PT2370413E - Moduladores do recetor da prostaciclina (pgi2) úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com o mesmo - Google Patents

Moduladores do recetor da prostaciclina (pgi2) úteis para o tratamento de distúrbios relacionados com o mesmo Download PDF

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PT2370413E
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Thuy-Anh Tran
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Rena Hayashi
Jason B Ibarra
Brett Ullman
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Description

DESCRIÇÃO
MODULADORES DO RECETOR DA PROSTACICLINA (PGI2) ÚTEIS PARA O
TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS RELACIONADOS COM O MESMO
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a determinados compostos da Fórmula Ia e composições farmacêuticas dos mesmos que modulam a atividade do recetor da PGI2. Compostos da presente invenção e composições farmacêuticas dos mesmos são direcionados a métodos úteis no tratamento de: hipertensão arterial pulmonar (PAH); PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a: uma doença vascular do colagénio, uma doença cardíaca congénita, hipertensão portal, infeção por VIH, ingestão de um fármaco ou toxina, telangiectasia hemorrágica hereditária, esplenectomia, doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) ou hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) ; PAH com significativo envolvimento venoso ou capilar; agregação plaquetária; doença arterial coronária; enfarte do miocárdio; ataque isquémico transitório; angina; acidente vascular cerebral; lesão de isquemia-reperfusão; restenose; fibrilhação atrial; formação de coágulos de sangue num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário ou num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial; aterotrombose; asma ou um sintoma da mesma; um distúrbio relacionado com diabetes tal como neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética ou retinopatia diabética; glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal; hipertensão; inflamação; psoríase; artrite psoriática; artrite reumatoide; doença de Crohn; rejeição de transplante; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistémico (LES); colite ulcerativa, aterosclerose; acne; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sépsis; e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A prostaciclina (PGI2) é uma molécula lipídica derivada do ácido araquidónico através da via da ciclooxigenase. É um potente vasodilatador, antiproliferativo, antitrombótico e agente antiagregante plaquetário que media os seus efeitos como um agonista de um recetor acoplado à proteína G (recetor da PGI2; por exemplo, recetor da PGI2 humana, N° de Acesso do GenBank® NP_000951 e alelos do mesmo). Sabe-se que a ligação da PGI2 (ou qualquer outro tipo de agonista) do recetor da PGI2 leva ao acoplamento com a proteína Gs e aumenta os níveis intracelulares de cAMP. (Veja-se, por exemplo, Zhang et al., Arch. Biochem. Biophys., 2006, 454:80-88.) A hipertensão pulmonar arterial (PAH) é uma doença fatal caraterizada por uma vasculopatia pulmonar progressiva que leva à hipertrofia ventricular direita. A insuficiência cardíaca direita ocorre se não for tratada. A prostaciclina, a qual possui efeitos vasodilatadores e antiproliferativos na vasculatura pulmonar foi encontrada como estando baixa em pacientes com PAH comparados com controlos normais. A administração exógena de protaciclina ou um análogo da prostaciclina (ou seja, um agonista do recetor da PGI2) tornou-se uma estratégia importante no tratamento da PAH. (Veja-se, por exemplo, Cihlar et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159: 1925-1932; Cihlar et al., J. Am. Coll. Cardiol, 2004, 43: 13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114: 1417-1431, Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96: 527-541; Driscoll et al. , Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9: 65-81. ) O trepostinil e iloprost são análogos da prostaglandina aprovados pela FDA que, tal como a prostaciclina, não são oralmente ativos. O beraprost é um análogo da prostaciclina oralmente ativo aprovado para o tratamento da PAH no Japão, mas falhou no registo para o tratamento da PAH na Europa e nos EUA. Dos três fármacos aprovados pela FDA, a prostaciclina é a melhor estudada em pacientes de PAH. 0 custo anual aproximado para tratar a PAH com estes fármacos é de $25.000 a $200.000 dependendo da dose. Atualmente, muitos especialistas consideram a prostaciclina intravenosa como sendo o agente de maior confiança para o maneio dos pacientes de PAH mais doentes. Devido à semivida curta da prostaciclina, o tratamento intravenoso é complicado pela necessidade de uma infusão contínua. Os pacientes correm o risco de uma recaída potencialmente fatal da hipertensão pulmonar se a infusão for abruptamente interrompida, bem como correm risco significativo de complicações relacionadas com o cateter, incluindo sépsis. (Veja-se, por exemplo, Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11: 609-619; Naeije et ai.,
Expert Opin. Pharmacother., 2007, 8: 2247-2265; Strauss et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28: 127-142; Driscoll et al. , Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9: 65-81) Há um interesse considerável em desenvolver análogos da prostaciclina (ou seja, agonistas do recetor da PGI2) para utilização no tratamento de outras doenças, tais como aterotrombose. O desenvolvimento de análogos da prostaciclina estáveis, ativos oralmente (ou seja, agonistas do recetor da PGI2 estáveis, ativos oralmente) consiste numa etapa limitante da velocidade para atingir este objetivo (veja-se, por exemplo, Arehart et al. , Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Arehart et al., Circ. Res. , 2008, 102 (8), 986-93), bem como no manejo melhorado da PAH. O documento EP 0 442 448 A2 (Bristol-Myers Squibb
Company, 21 de Agosto de 1991) descreve certos ácidos heterocíclicos e ésteres com as seguintes fórmulas (I), (II), e (VIII), que são alegadamente úteis como inibidores da agregação das plaquetas do sangue de mamíferos. Nestas fórmulas, HETi, e HET2 podem ser certos grupos 1,6-dihidro-6-oxo-l-piridazinilo e 2,3-dihidro-3-oxo- 1,2,4-triazin-2-ilo (veja-se, por exemplo, grupos (b) e (c) na reivindicação 1 e grupos (f) e (g) na reivindicação 2 no mesmo; veja-se também os Exemplos 28, 29, 30, e 31 no mesmo).
Arehart et al., 2007, Current Medicinal Chemistry,
Vol. 14, pp. 2161-2169 descreve certos estudos relacionados com a prostaciclina, a aterotrombose e doença cardiovascular. O composto BMY 42393 na parte D da Figura 3 na página 2164 no mesmo é mencionado como um análogo de prostaciclina para o tratamento de trombose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Um aspeto da presente invenção abrange certos derivados de ciclohexano selecionado a partir de compostos de Fórmula Ia e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos dos mesmos: em que:
R1 é selecionado a partir de: He Ci-C8 alquilo; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-Cg alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; e X é selecionado a partir de: N e CH.
Um aspeto da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio mediado por recetor da PGI2 num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH idiopática num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH familiar num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a uma doença vascular do colagénio num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatoide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a uma doença cardíaca congénita num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionado a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a hipertensão portal num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a infeção por VIH num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a ingestão de um fármaco ou toxina num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a telangiectasia hemorrágica hereditária num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a esplenectomia num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a envolvimento capilar ou venoso significativo num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento da agregação plaquetária num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, restenose ou fibrilhação arterial num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de formação de coágulos sanguíneos num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de formação de coágulos sanguíneos num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de aterosclerose num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de aterotrombose num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento método para o tratamento de asma num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de um sintoma de asma num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção de uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio relacionado com diabetes num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de neuropatia periférica diabética num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de nefropatia diabética num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de retinopatia diabética num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. Em algumas formas de realização a pressão intraocular anormal é pressão intraocular aumentada. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de hipertensão num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de hipertensão destinados a conferir proteção contra isquemia cerebral num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento da inflamação num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de uma doença inflamatória num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de uma doença inflamatória selecionado a partir de: psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição a transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC) e asma num indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos de modulação da atividade de um recetor da PGI2 por meio do contato do recetor com um composto da presente invenção. São descritos também no presente documento métodos de agonizar um recetor da PGI2 por meio do contato do recetor com um composto da presente invenção. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de PAH selecionado a partir de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatoide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionado a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo; PAH associada a hipertensão portal; PAH associada a infeção por VIH; PAH associada a ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada a telangiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada a esplenectomia; PAH associada a envolvimento capilar ou venoso significativo; PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) num indivíduo que compreende administrar ao dito indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo. São descritos também no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos, aterosclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com a diabetes, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição a transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis e distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC) num indivíduo que compreende administrar ao dito indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH idiopática.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH familiar.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a doença vascular do colagénio.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatoide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a uma doença cardíaca congénita:
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionado a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a hipertensão portal.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a infeção por VIH.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a ingestão de um fármaco ou toxina.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a telangiectasia hemorrágica hereditária.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a esplenectomia.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a envolvimento capilar ou venoso significativo.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD).
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da agregação plaquetária.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por recetor da PGI2 selecionado a partir de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, restenose e fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de formação de coágulos sanguíneos num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de formação de coágulos sanguíneos num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de aterosclerose.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de aterotrombose.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um sintoma de asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado com diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de neuropatia periférica diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de nefropatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de retinopatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal. Em algumas formas de realização a pressão intraocular anormal é pressão intraocular aumentada.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão destinados a conferir proteção contra isquemia cerebral.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento da inflamação.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória selecionado a partir de: psoriase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição a transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC) e asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para modular a atividade de um recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para agonizar um recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH selecionado a partir de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatoide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionado a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo; PAH associada a hipertensão portal; PAH associada a infeção por VIH; PAH associada a ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada a telangiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada a esplenectomia; PAH associada a envolvimento capilar ou venoso significativo; PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de um composto da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos, aterosclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com diabetes, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição a transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis e distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio da terapêutica.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de um distúrbio mediado por recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH idiopática.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH familiar
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a uma doença vascular do colagénio.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatoide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a uma doença cardíaca congénita.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionado a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a hipertensão portal.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a infeção por VIH.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a ingestão de um fármaco ou toxina.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a telangiectasia hemorrágica hereditária.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a esplenectomia.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a envolvimento capilar ou venoso significativo.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) .
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da agregação plaquetária.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de: doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, restenose ou fibrilhação arterial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de formação de coágulos sanguíneos num indivíduo de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de formação de coágulos sanguíneos num indivíduo que sofra de fibrilhação atrial.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de aterosclerose.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de aterotrombose.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de um sintoma de asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de um distúrbio relacionado com diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de neuropatia periférica diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de nefropatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de retinopatia diabética.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal. Em algumas formas de realização a pressão intraocular anormal é pressão intraocular aumentada.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de hipertensão.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de hipertensão destinados a conferir proteção contra isquemia cerebral.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento da inflamação.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença inflamatória.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de uma doença inflamatória selecionado a partir de: psoriase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição a transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis, distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC) e asma.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de modulação da atividade de um recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método para agonizar um recetor da PGI2.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de PAH selecionado a partir de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatoide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionado a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial num indivíduo; PAH associada a hipertensão portal; PAH associada a infeção por VIH; PAH associada a ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada a telangiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada a esplenectomia; PAH associada a envolvimento capilar ou venoso significativo; PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos da presente invenção para utilização num método de tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos, aterosclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com diabetes, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição a transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sépsis e distúrbio pulmonar obstrutivo crónico (DPOC).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos para preparar uma composição que compreende misturar um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Estes e outros aspetos da invenção revelados no presente documento serão expostos em mais detalhes conforme segue a memória descritiva da patente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade do composto 68 para inibir a resposta hipertrófica do ventrículo direito para a hipertensão arterial pulmonar induzida por MCT no rato a 30 mg/kg. A Figura 2 ilustra um método geral para a preparação de intermediários úteis na síntese de compostos da presente invenção. Ácido ciclohexano-1,4-dicarboxílico é primeiro convertido no diol, diretamente ou através de um éster. O diol é então convertido num éster de sulfonato intermediário por qualquer de alquilação com bromoacetato de terc-butilo seguido de ativação com um cloreto de sulfonilo ou, alternativamente, por tratamento primeiro com um cloreto de sulfonilo seguido por alquilação com 2-diazoacetato de terc-butilo na presença de diacetoxi de ródio. A Figura 3 ilustra um método geral para a preparação de 1,2,4-triazina-3 (2 H) -onas da presente invenção. Na primeira etapa, um derivado de ácido acético é feito reagir com um cloreto de ácido na presença de base para dar um derivado de β-cetoéster. Este é submetido a hidrólise/descarboxilação mediada por ácido para dar um derivado de etanona. A reação com nitrito de terc- butilo na presença de base dá uma oxima que é feito reagir com hidrazinacarbotioamida seguido por iodometano para dar um intermediário 3-(metiltio) -1,2,4-triazina. Este é convertido na triazinona por meio de tratamento com MCPBA e depois com uma base. A triazinona é acoplada ao intermediário éster de sulfonato descrito na Figura 2 para se obter um éster de Fórmula Ia, que é hidrolisado com ácido para dar um ácido carboxilico de Fórmula Ia. A Figura 4 ilustra outro método geral para a preparação de compostos da presente invenção. Neste método, umas 5- halo-1,2,4-triazina-3 (2H) -onas ou um intermediário 5-halopiridazin-3 (2H) -ona é feito reagir com o éster de sulfonato descrito na Figura 2, na presença de terc-butóxido de potássio e 18-coroa-6 em DMF. 0 produto passa por um acoplamento catalisado por paládio de um derivado fr arilo ou heteroarilo de ácido borónico para dar um éster de Fórmula Ia, que é hidrolisado com ácido para dar um ácido carboxilico de Fórmula Ia: A Figura 5 ilustra outro método geral para a preparação de compostos da presente invenção. Certos intermediários de piridazinona são preparados por reação da 3,4-dibromo-5-hidroxifuran-2 (5H) -ona com um derivado de arilo ou heteroarilo, na presença de um ácido de Lewis seguido por tratamento com hidrazina. A piridazinona resultante é feita reagir com um derivado de ácido borónico na presença de um catalisador de paládio. 0 produto de reação que é acoplado ao intermediário éster de sulfonato descrito na Figura 2 para se obter um éster de Fórmula Ia. Este é hidrolisado com ácido para dar um ácido carboxilico de Fórmula Ia. Alternativamente, a ordem na qual a piridazinona é acoplada ao ácido borónico e o éster sulfonato pode ser invertida. A Figura 6 ilustra outro método geral para a preparação de compostos da presente invenção. Certos derivados de furano-2,5-diona podem ser convertidos em intermediários hidroxipiridazinona por reação com a benzil-hidrazina em ácido acético. A conversão subsequente para o cloreto e a remoção do grupo benzilo é realizada por tratamento com oxicloreto de fósforo seguido por cloreto de alumínio. 0 intermediário cloropiridazinona resultante é acoplado com o intermediário éster de sulfonato descrito na Figura 2 e tratado com um ácido borónico na presença de um catalisador de paládio para se obter um éster de fórmula Ia. Este é hidrolisado com ácido para dar um ácido carboxílico de Fórmula Ia.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
Para clareza e consistência, as seguintes definições serão utilizadas por todo este documento de patente. 0 termo "agonistas" destina-se a significar frações que interagem e ativam o recetor, tais como, o recetor de PGI2 e iniciam uma resposta fisiológica ou farmacológica caraterística desse recetor. Por exemplo, quando as frações ativam a resposta intracelular após a ligação ao recetor, ou melhoram a ligação de GTP a membranas. 0 termo "contato ou contatar" destina-se a significar colocar as frações indicadas juntamente, seja num sistema in vitro ou um sistema in vivo. Assim, "contatar" um recetor de PGI2 com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo, preferentemente um ser humano, tendo um recetor de PGI2, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção numa amostra contendo uma preparação celular ou mais purificada contendo um recetor de PGI2. 0 termo "hidrato" conforme é utilizado no presente documento significa um composto da invenção ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
Os termos "que inclui" e "tal como" são ilustrativos e não limitativos. 0 termo "em necessidade de tratamento" e o termo "em necessidade do mesmo," quando se refere a tratamento são utilizados de modo intercambiável para significar um julgamento feito por um profissional de saúde (por exemplo, médico, enfermeira, auxiliar de enfermaria, etc. no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, que um indivíduo ou animal precisa ou se beneficiaria do tratamento. Este julgamento é feito com base em uma variedade de fatores que estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo ou animal está doente, ou se tornará doente, como o resultado de uma doença, condição ou distúrbio é que tratável pelos compostos da invenção. Consequentemente, Consequentemente, os compostos da invenção podem ser utilizados de uma maneira protetora ou preventiva; ou os compostos da invenção podem ser utilizados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição ou distúrbio. 0 termo "indivíduo" destina-se a significar qualquer animal, incluindo mamíferos, preferentemente ratinhos, ratos, outros roedores coelhos, cães, gatos; porcos, gado, ovelhas, cavalos, ou primatas e o mais preferentemente seres humanos. 0 termo "modular ou modulação" destina-se a significar um aumento ou diminuição na quantidade, qualidade, qualidade, resposta ou efeito de uma particular atividade, função ou molécula. 0 termo "composição farmacêutica" destina-se a significar uma composição que compreende pelo menos um ingrediente ativo; incluindo, mas não limitado a, sais, solvatos e hidratos de compostos da presente invenção; pelo qual a composição é passível de investigação para um resultado específico, eficaz num mamífero (por exemplo, sem limitação, um ser humano). Os peritos comuns na especialidade entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do perito. 0 termo "solvato" conforme é utilizado no presente documento significa um composto da invenção ou um sal, do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos, e/ou aceitáveis para administração a seres humanos em quantidades traço. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a significar a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico ou profissional de saúde; ou num indivíduo, que inclui um ou mais do seguinte: (1) Prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença; (2) Inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, deter o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (3) Melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).
GRUPO QUÍMICO, FRAÇÃO OU RADICAL 0 termo "C1-C6 alcoxi" destina-se a significar um radical C1-C6 alquilo, como definido no presente documento, unido diretamente a um átomo de oxigénio. Algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos; algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos; algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos; e algumas formas de realização são 1 ou 2 carbonos. Exemplos incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e semelhantes. 0 termo "C1-C6 alquilo" destina-se a significar um radical de carbono linear ou ramificado contendo de 1 a 6 carbonos. Algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos. Algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos. Algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos. Algumas formas de realização são 1 ou 2 carbonos. Algumas formas de realização são 1 carbono. Exemplos de um alquilo incluem, mas não são limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, f-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [isto é, -CH (CH3) CH2CH2CH3] , 2-metilbutilo [isto é, -CH2CH (CH3) CH2CH3] , n-hexilo e semelhantes. 0 termo "Ci-C6alquiltio" destina-se a significar um radical C1-C6 alquilo unido a um átomo de enxofre (isto é, — S —) em que o radical alquilo tem a mesma definição como descrito no presente documento. Exemplos incluem, mas não se limitam a, metilsulfanilo (isto é, CH3S-) , etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, f-butilsulfanilo, e semelhantes. 0 termo "arilo" destina-se a significar um radical de anel aromático que contém 6 a 10 carbonos do anel. Exemplos incluem fenilo e naftilo. Em algumas formas de realização arilo destina-se a significar fenilo. 0 termo "18-coroa-6" destina-se a significar 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano. O termo "C1-C6 haloalquilo" destina-se a significar um grupo C1-C6 alquilo, definido no presente documento, em que o alquilo é substituído com uma halogénio até completamente substituído e um Ci-C6 haloalquilo completamente substituído pode ser representado pela fórmula CnL2n+i em que L é um halogéneo e "n" é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Quando mais de um halogéneo está presente então podem ser o mesmo ou diferente e selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e I, preferentemente F. Algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos, e algumas formas de realização são 1 ou 2 carbonos. Exemplos de grupos haloalquilo incluem, mas não se limitam a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo e semelhantes. O termo "halogénio" ou "halo" destina-se a significar a um grupo fluoro, cloro, bromo ou iodo. O termo "heteroarilo" destina-se a significar um sistema de anel aromático contendo de 5 a 14 átomos de anel aromático que pode ser um anel individual, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos em que pelo menos um átomo de anel aromático é um heteroátomo selecionado a partir de, mas não limitado a, o grupo que consiste em O, S e N em que o N pode ser opcionalmente substituído com H, Ci-C4-acilo-ou C1-C4 alquilo. Algumas formas de realização contêm de 5 a 6 átomos de anel, por exemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo e semelhantes. Algumas formas de realização contêm de 8 a 14 átomos de anel, por exemplo, carbazolilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H- benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano e semelhantes. COMPOSTOS DA INVENÇÃO:
Um aspeto da presente invenção refere-se a certos compostos como mostrado na Fórmula Ia:
e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo em que R1, R2, R3 e X têm as mesmas definições como descrito no presente documento, supra e infra.
Aprecia-se que certas caraterísticas da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realização separadas, podem também ser proporcionadas em combinação numa forma de realização individual. De modo inverso, várias caraterísticas da invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma forma de realização individual, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das formas de realização referem-se aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, R1, R2, R3 e X) contidas dentro das fórmulas químicas genéricas descritas no presente documento, por exemplo, Ia, Ic, Ig, etc., são especificamente abrangidos pela presente invenção como se cada uma das combinações fosse individualmente explicitamente recitada, até o ponto que tais combinações abrangem compostos que resultam em compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caraterizados e testados para atividade biológica). Adicionalmente, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas formas de realização que descrevem tais variáveis, bem como todas as subcombinações de utilizações e indicações médicas descritas no presente documento, são também especificamente abrangidas pela presente invenção como se cada uma das subcombinações de grupos químicos e subcombinações de utilizações e indicações médicas fosse individualmente e explicitamente recitada no presente documento.
Como é utilizado no presente documento, "substituído" indica que pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo químico é substituído por um grupo ou substituinte não hidrogénio, o grupo ou substituinte não hidrogénio pode ser monovalente ou divalente. Quando o substituinte ou grupo é divalente, então entende-se que este grupo é ainda substituído com um outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico no presente documento é "substituído" pode ter até a valência completa de substituição; por exemplo, por exemplo, um grupo metilo pode ser substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, um grupo metileno pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo fenilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, um grupo naftilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 substituintes e semelhantes. Igualmente, "substituído com um ou mais substituintes" refere-se à substituição de um grupo com um substituinte até o número total de substituintes fisicamente permitido pelo grupo. Além disso, quando um grupo é substituído com mais de um grupo podem ser idênticos ou podem ser diferentes.
