=4.39、8.33Hz、1H)、7.39(brs、2H)、7.34(d、J=1.75Hz、1H)、6.33(d、J=2.19Hz、1H)、2.08(s、3H)。
LCMS:380 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.98(d、J=2.63Hz、1H)、8.30−8.35(m、2H)、8.07(dd、J=2.19、6.58Hz、2H)、7.80(brs、1H)、7.61−7.65(m、2H)、6.37(d、J=2.63Hz、1H)、2.05(s、3H)。
LCMS:354 [M+H]+ 1H NMR:(400MHz、MeOD)8.99(d、J=2.63Hz、1H)、8.42(d、J=8.33Hz、1H)、8.03(d、J=1.75Hz、1H)、7.97(d、J=1.75Hz、1H)、7.94(s、1H)、7.66(dd、J=3.95、8.33Hz、1H)、7.26(s、1H)、2.61(s、3H)。
LCMS:351 [M+1]+。1H NMR:(400MHz、MeOD)8.91(d、J=2.63Hz、1H)、8.34(s、1H)、8.03(s、1H)、7.93(s、1H)、7.80(s、1H)、7.54−7.65(m、2H)、6.30(d、J=1.75Hz、1H)、4.07(d、J=7.02Hz、2H)、1.26(t、J=7.45Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)7.73(s、1H)、2.49(s、3H)、1.48−1.64(m、9H)、1.25−1.37(m、12H)、1.10−1.21(m、6H)。
LCMS:354 [M+H]+。1H NMR(400MHz、MeOD)8.93(d、J=3.07Hz、1H)、8.38(d、J=8.77Hz、1H)、8.04(s、1H)、7.96(s、1H)、7.91(d、J=1.75Hz、1H)、7.62(dd、J=4.17、8.55Hz、1H)、7.30(s、1H)、2.49(s、3H)。
LCMS:174 [M+H]+
LCMS 188 [M+H]+
1H NMR(400MHz、CDCl3)7.85(s、1H)、7.37(dd、J=2.41、6.80Hz、1H)、6.13(t、J=6.58Hz、1H)、3.51(s、3H)、1.28−1.35(m、12H)。
LCMS:364 [M+H]+。1H NMR (400MHz、MeOD) 8.89(d、J=3.07Hz、1H)、8.27(d、J=6.58Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.00(s、1H)、7.85(d、J=1.75Hz、1H)、7.70(d、J=6.58Hz、1H)、7.51−7.61(m、2H)、6.44(t、J=6.80Hz、1H)、3.39(s、3H)。
LCMS 415 [M+H]+。1H NMR(400MHz、MeOD)8.92(d、J=2.63Hz、1H)、8.35(d、J=8.33Hz、1H)、7.95(s、1H)、7.84(s、1H)、7.61(d、J=4.38Hz、1H)、7.54(s、1H)、6.24(d、J=2.19Hz、1H)、3.82(s、3H)。
LCMS 354 [M+H]+
LCMS:432 [M+H]+
LCMS:379 [M+H]+。1H NMR(400MHz、MeOD)8.52(d、J=7.89Hz、1H)、8.15(s、1H)、8.02(s、1H)、7.65(brs、1H)、7.28(s、1H)、2.60(s、2H)。
LCMS:319.2 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.74(brs、1H)、7.90(s、1H)、7.85(d、J=9.65Hz、1H)、7.66(d、J=1.75Hz、1H)、7.59(d、J=1.75Hz、1H)、7.34(d、J=8.33Hz、1H)、7.14(d、J=8.33Hz、1H)、6.55(s、2H)、6.46(d、J=9.65Hz、1H)、6.04(d、J=2.19Hz、1H)、3.74(s、3H)。
LCMS:315.3 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)11.18(brs、1H)、7.99(s、1H)、7.93(d、J=8.33Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.25−7.35(m、5H)、7.21(d、J=9.21Hz、1H)、7.08−7.12(m、1H)、6.76(s、2H)、6.40(d、J=7.45Hz、1H)。
LCMS:172 [M+1]+。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)8.38(s、1H)、7.83−7.99(m、3H)、7.40−7.49(m、3H)、4.82(brs、2H)
LCMS:252 [M+2]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)7.68(s、1H)、7.55−7.64(m、2H)、7.40−7.51(m、3H)、6.75(brs、2H)
LCMS:299 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.83(d、J=3.07Hz、1H)、8.21(d、J=7.89Hz、1H)、8.02(s、1H)、7.93(s、1H)、7.80(d、J=8.33Hz、1H)、7.41−7.64(m、2H)、7.16−7.40(m、5H)、6.73(s、2H)
LCMS:377 [M+1]+。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)8.88(brs、1H)、8.11−7.96(m、3H)、7.60−7.26(m、7H)、5.23(brs、2H)。
LCMS:354 [M+1]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)8.88(d、J=2.63Hz、1H)、8.29(d、J=7.89Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.84(d、J=8.77Hz、1H)、7.58(brs、2H)、7.47−7.54(m、2H)、7.35−7.42(m、3H)、7.27−7.34(m、2H)
実施例B1.放射性リガンド結合競合アッセイ
結合競合アッセイを用いて、アデノシンA2A、A1、A2BおよびA3受容体への選択化合物の結合を試験した。
