CN109350616B - I-brd9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及I‑BRD9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。本发明观察了溴结构域蛋白9抑制剂I‑BRD9对戊四氮所致小鼠癫痫发作的影响，发现I‑BRD9具有明显的抗惊厥、延长惊厥潜伏期、降低发作等级的作用。结果显示，溴结构域蛋白9抑制剂I‑BRD9具有明显的抗癫痫作用，可用于制备抗癫痫药物制剂。

Description

I-BRD9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及I-BRD9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。
背景技术
癫痫是一种以大脑神经元异常同步化放电为特征的慢性反复性严重神经***疾病。癫痫的发生涉及到离子通道改变、突触重塑、炎症、经胶质增生和神经元死亡等，然而，癫痫发作的机制尚未完全阐明。癫痫是仅次于脑血管疾病的第二大常见疾病，全球约5000万患者深受其扰，其中2000万癫痫患者通过正规抗癫痫药物治疗仍然不能控制或缓解，称为难治性癫痫。因此，研究癫痫发病机制并寻找新的更加安全有效的抗癫痫药物尤为重要。
癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、神经调控治疗等。目前国内外对于癫痫的治疗主要以药物治疗为主。癫痫患者经过正规的抗癫痫药物治疗，约70％的患者其发作是可以得到控制的，其中50％～60％的患者经过2～5年的治疗是可以痊愈的，患者可以和正常人一样地工作和生活。因此，合理、正规的抗癫痫药物治疗是关键。传统抗癫痫药物(如苯妥英钠、***)虽有一定临床疗效，但是副作用较多，如齿龈增生、毛发增多、致畸率高、多动、注意力不集中等，患者不易耐受。
溴结构域蛋白9(bromodomain-containing protein 9，BRD9)可以通过其溴结构域，选择性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点，与组蛋白上的乙酰化赖氨酸特异性结合，招募转录调节因子，并组装成转录复合物，调控下游基因的转录，参与细胞生长、免疫反应等一系列重要的生物过程。
I-BRD9(GSK602)是一种有效的、选择性BRD9抑制剂，分子量为497.55，化学式为C22H22F3N3O3S2，CAS号为1714146-59-4，结构式如式I所示。其pIC50为7.3。针对BRD4，其pIC50为5.3。I-BRD9是通过结构药物设计方法鉴定出来的，其选择性比对BET家族高700多倍以上，比对高度同源的BRD7高200倍以上。I-BRD9在Kasumi-1细胞中被用来鉴定受BRD9调控、参与肿瘤、免疫反应途径的相关基因。
Figure BDA0001909913040000021
目前，关于BRD9抑制剂I-BRD9在抗癫痫方面的应用未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了I-BRD9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。试验表明溴结构域蛋白9抑制剂I-BRD9具有明显的抗癫痫作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了I-BRD9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。
作为优选，抗癫痫药物的剂量为1～100mg/kg。
优选地，抗癫痫药物的剂量为5～50mg/kg。
更优选地，抗癫痫药物的剂量为10～20mg/kg。
作为优选，抗癫痫药物还包括药学上可接受的辅料。
作为优选，抗癫痫药物还包括其它抗癫痫药物。
作为优选，抗癫痫药物的剂型为注射给药剂型。
作为优选，注射给药剂型为注射液或粉针剂。
在本发明提供的具体实施例中，注射给药剂型的输注方式为静脉内输注、腹膜内输注、皮下输注或肌肉输注。
作为优选，抗癫痫药物的剂型为胃肠道给药剂型。
本发明提供了I-BRD9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用。本发明具有的技术效果为：
本发明观察了溴结构域蛋白9抑制剂I-BRD9对戊四氮所致小鼠癫痫发作的影响，发现I-BRD9具有明显的抗惊厥、延长惊厥潜伏期、降低发作等级的作用。结果显示，溴结构域蛋白9抑制剂I-BRD9具有明显的抗癫痫作用，可用于制备抗癫痫药物制剂。
附图说明
图1为I-BRD9对戊四氮癫痫模型组小鼠癫痫发作等级的影响；
图2为I-BRD9对戊四氮癫痫模型组小鼠癫痫发作易感性的影响；
图3为I-BRD9对戊四氮癫痫模型组小鼠癫痫发作潜伏期的影响。
具体实施方式
本发明公开了I-BRD9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的I-BRD9或其衍生物在制备抗癫痫药物中的应用中所用试剂或仪器均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
本实验入选动物均为8周健康雄性C57BL/6小鼠，体重22-24克，均购自湖南斯莱克景达，许可证号：SCXK(湘)2016-0002，不同组的C57BL/6小鼠均放至在人工昼夜12小时循环照明环境中(7:00AM-7:00PM)中饲养，入组的小鼠分为4-6只分别分笼饲养，在笼中小鼠能自由摄食及饮水；定时更换小鼠日用食物及饮水。
C57BL/6雄性小鼠60只被随机分为戊四氮模型组(溶媒对照组，Vehicle)、I-BRD9低剂量组(10mg/kg)、中剂量组(15mg/kg)、高剂量组(20mg/kg)。每组动物腹腔或皮下注射相应剂量的药物或溶媒对照组，1h后腹腔注射45mg/kg的戊四氮。观察动物行为及状态，随后视频监控***密切观察大鼠行为变化1h，按Racine分级标准评估癫痫发作强度，记录癫痫发作潜伏期(自戊四氮给药完毕开始计时、直至首次出现肌阵挛为止)、发作级别(以最高级别为准)、发作持续时间。
小鼠痫性发作级别按照改良后的Racine标准：
0级：无反应；
I级：节律性口角、耳或面部肌肉抽动阵挛；
II级：点头并伴随更严重的面部肌肉抽动阵挛；
III级：出现前肢阵挛但不伴随直立；
IV级：前肢阵挛伴随直立；
V级：全身强直阵挛发作而跌倒。
试验结果见图1-3。实验结果显示：与癫痫模型组相比较，IBRD9干预显著降低癫痫发作强度(图1)，减少癫痫易感性作用(图2)，延长癫痫发作潜伏期(图3)，说明IBRD9对戊四氮诱导的癫痫具有改善作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.I-BRD9在制备抗癫痫药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗癫痫药物的剂量为1～100mg/kg。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗癫痫药物的剂量为5～50mg/kg。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗癫痫药物的剂量为10～20mg/kg。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗癫痫药物还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗癫痫药物还包括其它抗癫痫药物。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗癫痫药物的剂型为注射给药剂型。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述注射给药剂型为注射液或粉针剂。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述注射给药剂型的输注方式为静脉内输注、腹膜内输注、皮下输注或肌肉输注。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗癫痫药物的剂型为胃肠道给药剂型。
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