Os compostos da invenção pode também incluem formas tautoméricas, tais como tautómeros ceto-enol e semelhantes. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas numa forma por substituição apropriada. Entende-se que as várias formas tautoméricas estão dentro do âmbito dos compostos da presente invenção.
Os compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários e/ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogénio incluem deutério e tritio. É entendido e apreciado que os compostos de Fórmula Ia e as fórmulas relacionadas a esta podem ter um ou mais centros quirais e, portanto, podem existir como enantiómeros e/ou diastereoisómeros. A invenção é entendida até o ponto que to e abrange a totalidade de tais enantiómeros, diastereoisómeros e misturas dos mesmos, incluindo, mas não limitado a racematos. Entende-se que os compostos de Fórmula Ia e fórmulas utilizadas por toda esta memória descritiva são destinados a representar todos os enantiómeros individuais e misturas dos mesmos, a menos que seja indicado ou mostrado de outro modo. É entendido e apreciado que os compostos de Fórmula Ia existem como meso isómeros. Tais meso isómeros podem ser referidos como cis e trans. Certos cis meso isómeros dos compostos de Fórmula Ia são nomeados no presente documento utilizando o prefixo (ls,4s) e certos trans meso isómeros dos compostos de Fórmula Ia são nomeados no presente documento utilizando o prefixo (lr,4r) como mostrado a seguir.
0 Grupo R1:
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir de: H e Ci-C6 alquilo.
Em algumas formas de realização, R1 é H.
Em algumas formas de realização, R1 é C1-C6 alquilo.
Em algumas formas de realização, R1 é terc-butilo. 0 Grupo R2:
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-Cs alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, etilo, fluoro, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; em que os ditos metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, etilo, fluoro, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-4- metilfenilo, 2- fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5- metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3- metoxifenilo, 4- (metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4- clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4- metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin- 3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 2,3- difluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 2-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 2-fluoro-4- metilfenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 2-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 2-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 3-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 3-fluoro-4- metilfenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 3-fluoro-5- metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 3-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 3-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4- (metiltio)fenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4- (trifluorometil)fenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4-cloro-2- fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4-cloro-3- fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4-etilfenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4- isopropilfenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 4-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 5-metilpiridin- 3-ilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 6-cloropiridin-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R2 é 6-metilpiridin-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R2 é benzhidrilo.
Em algumas formas de realização, R2 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R2 é p-tolilo.
Em algumas formas de realização, R2 é piridin-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R2 é piridin-4-ilo.
Em algumas formas de realização, R2 é tiofen-2-ilo.
Em algumas formas de realização, R2 é tiofen-3-ilo. 0 Grupo R3:
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir de: H, Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Cq-C8 alquilo, Cq-Cs alcoxi, Cq-C8 alquiltio, arilo, Cq-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir de: H, Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Cq-C8 alquilo, Cq-C8 alcoxi e halogénio.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir de: H, Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, fluoro, metoxi e metilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, fenilo, piridinilo e tiofen-2-ilo; em que os ditos fenilo, piridinilo e tiofen- 2-ilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, fluoro, metoxi e metilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2- clorofenilo, 2-cloro- piridin-4-ilo, 2-fluoro-3- metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5- metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4- fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen- 2-ilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5- metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e tiofen-2-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é H.
Em algumas formas de realização, R3 é lH-pirazol-4- ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 2,3-difluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 2-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 2-cloropiridin-4-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 2-fluoro-3-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 2-fluoropiridi n-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 2-fluoropiridi n-4-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 2-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 2-metilpiridin-4-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 3,4-diclorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 3,5-diclorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 3-cloro-2- fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 3-cloro-4- fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 3-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 3-fluoro-5-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 3-fluorofenilo. Em algumas formas de realização, R3 é 3-metoxifenilo. Em algumas formas de realização, R3 é 4-clorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 4-fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 4-metoxifenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 4-metiltiofen-2- ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 5-cloro-2- fluorofenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 5-cloro-piridin- 3-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 5-metilpiridin- 3-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 5-metiltiofen-2- ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é 6-fluoropiridi n-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é m-tolilo.
Em algumas formas de realização, R3 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R3 é p-tolilo.
Em algumas formas de realização, R3 é piridin-3-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é piridin-4-ilo.
Em algumas formas de realização, R3 é tiofen-2-ilo. 0 Grupo X:
Em algumas formas de realização, X é selecionado a partir de: N e CH.
Em algumas formas de realização, X é N.
Em algumas formas de realização, X é CH.
Certas Combinações da presente invenção:
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo,
Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo,
Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, etilo, fluoro, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; em que os ditos metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, etilo, fluoro, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, lH-pirazol- 4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2- fluorofenilo, 2-fluoropiridin- 3- ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4- diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-2- fluorofenilo, 3- cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4- metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4- cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4- clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro-2- fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5- metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo.
Um aspeto da presente invenção abrange certos derivados de ciclohexano selecionado a partir de compostos de Fórmula Ic e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Cp-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; e R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio.
Um aspeto da presente invenção abrange certos derivados de ciclohexano selecionado a partir de compostos de Fórmula Ic e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
R2 é selecionado a partir de: 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin- 3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; e R3 é selecionado a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3- fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro- 2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e tiofen-2-ilo. A presente invenção descreve certos derivados de ciclohexano selecionados a partir de compostos de Fórmula Ie e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; e R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio. A presente invenção descreve certos derivados de ciclohexano selecionados a partir de compostos de Fórmula Ie e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
R2 é selecionado a partir de: 2,3-difluorofenilo, 2- clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin- 3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; e R3 é selecionado a partir de: Η, lH-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2- fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3- fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro- 2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e tiofen-2-ilo.
Um aspeto da presente invenção abrange certos derivados de ciclohexano selecionados a partir de compostos de Fórmula Ig e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; e R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio.
Um aspeto da presente invenção abrange certos derivados de ciclohexano selecionados a partir de compostos de Fórmula Ig e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
R2 é selecionado a partir de: 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin- 3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; e R3 é selecionado a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo; 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3- fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro- 2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e tiofen-2-ilo. A presente invenção descreve certos derivados de ciclohexano selecionados a partir de compostos de Fórmula li e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo:
em que: R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Cg-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; e R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio. A presente invenção descreve certos derivados de ciclohexano selecionados a partir de compostos de Fórmula li e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
R2 é selecionado a partir de: 2,3-difluorofenilo, 2- clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin- 3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3- ilo; e R3 é selecionado a partir de: Η, lH-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3- fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro- 2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e tiofen-2-ilo.
Algumas formas de realização da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais 5 compostos selecionados a partir do seguinte grupo mostrado no QUADRO A.
Adicionalmente, compostos individuais e gêneros químicos da presente invenção, por exemplo, aqueles compostos encontrados no QUADRO A incluindo diastereoisómeros e enantiómeros dos mesmos, abrangem todos os sais, solvatos e particularmente hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos.
Os compostos da Fórmula Ia da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos da literatura publicada relevante que são utilizados por um perito na especialidade. Reagentes e procedimentos de exemplos para estar reações aparecem a seguir no presente documento nos Exemplos de trabalho. Proteção e desproteção podem ser levadas a cabo por meio de procedimentos geralmente conhecidos na técnica (veja-se, por exemplo, Greene, T. W. e Wuts, P. G. M., Protecting Gropus in Organic Synthesis, 3a Edição, 1999 [Wiley].
Entende-se que a presente invenção abrange cada diastereoisómero, cada enantioméro e misturas dos mesmos de cada composto e fórmulas genéricas reveladas no presente documento como se fossem cada uma individualmente revelada com a designação estereoquímica específica para cada carbono quiral. A separação dos isómeros individuais (tal como, por meio de HPLC quiral, recristalização de misturas diastereoisoméricas e semelhantes) ou síntese seletiva (tal como, por meio de sínteses seletivas enantioméricas e semelhantes) dos isómeros individuais é conseguida pela aplicação de diversos métodos que são bem conhecidos pelos peritos na especialidade.
INDICAÇÕES E MÉTODOS DE PROFILAXIA E/OU TRATAMENTO
Para além das utilizações benéficas anteriores para os moduladores de atividade de recetor de PGI2 reveladas no presente documento, os compostos revelados no presente documento são úteis no tratamento de diversas doenças e distúrbios adicionais, e na melhora de sintomas dos mesmos. Sem limitação, estes incluem os seguintes: I. Hipertensão Arterial Pulmonar (PAH) A hipertensão arterial pulmonar (PAH) tem um patobiologia multifatorial. Vasoconstrição, remodelação da parede dos vasos pulmonares, e trombose contribuem para a resistência vascular pulmonar aumentada em PAH (Humbert et al.,J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S-24S.)
Os compostos da presente invenção revelados no presente documento são úteis no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (PAH) e sintomas da mesma. PAH deve ser entendido que abrange as seguintes formas de hipertensão arterial pulmonar descritas na classificação clínica de 2003 da Organização Mundial da saúde (OMS) de hipertensão arterial pulmonar: PAH idiopática (IPAH); PAH familiar (FPAH); PAH associada a outras condições (APAH), tais como PAH associada a doença vascular do colagénio, PAH associada a desvios congénitos de pulmonar para sistémico, PAH associada à hipertensão portal, PAH associada à infeção por VIH, PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina, PAH associada a outros; e PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo. PAH idiopática refere-se a PAH de causa indeterminada . PAH familiar refere-se a PAH para a qual a transmissão hereditária é suspeita ou documentada. PAH associada a doença vascular do colagénio deve ser entendida que abrange PAH associada a escleroderma, PAH associada a sindrome de CREST (calcinose cutânea, fenômeno de Raynaud, disfunção esofágica, esclerodactilia e telangietasia), PAH associada a lúpus eritematoso sistémico (SLE), PAH associada a artrite reumatoide, PAH associada a arterite de Takayasu, PAH associada à polimiosite; e PAH associada à dermatomiosite. PAH associada a desvios congénitos de pulmonar para sistémico deve ser entendido que abrange PAH associada a defeito do septo atrial (ASD), PAH associada a defeito do septo ventricular (VSD) e PAH associada a persistência do dueto arterial. PAH associada a fármacos ou toxinas deve ser entendido que abrange PAH associada a ingestão de aminorex, PAH associada a ingestão de um composto de fenfluramina (por exemplo, PAH associada a ingestão de fenfluramina ou PAH associada a ingestão de dexfenfluramina), PAH associada a ingestão de determinados óleos tóxicos (por exemplo, PAH associada a ingestão de óleo de colza), PAH associada a ingestão de alcaloides pirrolizidina (por exemplo, PAH associada a ingestão de chá vermelho) e PAH associada a ingestão de monocrotalina. PAH associada a outros deve ser entendida que abrange PAH associada a um distúrbio da tiroide, PAH associada a doença do armazenamento de glicogénio, PAH associada a doença Gaucher, PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária, PAH associada a uma hemoglobinopatia, PAH associada a um distúrbio mieloproliferativo, e PAH associada a esplenectomia. PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo deve ser entendida que abrange PAH associada a doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD) e PAH associada a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH). (Veja-se, por exemplo, Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:5S-12S; McGoon et al., Chest, 2004, 126:14S- 34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2: 369-399; McLaughlin et al., Circulation, 2006,114: 1417-1431; Strauss et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28: 127-142; Taichman et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28: 1-22 . )
Evidência para a associação de PAH com escleroderma e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Badesch et al. (Badesch et al., Ann. Intern. Med., 2000,132: 425-034) . Evidência para a associação de PAH com as doenças vasculares do colagénio doença do tecido conjuntivo misto (MCTD), lúpus eritematoso sistémico (LES), sindrome de Sjogren e sindrome de CREST e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Humbert et al. (Eur. Respir. J., 1999, 13: 1351-1356) . Evidência para a associação de PAH com sindrome de CREST e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Miwa et al. (Int. Heart J., 2007, 48: 417-422) . Evidência para a associação de PAH com SLE e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Robbins et al. (Chest, 2000, 117: 14-18). Evidência para a associação de PAH com infeção do VIH e o beneficio de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Aguilar et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162: 1846-1850) . Evidência para a associação de PAH com defeitos cardíacos congénitos (incluindo ASD, VSD e persistência do dueto arterial) e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Rosenzweig et al. (Circulation, 1999, 99: 1858-1865). Evidência para a associação de PAH com fenfluramina e com dexfenfluramina, anorexígenos, é dada por Archer et al. (Am. J. Respir.
Crit. Care Med., 1998, 158: 1061-1067) . Evidência para a associação de PAH com telangiectasia hemorrágica hereditária é dada por McGoon et al. (Chest, 2004, 126: 14-34). Evidência para a associação de PAH com esplenectomia é dada por Hoeper et al. (Ann. Intern. Med., 1999, 130: 506- 509) . Evidência para a associação de PAH com hipertensão portal e o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 em PAH é dada por Hoeper et al. (Eur. Respir. J., 2005, 25: 502-508).
Sintomas de PAH incluem dispneia, angina, sincope e edema (McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114: 1417- 1431). Os compostos da presente invenção revelados no presente documento são úteis no tratamento de sintomas de PAH.
Tawara et al. demonstraram que a inibição de longa duração da Rho-cinase, um efetor de GTPase Rho pequena, melhora PAH induzida pela monocrotalina em ratos e PAH induzida por hipoxia em ratinhos. O mesmo grupo também relatou que a prostaciclina e o seu análogo por via oral, beraprost de sódio (BPS), podem não ter efeito inibidor direto sobre Rho-quinase In vitro, sugerindo que a terapêutica de combinação com um inibidor da Rho-cinase e BPS é eficaz para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Assim, aos ratos Sprague-Dawley machos foi dada uma injeção sc de monocrotalina (60 mg/kg) e mantidos com ou sem o tratamento com um inibidor da Rho-cinase, fasudil (30 mg/kg/dia), BPS (200 pg/kg/dia), ou uma combinação de ambos os fármacos durante três semanas. A terapêutica de combinação, quando comparada com cada uma das monoterapêuticas, apresentou significativamente mais melhoria na PAH, hipertrofia ventricular direita e espessura da camada média pulmonar sem quaisquer efeitos secundários. (Veja-se, Tawara et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (2007), 50 (2), 195-200.)
Os agonistas do recetor da PGI2 aqui divulgados, isoladamente ou em combinação com um inibidor de Rho-quinase, são úteis no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (PAH) e dos seus sintomas. A enzima triptofano hidroxilase (TPH), tem duas isoformas conhecidas: TPH1, que é expressa na periferia, e TPH2, que é expressa principalmente no cérebro. Os ratinhos geneticamente deficientes para o gene TPH1 ("ratinhos knockout") têm sido relatados. Num caso, os ratinhos alegadamente expressaram quantidades normais de serotonina em regiões cerebrais de serotonina clássicos, mas em grande parte faltava serotonina na periferia. Walther, D. J., et ai., Science 299: 76 (2003) . Noutra, os ratinhos knockout apresentaram atividade cardíaca anormal, o que foi atribuído à falta de serotonina periférica. Cote, F., et al., PNAS 100 (23): 13525-13530 (2003).
Recentemente, os ratinhos knockout TPH foram estudados num modelo de hipertensão arterial pulmonar induzida por hipoxia. Morecroft, I., et al., Hipertension 49:232-236 (2007) . Os resultados destes estudos sugerem que TPH1 e a serotonina periférica desempenham um papel essencial no desenvolvimento de elevações induzidas por hipoxia em pressões pulmonares e remodelação vascular pulmonar induzida por hipoxia.
Os agonistas do recetor da PGI2 aqui divulgados, isoladamente ou em combinação com um inibidor da triptofano-hidroxilase, são úteis no tratamento da hipertensão arterial pulmonar (PAH) e dos seus sintomas. 2. Terapêuticas antiplaquetárias (Condições relacionadas com a agregação plaquetária)
Agentes antiplaquetários (antiplaquetários) são prescritos para uma variedade de condições. Por exemplo, em doença arterial coronária são utilizados para ajudar a prevenir enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral em pacientes que estão em risco de desenvolver coágulos sanguíneos obstrutivos (por exemplo, trombose coronária).
Num enfarte do miocárdio ("MI" ou "ataque cardíaco"), o músculo cardíaco não recebe suficiente sangue rico em oxigénio como um resulta de um bloqueio dos vasos sanguíneos coronários. Se for tomado enquanto um ataque está em progresso ou imediatamente depois (preferentemente em 30 min), os antiplaquetários podem reduzir o dano ao coração.
Um ataque isquémico transitório ("TIA" ou "mini-acidente vascular cerebral") é uma breve interrupção de fluxo de oxigénio ao cérebro devido ao fluxo sanguíneo diminuído através das artérias, normalmente devido a um coágulo sanguíneo obstrutivo. Encontrou-se os fármacos antiplaquetários que são eficazes em prevenir TIAs.
Angina é uma dor no peito temporária e com frequência recorrente, pressão ou desconforto causado por fluxo sanguíneo rico em oxigénio inadequado (isquemia) a algumas partes do coração. Em pacientes com angina, a terapêutica antiplaquetária pode reduzir os efeitos de angina e o risco de enfarte do miocárdio.
Acidente vascular cerebral é um evento em que o cérebro não recebe suficiente sangue rico em oxigénio, normalmente devido a bloqueio de um vaso sanguíneo cerebral um coágulo sanguíneo. Em pacientes de alto risco, encontrou-se que tomar antiplaquetários regularmente previne a formação de coágulos sanguíneos que causa o primeiro ou segundo acidentes vasculares cerebrais. A angioplastia é uma técnica baseada em cateter utilizada para abrir as artérias obstruídas por um coágulo sanguíneo. Se ou não é realizada a colocação de stent imediatamente após este procedimento para manter a artéria aberta, os antiplaquetários podem reduzir o risco de formar coágulo sanguíneos adicionais após o(s) procedimento(s). A cirurgia de bypass coronário é um procedimento cirúrgico em que uma artéria ou veia é tomada de outro lugar do corpo e enxertada a uma artéria coronária bloqueada, redirecionando o sangue ao redor do bloqueio e através do novo vaso unido. Após o procedimento, antiplaquetários podem reduzir o risco de coágulos sanguíneos secundários. A fibrilhação atrial é o tipo mais comum de ritmo cardíaco irregular sustentado (arritmia). A fibrilhação atrial afeta cerca de dois milhões de americanos a cada ano. Na fibrilhação atrial, os átrios (câmaras superiores do coração) rapidamente disparam sinais elétricos que fazem com que estremeçam em vez de contrair normalmente. 0 resultado é um batimento cardíaco anormalmente rápido e altamente irregular. Quando é dado após um episódio de fibrilhação atrial, antiplaquetários podem reduzir o risco de coágulos sanguíneos que se formam no coração e viajam até o cérebro (embolia).
Existe evidência de que um recetor de PGI2 agonista inibirá agregação plaquetária e assim ser um tratamento potencial como uma terapêutica antiplaquetária (veja-se, por exemplo, Moncada et al., Lancet, 1977, 1:18-20). Mostrou-se que deficiência genética do recetor de PGI2 em ratinhos leva a uma propensão aumentada à trombose (Murata et al., Nature, 1997, 388:678-682).
Agonistas do recetor de PGI2 podem ser utilizados para tratar, por exemplo, claudicação ou doença artéria periférica bem como complicações cardiovasculares, trombose arterial, aterosclerose, vasoconstrição causada por serotonina, lesão por isquemia- reperfusão, e restenose de artérias após angioplastia ou colocação de stent. (Veja-se, por exemplo, Fetalvero et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 109-118; Arehart et al. , Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Davi et al., N. Engl. J. Med., 2007, 357: 2482-2494; Fetalvero et al., Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290: H1337-H1346; Murata et al. , Nature, 1997, 388: 678-682; Wang et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2006, 103: 14507-14512; Xiao et al.,
Circulation, 2001, 104: 2210-2215; McCormick et al., Biochem. Soc. Trans., 2007, 35: 910-911; Arehart et al. , Circ. Res., 2008, 102 (8), 986-93.)
Agonistas do recetor de PGI2 podem também ser utilizados sós ou em combinação com terapêutica trombolitica por exemplo, ativador de plasminogénio tipo tecido (t-PA), para fornecer cardioproteção após MI ou disfunção do miocárdio após isquemia ou proteção de lesão isquémica durante intervenção coronária percutânea, e semelhantes, incluindo complicações resultantes dai. Agonistas do recetor de PGI2 podem também ser utilizados em terapêuticas antiplaquetárias em combinação com, por exemplo, alfa- tocoferol (vitamina E) , equistatina (um disintegrina) ou, em estados de hipercoagulabilidade, heparina. (Veja-se, por exemplo, Chan., J. Nutr., 1998, 128: 1593-1596; Mardla et al., Platelets, 2004, 15: 319-324; Bemabei et al., Ann. Thorac. Surg., 1995, 59: 149-153; Gainza et al., J. Nephrol., 2006, 19: 648-655.)
Os agonistas do recetor de PGI2 reveladas no presente documento fornecem melhora benéfica em microcirculação para pacientes em necessidade de terapêutica antiplaquetária pela antagonização dos produtos vasoconstritivos da agregação de plaquetas em, por exemplo, e não limitado às indicações descritas acima. Consequentemente, em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a redução de agregação plaquetária num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em formas de realização adicionais, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, fibrilhação atrial, ou um sintoma de qualquer do anterior num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento.
Em formas de realização adicionais, a presente invenção fornece métodos para a redução do risco de formação de coágulos de sangue num paciente de angioplastia ou cirurgia de bypass coronário, ou um paciente que sofre de fibrilhação atrial, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento em um momento onde tal risco existe. 3. Aterosclerose A aterosclerose é uma doença complexa caraterizada por inflamação, acúmulo de lipidos, morte celular e fibrose. É a principal causa de mortalidade em muitos países, incluindo os Estados Unidos. A aterosclerose, como o termo é utilizado no presente documento, deve ser entendida que abrange distúrbios de artérias de tamanho médio e grande que resultam no acúmulo progressivo dentro da íntima de células músculo liso e lipidos.
Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode conferir proteção de aterosclerose, tal como de aterotrombose (Arehart et al. , Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Stitham et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 95-108; Fries et al., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, : 445-451; Egan et al.,
Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi et al. , J. Clin.