放射性リガンド結合競合アッセイの一般的プロトコルは、次のとおりであった。結合緩衝液(各受容体について最適化した)、膜抽出物(各受容体について最適化したタンパク質量/ウェル)、放射性トレーサー(各受容体について最適化した最終濃度)および試験化合物を含む96ウェルプレート(Master Block、Greiner、786201)で、競合結合を二連で実施した。200倍過剰量の非標識競合剤とのインキュベートにより、非特異的結合を決定した。サンプルを0.1mLの最終体積で、25℃で60分間インキュベートし、その後フィルタープレートでろ過した。フィルターを0.5mLの氷冷した緩衝液(各受容体について最適化した)で6回洗浄し、50μLのMicroscint 20 (Packard)を各フィルターに添加した。フィルタープレートを密封し、オービタルシェーカーで15分間インキュベートし、30秒/フィルターで、TopCountでシンチレーションをカウントした。
2つのアッセイのうち1つを用いて化合物の機能的活性を試験してcAMPの存在を検出した。Gタンパク質共役受容体(例えば、A2A)の活性化は、ATPを下流シグナル伝達分子として使用されるcAMPに変換するアデニルシクラーゼの活性化をもたらす。したがって、GPCR(または特に、A2A受容体)アンタゴニストとして作用する分子は、細胞内cAMP濃度の低下をもたらす。
候補分子化合物1.1のA2A受容体への結合の速度論的プロファイルを決定するために、シンチレーション近接アッセイ(SPA)を使用した。
アンタゴニスト試験について、膜抽出物を組み換えヒトA2A受容体を発現するHEK-293細胞から調製し、GDP(体積:体積)と混合し、20mM HEPES pH 7.4;100mM NaCl、10μg/mL サポニン、5mM MgCl2を含むアッセイ緩衝液中で、氷上で少なくとも15分間インキュベートした。並行して、反応直前にGTP[35S]をビーズ(体積:体積)と混合した。次の試薬をOptiplate(Perkin Elmer)のウェルに続けて添加した:25μLの試験化合物または参照リガンド、25μLの膜:GDPミックス、背景EC80での25μLの参照アゴニストおよび25μLのGTP[35S](PerkinElmer NEG030X)、アッセイ緩衝液で希釈して0.1nMとした。プレートを室温で1時間インキュベートした。その後、室温で20μLのIGEPALを30分間添加した。このインキュベートの後、20μLのビーズ(PVT-抗ウサギ(PerkinElmer、RPNQ0016))(アッセイ緩衝液で希釈して50mg/mL(0.5mg/10μL)とした)および20μLの抗GαS/olf抗体を室温で3時間の最終培養物に添加した。その後、プレートを2000rpmで10分間インキュベートし、PerkinElmer TopCount readerを用いて1分/ウェルでカウントした。
ヒトT細胞活性化アッセイ:新鮮なヒト血液を同体積のPBSで希釈し、末梢血液単核細胞(PBMC)を含むバフィーコートを調製し、2×106/mLの密度で培養培地に再懸濁した。2×105 PBMC(100μL中)を96ウェル平底プレートの各ウェルに蒔いた。25μLの8×最終濃度の10倍の段階希釈した化合物を指定のウェルに添加し、37℃/5% CO2で30分間インキュベートした。50μL中のビーズと細胞が1:6の比であるT細胞活性化/増殖キット(Miltenyi biotec カタログ番号130-091-441)に含まれるビーズを最終濃度0.1%および最終体積200μLのDMSOと共に全てのウェルに添加した。TNF-α ELISA ready-set-goキット(eBioscience、カタログ番号88-7346-77)およびIFN-γ ELISA ready-set-goキット(eBioscience、カタログ番号88-7316-77)をそれぞれ用いたTNF-αおよびIFN-γ濃度評価のために、インキュベート24時間後および48時間後の上清60μLを回収した。図1および図2は、本発明の化合物がインビトロで、活性化ヒトT細胞におけるNECA介在性TNF-αおよびIFN-γ抑制を逆転させたことを示す。
抗CD3抗体でコーティングした96ウェルプレートで、CD8+T細胞(1×105)を単独で、3μMのNECAと共に、または3μMのNECAを含むもしくは含まない1μMの目的化合物の存在下で培養した。細胞を37℃および5% CO2で30分間インキュベートし、200μLの0.1M 塩酸を添加することで反応を停止させた。ELISAキットによりcAMPレベルを決定した。
試験物の抗腫瘍活性を、選択的マウスモデル(例えば、同系モデル、異種移植モデルまたはPDX)で単剤療法、併用療法として評価する。例としてMC−38同系モデルを使用する:腫瘍形成のために雌性C57BL/6マウスの右脇腹にC−38細胞を皮下接種した。腫瘍接種5日後、40〜85mm3の範囲の腫瘍サイズを有するマウスを選択し、腫瘍体積に基づいてグループごとに10匹のマウスを用いた層別ランダム化を使用して、サブグループに割り当てる。マウスは、ビークル、種々の用量の試験物のみ、種々の用量の試験物と他の抗癌治療剤、および他の抗癌治療剤対照を含む、事前に決定された処置を受ける。処置の間、週に1回体重および腫瘍サイズを測定する。腫瘍体積は、式:V=0.5a×b2(式中、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径である)を用いてmm3で表される。腫瘍サイズを腫瘍増殖阻害(TGI)およびT/C値の計算に使用する。個々の動物が終了エンドポイント(例えば、TV>1000mm3を有する)に到達したとき、マウスを屠殺する。接種から終了までの時間を、その生存時間とみなす。生存曲線はカプランマイヤー法によりプロットする。試験の最後に、血漿および腫瘍サンプルを回収してバイオマーカーを探索する。
Claims (46)
- 式(I):
Aは場合によりR3でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシフェニル、場合によりR4でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシ−2−ピリジル、R4で置換されているナフチル、場合によりR4で置換されていてよい9もしくは10員二環式ヘテロシクリルまたは場合によりR4で置換されていてよい9もしくは10員二環式ヘテロアリールであり;
Bは場合によりR3で置換されていてよいフェニル、場合によりR4で置換されていてよいC3−C6シクロアルキル、場合によりR4で置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルまたは場合によりR4で置換されていてよい5〜10員ヘテロアリールであり;
R1は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1c、−NR1bR1c、−S(O)2R1a、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR1bR1c、−(C1−C3アルキレン)C(O)R1aまたは−(C1−C3アルキレン)NR1bR1cであり、ここで、R1のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)および−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)は独立して、場合によりR4で置換されていてよく;