Invest., 2004, 114: 784-794; Arehart et al., Circ. Res. , 2008, 102 (8) , 986-93) .
Mostrou-se que a sinalização defeituosa do recetor de PGI2 parece que acelera a aterotrombose em seres humanos, isto é, que um agonista do recetor de PGI2 pode conferir proteção de aterotrombose em seres humanos (Arehart et al., Circ. Res., 2008, 102 (8), 986-93).
Os compostos da presente invenção revelados no presente documento são úteis no tratamento de aterosclerose, e o tratamento dos sintomas da mesma. Consequentemente, em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de aterosclerose num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em formas de realização adicionais, métodos são fornecidos para o tratamento de um sintoma de aterosclerose num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. 4. Asma A asma é um distúrbio inflamatório das vias aéreas mediado por linfócitos caraterizado por eosinofilia das vias aéreas, produção de muco aumentada pelas células cálice, e remodelação estrutural da parede das vias aéreas. A prevalência de asma tem aumentado dramaticamente em todo o mundo nas últimas décadas. Mostrou-se que a deficiência genética do recetor de PGI2 em ratinhos aumenta a inflamação alérgica das vias aéreas (Takahashi et al. , Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode suprimir não somente o desenvolvimento de asma quando dado durante a fase de sensibilização, mas também as caraterísticas cardinais de asma experimental quando dado durante a fase de desafio (Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472; Nagao et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29: 314-320), pelo menos em parte através de marcada interferência com a função de células dendríticas apresentadoras de antigénio dentro das vias aéreas (Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472; Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178: 702-710; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203;
Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol. , 2003, 3 : 865- 878) . Estas células são cruciais tanto para as fases de iniciação como de manutenção da asma alérgica, como depleção das células dendriticas das vias aéreas durante desafio secundário em ratinhos sensibilizados aboliu todas as caraterísticas particulares de asma, um efeito que poderia ser completamente restaurado pela transferência adotiva de células dendriticas do tipo selvagem (van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201: 981-991). Mostrou-se também que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir a secreção de citoquina pró-inflamatória por macrófagos humanos alveolares (Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 33344-33348) . Os compostos da presente invenção revelados no presente documento são úteis no tratamento de asma, e o tratamento dos sintomas da mesma. Consequentemente, em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de asma num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em formas de realização adicionais, métodos são fornecidos para o tratamento de um sintoma de asma num paciente em necessidade do tratamento, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. 5. Patologias relacionadas com a diabetes
Embora a hiperglicemia seja a principal causa para a patogénese de complicações diabéticas tais como neuropatia periférica diabética (DPN), nefropatia diabética (DN) e retinopatia diabética (DR), a vasoconstrição aumentada e agregação plaquetária em pacientes diabéticos também têm sido implicados por desempenhar um papel na progressão da doença (Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367: 607-614). Os agonistas do recetor de PGI2 promovam a vasodilatação e inibem a agregação plaquetária. A melhora do fluxo sanguíneo microvascular é capaz de beneficiar complicações diabéticas (Cameron,
Diabetologia, 2001, 44: 1973-1988).
Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode prevenir e reverter as anormalidades de condução dos nervos periféricos motores e sensoriais em ratos diabéticos por estreptozotocina (Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347: 534-540). Evidência adicional para o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 no tratamento de neuropatia periférica diabética é dada por Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45: 361-366), Ueno et al. (Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70: 177-182), Ueno et al. (Life
Sei., 1996, 59: PL105-PL110), Hotta et al. (Prostaglandins, 1995,49: 339-349), Shindo et al. (Prostaglandins, 1991, 41: 85-96), Okuda et al. (Prostaglandins, 1996, 52: 375-384), e Koike et al. (FASEB J., 2003, 17:779-781). Evidência para o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 no tratamento de nefropatia diabética é dada por Owada et al. (Nephron, 2002, 92: 788-796) e Yamashita et al. (Diabetes
Res. Clin. Pract. , 2002, 57: 149-161). Evidência para o efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 no tratamento de retinopatia diabética é dada por Yamagishi et al. (Mol. Med., 2002, 8: 546-550), Burnette et al. (Exp. Eye Res., 2006, 83: 1359-1365), e Hotta et al. (Diabetes, 1996, 45: 361-366). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode reduzir níveis fator de necrose tumoral-α (TNF-a) aumentados em pacientes diabéticos, implicando que um agonista do recetor de PGI2 pode contribuir para a prevenção da progressão em complicações diabéticas (Fujiwara et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394). 6. Glaucoma
Evidência de que a administração tópica de um agonista do recetor de PGI2 pode resultar numa diminuição na pressão intraocular (IOP) em coelhos e cães e deste modo têm efeito benéfico no tratamento de glaucoma é dada por Hoyng et al. (Hoyng et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1987, 28:470-476). 7. Hipertensão
Agonistas do recetor de PGI2 têm mostrado que têm atividade de regulação do tónus vascular de vasodilatação, e de melhora de hipertensão pulmonar (veja-se, por exemplo, Strauss et al., Clin Chest Med, 2007, 28: 127-142; Driscoll et al., Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9: 65-81).
Evidência para um efeito benéfico de um agonista do recetor de PGI2 no tratamento de hipertensão é dada por Yamada et al. (Peptides, 2008, 29: 412-418) . Evidência de que um agonista do recetor de PGI2 pode proteger contra isquemia cerebral é dada por Dogan et al. (Gen. Pharmacol., 1996, 27: 1163-1166) e Fang et al. (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26: 491-501). 8. Terapêuticas anti-inflamatórias
Agentes anti-inflamatórios são prescritos para uma variedade de condições. Por exemplo, numa doença inflamatória são utilizados para interferir com e deste modo reduzir um dano subjacente Existe evidência de que um agonista de recetor de PGI2 pode inibir a inflamação e assim ser um tratamento potencial como uma terapêutica anti-inflamatória. Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir citoquina pró-inflamatória e quimioquina (interleucina-12 (IL-12), fator de necrose tumoral-α (TNF-a) , IL-la, IL-6, proteína inflamatória de macrófago-lalfa (ΜΙΡ-Ια), produção de proteína quimioatrativa de monócito-1 (MCP-1)) e função estimulante de célula T de células dendriticas (Jozefowski et al., Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al., J. Immunol., 2007, 178: 702- 710; Nagao et al. , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2003, 29:314-320; Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir citoquina pró-inflamatória (TNF-a, IL-Ιβ IL-6, produção de fator estimulante de macrófago de granulócito (GM-CSF)) por macrófagos (Raychaudhuri et al., J. Biol.
Chem., 2002, 277: 33344-33348; Czeslick et al, Eur. J.
Clin. Invest., 2003, 33: 1013-1017; Di Renzo et al.,
Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73: 405- 410; Shinomiya et al., Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode estimular a produção de citoquina anti-inflamatória (IL-10) por células dendrlticas (Jozefowski et al. , Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al. , J. Immunol., 2007, 178: 702-710). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode estimular a produção de citoquina anti- inflamatdria (IL-10) por macrdfagos (Shinomiya et al., Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir uma quimiotaxia induzida por quimioquina (CCL 17) de leucócitos (células CD4+ Th2 T) (Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode conferir proteção de aterosclerose, tal como de aterotrombose (Arehart et al., Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Stitham et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 95-108; Fries et al., Hematology Am.
Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, : 445-451; Egan et al.,
Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi et al. , J. Clin.
Invest., 2004, 114: 784-794; Arehart et al., Circ. Res. , 2008, 102(8), 986-93) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode atenuar a asma (Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464472; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203; Nagao et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 2003, 29: 314-320). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode diminuir a produção de TNF-α em pacientes de diabetes tipo 2 (Fujiwara et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112:390-394; Goya et al., Metabolism, 2003, 52:192-198). Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir lesão por isquemia-reperfusão (Xiao et al., Circulation, 2001, 104: 2210- 2215) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode inibir a restenose (Cheng et al., Science, 2002, 296: 539-541) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode atenuar a lesão vascular pulmonar e choque num modelo de rato de choque séptico (Harada et al., Shock, 2008, Epub de 21 de Fev antes da impressão) . Mostrou-se que um agonista do recetor de PGI2 pode reduzir os níveis séricos de TNF-a in vivo em pacientes com artrite reumatoide, e isto é associado a melhora no curso clínico da doença (Gao et al., Rheumatol. Int., 2002, 22: 45-51; Boehme et al., Rheumatol. Int., 2006, 26: 340-347).
Os compostos da presente invenção revelados no presente documento fornecem redução benéfica de inflamação. Os compostos da presente invenção revelados no presente documento fornecem redução benéfica de uma resposta inflamatória prejudicial associada a uma doença inflamatória. Consequentemente, em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a redução de inflamação num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a diminuição da produção de TNF -a, IL-1 a, IL-1 β, IL-6, MIP-la ou MCP-1 num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a diminuição da produção de TNF-α num paciente em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o aumento de produção de IL-10 num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para a redução de uma resposta inflamatória prejudicial associada a uma doença inflamatória num paciente em necessidade dos mesmos, que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença inflamatória ou um sintoma da mesma num paciente em necessidade do tratamento que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença inflamatória ou um sintoma da mesma num paciente em necessidade do tratamento que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma doença inflamatória ou um sintoma da mesma num paciente em necessidade do tratamento que compreende administrar ao paciente uma composição que compreende um agonista de recetor de PGI2 revelado no presente documento, em que a doença inflamatória é selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquémia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, (incluindo diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2), sepse, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), e asma. 9. Lesão Cerebral por Traumatismo A produção de prostaciclina é conhecida por aumentar após traumatismo do cérebro, e num estudo recente, a importância de prostaciclina para alterações hemodinâmicas pós-traumáticas e a sobrevivência de neurónios foram investigadas. Os ratinhos deficientes em recetor de prostaciclina (IP_/~) foram comparados com ratinhos com recetores de prostaciclina funcionais (IP+7+) após uma lesão cortical controlada. 0 volume de contusão foi aumentado em ratinhos IP_/~ em comparação com ratinhos ΙΡ+7+. Três horas após o traumatismo, o fluxo de sangue cortical foi diminuído no córtex lesionado de ambos os grupos, e a redução do fluxo sanguíneo no córtex dos ratinhos IP_/~ persistiu de 3 a 24 h, enquanto o fluxo de sangue aproximou-se dos valores normais nos ratinhos ΙΡ+7+ após 24 h. (Veja-se, por exemplo, Lundblad et al. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2008) 28, 367-376).
Os agonistas do recetor da PGI2 revelados no presente documento proporcionam melhoria benéfica na sobrevivência neuronal após trauma cerebral. Por conseguinte, em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de uma lesão cerebral traumática num paciente com necessidade do mesmo, que compreende a administração ao paciente de uma composição que compreende um agonista do recetor da PGI2 divulgado no presente documento.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Um aspeto adicional da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descritos no presente documento e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Algumas formas de realização referem-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Algumas formas de realização da presente invenção incluem um método para a produção de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização de compostos divulgadas no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável.
As formulações podem ser preparadas através de qualquer método adequado, tipicamente através da mistura uniforme do(s) composto(s) ativo(s) com líquidos ou transportadores sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções necessárias e depois, se for necessário, formando a mistura resultante numa forma desejada.
Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, cargas, agentes humectantes aceitáveis, lubrificantes e desintegrantes para produção de comprimidos podem ser utilizados em comprimidos e cápsulas para administração oral. As preparações líquidas para a administração oral podem estar sob a forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xaropes. Alternativamente, as preparações orais podem estar sob a forma de pó seco que podem ser reconstituído com água ou outro veículo líquido adequado antes da utilização. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emulsificação, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes e aromatizantes e corantes podem ser adicionados às preparações líquidas. Formas farmacêuticas parentéricas podem ser preparadas através da dissolução do composto da invenção num veículo líquido adequado e esterilizando por filtração a solução antes de encher ou selar um frasco ou ampola apropriados. Estes são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropriados bem conhecidos na técnica de preparação de formas farmacêuticas.
Um composto da presente invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas utilizando técnicas bem conhecidas para os peritos na especialidade. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, para além daqueles mencionados no presente documento, são conhecidos na técnica; por exemplo, veja-se Remington, The Science and
Practice of Pharmacy, 20a Edição, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.)
Enquanto é possível que, para a utilização na profilaxia ou tratamento, um composto da invenção possa, numa utilização alternativa, ser administrado como um produto químico em bruto ou puro, é preferível, no entanto, apresentar o composto ou ingrediente ativo como uma formulação ou composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável.
As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para a administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou numa forma adequada para a administração através de inalação, insuflação ou através de um penso transdérmico. Os pensos transdérmicos dispensam um fármaco numa taxa controlada através da apresentação do fármaco para a absorção de uma forma eficiente com um mínimo de degradação do fármaco. Tipicamente, os pensos transdérmicos compreendem uma camada de suporte impermeável, um adesivo sensível à pressão único e uma camada protetora removível com um revestimento de libertação. Os peritos na especialidade entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para o fabrico de um penso transdérmico eficaz desejável baseando-se nas necessidades do artesão.
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante convencional, veículo, ou diluente, podem assim ser colocados sob a forma de formulações farmacêuticas e unidades de dosagem das mesmas e sob tal forma podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas preenchidas com as mesmas, todas para utilização oral, sob a forma de supositórios para administração retal; ou sob a forma de soluções estéreis injetáveis para utilização parentérica (incluindo subcutânea). Tais composições farmacêuticas e formas farmacêuticas unitárias das mesmas podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais e as tais formas farmacêuticas unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurável com o intervalo de dosagem diário a ser empregue.
Para administração oral, a composição farmacêutica podem estar sob a forma de, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente feita sob a forma de uma unidade de dosagem que contém uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos das tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos ou uma suspensão, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com ligantes tais como celulose cristalina, derivativos da celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegradores tais como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose sódica; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado através de injeção como uma composição em que, por exemplo, solução salina, dextrose ou água podem ser utilizadas como um veículo farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção ou um solvato, hidrato ou derivativo fisiologicamente funcional dos mesmos podem ser utilizados como ingredientes ativos nas composições farmacêuticas, especificamente como moduladores do recetor da PGI2. Através do termo "ingrediente ativo" é definido no contexto de uma "composição farmacêutica" e pretende significar um componente de uma composição farmacêutica que proporciona o efeito farmacológico primário, em oposição a um "ingrediente inativo" o qual seria geralmente reconhecido como proporcionando um benefício farmacêutico. A dose, quando utilizando os compostos da presente invenção, podem variar dentro de limites amplos e como é costume e é sabido pelo médico, deve ser ajustada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, da condição do paciente, do composto empregue ou de se se está a tratar um estado de doença agudo ou crónico ou de se se está a conduzir uma profilaxia ou de se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos da presente invenção. Doses representativas da presente invenção incluem, mas não limitado a, cerca de 0,001 mg até cerca de 5000 mg, cerca de 0,001 mg até cerca de 2500 mg, cerca de 0,001 mg até cerca de 1000 mg, 0,001 mg até cerca de 500 mg, 0,001 mg até cerca de 250 mg, cerca de 0,001 mg até 100 mg, cerca de 0,001 mg até cerca de 50 mg e cerca de 0,001 mg até cerca de 25 mg. Doses múltiplas podem ser administradas ao longo do dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas como sendo necessárias, por exemplo 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e conforme considerado apropriado pelo médico ou profissional de saúde do paciente podem ser necessário desviar-se para cima ou para baixo das doses descritas no presente documento. A quantidade de ingrediente ativo, ou um sal ou derivativo ativo do mesmo, necessária para utilização no tratamento irá variar não apenas com o sal particular selecionado mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição do paciente e irá, em último caso, ser ao critério do médico ou clinico assistente. Em geral, um perito na especialidade compreende como extrapolar dados in vivo obtidos num sistema modelo, tipicamente um modelo animal, para outro, tal como um ser humano. Em algumas circunstâncias, estas extrapolações podem estar meramente baseadas no peso do modelo animal em comparação com outro, tal como um mamífero, preferentemente um ser humano, no entanto, mais frequentemente, estas extrapolações não estão simplesmente baseadas em pesos, mas em vez disso, incorporam uma variedade de fatores. Os fatores representativos incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, a gravidade da doença, a via de administração, considerações farmacológicas tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e toxicológicos do compostos particular empregue, se é utilizado um sistema de distribuição do fármaco, ou se se está a tratar um estado de doença agudo ou crónico ou se se está a conduzir uma profilaxia ou se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos da presente invenção e como parte de uma combinação de fármacos. 0 regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores conforme citado acima. Assim, o regime de dosagem atual empregue pode variar amplamente e por isso pode desviar-se de um regime de dosagem preferido e um perito na especialidade irá reconhecer que a dosagem e o regime de dosagem fora destes limites típicos podem ser testados e, quando apropriado, podem ser utilizados nos métodos da presente invenção. A dose desejável podem ser convenientemente apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia. A sub-dose em si pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, num número de administrações discretas livremente espaçadas. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas como sendo necessárias, em várias administrações de, por exemplo 2, 3 ou 4 partes. Se for apropriado, dependendo do comportamento individual, podem ser necessário desviar para cima ou para baixo a partir da dose diária indicada.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa ampla variedade de forma de administração orais e parentéricas. Será óbvio para aqueles peritos na especialidade que as seguintes formas de administração podem compreender, como o componente ativo, tanto um composto da invenção como um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, a seleção de um veiculo farmaceuticamente aceitável adequado pode ser tanto sólido, liquido ou uma mistura de ambos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias as quais podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou um material de encapsulamento.
Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido o qual está numa mistura com o componente ativo finamente dividido.
Nos comprimidos, o componente ativo está misturado com o veículo apresentando a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter quantidades de percentagens variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa num pó ou comprimido podem conter desde 0,5 até cerca de 90 porcento do composto ativo; no entanto, um artesão saberia quando quantidades fora deste limite são necessárias. Veículos adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de Magnésio talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e semelhantes. 0 termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto ativo com o material encapsulante como veiculo proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, está rodeado por um veículo, o qual está por isso em associação com ele. De forma semelhante, as hóstias e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser utilizados como formas sólidas adequadas para administração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiramente fundida e o componente ativo é aí disperso de forma homogénea, como através de agitação. A mistura fundida homogénea é depois depositada em moldes de tamanho conveniente, deixada a arrefecer e assim solidificar.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções aquosas ou de água-propilenoglicol. Por exemplo, as preparações líquidas de injeção parentéricas podem ser formuladas como soluções numa solução aquosa de polietilenoglicol. As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou humectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável. Por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono-ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oleico, encontram utilização na preparação de injetáveis.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem assim ser formulados para administração parentérica (por exemplo, através de injeção, por exemplo injeção de bólus ou infusão contínua) e podem ser apresentados numa forma de dosagem unitária em ampolas, seringas precheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes multidoses com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar sob a forma de pó, obtido pelo isolamento asséptico de um sólido estéril ou através da liofilização a partir de uma solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirogénios, antes da utilização.
Formulações aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas através da dissolução ou suspensão do componente ativo em água e adicionando corantes adequados, aromas, agentes estabilizantes e espessantes, conforme desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser feitas através da dispersão do componente ativo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também estão incluídos preparações de forma sólida as quais se pretende que sejam convertidas, brevemente antes da utilização, em preparações de forma liquida para administração oral. Tais formas liquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, em adição ao componente ativo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e semelhantes.
Para a administração tópica à epiderme, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como pomadas, cremes e loções, ou como um penso transdérmico.
As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão, no geral, conter um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o agente ativo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.
As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal através de meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser apresentadas em forma de dose única ou multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser alcançado através da administração pelo paciente de um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização calibrada. A administração ao trato respiratório pode também ser alcançada por meio de uma formulação de aerossol na qual o ingrediente ativo é proporcionado num pacote pressurizado com um propulsor adequado. Se os compostos da presente invenção ou composições farmacêuticas que os compreendem são administrados como aerossóis, por exemplo como aerossóis nasais ou através de inalação, isto pode ser levado a cabo, por exemplo, utilizando um pulverizador, um nebulizador, uma bomba nebulizadora, um aparelho de inalação, Formas farmacêuticas para administração dos compostos da presente invenção como um aerossol podem ser preparadas através de processos bem conhecidos para o perito na especialidade. Para a sua preparação, por exemplo, soluções ou dispersões dos compostos da presente invenção em água, misturas água/álcool ou soluções salinas adequadas podem ser empregues utilizando aditivos habituais, por exemplo álcool benzilico ou outros conservantes adequados, potenciadores da absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros e, se apropriado, propulsores habituais, por exemplo incluem dióxido de carbono, CFCs, tais como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano; e semelhantes. 0 aerossol pode convenientemente conter também um tensioativo tal como lecitina. A dose do fármaco pode ser controlada através do fornecimento de uma válvula calibrada.
Em formulações pretendidas para administração ao trato respiratório, incluindo as formulações intranasais, o composto irá geralmente ter um pequeno tamanho de partícula, por exemplo, na ordem de 10 micra ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo através de micronização. Quando desejado, formulações adaptadas para fornecer uma libertação prolongada do ingrediente ativo podem ser empregues.
Alternativamente os ingredientes ativos podem ser proporcionados sob a forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto numa base de pó adequada tal como lactose, amido, derivativos do amido tais como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). De forma conveniente, o veiculo do pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada numa forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou embalagens blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas farmacêuticas unitárias. De tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo. A forma farmacêutica unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma farmacêutica unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou pastilha ela mesma, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas.
Comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa são preparações preferidas.
Os compostos de acordo com a invenção podem opcionalmente, existir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos orgânicos e inorgânicos. Ácidos representativos incluem, mas não se limitam a, acético, benzenossulfónico, benzoico, canforssulfónico, cítrico, etenossulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, sucínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfónico e semelhantes. Determinados compostos da presente invenção, os quais contêm um grupo funcional de ácido carboxílico podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis contendo catiões metálicos e catiões derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos. Os metais representativos incluem, mas não se limitam a, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Em algumas formas de realização o metal farmaceuticamente aceitável é o sódio. Bases orgânicas representativas incluem, mas não estão limitadas a, benzatina (N1, N2-dibenziletano-l,2-diamina), cloroprocaína (2-(dietilamino)etil 4-(cloroamino)benzoato), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina ((2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano-1,2,3,4,5-pentanol) , procaína (2-(dietilamino)etil 4-aminobenzoato), e semelhantes. Alguns sais farmaceuticamente aceitáveis estão listados em Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) .
Os sais de adição de ácidos podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese dos compostos. Alternativamente, a base livre pode ser dissolvida num solvente adequado que contém o ácido apropriado e o sal isolado através de evaporação do solvente ou, por outro lado, separação do sal e do solvente. Os compostos desta invenção podem formar solvatos com solventes de peso molecular baixo padrão utilizando métodos conhecidos para o perito.
Compostos da presente invenção podem ser convertidos em "pró-fármacos". 0 termo "pró-fármaco" refere-se a compostos que foram modificados com grupos químicos específicos conhecidos na técnica e quando administrados a um indivíduo estes compostos são submetidos a biotransformação para dar o composto mãe. Os pró-fármacos podem assim ser vistos como compostos da invenção que contêm um ou mais grupos protetivos não tóxicos especializados utilizados de uma maneira transiente para alterar ou eliminar uma propriedade do composto. Num aspeto geral, a abordagem do "pró-fármaco" é utilizada para facilitar a absorção oral. Uma discussão aprofundada é proporcionada em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
As formas de realização da presente invenção incluem um método de produzir uma composição farmacêutica para "terapêutica combinada" que compreende a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização dos compostos divulgados no presente documento, juntamente com pelo menos um agente farmacêutico conhecido conforme descrito no presente documento e um veiculo farmaceuticamente aceitável. É notado que quando os moduladores do recetor da PGI2 são utilizados como ingredientes ativos numa composição farmacêutica, estes não pretendem ser utilizados apenas em humanos, mas também noutros mamíferos não humanos. Efetivamente, avanços recentes na área dos cuidados de saúde animal ordena que seja dada consideração para a utilização de agentes ativos, tais como moduladores do recetor da PGI2, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com a PGI2 em animais de companhia (por exemplo, gatos, cães, etc.) e em animais de produção (por exemplo, vacas, galinhas, peixes, etc.). Aqueles peritos na especialidade são prontamente creditados com o entendimento da utilidade de tais compostos em tais configurações.
HIDRATOS E SOLVATOS
Entende-se que quando a frase "sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis" é utilizada em referência a uma fórmula particular no presente documento, pretende-se que envolva solvatos e/ou hidratos de compostos da fórmula particular, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula particular bem como solvatos e/ou hidratos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula particular.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa ampla variedade de formas de administração orais e parentéricas. Será aparente para aqueles peritos na especialidade que as seguintes formas farmacêuticas podem compreender, como ingrediente ativo, tanto um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou como um solvato ou hidrato do mesmo. Além disso, vários hidratos e solvatos dos compostos da invenção e os seus sais encontrarão utilidade como intermediários no fabrico de composições farmacêuticas. Procedimentos típicos para fazer e identificar hidratos e solvatos adequados, para além daqueles mencionados no presente documento, são bem conhecidos por aqueles peritos na especialidade, veja-se, por exemplo, as páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," em: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque, 1999. Consequentemente, um aspeto da presente invenção refere-se a hidratos e solvatos dos compostos da Fórmula Ia e/ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito no presente documento, que podem ser isolados e caraterizados através de métodos conhecidos na técnica, tais como, análise termogravimétrica (TGA), TGA-espetrofotometria de massa, TGA-Espetroscopia Infravermelha, difração de raios-X de pó (PXRD), titulação de Karl Fisher, difração de raios-X de alta resolução, e semelhantes. Existem várias entidades comerciais que fornecem serviços rápidos e eficientes para identificação de solvatos e hidratos rotineiramente. Exemplos de companhias que oferecem estes serviços incluem Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE) , Avantium Technologies (Amsterdam) e Aptuit (Greenwich, CT).
PRÓ-FÁRMACOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Os compostos da Fórmula Ia podem ser administrados na forma de um pró-fármaco que é quebrado no corpo humano ou animal para dar um composto da Fórmula Ia. Pró-fármacos da presente invenção podem utilizar qualquer estratégia de pró-fármaco conhecido na técnica. Um pró-fármaco pode ser utilizado para alterar ou melhora o perfil físico e/ou farmacocinético do composto parental e pode ser formado quando o composto parental contém um grupo adequado ou substituinte que pode ser derivatizado para formar um pró-fármaco. Exemplos de pró-fármacos incluem amidas hidrolizáveis in vivo e um composto da Fórmula Ia ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula II úteis como pró-fármacos para a administração de compostos de Fórmula Ia: em que:
R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Cq-Cs alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-Cg alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Cq-C8 alquilo, Ci-Cg alcoxi, Ci-Cg alquiltio, arilo, Ci-Cg haloalquilo e halogénio; X é selecionado a partir de: N e CH.; e R4 é um radical derivado de qualquer aminoácido natural ou não natural, após a perda de um átomo de hidrogénio do grupo α-amino do dito aminoácido natural ou não natural; ou R4 é -NHCH2CH2SO3H.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula lia úteis como pró-fármacos para a administração de compostos de Fórmula Ia: em que:
R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Cq-C8 alquilo, Cq-C8 alcoxi, Cq-C8 alquiltio, arilo, Cq-C8 haloalquilo e halogénio; R5 é selecionado a partir de: He carboxilo; e R6 é selecionado a partir de: He Cq-C6 alquilo; em que
Cq-C6 alquilo é opcionalmente substituído com 4-hidroxifenilo, amino, carboxamida, carboxilo, guanidino, hidroxilo, imidazolilo, indolilo, metiltio, fenilo, pirrolidinilo, sulfo e tiol.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir de: Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Cq-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Cq-C8 alquilo, Cq-C8 alcoxi, Cq-C8 alquiltio, arilo, Cq-C8 haloalquilo e halogénio.
Em algumas formas de realização, R2 é arilo opcionalmente substituído com um ou mais Cq-C8 alquilo substituintes.
Em algumas formas de realização, R2 é p-tolilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-Cs alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio.
Em algumas formas de realização, R3 é fenilo.
Em algumas formas de realização, R5 é H; e R6 é - CH2S03H.
Em algumas formas de realização, R5 é carboxilo; e R6 é H.
Em algumas formas de realização: R2 é p-tolilo; R3 é fenilo; R5 é H; e R5 é -CH2S03H.
Em algumas formas de realização: R2 é p-tolilo; R3 é fenilo; R5 é carboxilo; e R5 é H.
Certos pró-fármacos de compostos da presente invenção são descritos nos Exemplos 1,88 e 1,89.
OUTRAS UTILIDADES
Outro objeto da presente invenção relaciona-se com compostos radiomarcados da presente invenção que poderiam ser úteis não apenas na obtenção de imagens radiológicas mas também em ensaios, tanto in vitro como in vivo, para localizar e quantificar o recetor da PGI2 em amostras de tecidos, incluindo humano e para identificar os ligandos do recetor da PGI2 através da ligação de inibição de um composto radiomarcado. É um objeto adicional desta invenção desenvolver novos ensaios do recetor da PGI2 que compreendem os tais compostos radiomarcados. A presente invenção abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção. Compostos radiomarcados ou marcados isotopicamente são aqueles que são idênticos aos compostos divulgados no presente documento, mas para o facto de que um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa mais comumente encontrados na natureza. Radionuclideos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não se limitam a 2H (também escrito como D para deutério) , 3H (também escrito como T para tritio) , nC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I e 1311. 0 radionuclideo que é incorporado nos compostos radiomarcados instantâneos irá depender da aplicação especifica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de marcação e competição do recetor da PGI2 in vitro, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I ou 35S serão geralmente mais úteis. Para aplicações de obtenção de imagens radiológicas 41C, 18F, 125I, 123I, 124I, 1311, 75Br, 76Br ou 77Br serão geralmente mais úteis.
Entende-se que um "composto marcado" ou "radiomarcado" é um composto da Fórmula Ia, Ic, Ie, Ig, ou li que tem incorporado pelo menos um radionuclideo; em algumas formas de realização o radionuclideo é selecionado a partir do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
Determinados compostos isotopicamente marcados da presente invenção são úteis em ensaios de distribuição no tecido de substrato e/ou do composto. Em algumas formas de realização o radionuclideo 3H e/ou isótopos de 14C são úteis nestes estudos. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (ou seja, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, semivida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e podem, desta forma, ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos aos divulgados nos
Desenhos e Exemplos abaixo, substituindo um agente marcado isotopicamente por um agente não marcado isotopicamente.
Outros métodos sintéticos que são úteis são discutidos abaixo. Além disso, deverá ser entendido que todos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser tanto o isótopo de ocorrência mais comum de tais átomos como o radioisótopo ou isótopo não radioativo mais escasso. Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica. Estes métodos sintéticos, por exemplo, incorporando níveis de atividade de trítio em moléculas maiores, são como se segue: A. Redução Catalítica com Gás de Trítio: Este procedimento produz normalmente produtos de atividade específica elevada e requer precursores halogenados ou não saturados. B. Redução com Borohidreto de Sódio [3H] : Este procedimento é bastante económico e requer precursores que contêm grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e semelhantes. C. Redução com Hidreto de Lítio Alumínio [3H] : Este procedimento oferece produtos a atividades especificas quase teóricas. Ele também requer precursores que contêm grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e semelhantes. D. Marcação por Exposição a Gás de Trítio: Este procedimento envolve a exposição dos precursores contendo protões permutáveis ao gás de trítio na presença de um catalisador adequado. E. N-Metilação utilizando Iodeto de Metilo [3H] : Este procedimento é normalmente empregue para preparar produtos de O-metilo ou JV-metilo (3H) tratando os precursores apropriados com iodeto de metilo (3H) de atividade específica elevada. Este método permite, no geral, atividades específicas mais elevadas, tal como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol. Métodos sintéticos para incorporar níveis de atividade de 125I em moléculas alvo incluem: A. Sandmeyer e reações semelhantes: Este procedimento
transforma uma arilamina ou uma heteroarilamina num sal de diazónio, tal como um sal de tetraf luoroborato de diazónio e subsequentemente no composto marcado de 125I 1 oc utilizando Na I. Um procedimento representado foi relatado por Zhu, G. D. e colegas em J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948. B. Orto 125Iodinação de fenóis: Este procedimento permite a incorporação de 125I na posição orto de um fenol conforme relatado por Collier, T. L. e colegas em J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Permuta de brometo de arilo ou heteroarilo com 125I: Este método é geralmente um processo de duas etapas. A primeira etapa consiste na conversão do brometo de arilo ou heteroarilo no intermediário de tri-alquilestanho utilizando, por exemplo, uma reação catalizada por Pd [ou seja Pd(Ph3P)4] ou através de um lítio arilo ou heteroarilo, na presença de um tri-halogeneto de alquilo ou hexaalquilestanho [por exemplo, (CH3) 3SnSn (CH3) 3] . Um procedimento representativo foi relatado por Le Bas, M.D. e colegas em J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44, S280-S282.
Um composto do recetor da PGI2 radiomarcado da Fórmula Ia pode ser utilizado num ensaio de rastreamento para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (ou seja, composto de teste) pode ser avaliado para a sua capacidade de reduzir a ligação do "composto radiomarcado da Fórmula Ia" ao recetor da PGI2. Consequentemente, a capacidade de um composto de teste para competir com o "composto radiomarcado da Fórmula Ia" para a ligação ao recetor da PGI2, correlaciona-se diretamente com a sua afinidade de ligação.
Os compostos marcados da presente invenção ligam-se ao recetor da PGI2. Numa forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 500 μΜ, noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 100 μΜ, ainda noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 10 μΜ, ainda noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 1 μΜ e ainda noutra forma de realização o inibidor marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 0,1 μΜ.
Outras utilizações dos recetores e métodos divulgados tornar-se-ão aparentes para aqueles peritos na especialidade baseando-se, inter alia, numa revisão da presente divulgação.
Como será reconhecido, as etapas dos métodos da presente invenção não necessitam de ser realizados em nenhum número particular de vezes ou numa sequência particular. Objetos adicionais vantagens e novas caraterísticas desta invenção tornar-se-ão aparentes para aqueles peritos na especialidade após o exame dos seguintes exemplos dos mesmos, que são destinados a ser ilustrativos e não são destinados a ser limitativos.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese dos compostos da presente invenção.
As sínteses ilustradas para os compostos da presente invenção são mostradas nas Figuras 2 até 6, onde os símbolos têm as mesmas definições tal como utilizadas ao longo desta divulgação.
Os compostos da invenção e a sua síntese são ainda ilustrados pelos exemplos que se seguem. Os exemplos que se seguem são fornecidos para definir adicionalmente a invenção sem, no entanto, limitar a invenção às particularidades destes exemplos. Os compostos aqui descritos, supra e infra, são denominados de acordo com CS ChemDraw Ultra Versão 7.0.1, AutoNom versão 2.2, ou CS ChemDraw Ultra Versão 9.0.7. Em certos casos são usados nomes comuns e é entendido que estes nomes comuns serão reconhecidos pelos peritos na tecnologia.
Química: os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (ΤΗ RMN) foram registados num Bruker Avance-400 equipado com uma QNP (Quad Nucleus Probe) ou uma BBI (Broad Band Inverse) e gradiente z. Os desvios químicos são dados em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referência. As abreviaturas de RMN são usadas tal como se segue: s = singleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, ddd = dupleto de dupleto de dupletos, dt = dupleto de tripletos, t = tripleto, td = tripleto de dupletos, tt = tripleto de tripletos, q = quarteto, m =
multipleto, s 1 = singleto largo, t 1 = tripleto largo. As irradiações de micro-ondas foram realizadas usando um Smith Synthesizer™ ou um Emrys Optimizer™ (Biotage). A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em gel de sílica 60 F 2s4 (Merck) , a cromatograf ia em camada fina preparativa (prep TLC) foi realizada sobre gel de sílica PK6F 60 A placas de 1 mm (Whatman) , e a cromatograf ia em coluna foi levada a cabo numa coluna de gel de sílica usando Kieselgel 60, 0,063 - 0,200 mm (Merck). A evaporação foi feita sob pressão reduzida num evaporador rotativo Buchi.
Especificações de LCMS: bombas de HPLC: LC-10AD VP,
Shimadzu Inc.; controlador de sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; detetor de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; amostrador automático: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; espectrómetro de massa: API 150EX com fonte de pulverização de iões Turbo, AB/MDS Sciex; software: Analyst 1.2.
Exemplo 1.1: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4- ((3-Oxo-5-fenil-6-p- tolil-1,2,4- triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 68) e Sal de Sódio Do Mesmo.
Etapa A: Preparação de 2-(Hidroxiimino)-2-fenil-l-p- toliletanona. A uma solução de 2-fenil-l-p-toliletanona (5,0 g, 23,78 mmol) em EtOH (475,0 ml) a temperatura ambiente foi adicionado gota a gota nitrito de terc-butilo (5,5 ml, 46,2 mmol) seguido de etóxido de sódio (4,07 g, 59,8 mmol) . A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com H20, salmoura, seco em MgS04 e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo laranja (5,31 g). LCMS m/z = 239,9 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de 3-(Metiltio)-5-fenil-6-p-tolil- 1,2,4-triazina. A uma suspensão de 2-(hidroxiimino)-2-fenil-l-p-toliletanona (1,99 g, 8,32 mmol) numa mistura 1:1 de Me0H/H20 (40,0 ml) foi adicionada hidrazinacarbotioamida (1,134 g, 12,44 mmol) seguido de HC1 concentrado (0,75 ml, 24,68 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h, em seguida a 60 °C durante a noite. Hidrazinacarbotioamida adicional (~ 3 x 100 mg) foi adicionada porção a porção e a reação foi agitada a 60 °C até que o material de partida tenha sido consumido. A reação foi neutralizada com NaHC03 saturado. O sólido foi removido por meio de filtração e enxaguado com H20. Ao sólido foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (5,78 g, 41,8 mmol) em H20 (85 ml) e a mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, em seguida colocada num banho com gelo. Iodometano (0,52 ml, 8,35 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C e então lentamente aquecido até a temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite, a solução foi decantada. O sólido foi dissolvido em CH2C12, e a solução foi lavada com H20 e salmoura, seca em MgS04, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido amarelo (1,302 g) . LCMS m/z = 294,2 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de 3-(Metilsulfonil)-5-fenil-6-p-tolil- 1.2.4- triazina. A uma solução de 3-(metiltio)-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazina (1,302 g, 4,44 mmol) em CH2C12 (25,0 ml) a 0 °C foi adicionado MCPBA (2,06 g, 9,19 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 0 °C e então aquecida até a temperatura ambiente. Após 18 h, a reação foi extinta com solução de NaHCCt saturado e extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e salmoura, secas em MgS04, e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido branco pérola (1,69 g). LCMS m/z = 326,2 [M+H]+.
Etapa D: Preparação de 5-Fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 3(2H)-ona. A uma solução de 3-(metilsulfonil)-5-fenil-6-p-tolil- 1.2.4- triazina (98,9 mg, 0,304 mmol) numa mistura 1:1 de H20/THF (6,0 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (109,1 mg, 1,945 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e neutralizada com HC1 a 1 M, em seguida extraída com CH2C12. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e salmoura, secas em MgSCg, e concentradas para dar o composto do título como um sólido amarelo (73,7 mg). LCMS m/z = 264,1 [M+H]+.
Etapa E: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-5-fenil-6-p- tolil-1,2,4- triazin-2(3H)- il)metil) ciclohexil) metoxi)acético e Sal de Sódio Do Mesmo.
Num frasco de reação foi colocada uma mistura de 5-fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin-3(2H)-ona (352,7 mg, 1,340 mmol) e hidreto de sódio (58,3 mg, 1,458 mmol) em DMF (3,0 ml). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 15 min então adicionada uma solução de 2-( ( (ls,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (549, 0 mg, 1,331 mmol) em DMF (6,0 ml) . A mistura foi aquecida a 45 °C. Após a conclusão da reação, a mistura foi extinta com H20 e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel. Ao material purificado acima foi adicionado HC1 a 4 M (1,0 ml) em 1,4-dioxano e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Cinco gotas de solução de NaOH a 10 % foram adicionadas e a mistura foi extraída com MTBE. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04, e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC para dar o ácido livre do composto do título como um sólido amarelado (289,1 mg). O ácido livre foi dissolvido em acetonitrilo, hidróxido de sódio aquoso a 1 N (0,646 ml, 0,646 mmol) foi adicionado e a mistura foi liofilizada para propiciar o sal de sódio do composto do título como um sólido branco pérola (304,8 mg) . LCMS m/z = 448.5 [M+H ] +; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,34-1,54 (m, 7H) , 1, 67-1,79 (m, 2H) , 2,12-2,22 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 3,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 4,09 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,25-7,34 (m, 4H), 7,36-7,42 (m, 1H) .
Exemplo 1.2: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-5,6-di-p- tolil-1,2,4- triazin-2(3H)-il)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 43).
Num frasco de reação foi colocada uma mistura de 5,6-di-p-tolil-1,2,4-triazin-3(2H)-ona (73,3 mg, 0,264 mmol) e hidreto de sódio (13,8 mg, 0,345 mmol) em THF (1,0 ml). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min então adicionada uma solução de 2-(((ls,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo
(101,3 mg, 0,246 mmol) em THF (1,5 ml) . DMF (1,0 ml) foi adicionado à mistura de reação e foi aquecido a 50 °C durante 45 h. Após a conclusão, a reação foi extinta com H20 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSCg, e concentradas. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar um óleo amarelo. A este óleo foi adicionado HC1 a 4 M (0,50 ml, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão da reação, solução de NaOH a 10 % (6 gotas) foi adicionada e a mistura de reação foi diluída com acetonitrilo. A mistura de reação foi filtrada e purificada por meio de HPLC para dar o composto do título como um sólido amarelo (35,0 mg). LCMS m/z = 462,3 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,36-1,54 (m, 7H) , 1,68- 1,79 (m, 2H) , 2,12-2,21 (m, 1H) , 2,29-2,32 (m, 6H) , 3,39 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 4,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,14-7,18 (m, 6H), 7,28-7,31 (m, 2H).
Exemplo 1.3: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-5,6-difenil- 1,2,4-triazin- 2(3H)-il)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 48). A partir de 5,6-difenil-l,2,4-triazin-3(2H)-ona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa E. LCMS m/z = 434,4 [M+H] +; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d5) δ ppm 1,39-1,54 (m, 7H) , 1, 69-1, 80 (m, 2H) , 2,14-2,23 (m, 1H) , 3,40 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 4,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,24-7,49 (m, 10H) .
Exemplo 1.4: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((5,6-Bis(4-fluorofenil)-3-oxo- 1,2,4-triazin-2(3H)-il) metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 49). A partir de 5,6-bis (4-fluorofenil)-1,2,4-triazin-3 (2H)-ona, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito Exemplo 1.1, Etapa E para dar um sólido amarelo. 2Η RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,39-1,55 (m, 7H) , 1, 69-1, 80 (m, 2H) , 2,13-2,21 (m, 1H) , 3,38 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4,09 (d, J= 7,5 Hz, 2H) , 7,17- 7,25 (m, 4H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H).
Exemplo 1.5: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((6—(4—
Fluorofenil)-3-oxo-5-fenil-l,2,4-triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 64).
A partir de 1-(4-fluorofenil)-2-feniletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1 para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 452,3 [M+H]+. LCMS m/z = 452,3 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M
Hz, DMS0-d6) δ ppm 1,38-1,55 (m, 7H) , 1,70-1, 80 (m, 2H) , 2,14-2,22 (m, 1H) , 3,40 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 4,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,15-7,50 (m, 9H).
Exemplo 1.6: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)4-((5-(3-
Clorofenil)- 3-oxo-6-fenil- 1,2,4-triazin-2(3H)- il)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 67). A partir de 2-(3-clorofenil)-1-feniletanona; o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1 para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 468,4 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,38- 1,55 (m, 7H) , 1, 70-1, 80 (m, 2H) , 2,14-2,22 (m, 1H) , 3,40 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 4,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25 - 7,54 (m, 9H).