各R1aは独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)または−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OH、−OCH3、−CN、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−NH2または−NHCH3で置換されていてよく;
各R1bおよびR1cは、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)または−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここでこれらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OH、−OCH3、−CN、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−NH2または−NHCH3で置換されていてよく;
またはR1bおよびR1cは、それらが結合する窒素原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R2は水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C14アリール、C5−C14ヘテロアリール、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−CN、ハロゲン、−OR2a、−SR2a、−NR2bR2c、−C(O)R2a、−NR2bC(O)R2c、−NR2aC(O)NR2bR2c、−C(O)OR2a、−C(O)ONR2bR2cまたは−C(O)NR2bR2cであり、ここでR2のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C14アリール、C3−C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルは、独立して、場合によりR4で置換されていてよく;
各R2aは独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6−アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)N(C2H5)2、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)または−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OH、−OCH3、−CN、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−NH2または−NHCH3で置換されていてよく;
各R2bおよびR2cは独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、C6−アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)N(C2H5)2、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜6員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)または−(C1−C3アルキレン)(5〜6員ヘテロアリール)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、ハロゲン、オキソ、−CF3、−OH、−OCH3、−CN、−C(O)OCH3、−C(O)OC2H5、−NH2または−NHCH3で置換されていてよく;
またはR2bおよびR2cは、それらが結合する窒素原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
各R3は独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C=NH(OR5)、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5S(O)R6、−NR5S(O)2R6、−C(O)NR5S(O)2R6、−S(O)NR6R7、−S(O)2NR6R7、−P(O)(OR6)(OR7)、C3−C6シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、C6−C14アリール、−(C1−C3アルキレン)CN、−(C1−C3アルキレン)OR5、−(C1−C3アルキレン)SR5、−(C1−C3アルキレン)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)CF3、−(C1−C3アルキレン)NO2、−C=NH(OR5)、−(C1−C3アルキレン)C(O)R5、−(C1−C3アルキレン)OC(O)R5、−(C1−C3アルキレン)C(O)OR5、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)OC(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)R6、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)OR6、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)S(O)R5、−(C1−C3アルキレン)S(O)2R5、−(C1−C3アルキレン)NR5S(O)R6、−C(O)(C1−C3アルキレン)NR5S(O)R6、−(C1−C3アルキレン)NR5S(O)2R6、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR5S(O)2R6、−(C1−C3アルキレン)S(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)S(O)2NR6R7、−(C1−C3アルキレン)P(O)(OR6)(OR7)、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜12員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜10員ヘテロアリール)または−(C1−C3アルキレン)(C6−C14アリール)であり、ここで各R3は独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR8、−NR8R9、−C(O)R8、−CN、−S(O)R8、−S(O)2R8、−P(O)(OR8)(OR9)、−(C1−C3アルキレン)OR8、−(C1−C3アルキレン)NR8R9、−(C1−C3アルキレン)C(O)R8、−(C1−C3アルキレン)S(O)R8、−(C1−C3アルキレン)S(O)2R8、−(C1−C3アルキレン)P(O)(OR8)(OR9)、C3−C8シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