Exemplo 1.7: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-(4-
Metoxifenil)-3-oxo- 5-fenil-l,2,4- triazin-2(3H)- il)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 69). A partir de 1-(4-metoxifenil)-2-feniletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1 para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 464,5 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMS0-d6) δ ppm 1,40- 1,54 (m, 7H) , 1, 68-1, 80 (m, 2H) , 2,14-2,22 (m, 1H) , 3,39 (d, J= 6,9 Hz, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,99 (s, 2H) , 4,09 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 6,86-7,81 (m, 9H) .
Exemplo 1.8: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((5-(3-
Metoxifenil)-3-OXO-6- fenil-1,2,4-triazin- 2(3H)-il)metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 70). A partir de 2-(3-metoxifenil)-1-feniletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1 para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 464,3 [M+H]+; RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,39- 1.54 (m, 7H) , 1, 70-1, 80 (m, 2H) , 2,15-2,22 (m, 1H) , 3,39 (d, J= 6,9 Hz, 2H) , 3,60 (s, 3H) , 3,99 (s, 2H) , 4,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,91-7,03 (m, 3H), 1,22-1, 41 (m, 6H).
Exemplo 1.9: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((6—(2—
Fluoro-4-metilfenil)-3-oxo-5-fenil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 71). A partir de 1-(2 — fluoro-4-metilfenil)-2-feniletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1 para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 466,3 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,36- 1.54 (m, 7H) , 1, 69-1, 80 (m, 2H) , 2,12-2,21 (m, 1H) , 2,33
(s, 3H) , 3,39 (d, J= 6,9 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 4,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 6, 94-6, 98 (m, 1H) , 7,11-7,15 (m, 1H) , 7,32- 7,49 (m, 6H).
Exemplo 1.10: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((6—(4—
Clorofenil)-3-oxo-5-fenil-l,2,4- triazin-2(3H)-il)metil) ciclohexil) metoxi)acético (Composto 72). A partir de 1-(4-clorofenil)-2-feniletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1 para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 468,5 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,38- 1.54 (m, 7H) , 1, 70-1:80 (m, 2H) , 2,13-2,22 (m, 1H) , 3,40 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,99 (s, 2H) , 4,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,25- 7,30 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 7H).
Exemplo 1.11: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((6-(2-
Fluoro-4-metilfenil)-3-OXO-5- fenil-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 75).
Um frasco de reação foi carregado com 6-(2-fluoro-4-metilfenil)-5-fenil-l,2,4-triazin-3(2H)-ona (do Exemplo 1.9) (102,9 mg, 0,366 mmol) , carbonato de césio (133,8 mg, 0,411 mmol) e 2-(((lr,4r)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (152,3 mg, 0,369 mmol) em DMF (5,0 ml). A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante a noite. Após a conclusão, a reação foi extinta com H20 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSCg, e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar 2-(((lr,4r)-4-((6-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-oxo-5-fenil-l,2,4-triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo como um óleo incolor (108,5 mg). A este foi adicionado HC1 a 4 M (2,0 ml, 8,0 mmol) em 1,4-dioxano a temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo, filtrado e purificado por meio de HPLC para dar o composto do título como um sólido amarelo (66,7 mg). LCMS m/z = 466,5 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 0, 86-0, 99 (m, 2H) , 1,01-1,13 (m, 2H) , 1,45-1,58 (m, 1H) , 1, 69-1, 80 (m, 4H) , 1, 84-1, 96 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 3,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,99 (d, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,96 (d, J = 11,1 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,49 (m, 6H).
Exemplo 1.12: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-Oxo-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4- triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 76). A partir de 5-fenil-6-p-tolil-l ,2,4-triazin-3 (2H)-ona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.11 para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 448,3 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO- d6) δ ppm 0, 86-0, 99 (m, 2H) , 1,02-1,14 (m, 2H) , 1,46-1,58 (m, 1H) , 1,70-1, 80 (m, 4H) , 1,85-1, 98 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 3,255 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,99 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,15 (s, 4H), 7,26-7,49 (m, 5H).
Exemplo 1.13: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((5—(3—
Fluorofenil)-3-oxo-6-fenil-l,2,4- triazin-2(3H)-il) metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 74).
Etapa A: Preparação de 2-(3-Fluorofenil)-2-(hidroxiimino)- 1-feniletanona. A partir de 2-(3-fluorofenil)-1-feniletanona, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa A para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 244,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de 5-(3-Fluorofenil)-3-(metiltio)-6- fenil-1,2,4-triazina. A partir de 2-(3-fluorofenil)-2-(hidroxiimino)-1- feniletanona, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa B para dar um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2,72 (s, 3H) , 7,45-7,50 (m, 3H) , 7,38-7,45 (m, 3H) , 7,24-7,36 (m, 3H) .
Etapa C: Preparação de 5-(3-Fluorofenil)-3-(metilsulfonil)-6-fenil-1,2,4-triazina. A partir de 5-(3-fluorofenil)-3-(metiltio)-6-fenil- 1,2,4-triazina, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa C para dar um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 3,61 (s, 3H) , 7,55-7, 60 (m, 2H) , 7,52-7,55 (m, 1H) , 7,44- 7,51 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H).
Etapa D: Preparação de 5-(3-Fluorofenil)-6-fenil-1,2,4- triazin-3(2H)-ona. A partir de 5-(3-fluorofenil)-3-(metilsulfonil)-6-fenil-1,2,4-triazina, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa D para dar um sólido branco. ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 7,11-7,24 (m, 3H) , 7,31-7,43 (m, 4H) , 7,25-7,31 (m, 2H), 13, 60 (s, 1H) .
Etapa E: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((5-(3-Fluorofenil)-3-oxo-6-fenil- 1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil) metoxi)acetato de terc-butilo. A uma solução de 5-(3-fluorofenil)-6-fenil-l,2,4-triazin-3 (2H)-ona (0,267 g, 1 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado CS2CO3 (0,342 g, 1,05 mmol). A reação foi agitada durante 15 min. Uma solução de 2-(((ls,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (0,413 g, 1,000 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada. A reação foi aquecida até 60 °C durante 18 h. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e então diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido branco (0,365 g) . ΤΗ RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 9H) , 1,52 (dd, J = 6,32, 4, 80 Hz, 1H), 1,55-1,66 (m, 6H), 1,83-1,93 (m, 2H), 2,35 (s 1, 1H), 3,45 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 4,23 (d, J = 7,58
Hz, 2H) , 7,09-7,17 (m, 1H) , 7,19-7,25 (m, 2H) , 7,26-7,31 (m, 3H), 7,32-7,45 (m, 3H).
Etapa F: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil- 5-m-fluoro- 1,2,4- triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil) metoxi)acético. A uma solução de 2-( ( (ls,4s)-4-( (5-(3-fluorofenil)-3-oxo-6-fenil-l,2,4-triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (0,365 g, 0,719 mmol) em dioxano (3,60 ml) foi adicionado HC1 a 4 N (2,88 ml, 11,51 mmol). A reação foi agitada durante a noite e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,299g) como um óleo amarelo. LCMS m/z = 453,2 [M+H] +; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,34-1,55 (m, 6H) , 1,69-1,80 (m, 2H), 2,18 (s 1, 1H), 3,23-3,28 (m, 1H), 3,40 (d, J = 6,82 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 4,11 (d, J = 7,33 Hz, 2H) , 7,13-7,22 (m, 2H) , 7,25-7,32 (m, 3H) , 7,32-7,35 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 12,52 (s, 1H).
Exemplo 1.14: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-5-m-tolil- 6-p-tolil- 1,2,4-triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 80).
Etapa A: Preparação de 3-Oxo-2-m-tolil-3-p-tolilpropanoato de Etilo. A uma solução arrefecida (-78 °C) de 2-m-tolilacetato de etilo (1,697 g, 9,52 mmol) em THF (10,58 ml) foi adicionado LiHMDS (9,52 ml, 9,52 mmol). A reação foi agitada durante 15 minutos e cloreto de 4-metilbenzoilo (1,546 g, 10 mmol) em THF (21,16 ml) foi lentamente adicionado. A reação foi deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente ao longo de 2 h. A reação foi extinta com AcOH, diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo amarelo (2,213 g). ΤΗ RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm 1,24 (t, J= 7,07 Hz, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 4,15-4,28 (m, 2H) , 5,54 (s, 1H) , 7,10 (d, J = 7,07 Hz, 1H) , 7,16-7,25 (m, 5H) , 7,85 (d, J = 8,08 Hz, 2H).
Etapa B: Preparação de 2-m-Tolil-l-p-toliletanona.
Ao 3-oxo-2-m-tolil-3-p-tolilpropanoato de etilo (2,213 g, 7,47 mmol) foi adicionada solução de HC1 aquoso (8,96 ml, 112 mmol). A reação foi aquecida até o refluxo durante a noite. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido branco (1,174 g) . ΤΗ RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm 2,31-2,32 (m, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 4,21 (s, 2H) , 7, 00-7, 09 (m, 3H) , 7,20 (t, J = 7,45 Hz, 1H) , 7,22-7,27 (m, 2H) , 7,91 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
Etapa C: Preparação de 2-(Hidroxiimino)-2-m-tolil-l-p- toliletanona.
A partir de 2-m-tolil-l-p-toliletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa A para dar um óleo amarelo. ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d5) δ ppm 2,32 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 7,20- 7,26 (m, 1H) , 7,26-7,31 (m, 3H) , 7,33-7,37 (m, 2H) , 7,84 (d, J= 8,08 Hz, 2H), 12,28 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de 3-(Metiltio)-5-m-tolil-6-p-tolil- 1.2.4- triazina. A partir de 2- (hidroxiimino)-2-m-tolil-l-p- toliletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa B para dar um sólido amarelo. TH RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 2,27 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 7,15-7,23 (m, 4H) , 7,23-7,31 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H).
Etapa E: Preparação de 3-(Metilsulfonil)-5-m-tolil-6-p- tolil-1,2,4-triazina. A partir de 3-(metiltio)-5-m-tolil-6-p-tolil-l,2,4-triazina, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa C para dar um sólido amarelo. TH RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2,30 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 7,22-7,31 (m, 4H) , 7,34 (t, J= 7,45 Hz, 1H) , 7,47 (d, J= 8,08 Hz, 2H) , 7,48- 7,53 (m, 1H).
Etapa F: Preparação de 5-m-Tolil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 3(2H)-ona. A partir de 3-(metilsulfonil)-5-m-tolil-6-p-tolil- 1.2.4- triazina, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa D para dar um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,26 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 7,04 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,14 (s, 3H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 13,45 (s, 1H). Etapa G: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-5-m-tolil-6-p-tolil-1,2,4-triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de 5-m-tolil-6-p-tolil-l,2,4-triazin-3(2H)-ona e 2-( ( (ls,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa E para dar um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm 1,44-1,52 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H), 1,52-1,65 (m, 6H), 1,76-1,92 (m, J= 3,28 Hz, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 3,45 (d, J= 7,07 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4,21 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 7, 04-7,20 (m, 6H) , 7,23 (dd, J = 6, 82, 2,53 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) .
Etapa H: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil- 5-m-fluoro-l,2,4-triazin-2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((3-oxo-5-m-tolil-6-p-tolil-1 ,2,4-triazin-2 (3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa F para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 462,5 [M+H]+; 2H RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 1,31-1,54 (m, 8H) , 1,74 (s 1, 1H) , 2,17 (s 1, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 3,39 (d, J = 6,82 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 4,09 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 7,06 (d, J= 7,58 Hz, 1H) , 7,13-7,16 (m, 3H) , 7,16-7,21 (m, 2H) , 7,27 (d, J= 7,33 Hz, 1H) , 7,29-7,35 (m, 1H) .
Exemplo 1.15: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 81).
Etapa A: Preparação de 2-(((lr,4r)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-m- tolil-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de 6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 3(2H)-ona e 2-(((lr,4r)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa E para dar um óleo amarelo. ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 0,86-1,01 (m, 2H) , 1,01-1,13 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,46-1,59 (m, 1H), 1,75 (d, J = 10,48 Hz, 4H), 1,87-1,96 (m, J = 3,54
Hz, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 3,25 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H) , 3,99 (d, J= 7,20 Hz, 2H) , 7,08 (d, J= 7,58 Hz, 1H) , 7,19 (t, J= 7,96 Hz, 1H) , 7,24-7, 30 (m, 4H) , 7,31-7,42 (m, 3H) .
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (lr,4r)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-m-tolil- 1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa F para dar um sólido amarelo. LCMS m/z - 448,5 [M+H]+; ΤΗ RMN(400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, 84-0, 99 (m, 2H) , 1,01-1,15 (m, 2H) , 1,45-1,59 (m, J = 8,34, 3,28 Hz, 1H) , 1,71-1,80 (m, 4H) , 1,85-2,00 (m, J = 8, 08, 4,55 Hz, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 3,26 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,99 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 7,09 (d, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,16-7,22 (m, 1H) , 7,24- 7,30 (m, 4H) , 7,31-7,43 (m, 3H) , 12,48 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.16: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((5-(3-
Fluorofenil)-3-oxo-6-fenil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 82).
Etapa A: Preparação de 2-(((lr,4r)-4-((5-(3-Fluorofenil)-3-oxo-6-fenil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de 5- (3-fluorofenil)-6-fenil-l,2,4-triazin-3 (2H)-ona e 2-( ( (lr,4r)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa E para dar um sólido branco. ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (q, J = 12,00
Hz, 2H) , 1,02-1,14 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,46-1,59 (m, 1H), 1,76 (d, J = 10,99 Hz, 4H), 1,86-1,98 (m, 1H), 3,25 (d, J = 6,19 Hz, 2H) , 3,91 (s, 2H) , 4,00 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 7,14-7,22 (m, 2H) , 7,27-7,30 (m, 2H) , 7,30-7,35 (m, 1H), 7,34-7,43 (m, 4H).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclobexil)metoxi)acético. A partir de 2-(((lr,4r)-4-((5-(3-fluorofenil)-3-oxo-6-fenil-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa F para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 452,4 [M+H]+; RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 0,84- 1,00 (m, 2H), 1,02-1,15 (m, 2H), 1,41-1,59 (m, 1H), 1,71-1,82 (m, 4H) , 1, 86-2, 00 (m, J= 6,32 Hz, 1H) , 3,26 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4,00 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 7,14-7,23 (m, 2H) , 7,25-7,31 (m, 3H) , 7,32-7,44 (m, 4H) , 12,50 (s 1, 1H).
Exemplo 1.17: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-Oxo-5-m-tolil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 83).
Etapa A: Preparação de 2-(((lr,4r)-4-((3-Oxo-5-m-tolil-6-p-tolil-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de 5-m-tolil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 3 (2H)-ona e 2-( ( (lr,4r)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa E para dar um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm 0, 93-1, 06 (m, 2H) , 1, 09-1,22 (m, 2H) , 1,47 (s, 9H) , 1,56-1, 69 (m, 1H) , 1,74-1,92 (m, J= 28,04, 10, 61 Hz, 4H), 2,03-2,12 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2:36 (s, 3H) , 3,32 (d, J= 6,32 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H) , 4,10 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 7,06-7,12 (m, 1H) , 7,11- 7,17 (m, 3H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,40 (d, J= 8,34 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-(((lr,4r)-4-((3-oxo-5-m-tolil-6-p-tolil- 1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa F para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 462,4 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 0, 84-1, 00 (m, 2H) , 1,01-1,14 (m, 2H) , 1,46-1,58 (m, 1H) , 1,70-1, 80 (m, 4H) , 1,85-1, 98 (m, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 3,25 (d, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 3,98 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,12-7,18 (m, 4H) , 7,18-7,22 (m, 1H) , 7,24-7,29 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H).
Exemplo 1.18: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 84).
Etapa A: Preparação de 3-Oxo-3-fenil-2-(tiofen-2- il)propanoato de Etilo. A partir de cloreto de benzoilo e 2- (tiofeno-2-il)acetato de etilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.14, Etapa A para dar um clear óleo. TH RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm 1,22 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 4,16-4,26 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 6, 96-7,02 (m, 1H) , 7,07 (d, J= 3,03 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 5,18, 1,14 Hz, 1H) , 7,46 (f, J = 7,71 Hz, 2H) , 7,57 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de l-Fenil-2-(tiofen-2-il)etanona. A partir de 3-oxo-3-fenil-2-(tiofen-2-il)propanoato de etilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.14, Etapa B para dar um sólido amarelo. TH RMN (400 M Hz, CDCI3) δ ppm 4,48 (s, 2H) , 6,91-6,95 (m, 1H) , 6, 95-6, 99 (m, 1H) , 7,22 (d, J = 5,05 Hz, 1H) , 7,47 (t, J = 7,71 Hz, 2H) , 7,52-7, 60 (m, 1H) , 8,02 (d, J = 8,34 Hz, 2H) .
Etapa C: Preparação de 2-(Hidroxiimino)-l-fenil-2-(tiofen- 2-il)etanona. A partir de l-fenil-2-(tiofen-2-il)etanona, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa A para dar um sólido amarelo. TH RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 7,17 (dd, J = 5,18, 3,92 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 7,64-7,71 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 5,18, 1,14 Hz, 1H), 7, 88-7, 92 (m, 2H) , 13,00 (s, 1H) .
Etapa D: Preparação de 2-(Hidroxiimino)-l-fenil-2-(tiofen- 2-il)etanona. A partir de 2- (hidroxiimino)-l-fenil-2-(tiofen-2- il)etanona, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa B para dar um sólido amarelo. TH RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 2,70 (s, 3H) , 6,91 (dd; J = 3,92, 1,14 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 5,05, 3,79 Hz, 1H), 7:52-7,64 (m, 5H), 7,90 (dd, J = 4,93, 1,14 Hz, 1H).
Etapa E: Preparação de 3-(Metilsulfonil)-6-fenil-5-(tiofen- 2-il)-1,2,4-triazina. A partir de 2- (hidroxiimino)-l-fenil-2-(tiofen-2- il)etanona, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa C para dar um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 3,58(s, 3H) , 7,07-7,15 (m, 2H) , 7,56-7,77 (m, 5H) , 8,02 (dd, J = 4,74, 1,33 Hz, 1H).
Etapa F: Preparação de 6-Fenil-5-(tiofen-2-il)—1,2,4- triazin- 3(2H)-ona. A partir de 3-(metilsulfonil)-6-fenil-5-(tiofen-2-il)- 1,2,4-triazina, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa D para dar um sólido amarelo. TH RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 6,67 (dd, J = 4,04, 1,01 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J = 5,05, 4,04
Hz, 1H) , 7,47-7,59 (m, 5H) , 7,91 (dd, J = 5,05, 1,01 Hz, 1H), 13,32 (s, 1H).
Etapa G: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil-5- (tiofen-2-il)-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo A partir de 6-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-triazin-3(2H)-ona e 2-( ( (ls,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa E para dar um sólido amarelo. RMN(400 M Hz, CDCI3) δ ppm 1,41-1,46 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) , 1,49-1,54 (m, 2H) , 1,56-1, 62 (m, 2H) , 1,81- 1,93 (m, J = 6,57, 3,79 Hz, 1H) , 2,25-2,33 (m, J = 6,44, 3,41 Hz, 1H) , 3,43 (d, J = 6,82 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 4,17 (d, J= 7,58 Hz, 2H) , 6, 87-6, 90 (m, 1H) , 6,91-6,94 (m, 1H) , 7,41-7,49 (m, 4H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,56 (dd, J= 5,05, 1.01 Hz, 1H) .
Etapa H: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético de terc-butilo. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-(tiofen-2-il)-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, Etapa F para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 440,5 [M+H] +; ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-de) δ ppm 1,33-1,52 (m, 8H) , 1, 67-1,78 (m, J = 10,11, 10,11 Hz, 1H) , 2,07- 2,18 (m, J = 3 03 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H) , 4,04 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 6,69 (dd, J = 3,79, 1.01 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J= 5, 05, 3,79 Hz, 1H) , 7,50-7,60 (m, 5H) , 7,91 (dd, J= 5,05, 1,01 Hz, 1H) .
Exemplo 1.19: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(3—
Cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 31).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-Bromo-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A uma solução de 5-bromo-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (1,522 g, 6,06 mmol) em DMF (90 ml) foi adicionado 2-(((ls,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (2,50 g, 6,06 mmol), 2-metilpropan-2-olato de potássio (1,360 g, 12,12 mmol) e 18-coroa-6 (0,320 g, 1,212 mmol) . A reação foi agitada a 40 °C durante 16 h, extinta
com água (40 ml), extraída com EtOAc (4 x 50 ml), e lavada com salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSCg, filtradas, e concentradas para dar um óleo castanho. O óleo castanho foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,346 g) . LCMS m/z = 491,3 [M+H]+; RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm, 1,37-1, 64 (m, 17H) , 1, 80-1, 90 (m, 1H) , 2,23 (s 1, 1H) , 3,42 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 4,17 (d, J = 7,71 Hz, 2H) , 7,44-7,49 (m, 4H) , 7,50- 7,55 (m, 2H) .
Etapa B: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-Cloro-2- fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin- l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo.
Um frasco foi carregado com ácido 3-cloro-2-fluorofenilborónico (10,64 mg, 0,061 mmol), 2-(((ls,4s)- 4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (30,0 mg, 0,061 mmol), Na2C04 aquoso (2 M, 0,061 ml, 0,122 mmol), e Pd(PPh3)4 (2,12 mg, 0, 002 mmol) numa mistura de EtOH (1 ml) e benzeno (3 ml) . A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com água e a fase orgânica foi removida. A camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas para dar um sólido branco. Este sólido branco foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo limpo (0,033 g). LCMS m/z = 541,3 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-Cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A uma solução de 2-( ( (ls,4s)-4-((4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (0,033 g, 0,061 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado HC1 a 4 M em dioxano (0,152 ml, 0,610 mmol) . A reação foi agitada a 25 °C durante 16 h e concentrado para dar um óleo amarelo. O óleo amarelo foi purificado por meio de HPLC para dar o composto do titulo como um óleo limpo (0,012 g). LCMS m/z = 485,5 [M+H] +; ΤΗ RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm 1,43-1, 65 (m, 8H) , 1,78-1, 94 (m, 1H) , 2,34 (s 1, 1H) , 3,52 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,28 (d, J= 7,71 Hz, 2H) , 7,03-7,12 (m, 3H) , 7,14-7,19 (m, 2H) , 7,23-7,29 (m, 2H) , 7,29-7,35 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H).