各R4は独立して、オキソまたはR3であり;
R5は独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでR5のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR9、−NR9R10、−P(O)(OR9)(OR10)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−OHもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)または3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでR6およびR7のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリール、−(C1−C3アルキレン)(C6アリール)および3〜6員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR9、−NR9R10または場合によりハロゲン、−OHもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソ、−OR9、−NR9R10または場合によりハロゲン、オキソもしくは−OHで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R3中のR8およびR9はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルキニルであり;
またはR3中のR8およびR9は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R5、R6およびR7中のR9およびR10はそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルキニルであり;
またはR5、R6およびR7中のR9およびR10は、それらが結合する原子と一体となって、場合によりハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
の化合物またはその互変異性体または異性体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩。 - Aが場合によりR3でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシフェニル、場合によりR4でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシ−2−ピリジル、少なくとも1個の環窒素原子を含む非置換9もしくは10員二環式ヘテロアリール、炭素原子により親構造と結合したR4で場合により置換されていてよい少なくとも2個の環窒素原子を含む9もしくは10員二環式ヘテロアリールまたは場合によりR4で置換されていてよい10員二環式ヘテロアリールであり;
Bが場合によりR3で置換されていてよいフェニルまたは場合によりR4で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールであり;
R1が水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1bR1cまたは−NR1bR1cであり、ここでR1のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクリルは、独立して、場合によりR4で置換されていてよく;
各R1aが独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R1bおよびR1cが独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR1bおよびR1cが、それらが結合する窒素原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R2が水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C14アリール、−CN、ハロゲン、−OR2a、−NR2bR2c、−C(O)R2a、−C(O)OR2aまたは−C(O)NR2bR2cであり、ここでR2のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC6−C14アリールは、独立して、場合によりR4で置換されていてよく;
各R2aが独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
各R2bおよびR2cが独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR2bおよびR2cが、それらが結合する窒素原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
各R3が独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C=NH(OR5)、−C(O)R5、−OC(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)OR6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5S(O)R6、−NR5S(O)2R6、−C(O)NR5S(O)2R6、−S(O)NR6R7、−S(O)2NR6R7、−P(O)(OR6)(OR7)、C3−C6シクロアルキル、3〜12員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、C6−C14アリール、−(C1−C3アルキレン)CN、−(C1−C3アルキレン)OR5、−(C1−C3アルキレン)SR5、−(C1−C3アルキレン)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)CF3、−(C1−C3アルキレン)NO2、−C=NH(OR5)、−(C1−C3アルキレン)C(O)R5、−(C1−C3アルキレン)OC(O)R5、−(C1−C3アルキレン)C(O)OR5、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)OC(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)R6、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)OR6、−(C1−C3アルキレン)NR5C(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)S(O)R5、−(C1−C3アルキレン)S(O)2R5、−(C1−C3アルキレン)NR5S(O)R6、−C(O)(C1−C3アルキレン)NR5S(O)R6、−(C1−C3アルキレン)NR5S(O)2R6、−(C1−C3アルキレン)C(O)NR5S(O)2R6、−(C1−C3アルキレン)S(O)NR6R7、−(C1−C3アルキレン)S(O)2NR6R7、−(C1−C3アルキレン)P(O)(OR6)(OR7)、−(C1−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C1−C3アルキレン)(3〜12員ヘテロシクリル)、−(C1−C3アルキレン)(5〜10員ヘテロアリール)または−(C1−C3アルキレン)(C6−C14アリール)であり、ここで各R3は独立して、場合によりハロゲン、オキソ、−OR8、−NR8R9、−C(O)R8、−CN、−S(O)R8、−S(O)2R8、−P(O)(OR8)(OR9)、−(C1−C3アルキレン)OR8、−(C1−C3アルキレン)NR8R9、−(C1−C3アルキレン)C(O)R8、−(C1−C3アルキレン)S(O)R8、−(C1−C3アルキレン)S(O)2R8、−(C1−C3アルキレン)P(O)(OR8)(OR9)、C3−C8シクロアルキルまたは場合によりオキソ、−OHもしくはハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
各R4が独立して、オキソまたはR3であり;
R5が独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでR5のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR9、−NR9R10、−P(O)(OR9)(OR10)、場合によりハロゲンで置換されていてよいフェニルまたは場合によりハロゲン、−OHもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
R6およびR7がそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、ここでR6およびR7のC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C14アリール、5〜6員ヘテロアリールおよび3〜6員ヘテロシクリルは独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR9、−NR9R10または場合によりハロゲン、−OHもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよく;
またはR6およびR7が、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR9、−NR9R10または場合によりハロゲン、オキソもしくは−OHで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R8およびR9がそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルキニルであり;
またはR8およびR9が、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R9およびR10がそれぞれ独立して、水素、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルケニルまたは場合によりハロゲンもしくはオキソで置換されていてよいC2−C6アルキニルであり;
またはR9およびR10が、それらが結合する原子と一体となって、場合により、ハロゲン、オキソまたは場合によりオキソもしくはハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルで置換されていてよい3〜6員ヘテロシクリルを形成する、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が水素または−C(O)R1aである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R1が水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が−C(O)R1aであり、R1aがC1−C6アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が水素、C1−C6アルキル、−CN、ハロゲン、−OR2aである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2がC1−C6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が−CNまたはハロゲンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が−OR2aであり、R2aがC1−C6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Aが場合によりR3でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシフェニルまたは場合によりR4でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシ−2−ピリジルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Aが場合によりR3でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Aが場合によりR4でさらに置換されていてよい4−ヒドロキシ−2−ピリジルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Aが場合によりR4で置換されていてよい9または10員二環式ヘテロアリールである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Aがベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびナフチリジニルから成る群から選択され、これらの各々は、場合により、R4で置換されていてよいものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R4がR3であり、各R3が独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項15に記載の化合物またはその塩。
- 各R3が独立して、ハロゲン、−OR5および場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項16に記載の化合物またはその塩。