Exemplo 1.20: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(5—
Metiltiofen-2—il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 45).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(5-Metiltiofen-2-il)-β-οχο-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 5-metiltiofen-2-ilborónico e 2-(((Is,4s)-4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1(6 H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 509,5 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(5—
Metiltiofen-2-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-(((ls,4s)-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 453,3 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,39-1,62 (m, 8H) , 1,73-1,91 (m, 1H) , 2,28 (s 1, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 3,50 (d, J= 6,95 Hz, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,22 (d, J= 7,71
Hz, 2H) , 6,54-6,59 (m, 2H) , 7,16-7,21 (m, 1H) , 7,29-7,48 (m, 5H) .
Exemplo 1.21: Preparação de Ácido 2-(((ls, 4s)-4-((4- (4-Metiltiofen-2-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 50).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(4-Metiltiofen-2-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 4-metiltiofen-2-ilborónico e 2-( ( (ls,4s)4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 509,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(4-Metiltiofen-2-il)-β-οχο-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-(((ls,4s)-4-((4-(4-metiltiofen-2-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6 H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 453,2 [M+H]+.
Exemplo 1.22: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(Z-Metilpiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 51).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-Metilpiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico e 2-(((is, 4s)-4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1(6H-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 504,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-Metilpiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (Is,4s)-4-((4-(2-metilpiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi) acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 448,4 [M+H]+.
Exemplo 1.23: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(2,3-
Difluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 8).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(2,3-
Difluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 2,3-difluorofenilborónico e 2-( ( (is,4s)-4- ( (4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1 (6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 525,7 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(2,3-
Difluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito
no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 469,5 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,42-1,67 (m, 8H) , 1,77- 1, 93 (m, 1H) , 2,34 (s 1, 1H) , 3,52 (d, J = 6,95 Hz, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 4,31 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 6,92-7,01 (m, 1H) , 7,07-7,14 (m, 1H) , 7,14-7,30 (m, 6H) , 7,30-7,37 (m, 1H).
Exemplo 1.24: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-
Fluoropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 54).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-Fluoropiridin- 3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 2-fluoropiridin-3-ilborónico e 2-(((Is,4s)-4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1 (6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z - 508,3 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido —(((ls,4s)—4—((4—{2— Fluoropiridin—3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-fluoropiridin-3-il)-β-οχο-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 452,3 [M+H]+
Exemplo 1.25: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)4—((4—(6— Fluoropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 55).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(6-Fluoropiridin- 3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de 6-fluoropiridin-3-ilborónico ácido e 2-(((is, 4s)-4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 508,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(6— Fluoropiridin—3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-( (4-(6-fluoropiridin-3-il)- 6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 452,3 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,42-1,67 (m, 8H) , 1,77- 1, 93 (m, 1H) , 2,33 (s 1, 1H) , 3,52 (d, J = 6,95 Hz, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 4,30 (d, J= 7,58 Hz, 2H) , 6,88 (dd, J = 8,46, 2,78 Hz, 1H), 7,12-7,23 (m, 3H), 7,28-7,41 (m, 3H) , 7,46-7,54 (m, 1H) , 8,08 (d, J= 2,40 Hz, 1H) .
Exemplo 1.26: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(2—
Cloropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclobexil)metoxi)acético (Composto 56).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-Cloropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 2-cloropiridin-4-ilborónico e 2-(((Is, 4s)-4-((4-bromo-6xo-3-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 524,7, 526,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(2—
Cloropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-( (4-(2-cloropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 468,4, 470,5 [M+H]+.
Exemplo 1.27: Preparação de Ácido 2-(((ls, 4s)-4-((4-(2-
Fluoropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 59).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-Fluoropiridin-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 2-fluoropiridin-4-ilborónico e 2-(((Is, 4s)-4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 508,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(2—
Fluoropiridin—4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)4-( (4-(2-fluoropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 452,3 [M+H]+; 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,42-1,65 (m, 8H) , 1,76-1, 94 (m, 1H) , 2,32 (s 1, 1H) , 3,51 (d, J = 6,95 Hz, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,26 (d, J= 7,58 Hz, 2H) , 6,73 (s, 1H) , 6, 89-6, 93 (m, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,13-7,18 (m, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 8,16 (d, J= 5,05 Hz, 1H).
Exemplo 1.28: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(5—
Metilpiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 60).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(5-Metilpiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 5-metilpiridin-3-ilborónico e 2-(((ls, 4s)-4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 504,5 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(5-
Metilpiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((4-(5-metilpiridin-3-il)-6- oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi) acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 448,3 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,42-1,65 (m, 8H), 1,78-1,94 (m, 1H), 2,29 (s 1, 1H), 2,44 (s 1, 3H), 3,51 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,30 (d, J = 7,07
Hz, 2H) , 7,10-7,17 (m, 3H) , 7,29-7,42 (m, 3H) , 7,73 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
Exemplo 1.29: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(5—
Cloropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il)me-thil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 66).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-(5-Cloropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico e 2-(((Is, 4s)-4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1 ( 6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 524,7 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(5—
Cloropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-((4-(5-cloropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.19, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 468,4 [M+H]+.
Exemplo 1.30: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 73).
Etapa A: Preparação de 2-(Hidroxiimino)-l-fenil-2-m- toliletanona.
A partir de 1-fenil-2-m-toliletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa A para dar um óleo amarelo. RMN (400 M Hz, CDC13) δ ppm 2,28-2,40 (m, 3H) , 3,49 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,37- 7,42 (m, 1H) , 7,44-7,53 (m, 2H), 7,55-7, 65 (m, 1H), 7,94- 7,99 (m, 1H) , 8, 00-8,03 (m, 1H) , 8,06 (s, 1H) .
Etapa B: Preparação de 3-(Metiltio)-6-fenil-5-m-tolil- 1.2.4- triazina. A partir de 2-(hidroxiimino)-1-fenil-2-m-toliletanona, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa B para dar um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H), 7,15-7,31 (m, 3H), 7,35-7,52 (m, 6H).
Etapa C: Preparação de 3-(Metilsulfonil)-6-fenil-5-m-tolil- 1.2.4- triazina. A partir de 3-(metiltio)-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazina, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa C como um sólido amarelo. TH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,28 (s, 3H) , 3,60 (s, 3H) , 7,24-7,28 (m, 2H) , 7,32-7,38 (m, 1H) , 7,44-7,49 (m, 2H), 7,50-7,61 (m, 3H), 7,86-7,91 (m, 1H).
Etapa D: Preparação de 6-Fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 3(2H)-ona. A partir de 3-(metilsulfonil)-6-fenil-5-m-tolil-l, 2,4-triazina, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa D como um sólido amarelo. TH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3H) , 7,06 (d, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,18 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,23-7,30 (m, 4H), 7,30-7,41 (m, 3H), 13,52 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo e 6-fenil-5-m-tolil-l,2,4-triazin- 3(2H)-ona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.1, Etapa E para dar um óleo amarelo. LCMS m/z = 448,5 [M+H ] +; 1HRMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 1,37-1,53 (m, 6H), 1,68-1,80 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, J = 3,79 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,40 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H) , 4,10 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 7,08 (d, J = 7,58
Hz, 1H) , 7,19 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,23-7,30 (m, 4H) , 7,31-7,41 (m, 3H), 12,50 (s, 1H).
Exemplo 1.31: Preparação de 2-(((ls,4s)-4- (Tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de t-butilo.
Etapa A: Preparação de Ciclohexano-1,4-dicarboxilato de (ls,4s)-dietilo. A uma solução de ácido (ls,4s)-ciclohexano-1,4- dicarboxí lico (25 g, 145 mmol) em etanol (150 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (1 ml). A reação foi submetida a refluxo durante 16 h, arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e NaHCCt saturado, lavado com salmoura, seco em MgSCg, e filtrado. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (30,5 g) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,25 (t, J = 7,14 Hz, 6H) , 1,64-1,70 (m, 4H) , 1, 87-1, 92 (m, 4H) , 2,44-2,46 (m, 2H) , 4,11-1,46 (quarteto, J = 7,12 Hz, 4H).
Etapa B: Preparação de (ls,4s)-Ciclohexano-1,4- diildimetanol. A uma solução de Ciclohexano-1,4-dicarboxilato de (ls, 4s)-dietilo (13,0 g, 56,9 mmol) em THF (500 ml) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (4,54 g, 120 mmol) em porções a 0 °C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 2 h e extinta com água fria, filtrada e concentrada para dar o composto do título como um óleo incolor (8,2 g). 2Η RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27-1,42 (m, 8H) , 1,46- 1,54 (m, 2H) , 3,26-3,31 (m, 4H) , 4,27-4,30 (t, J = 5,31
Hz,2H).
Etapa C: Preparação de 2-(((ls,4s)-4- (Hidroximetil)ciclohexil)metoxi) acetato de terc-butilo. A uma solução de (ls,4s)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (18,2 g, 126 mmol) em tolueno (200 ml) foi adicionado NaOH (50 % aquoso, 60 ml) e iodeto de tetrabutilamónio (2,331 g, 6,31 mmol), seguido de terc-butil-2-bromoacetato (20,50 ml, 139 mmol) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 h e diluída com acetato de etilo e água. Após separação, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, concentradas, e purificadas por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo incolor (13,5 g). RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,35-1,47 (m, 4H) , 1,48 (s, 9H) , 1,50-1, 60 (m, 4H) , 1,63-1,74 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 1H), 3,42 (d, J= 6,95 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 6,82 Hz, 2H) , 3,93 (s, 1H) , 3,94 (s, 2H) .
Etapa D: Preparação de 2-(((ls,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2—(((ls,4s)—4— (hidroximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (12,0 g, 46,4 mmol) em diclorometano (150 ml) foram adicionados trietilamina (4,70 g, 46,4 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (0,567 g, 4,64 mmol), seguido de cloreto de 4-metilbenzeno-l-sulfonilo (8,86 g, 46,4 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi extraído com Et0Ac/H20. Os extratos orgânicos foram secos em MgS04, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do titulo como um liquido pálido (9,5 g). LCMS m/z = 413,1 [M+H ] +; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,28-1,43 (m, 4H) , 1,46-1,48 (m, 9H) , 1,49-1,56 (m, 4H) , 1,76-1,91 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 3,36 (d, J = 6,95 Hz, 2H) , 3,92 (d, J = 7,05 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H) , 7,35 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
Exemplo 1.32: Preparação de 2-(((Is,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. Etapa A: Preparação de (ls,4s)-Ciclohexano-1,4- diildimetanol. A uma solução de ácido (ls,4s)-ciclohexano-1,4- dicarboxílico (8,617 g, 50,0 mmol) em THF (50,0 ml) a 0 °C foi adicionado LAH (100 ml, 200 mmol) via cânula. A mistura de reação foi agitada a 0 °C e deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente durante a noite. Após 24 h, a reação foi extinta com H20 (7,6 ml), NaOH a 10 % (15,2 ml), e seguido de H20 adicional (22,8 ml) . O precipitado formado foi filtrado e enxaguado com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, seco em MgS04, e concentrado para dar o composto do título como um óleo incolor (5,91 g) .
Etapa B: Preparação de 4-metilbenzenossulfonato de ((ls,4s)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)metilo. A uma solução de (ls,4s)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (5,91 g, 41,0 mmol) em CH2C12 (300 ml) foi adicionado cloreto de 4- metilbenzeno-l-sulfonilo (7,80 g, 40,9 mmol) e trietilamina (7,75 ml, 55,6 mmol) seguido de DMAP (0,246 g, 2,014 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com H20 e salmoura, seco em MgSCq e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo incolor (5,30 g). LCMS m/z = 299,4.
Etapa C: Preparação de 2-(((ls,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de ((ls,4s)- 4-(hidroximetil)ciclohexil) metilo (5,30 g, 17,76 mmol) em CH2C12 (100 ml) foi adicionado diacetoxiródio (472,4 mg, 1,069 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min então colocada num banho com gelo. À mistura de reação a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de 2-diazoacetato de terc-butilo (4,0 g, 28,1 mmol) em CH2CI2 (10,0 ml) ao longo de 1 h. A mistura de reação foi agitada a 0 °C e lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Após 48 h, a mistura de reação foi filtrada através de Celite® que foi enxaguada com CH2C12 e o filtrado combinado e os enxagúes foram concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo incolor (5,659 g).
Exemplo 1.33: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3-(tiofen-3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 61).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((3-Cloro-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A uma solução de 6-cloro-5-fenilpiridazin-3(2H)-ona (0,480 g, 2,323 mmol) , em DMF (34 ml) foi adicionado 2-(((ls,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (0,958 g, 2,323 mmol), 2-metilpropan- 2-olato de potássio (0,521 g, 4,650 mmol) e 18-coroa-6 (0,123 g, 0. 465 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 16 h. A mistura de reação foi extinta com água (20 ml), extraída com EtOAc (4 x 20 ml) e lavada com salmoura. Os orgânicos combinados foram secos em MgS04, filtrados, e concentrados para dar um óleo castanho. Este óleo castanho foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel para dar o composto do titulo como um óleo amarelo (1,346 g). LCMS m/z = 447,5 [M+H]+; 1HRMN (400 MHz, CDC13) ppm 1,38-1, 66 (m, 17H) , 1,82-1, 93 (m, 1H) , 2,24 (s 1, 1H), 3,45 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,13 (d, J = 7,71 Hz, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,40-7,53 (m, 5H).
Etapa B: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3- (tiofen-3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo.
Um frasco foi carregado com ácido tiofen-3-ilborónico (31,0 mg, 0,246 mmol), 2-( ( (ls,4s)-4-((3-cloro-6- oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (100 mg, 0,224 mmol), Na2C03 aquoso (solução a 2 M, 0,224 ml, 0,447 mmol), e Pd(PPh3)4 (7,76 mg, 0,007 mmol) numa mistura de EtOH (1 ml) e benzeno (3 ml) . A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com água e a camada orgânica foi removida. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos em MgS04 filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de HPLC para dar o composto do título como um óleo limpo (0,037 g). LCMS m/z = 495,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((β-Οχο-4-fenil- 3-(tiofen-3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A uma solução de 2-( ( (ls,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(tiofen-3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (0,037 g, 0,074 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado HC1 a 4 M em dioxano (0,186 ml, 0,744 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 h e reduziu-se por evaporação para dar um óleo amarelo. Este óleo amarelo foi purificado por meio de HPLC para dar o composto do título como um sólido branco (0,025 g) . LCMS m/z = 439,2 [M+H]+; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,42-1,67 (m, 8H), 1,76-1,93 (m, 1H), 2,32 (s 1, 1H), 3,52 (d, J = 6,95 Hz, 2H) , 4,12 (s, 2H) , 4,25 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 6,91-7,01 (m, 3H) , 7,14-7,23 (m, 3H) , 7,31-7,46 (m, 3H) .
Exemplo 1.34: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3-(piridin-4-il)piridazin-1(6 H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 57).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3-(piridin-4-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido piridin-4-ilborónico e 2-( ( (ls,4s)4-((3-cloro-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 490,5 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo4-fenil- 3- (piridin-4-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclobexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(piridin- 4- il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 434,4 [M+H]+.
Exemplo 1.35: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3-(piridin-3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 42).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3- (piridin-3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-Butilo. A partir de ácido piridin-3-ilborónico e 2-(((ls,4s)- 4- ( (3-cloro-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 490,5 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil- 3-(piridin-3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(piridin- 3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 434,3 [M+H]+.
Exemplo 1.36: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3-(tiofen-2-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 58).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3-(tiofen-2-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido tiofen-2-ilborónico e 2-( ( (ls,4s)-4-((3-cloro-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 495,5 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4—fenil- 3-(tiofen-2-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(tiofen-2-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 439,3 [M+H]+.
Exemplo 1.37: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(5-Metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 62).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((3-(5-Metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 5-metilpiridin-3-ilborónico e 2-(((ls, 4s)-4-((3-cloro-6-oxo-4-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 504,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(5-Metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (Is,4s)-4-( (3-(5-metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 448,5 [M+H]+.
Exemplo 1.38: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((3—(6—
Metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H) -il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 63).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((3-(6-Metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 6-metilpiridin-3-ilborónico hidrato e 2-( ( (ls,4s)-4-( (3-cloro-6-oxo-4-fenilpiridazin- l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 504,4 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((3—(6—
Metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-( (3-(6-metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito
no Exemplo 1.33, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 448,5 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,40-1,70 (m, 8H) , 1, 80-1, 93 (m, 1H) , 2,32 (s 1, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 3,51 (d, J = 6,95 Hz, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 4,29 (d, J = 7,71
Hz, 2H), 7,07 (s, 1H) , 7,16 (d, 2H) , 7,35 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7,37-7,50 (m, 3H) , 7,63 (dd, J = 8,40, 1,71 Hz, 1H) , 8, 94 (s, 1H) .
Exemplo 1.39: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-( (3-(6-
Cloropiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 65).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((3-(6-Cloropiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de ácido 6-cloropiridin-3-ilborónico e 2-(((ls,4s)-4-((3-cloro-6-oxo-4-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa B, para dar um sólido branco. LCMS m/z - 524,7 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(6-
Cloropiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((3-(6-metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.33, Etapa C, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 468,5 [M+H]+.
Exemplo 1.40: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 77).
Etapa A: Preparação de 3-Oxo-3-fenil-2-(piridin-3- il)propanoato de etilo. A uma solução arrefecida (-78 °C) de 2-(piridin-3-il)acetato de etilo (1,842 ml, 12,11 mmol) em THF (12,2 ml) foi adicionado LiHMDS (12,11 ml, 12,11 mmol) e a mistura foi agitada 15 min. Uma solução de cloreto de benzoilo (1,474 ml, 12,71 mmol) em THF (24,4 ml) foi adicionada lentamente e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A reação foi extinta com AcOH (1,386 ml, 24,21 mmol) , diluída com H20 (50 ml), e extraída com EtOAc (3 x 75 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgS04 e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo limpo (1,82 g). LCMS m/z = 270,2 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de l-Fenil-2-(piridina-3-il)etanona. 3-Oxo-3-fenil-2-(piridin-3-il)propanoato de etilo (1,82 g, 6,76 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogénio (8,11 ml, 101,0 mmol) e aquecido até 100 °C durante a noite. A reação foi então diluída com H20 (25 ml), extraída com EtOAc (3 x 50 ml) , seca em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo limpo (0,894 g). LCMS m/z = 198,3 [M+H ] +; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 4,29 (s, 2H) , 7,27 (dd, J = 7,07, 5,56 Η, 1H) , 7,49 (t, J = 7,58 Hz, 2H) , 7,55-7,64 (m, 2H), 7,99-8,05 (m, 2H), 8,49-8,56 (m, 2H). Etapa C: Preparação de 2-(Hidroxiimino)-1-fenil-2-(piridin-3-il)etanona. A uma solução de 1-fenil-2-(piridina-3-il)etanona (0,494 g, 2,505 mmol) em EtOH (36,8 ml) a temperatura ambiente foi adicionado nitrito de terc-butilo (0,586 ml, 4,93 mmol) gota a gota seguido de etóxido de sódio (0,435 g, 2,55 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Após a conclusão, o solvente foi evaporado para dar um óleo amarelo. Este óleo foi então diluído com H20 (25 ml), extraído com EtOAc (3 x 50 ml), seco em MgS04, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,214 g) . LCMS m/z = 227,4 [M+H]+.
Etapa D: Preparação de 3-(Metiltio)-6-fenil-5-(piridin-3- il)-1,2,4-triazina. A uma suspensão de 2-(hidroxiimino)-l-fenil-2-(piridin-3-il)etanona (0,434 g, 1,918 mmol) numa mistura 1:1 de Et0H/H20 (8,0 ml) foi adicionada
hidrazinacarbotioamida (0,262 g, 2,88 mmol) seguido de HC1 concentrado (0,307 ml, 3,84 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h então aquecida até 90 °C durante a noite. Após a conclusão, a mistura de reação foi neutralizada com NaHC03 saturado. 0 sólido formado foi filtrado e enxaguado com H20. 0 sólido foi adicionado a uma solução de carbonato de potássio (1,326 g, 9,59 mmol) em H20 (50 ml) e aquecido até 90 °C durante a noite. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, em seguida colocada num banho com gelo. À mistura arrefecida em gelo foi adicionado iodometano (0,119 ml, 1,918 mmol). A reação foi agitada a 0 °C e lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite, a solução foi extraída com CH2C12 (3 x 75 ml) , lavada com H20, salmoura, seca em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,152 g) . LCMS m/z = 281,1 [M+H]+.
Etapa E: Preparação de 3-(Metilsulfonil)-6-fenil-5- (piridin-3-il)-1,2,4-triazina. A uma solução de 3-(metiltio)-6-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazina (0,152 g, 0,542 mmol) em CH2C12 (3,0 ml) a 0 °C foi adicionado MCPBA (0,255 g, 1,139 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C e então deixada que se aquecesse até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com solução de NaHCCh saturado e extraída com CH2C12. Os extratos orgânicos foram lavados com H20, salmoura, secos em MgS04 e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel para dar o composto do titulo como um sólido amarelo (0,169 g). LCMS m/z = 313,3 [M+H]+.
Etapa F: Preparação de 6-Fenil-5-(piridina-3-il)-1,2,4- triazin- 3(2H)-ona. A uma solução de 3-(metilsulfonil)-6-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazina (0,035 g, 0,112 mmol) numa mistura 1:1 de H20/ THF (1,5 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (0,037 g, 0,560 mmol). A reação foi aquecida em refluxo durante 2 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e neutralizada com HC1 a 1 M, em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20, salmoura, secas em MgSCg e concentradas para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,026 g) sem purificação adicional. LCMS m/z = 251,1 [M+H]+.