- Aが
- Aが
- Bが場合によりR3で置換されていてよいフェニルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Bが場合によりR4で置換されていてよい5〜6員ヘテロアリールである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Bがフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリルおよびテトラゾリルから成る群から選択される5員ヘテロアリールであり、これらは場合によりR4で置換されていてよいものである、請求項1〜19および21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Bがピリジルおよびピリミジニルから成る群から選択される6員ヘテロアリールであり、これらは場合によりR4で置換されていてよいものである、請求項1〜19および21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R4がR3であり、R3がハロゲン、−OR5、−NR6R7、−C(O)R5、C3−C6シクロアルキルおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項21〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3がハロゲンおよび場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキル(例えば、CF3)から成る群から選択される、請求項24に記載の化合物。
- Bが
- 化合物が式(II):
R1、R2およびBは式(I)について定義されるとおりであり;
XはNまたはCHであり;
各R3は独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
nは0、1、2または3である〕
のものである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。 - R3がハロゲン、−OR5および場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項27に記載の化合物またはその塩。
- 化合物が式(IIIc):
R1、R2およびBは式(I)について定義されるとおりであり;
各X1は独立して、O、S、NH、NR4a、CH2、CHR4b、CR4bR4b、N、CHまたはCR4bであり;
各X2は独立して、CH、CR4bまたはNであり;
R4aはC1−C6アルキルであり;
各R4bは独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
ここで各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって、3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
のものである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。 - R4bがハロゲン、−OR5および場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから選択される、請求項29に記載の化合物またはその塩。
- X1の一方がNであり、X1の他方がNR4aであり、各X2がCR4bである、請求項29または30に記載の化合物またはその塩。
- X1の一方がNであり、X1の他方がOまたはSであり、各X2がCR4bである、請求項29または30に記載の化合物またはその塩。
- 化合物が式(IVc):
R1、R2およびBは式(I)について定義されるとおりであり;
各X3は独立して、CR4、CHまたはNであり;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、−NO2、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)NR6R7、−C(O)NR5S(O)2R6、−OC(O)R5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)R6、−NR5C(O)NR6R7、−S(O)R5、−S(O)2R5、C3−C6シクロアルキルまたは場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
ここで、各R5は独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;そして
R6およびR7はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルである;
またはR6およびR7は、それらが結合する原子と一体となって3〜6員ヘテロシクリルを形成する〕
のものである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。 - R4がハロゲン、−OR5および場合によりハロゲンで置換されていてよいC1−C6アルキルから成る群から選択される、請求項33に記載の化合物またはその塩。
- X3の1つがNであり、残りのX3がそれぞれCR4である、請求項33または34に記載の化合物またはその塩。
- X3の2つがNであり、残りのX3がそれぞれCR4である、請求項33または34に記載の化合物またはその塩。
- 表2の化合物番号1.1〜1.179、1.186〜1.999および2.000〜2.899から選択される化合物またはその塩。
- 表2の化合物番号1.1〜1.269から選択される、請求項37に記載の化合物またはその塩。
- 表2の化合物番号1.1〜1.22、1.45、1.210および1.241から選択される、請求項37に記載の化合物またはその塩。
- 治療有効量の請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体におけるアデノシンシグナル伝達経路により介在される疾患の処置方法。
- 治療有効量の請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、個体における癌の処置方法。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を細胞に投与することを含む、細胞中のサブタイプA2A、A2BまたはA3のアデノシン受容体を阻害する方法。
- アデノシン受容体がサブタイプA2Aのものである、請求項43に記載の方法。
- アデノシンシグナル伝達経路により介在される疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、キット。
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