Etapa G: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil-5- (piridin-3-il)-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A uma solução 6-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin-3 (2H)-ona (0,034 g, 0,136 mmol) em DMF seco (1,5 ml) foi adicionado carbonato de césio (0,044 g, 0,136 mmol) e 2-(((ls,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (0,056 g, 0,136 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 80 °C e agitada durante 1 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi extinta com H20 e extraída com EtOAc (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgS04, filtradas e concentradas para dar o composto do titulo como um sólido amarelo (0,067 g) sem purificação adicional. LCMS m/z = 491,4 [M+H]+.
Etapa H: Preparação de Ácido 2-( ( (ls,4s)-4-((3-Oxo-6-fenil- 5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A 2 - ( ( (ls,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-(piridin-3-il)- 1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo obtido acima foi adicionado HC1 a 4 M (0,512 ml, 2,049 mmol) em 1,4-dioxano. A reação foi agitada a 25 °C durante 16 h. A reação foi reduzida por evaporação para dar um óleo amarelo. Este óleo amarelo foi purificado por meio de HPLC para dar o sal de TFA do composto do título (0,042 g) como um sólido branco. LCMS m/z = 435,4 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,43-1, 68 (m, 8H) , 1,83-1,96 (m, 1H) , 2,32 (s 1, 1H) , 3,52 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,30 (d, J= 7,07 Hz, 2H) , 7,28 (s, 2H) , 7,41 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,26 (d, J= 8,08 Hz, 1H), 8,79 (s, 2H).
Exemplo 1.41: Preparação de Ácido 2-(((Is,4s)-4-((3-Oxo-6-(piridin-3-il)-5-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 78).
Etapa A: Preparação de 2-(Hidroxiimino)-1-(piridin-3-il)-2-p-toliletanona. A partir de 1-(piridin-3-il)-2-p-toliletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.40, Etapa C, para dar um óleo amarelo. LCMS m/z = 241,1 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de 3-(Metiltio)-6-(piridin-3-il)-5-p- tolil-l ,2,4-triazina. A partir de 2-(hidroxiimino)-1-(piridin-3-il)-2-p-toliletanona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.40, Etapa D, para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 295,2 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de 3-(Metilsulfonil)-6-(piridin-3-il)- 5-p-tolil-l,2,4-triazina. A partir de 3- (metiltio)-6-(piridin-3-il)-5-p-tolil- 1,2,4-triazina, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.40, Etapa E, para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 327,2 [M+H]+.
Etapa D: Preparação de 6-(Piridin-3-il)-3-p-tolil—1,2,4- triazin- 3(2H)-ona. A partir de 3-(metilsulfonil)-6-(piridin-3-il)-5-p-tolil-l ,2,4-triazina, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.40, Etapa F, para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 265,1 [M+H]+. Etapa E: Preparação de 2-(((ls,4s)4-((3-oxo-6-(piridin-3- il)-5-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de 6-(piridin-3-il)-5-p-tolil-l,2,4-triazin-3 (2H)-ona, o composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.40, Etapa G, para dar um sólido amarelo. LCMS m/z = 505,4 [M+H] + .
Etapa F: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-6- (piridin-3-il)-5-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A partir de 2-( ( (ls,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-(piridin-3-il)-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil) metoxi) acetato de terc-butilo, o sal de TFA do composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.40, Etapa H, para dar um sólido branco. LCMS m/z = 449,2 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,43-1,75 (m, 8H) , 1,82-1, 94 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 3,54 (d, J = 7,07 Hz, 2H) , 4,14 (s, 2H) , 4,32 (d, J = 8,34
Hz, 2H) , 7,17-7,24 (m, 2H) , 7,39 (d, J = 8,08 Hz, 2H) , 7,66 (s 1, 1H) , 7,85 (d, J = 8,08 Hz, 1H) , 9,20 (s 1, 1H) , 9,45 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.42: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-5-(piridin-4-il)-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 79). A partir de 2-(piridin-4-il)-1-p-toliletanona, o sal de TFA do composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.41 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 449,3 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,43-1, 69 (m, 8H) , 1,78-1, 94 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 3,52 (d, J= 7,07 Hz, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,26 (d, J= 7,58
Hz, 2H) , 7,12 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 8,00 Hz, 2H) , 7,69 (s 1, 2H) , 8,75 (s 1, 2H) .
Exemplo 1.43: Preparação de Ácido 2-(((lr, 4r)-4-((4-(3-
Metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 1).
Uma mistura de 2-( ( (lr,4r)-4- ((metilsulfoniloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (30,0 mg, 0,089 mmol), 5-(3-metoxifenil)-6- fenilpiridazin-3(2H)-ona (27,3 mg, 0,098 mmol), terc-butóxido de potássio (25,01 mg, 0,223 mmol) e 18-coroa-6
(4,71 mg, 0,018 mmol) em DMF (2 ml) foi agitado durante a noite a temperatura ambiente. A reação foi extinta com água, extraída com EtOAc e seca em MgSCg anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido amarelo pálido (4,90 mg). LCMS m/z = 463,3 [M+H]+; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0, 96-1, 06 (m, 2H) , 1,13-1,23 (m, 2H) , 1,63-1, 69 (m, 1H) , 1,81-1,88 (m, 4H) , 2, 03-2,08 (m, 1H) , 3,39 (d, J= 6,5 Hz, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 4,09 (s, 2H) , 4,18 (d, J= 7,3 Hz, 2H) , 6,60 (t, J= 2Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,88 (dd, J= 8,3 Hz, 2,5 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H), 7,18-7,23 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 3H).
Exemplo 1.44: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-
Benzhidril-6-oxopiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 7). A uma solução de 6-benzhidrilpiridazin-3(2H)-ona (30 mg, 0,114 mmol) e K2C03 (39,5 mg, 0,286 mmol) em DMF (1 ml) a temperatura ambiente foi adicionado 2-( ((lr,4r)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (47,2 mg, 0,114 mmol). A reação foi agitada a 40 °C durante a noite, extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram secos em MgS04 e concentrados. O resíduo foi tratado com HC1 a 4 M em dioxano (0,029 ml, 0,114 mmol) e purificado por meio de LCMS preparativa para dar o composto do título como um sólido branco (20 mg). LCMS m/z = 447,2 [M+H] +; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1, 08-0, 88 (m, 4H) , I, 55-1, 64 (m, 1H) , 1,65 (d, J= 12,8 Hz, 2H) , 1,80 (d, J = II, 6 Hz, 2H) , 1,85-1, 95 (m, 1H) , 3,36 (d, J= 6,3 Hz, 2H) , 4,0 (d, J= 7,08 Hz, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 5,46 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,12-7,16 (m, 5H), 7,24-7,34 (m, 5H).
Exemplo 1.45: Preparação de Ácido 2-(((lr,4r)-4-((6-Oxo- 3,4-difenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 19). A uma solução de 5,6-difenilpiridazin-3(2H)-ona (30 mg, 0,121 mmol) e carbonato de potássio (50,1 mg, 0,362 mmol) em DMF (1 ml) a temperatura ambiente foi adicionado 2-(((lr,4r)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (49,8 mg, 0,121 mmol). A reação foi agitada a 40 °C durante a noite. NaOH (0,201 ml, 0, 604 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada, de novo, durante a noite antes de ser extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram concentrados e purificados por meio de LCMS preparativa para dar um sólido branco (17,1 mg) . LCMS m/z = 433,2 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0, 96-1, 06 (m, 2H) , 1,13-1,23 (m, 2H) , 1,61-1,71 (m, 1H) ,
1, 80-1, 88 (t, J = 16 Hz, 4H) , 2,03-2,07 (m, 1H) , 3,38 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,09 (s, 2H) , 4,18 (d, J = 7,3 Hz, 2H) , 7,10-7,13 (m, 3H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,36-7,24 (m, 5H).
Exemplo 1.46: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(3— Clorofenil)-6-oxo-3-p-tolilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 47).
Etapa A: Preparação de 3,4-Dibromo-5-p-tolilfuran-2(5H)- ona. A uma mistura de 3,4-dibromo-5-hidroxifuran-2(5H)-ona (0,5 g, 1, 939 mmol) em tolueno (5 ml, 1, 939 mmol) foi adicionado AICI3 (0,310 g, 2,327 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta com água, extraída com EtOAc (3x20 ml), seca em MgS04 anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título sem purificação adicional. LCMS m/z = 332,8 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de 5-Bromo-6-p-tolilpiridazin-3(2H)- ona. À mistura de 3,4-dibromo-5-p-tolilfuran-2(5H)-ona (0,5 g, 1,506 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado NH2NH2 (0,047 ml, 1,506 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido bege (0,22 g). LCMS m/z = 264,9 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de 5-(3-Clorofenil)-6-p-tolilpiridazin-3(2H)-ona.
Num tubo vedado de parede grossa de 10 ml, uma mistura de 5-bromo-6-p-tolilpiridazin-3(2H)-ona (0,05 g, 0,189 mmol), ácido 3- clorofenilborónico (0,029 g, 0,189 mmol), Pd(Ph3P)4, (10,90 mg, 9,43 mmol) e K2C03 (0,283 ml, 0,566 mmol) em dioxano (2 ml) foi aquecido sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 2 h. A reação foi purificada por meio de HPLC preparativa para dar o composto do titulo (0,032 g). LCMS m/z = 297,1 [M+H]+.
Etapa D: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(3—
Clorofenil)-6-oxo-3-p-tolilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético.
Uma mistura de 5- (3-clorofenil)-6-p-tolilpiridazin-3(2H)-ona (30 mg, 0,101 mmol), 2— (((ls,4s)— 4- ((metilsulfoniloxi) metil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (34,0 mg, 0,101 mmol), terc-butóxido de potássio (22,69 mg, 0,202 mmol) e 18-coroa-6 (5,34 mg, 0,020 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi purificada por meio de LCMS preparativa para dar o composto do titulo como sólido branco (1 mg) . LCMS m/z = 481,1 [M+H]+; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1, 63-1,44 (m, 8H) , 2,04-1,78 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 3,52 (d, J = 6,8 Hz, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 4,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 6,92 (s, 1H) . 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7, 03-7, 09 (m, 4H) , 7,16 (t, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,32 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,20 (t, J = 8Hz, 1H).
Exemplo 1.47: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo- 3,4-difenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 3). O composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.43 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 433,2 [M+H]+.
Exemplo 1.48: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)4-((3-
Benzhidril-6-oxopiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 4). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.43 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 446,9 [M+H]+.
Exemplo 1.49: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(4-
Metoxifenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 5). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.43 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 463,1 [M+H]+.
Exemplo 1.50: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(3-
Fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 21).
Etapa A: Preparação de 2-Benzil-6-hidroxi-5-fenilpiridazin-3(2H)-ona. 3-Fenilfuran-2,5-diona (2,00 g, 11,5 mmol), benzilhidrazina (3,36 g, 17,2 mmol) e ácido acético (2 ml) foram aquecidos até 140 °C durante 3 h num tubo vedado de parede grossa de 20 ml sob irradiação de micro-ondas. Após arrefecer, um precipitado branco formado que foi filtrado e lavado três vezes com hexano e DCM. O sólido branco foi seco sob pressão reduzida para dar o composto do título (11,01 g) . LCMS m/z = 279,2 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 5,13 (s, 2H) , 7,00 (s, 1H) , 7,42-7,26 (m, 5H) , 7,49-7,43 (m, 3H), 7,66-7,60 (m, 2 H).
Etapa B: Preparação de 2-Benzil-6-hidroxi-5-fenilpiridazin-3(2H)-ona. 2-Benzil-6-hidroxi-5-fenilpiridazin-3(2H)-ona (3,33 g, 12,0 mmol) e oxicloreto de fósforo (11,2 ml, 119,6 mmol) foram aquecidos até 120 °C durante 0,5 h num tubo vedado de parede grossa de 20 ml sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia em coluna para dar o composto do título como um sólido laranja (1,466 g). LCMS m/z = 297,2 [M+H ] +; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 5,32 (s, 2H) , 6,91 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 5H), 7,55-7,44 (m, 5 H) .
Etapa C: Preparação de 6-Cloro-5-fenilpiridazin-3(2H)-ona. A uma solução de 2-benzil-6-cloro-5-fenilpiridazin-3 (2H)-ona (1,45 g, 4,89 mmol) em tolueno (15 ml) sob árgon a 90 °C foi adicionado cloreto de alumínio (1,629 g, 12,22 mmol) e a reação foi agitada durante 20 min. Foi então deixada que se arrefecesse até a temperatura ambiente e extinta com água, extraída com EtOAc, seca em MgS04 e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido branco (847,6 mg). LCMS m/z = 207 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 6,97 (s, 1H) , 7,41-7,54 (m, 5H) .
Etapa D: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((3-Cloro-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A uma solução de 6-cloro-5-fenilpiridazin-3(2H)-ona (407 mg, 1,970 mmol) e carbonato de potássio (544 mg, 3,94 mmol) em DMF (2 ml) a temperatura ambiente foi adicionado 2-(((ls,4s)-4-(tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (813 mg, 1,970 mmol). A reação foi agitada a 40 °C durante a noite, extinta com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram concentrados e purificados por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo limpo (678 mg). LCMS m/z = 447,3 [M+H] +; RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,49 (s, 9H) , 1,58-1,51 (m, 4H), 1,62 (s 1, 4H), 1,84-1,90 (m, 1H), 2,20-2,27 (m, 1H) , 3,45 (d, J= 7,07 Hz, 2H) , 3,96 (s, 2H) , 4,13 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 6,89 (s, 1H) , 7,42-7,44 (m, 2H) , 7,45-7,50 (m, 3H).
Etapa E: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((3—(3—
Fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A uma solução de 2-( ( (ls,4s)-4-((3-cloro-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (30,0 mg, 0,067 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado o ácido 3-fluorofenilborónico (10,3 mg, 0,074 mmol) , K2C03 a 2 M (0, 084 ml, 0,168 mmol) e Pd(PPh3)4 (7,76 mg, 0,007 mmol). A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 2 h. A reação foi filtrada através de uma coluna de celite com EtOAc e concentrada. O resíduo foi adicionado HC1 a 4 M em dioxano (0,168 ml, 0,671 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por meio de LCMS preparativa para dar o composto do titulo como um sólido branco (11,6 mg). LCMS m/z = 451,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1, 65-1,42 (m, 8H) , 1,83-1, 93 (m, 1H) , 2,27- 2,36 (m, 1H) , 3,53 (d, J= 6,82 Hz, 2H) , 4,14-4,09 (m, 2H) , 4,29 (d, J = 7,83 Hz, 2H) , 6, 87-6, 97 (m, 2H) , 7,02 (td, J = 8,34 Hz, 2,53 Hz, 1H) , 7,16-7,09 (m, 3H) , 7,21 (td, J = 8,02, 5,94 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H).
Exemplo 1.51: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((3—(2—
Fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 40). O composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 465,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,36-1,51 (m, 8H), 1,72-1,84 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 1H) , 2,28 (s, 3H) , 3,39-3,46 (m, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 4,12- 4,19 (m, 2H) , 6,65 (d, J = 10 Hz, 1H) , 6,91 (s, 1H) , 6,92 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,28-7,14 (m, 4H) .
Exemplo 1.52: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—( (3—(4—
Cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclophexil)metoxi)acético (Composto 52). O composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 484, 9 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,61-1,47 (m, 8H) , 1,81-1,90 (m, 1H) , 2,31 (s, 1H) , 3,52 (d, J = 6,5 Hz, 2H) , 4,10 (s, 2H) , 4,25 (d, J = 7,6
Hz, 2H) , 6,94 (dd, J = 8 Hz, 2Hz, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 7,09 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,16 (dd, J= 8 Hz, 2Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H) .
Exemplo 1.53: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—( (3—(4—
Cloro-3-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 53). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z= 485,4 [M+H]+; TH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,62-1,48 (m, 8H), 1,82-1,91 (m, 1H), 2,28-2,35 (m, 1H) , 3,53 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,25 (d, J = 7,5
Hz, 2H) , 6,83 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 7,03 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H).
Exemplo 1.54: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((3—(3—
Fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 38). O composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 487,5 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,57-1,49 (m, 8H) , 1,84-1,91 (m, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 3,52 (d, J = 6 Hz, 2H) , 2,28-2,34 (m, 1H) , 4,23 (d, J = 8
Hz, 2H) , 4,09 (s, 2H) , 6,76 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 11 Hz, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 7,01 (dd, J., = J2 = 8Hz, 1H) , 7,12 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,36-7,27 (m, 3H).
Exemplo 1.55: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3-p-tolilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 20). O composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 469,1 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,52-1,44 (m, 8H), 1,83 (s 1, 1H), 2,17 (s 1, 1H), 2,30 (s, 3H) , 3,48 (d, J= 6 Hz, 2H) , 4,02 (s, 2H) , 4,20 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 7,03 (s, 4H) , 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31-7,24 (m, 3H).
Exemplo 1.56: Preparação de Ácido 2-(((ls, 4s)-4-((3- (4-
Fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 22). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 451,1 [M+H]+.
Exemplo 1.57: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(2-
Clorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 23). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 467,4 [M+H]+.
Exemplo 1.58: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(4-
Clorofenil)-β-οχο-4-fenilpiridazin-l(6H-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 24). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 467,3 [M+H]+.
Exemplo 1.59: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(2-
Metoxifenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 25). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 463,2 [M+H]+.
Exemplo 1.60: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(3-
Metoxifenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 26). 0 composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 463,2 [M+H]+.
Exemplo 1.61: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((3—(3—
Fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 27). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 481,3 [M+H]+.
Exemplo 1.62: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(2,3-
Fifluorofenil)-β-οχο-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 28). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 469,4 [M+H]+.
Exemplo 1.63: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((3—(3—
Clorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 29). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 467,6 [M+H]+.
Exemplo 1.64: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(2-
Fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 35). 0 composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 451,1 [M+H]+.
Exemplo 1.65: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(4-
Etilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 36). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 461,3 [M+H]+.
Exemplo 1.66: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-4-fenil-3-(4-(trifluorometil)fenil)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 37). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 501,2 [M+H]+.
Exemplo 1.67: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(4-
Isopropilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 39). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 475,1 [M+H]+.
Exemplo 1.68: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(4- (Metiltio)fenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 41). 0 composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z= 479,3 [M+H]+.
Exemplo 1.69: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-3-fenil-4-(lH-pirazol-4-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 46). 0 composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 422,9 [M+H]+.
Exemplo 1.70: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-3-fenil-4-(piridin-3-il)piridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 44). 0 composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.50 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 434,2 [M+H]+.
Exemplo 1.71: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-
Fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin- 1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 18).
Etapa A: Preparação de 5-Bromo-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona. A uma solução de 3,4-dibromo-5-fenilfuran-2(5H)-ona (4,951 g, 15,57 mmol) em EtOH (5 ml) a 0 °C foi adicionado hidrazina, H20 (0,840 ml, 17,13 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 10 min antes do aquecimento até o refluxo durante 2 h. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente. 0 precipitado formado foi colhido por meio de filtração e lavado com etanol frio para produzir o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (2,530 g). LCMS m/z = 351 [M+H]+; RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7,47-7,49 (m, 3H) , 7,51-7,54 (m, 3H) .
Etapa B: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((4-Bromo-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A uma solução de 5-bromo-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (1,080 g, 4,30 mmol) e carbonato de potássio (1,189 g, 8,60 mmol) em DMF (10 ml) a temperatura ambiente foi adicionado 2-(((ls,4s) -4- (tosiloximetil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (1,775 g, 4,30 mmol) . A reação foi agitada durante a noite a 40 °C, extinta com água e extraída com
EtOAc. Os extratos orgânicos foram concentrados e purificados por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo limpo (431 mg). LCMS m/z = 491,4 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 9H), 1, 60-1,49 (m, 4H), 1:80-1, 88 (m, 1H) , 2,26 (s 1, 4H), 2,73 (t, J = 4,80 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 3,41 Hz, 2H) , 3,94 (s, 2H) , 4,15 (d, J = 7,58 Hz, 2H) , 7,38 (s, 1 H), 7,48-7,44 (m, 3H), 7,55-7,50 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético. A uma solução de 2-( ( (ls,4s)-4-((4-bromo-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H-Í1) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo (30 mg, 0,061 mmol) em dioxano (0,5 ml) foi adicionado ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborónico (12,5 mg, 0,073 mmol), Pd(PPh3)4 (7,05 mg, 0, 0061 mmol) e 2 M carbonato de potássio (0,076 ml, 0,153 mmol). A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 130 °C durante 1 h. Foi filtrada através de uma coluna de celite com EtOAc e concentrada. O resíduo foi adicionado HC1 a 4 M em dioxano (10 eq.) e agitado durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram concentrados e o resíduo foi purificado por meio de LCMS preparativa para dar o composto do título como um sólido branco (3,4 mg) . LCMS m/z = 481,2 [M+H]+.
Exemplo 1.72: Preparação de Ácido 2-(((ls, 4s)-4-((4- (3-
Metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 2). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 463,3 [M+H]+.
Exemplo 1.73: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-3-fenil-4-m-tolilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 9). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 447,0 [M+H]+.
Exemplo 1.74: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-Oxo-3-fenil-4-p-tolilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 10). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 446,9 [M+H]+.
Exemplo 1.75: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-
Fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 11). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 451,1 [M+H]+.
Exemplo 1.76: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(4-
Fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 12). 0 composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 451,1 [M+H]+.
Exemplo 1.77: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(2—
Clorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 13). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 467,3 [M+H]+.
Exemplo 1.78: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(4-
Clorofenil)-β-οχο-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 14). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 467,3 [M+H]+.
Exemplo 1.79: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(2—
Metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 15). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 463,3 [M+H]+.
Exemplo 1.80: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(4-
Metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 16). 0 composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 463,4 [M+H]+.
Exemplo 1.81: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-
Fluoro-3-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 17). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 481,2 [M+H]+.
Exemplo 1.82: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(5-
Cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 30). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 485,3 [M+H]+.
Exemplo 1.83: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-
Cloro-4-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 32). 0 composto do título foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 485,3 [M+H]+.
Exemplo 1.84: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3,5-
Diclorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 33). 0 composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 501,3 [M+H]+.
Exemplo 1.85: Preparação de Ácido 2—(((ls,4s)—4—((4—(3,4— Diclorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 34). O composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. LCMS m/z = 501,4 [M+H]+.
Exemplo 1.86: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-
Clorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-l(6H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 6). O composto do titulo foi preparado usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.71 para dar um sólido branco. 0 composto do titulo foi convertido no seu sal de sódio por meio do tratamento do mesmo com um equivalente de metóxido de sódio. LCMS m/z = 467,5 [M+H]+.
Exemplo 1.87: Preparação de Ácido 2-(((ls,4s)-4-((5-(3-
Clorofenil)-3-oxo-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 85).
Etapa A: Preparação de 2-(((ls,4s)-4-((5-(3-clorofenil)-3-oxo-6-p-tolil—1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo. A partir de 5-(3-clorofenil)-6-p-tolil-l,2,4-triazin-3 (2H)-ona e 2-( ( (ls,4s)-4- (tosiloximetil)ciclohexil)metoxi)acetato de terc-butilo, usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, etapa E, o composto do titulo foi obtido como um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,43-1,48 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) , 1,49-1,53 (m, 2H) , 1,56-1, 65 (m, 4H) , 1, 84-1, 92 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,45 (d, J= 6,82 Hz, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 4,22 (d, J= 7,58 Hz, 2H) , 7,12-7,17 (m, 4H) , 7,19 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 7,23-7,28 (m, 1H) , 7,37- 7,43 (m, 1H), 7,61 (t, J = 1,77 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2—(((Is,4s)—4—((5—(3—
Clorofenil)-3-oxo-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (Composto 85). A partir de 2-(((Is,4s)-4-((5-(3-clorofenil)-3-oxo-6-p-tolil-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi) acetato de terc-butilo, usando um método similar ao descrito no Exemplo 1.13, etapa F, o composto do titulo foi obtido como um sólido amarelo. LCMS m/z = 482,2 [M+H] +; ΤΗ RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36-1,54 (m, 6H) , 1,68-1,80 (m, 2H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,22- 3,27 (m, 1H) , 3,39 (d, J= 7,07 Hz, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 4,10 (d, J= 7,58 Hz, 2H), 7,13-7,19 (m, 4H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,36 (t, J= 7,96 Hz, 1H) , 7,47 (t, J= 1,77 Hz, 1H) , 7,51-7,54 (m, 1H), 12,49 (s, 1H).
Exemplo 1.88: Preparação de 2-(2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo-5- fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetamido)acetato de sódio (Composto 86 Sal de Sódio).
Etapa A: Preparação de ácido 2-(2-(((ls,4s)-4-((3-oxo-5- fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetamido)acético.
Uma mistura de ácido 2-( ( (ls,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (0,2 g, 0:447 mmol), 2- aminoacetato de terc-butilo (0,059 g, 0,447 mmol), HATU (0,170 g, 0,447 mmol) e Et3N (0,187 ml, 1,341 mmol) em DMF (2 ml) foi agitado a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa. Ao produto acima foi adicionado HC1 (2 ml, 8,00 mmol) em 1,4-dioxano. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. Em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título. LCMS m/z = 505,3 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de 2-(2-(((ls,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-1,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclobexil)metoxi)acetamido)acetato de sódio. A uma mistura de ácido 2-(2-( ((ls,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetamido)acético (0,1 g, 0,198 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado solução de NaOH a 0,5 M (0,396 ml, 0,198 mmol) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido amarelo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,15 (m, 5H) , 4,25 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 4,14 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,03 (s, 2H) , 3,49 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 1,84 (m, 1H) , 1,61-1,49 (m, 9H).
Exemplo 1.89: Preparação de Ácido 2-(2-(((ls,4s)-4-((3-Oxo- 5-fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acetamido)etanossulfónico (Composto 87).
Num balão de 50 ml, ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il) metil) ciclohexil)metoxi)acético (1,0 g, 2,235 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionilo (7,6 g, 63,8 mmol) e aquecido a 80 °C durante 6 horas. A mistura foi arrefecida e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 ml) e arrefecido até 10 °C. Taurina (0,839 g, 6,70 mmol) dissolvida em solução de hidróxido de sódio aquoso (0,259 g em 5 ml H20) foi adicionada. A mistura foi agitada a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos, e o resíduo foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e HC1 a 1 N (10 ml cada) . A camada aquosa foi concentrada e o sólido amarelo resíduo foi suspenso em etanol e filtrado. O filtrado foi concentrado e isopropanol foi adicionado. O sólido castanho foi filtrado e seco para dar o composto do título (100 mg). LCMS m/z = 555,8 [M+H]+; ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34-1,59 (m, 6H) , 1,77 (s, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,55 (t, J = 6,44 Hz, 1H) , 2,71 (s, 1H) , 3,05 (s, 3H) , 3,16-3,46 (m, 4H) , 3,73-3, 87 (m, 2H) , 4,11 (d, 1H) , 7,15 (s, 3H) , 7,27-7,50 (m, 4H) , 7,65 (s, 3H) , 7,95 (t, J = 5,18 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H).
Exemplo 2: Ensaio homogéneo de fluorescência resolvida no tempo (HTRF®) para medição direta de cAMP
Os compostos foram rastreados para os agonistas do recetor humano de prostaciclina (PGI2), utilizando o ensaio HTRF® para a medição direta de cAMP (Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1: 291-303, 2003) e células CHO-K1 recombinantes transfetadas de forma estável com o recetor humano de prostaciclina. As células CHO-Kl foram obtidas a partir de ATCC (Manassas, VA; n°. de catálogo CCL-61) . Foi detetado um agonista do recetor de prostaciclina no ensaio HTRF® para a medição direta de cAMP como um composto que aumentou a concentração de cAMP. O ensaio HTRF® também foi usado para determinar os valores de EC5o para os agonistas do recetor de prostaciclina.
Princípio do ensaio: O kit de ensaio HTRF® foi comprado de Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; n° . de catálogo 62AM4PEC). O ensaio HTRF® sustentado pelo kit é um imunoensaio competitivo entre o cAMP endógeno produzido pelas células CHO-Kl e o cAMP marcador marcado com o corante d2. A ligação do marcador é visualizada por um anticorpo monoclonal anticAMP marcado com criptato. O sinal especifico (isto é, a transferência de energia de ressonância de fluorescência, FRET) é inversamente proporcional à concentração de cAMP não marcado na amostra ou no padrão.
Curva padrão: A taxa de fluorescência (665 nm / 620 nm) dos padrões (0,17 a 712 nM de cAMP) incluídos no ensaio foi calculada e usada para gerar uma curva padrão de cAMP de acordo com as instruções do fabricante do kit. A taxa de fluorescência das amostras (composto de teste ou tampão do composto) foi calculada e usada para deduzir as respetivas concentrações de cAMP por referência à curva padrão de cAMP .
Configuração do ensaio: 0 ensaio HTRF® foi realizado utilizando um protocolo de duas etapas, essencialmente, de acordo com as instruções do fabricante do kit, em 20 μΐ de volume total por poço num formato de placas de 384 poços (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; n° . de catálogo 6008280) . Para cada um dos poços experimentais foram transferidas 3000 células CHO-K1 recombinantes em 5 μΐ de tampão de ensaio (solução salina tamponada com fosfato contendo cloreto de cálcio e cloreto de magnésio (Invitrogen, Carlsbad, CA; n° . de catálogo 14040) suplementado com IBMX (100 μΜ) e rolipram (10 μΜ) (inibidores da fosfodiesterase; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; n°. de catálogo 15879 e n°. de catálogo R6520, respetivamente) e 0,1 % da fração V de albumina de soro bovino (BSA) (Sigma-Aldrich; n°. de catálogo A3059)), seguido pelo composto de teste em 5 μΐ de tampão de ensaio ou 5 μΐ de tampão de ensaio. A placa foi então incubada à temperatura ambiente durante 1 h. A cada poço foi então adicionado 5 μΐ de conjugado de cAMP-d2 em tampão de lise e 5 μΐ de conjugado de criptato em tampão de lise, de acordo com as instruções do fabricante do kit. A placa foi então ainda incubada à temperatura ambiente durante 1 h, após o que a placa de ensaio foi lida.
Leitura do ensaio: A leitura HTRF® foi realizada utilizando um leitor de microplacas PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) ou Envision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Certos compostos da presente invenção e os seus correspondentes valores de atividade são apresentados no QUADRO B.
Determinados outros compostos da invenção tiveram valores de atividade neste ensaio que variam desde cerca de 2,1 nM a cerca de 4 μΜ neste ensaio.
Exemplo 3: Teste de inibição de agregação de plaquetas em humano 0 sangue recolhido a partir de voluntários humanos saudáveis em solução aquosa de citrato trissódico foi centrifugado a 150 g durante 15 minutos, e a camada superior foi recuperada para se obter o plasma rico em plaquetas (PRP). O sangue residual foi centrifugado a 3000 g durante 10 minutos, e o sobrenadante foi recolhido como plasma pobre em plaquetas (PPP) . A concentração de plaquetas no PRP foi determinada utilizando um contador de partículas Beckman Coulter série Z (Beclanan, Fullerton, CA), e ajustada a 250.000 plaquetas / μΐ utilizando o PPP. 480 μΐ de PRP foi pré-incubado a 37 °C e agitado a 1200 rpm com 10 μΐ de solução aquosa do composto de teste durante 1 minuto antes da indução da agregação pela adição de 10 μΐ de solução aquosa de adenosina difosfato (ADP) para ajustar a concentração final de ADP no PRP a 1 x 10~5 Μ. A amplitude máxima da resposta de agregação no espaço de 3 minutos foi determinada e medida em triplicado utilizando o agregómetro Chronolog modelo 490 (Chronolog Corp., Havertown, PA) . A percentagem de inibição da agregação foi calculada a partir da diminuição máxima da densidade ótica da amostra de controlo (adição de água em vez da solução de composto de teste) e das amostras que continham o composto de teste. 0 composto de teste foi adicionado para ajustar a concentração final para a gama de 1CT9 a 1CT4 M, e os valores de IC50 foram determinados por percentagem de inibição da agregação em cada concentração. Os resultados são mostrados no Quadro C.
Certos outros compostos da invenção tinham valores de atividade neste ensaio que variam desde cerca de 12 nM a cerca de 160 nM neste ensaio. É evidente que os compostos da presente invenção inibem marcadamente a agregação de plaquetas no PRP humano. Exemplo 4: Modelo de hipertensão arterial pulmonar em rato
Animais: Ratos Wistar machos (100 - 150 g no inicio do estudo) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) foram alojados dois por gaiola e mantidos numa instalação com controlo de humidade (40 - 60 %) e temperatura (68 - 72 °F) , num ciclo de 12 horas luz / escuro (luzes acesas às 06:30), com livre acesso a alimentos (Harlan Teklad, Orange CA, Rodent Diet 8604) e água. Os ratos foram permitidos a uma semana de habituação ao biotério antes do teste.
Modelo de monocrotalina em rato: O modelo de monocrotalina (MCT) em rato é um modelo padrão e bem aceite de hipertensão arterial pulmonar. A MCT induz danos agudos endoteliais pulmonares associados à inflamação vascular pulmonar. Posteriormente, as células do músculo liso da artéria pulmonar proliferam, obstruindo pequenos vasos pulmonares e levando à hipertensão arterial pulmonar grave, incluindo a hipertrofia ventricular direita. (Veja-se, por exemplo, Schermuly et al., Circ. Res., 2004, 94: 1101- 1108 . )
Os ratos receberam aleatoriamente uma única injeção subcutânea quer de 60 mg/kg de MCT (Sigma, St. Louis, MO) ou de 0,9 % de solução salina ("sham"), e foram designados para receber a administração oral de 20 % de hidroxipropil beta-ciclodextrina (veiculo) ou composto de teste (30 mg/kg; figuras 7 e 8). Foram usados 10-1 ratos por grupo de tratamento. 24 h após a administração de MCT, foi administrado por sonda oral o composto de teste ou o veiculo, duas vezes por dia, durante 21 dias consecutivos. Os pesos da câmara do coração foram medidos no dia 22. Os ratos foram anestesiados com pentobarbital por via intraperitoneal (50 mg/kg), a cavidade do tórax foi aberta e o coração foi excisado. O ventrículo direito foi dissecado livre do septo e do ventrículo esquerdo, e foram pesadas ambas as partes. A razão de peso do ventrículo direito (RV) para o peso do ventrículo esquerdo mais o septo (LV + S) (esta razão é indicada como "RV / (LV + S)" nas figuras 7 e 8) foi calculada como um índice da resposta hipertrófica para a hipertensão arterial pulmonar induzida e, como tal, como um índice de eficácia terapêutica de um composto de teste para a hipertensão arterial pulmonar. É evidente a partir da observação das figuras 7 e 8 que a administração oral dos compostos 23 e 22 inibiu a resposta hipertrófica à hipertensão arterial pulmonar induzida e, como tal, evidenciado a eficácia terapêutica para a hipertensão arterial pulmonar. É evidente a partir da observação da Figura 1 que a administração oral do Composto 68 inibiu a resposta hipertrófica à hipertensão arterial pulmonar induzida e, como tal, evidencia a eficácia terapêutica para a hipertensão arterial pulmonar.
Os peritos na técnica reconhecerão que várias modificações, adições, substituições e variações aos exemplos ilustrativos apresentados no presente documento podem ser feitas.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • EP 0442448 A2 [0006]
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Lisboa, 1 de Outubro de 2015

Claims (50)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto selecionado a partir de compostos de Fórmula Ia e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo:
    em que: R1 é selecionado a partir de: He Ci-C8 alquilo; R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; e X é selecionado a partir de: N e CH.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é Ci-C6 alquilo.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, etilo, fluoro, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo e trifluorometilo.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, lH-pirazol- 4-ilo, metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; em que os ditos metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais subst ituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, etilo, fluoro, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo e trifluorometilo.
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2- cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2- fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4- diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-2- fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3- fluoro-4- metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4- (trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4- iso- propilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5- cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5- metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, etilo, fluoro, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo e trifluorometilo.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é selecionado a partir de: metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; em que os ditos metilo, fenilo, piridinilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, etilo, fluoro, isopropilo, metoxi, metilo, metiltio, fenilo e trifluorometilo.
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é selecionado a partir de: 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5- metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin- 4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo.
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio.
  12. 12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, fluoro, metoxi e metilo.
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 é selecionado a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, fenilo, piridinilo e tiofen-2-ilo; em que os ditos fenilo, piridinilo e tiofen-2-ilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: cloro, fluoro, metoxi e metilo.
  14. 14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 é selecionado a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2- metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3- cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5- metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3-ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e tiofen-2-ilo.
  15. 15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que X é N.
  16. 16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que X é CH.
  17. 17. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula Ic e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo:
    em que: R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; e R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci~C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio.
  18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula Ic e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
    R2 é selecionado a partir de: 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxi- fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin- 3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; e R3 é selecionado a partir de: H, lH-pirazol-4-ilo, 2,3-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2-fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metiltiofen-2- ilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3- ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e tiofen-2-ilo.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula Ig e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo:
    em que: R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; e R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio.
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula Ig e sais farmaceuticamente aceitáveis,solvatos e hidratos do mesmo: em que:
    R2 é selecionado a partir de: 2,3-difluorofenilo, 2- clorofenilo, 2-fluoro-4-metilfenilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxi- fenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-(metiltio)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-etilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 4-metoxifenilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 6-cloropiridin- 3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, benzhidrilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo e tiofen-3-ilo; e R3 é selecionado a partir de: Η, lH-pirazol-4-ilo, 2,3- difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-fluoropiridin-3-ilo, 2- fluoropiridin-4-ilo, 2-metoxifenilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4- metiltiofen-2- ilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 6-fluoropiridin-3- ilo, m-tolilo, fenilo, p-tolilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo e tiofen-2-ilo.
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado a partir dos seguintes compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: ácido 2- ( ( (ir,4r)-4-((4-(3-metoxifenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il) metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (is,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (is,4s)-4- ( (6-oxo-3,4-difenilpiridazin-l(6H)-il) metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (is,4s)-4- ( (3-benzhidril-6-oxopiridazin-l(6H)-il) metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (is,4s)-4-((3-(4-metoxifenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6 H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-clorofenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ir,4r)-4-((3-benzhidril-6-oxopiridazin-l(6H)-il) metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((4-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (6-oxo-3-fenil-4-m-tolilpiridazin- 1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((Is,4s)-4-((6-oxo-3-fenil-4-p-tolilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(3-fluorofenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(4-fluorofenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(2-clorofenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((4-(4-clorofenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((4-(2-metoxifenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((4-(4-metoxifenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (4- (2-fluoro-3-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((Is,4s)-4-((4-(3 — fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((6-oxo-3,4-difenilpiridazin-l(6H) -il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( ( 6-oxo-4-fenil-3-p-tolilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(3-fluorofenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(4-fluorofenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-( ((Is,4s)-4-((3-(2-clorofenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(4-clorofenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((Is,4s)-4-((3-(2-metoxifenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((3-(3-metoxifenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-((( (Is,4s)-4- ( (3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo- 4-fenilpiridazin-l(6H)- il) metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((3-(2,3-difluorofenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(3-clorofenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (4-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6 H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (4-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((4-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( ( (ls,4s)-4-((4-(3,5-diclorofenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( ( (ls,4s)-4-((4-(3,4-diclorofenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6 H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-(2-fluorofenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 — ( ( (ls,4s)—4—((3—(4-etilfenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(4- (trifluorometil)fenil)piridazin-l(6H)-il) metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((3-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (3- (4-isopropilfenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6 H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (3-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2— ( ( (ls,4s)—4—((3—(4—(metiltio)fenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( ( 6-oxo-4-fenil-3-(piridin-3- il)piridazin-l(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( ( (ls,4s)-4- ( (3-oxo-5,6-di-p-tolil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((Is,4s)-4-((6-oxo-3-fenil-4-(piridin-3- il)piridazin-l(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((4-(5-metiltiofen-2-il)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( ( 6-oxo-3-fenil-4-(lH-pirazol-4- il)piridazin-l(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (4-(3-clorofenil)-6-oxo-3-p- tolilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-oxo-5,6-difenil-l,2,4-triazin- 2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-( ( (Is,4s)-4-( (5,6-bis(4-fluorofenil)-3-oxo-l,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((4-(4-metiltiofen-2-il)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (4-(2-metilpiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (3-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (3-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (4-(2-fluoropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (4-(2-cloropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((6-oxo-4-fenil-3-(piridin-4- il)piridazin-l(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((6-oxo-4-feny)-3-(tiofen-2- il)piridazin-l(6 H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (4-(2-fluoropiridin-4-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( (4-(5-metilpiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4- ( ( 6-oxo-4-fenil-3- (tiofen-3- il)piridazin-l(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((3-(5-metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (3-(6-metilpiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (6- (4-fluorofenil)-3-oxo-5-fenil- 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (3-(6-cloropiridin-3-il)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (4-(5-cloropiridin-3-il)-6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((5-(3-clorofenil)-3-oxo-6-fenil- 1.2.4- triazin-2 (3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (6-(4-metoxifenil)-3-oxo-5-fenil- 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (5-(3-metoxifenil)-3-oxo-6-fenil- 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (6-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-oxo-5-fenil-l,2,4-triazin-2(3H)- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2 - ( ( (ls,4s)-4-((6-(4-clorofenil)-3-oxo-5-fenil- 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((ls,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (5-(3-fluorofenil)-3-oxo-6-fenil- 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (lr,4r)-4-((6-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-oxo-5-fenil-l,2,4-triazin-2(3H)- il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (lr,4r)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-(piridin-3-il)- 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((3-oxo-6-(piridin-3-il)-5-p-tolil-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((3-oxo-5-(piridin-4-il)-6-p-tolil- 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((Is,4s)-4-((3-oxo-5-m-tolil-6-p-tolil-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2-(((lr,4r)-4-((3-oxo-6-fenil-5-m-tolil-l,2,4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; ácido 2- ( ( (lr,4r)-4-((5-(3-fluorofenil)-3-oxo-6-fenil- 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi) acético; ácido 2-( ( (lr,4r)-4-((3-oxo-5-m-tolil-6-p-tolil-l ,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético; e ácido 2-((( Is,4s)-4-((3-oxo-6-fenil-5-(tiofen-2-il) - 1.2.4- triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético .
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2- ( ( (Is,4s)-4-((4-(3-metoxifenil)-6-oxo-3- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil)metoxi)acético (Composto 2), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (6-oxo-4-fenil-3-p-tolilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 20), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  24. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2 — ( ( (1s,4s)-4-((3-(4-clorofenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 24), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  25. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((3-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 40), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  26. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2—(((ls,4s)—4—((3—(4—(metiltio)fenil)-6-oxo-4- fenilpiridazin-1(6H)-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 41), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  27. 27. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (3-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-4-fenilpiridazin-1(6 H)-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 52), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  28. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4- triazin-2(3H-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 68), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  29. 29. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2- ( ( (ls,4s)-4-((6-(4-metoxifenil)-3-oxo-5-fenil- l,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 69), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  30. 30. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2- ( ( (ls,4s)-4- ( (6-(2-fluoro-4-metilfenil)-3-oxo-5-fenil-l,2,4-triazin-2(3H-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 71), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  31. 31. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que é: ácido 2 - ( ( (ls,4s)-4- ( (6-(4-clorofenil)-3-oxo-5-fenil- l,2,4-triazin-2(3H)-il)metil)ciclohexil) metoxi)acético (Composto 72), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo.
  32. 32. Um pró-fármaco de um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula lia e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo: em que:
    R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-Cg alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; R5 é selecionado a partir de: He carboxilo; e R6 é selecionado a partir de: He Ci-C6 alquilo; em que Ci—C6 alquilo é opcionalmente substituído com 4- hidroxifenilo, amino, carboxamida, carboxilo, guanidino, hidroxilo, imidazolilo, indolilo, metiltio, fenilo, pirrolidinilo, sulfo e tiol.
  33. 33. Um pró-fármaco de um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula lia e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo:
    em que: R2 é selecionado a partir de: Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi, Cg-C8 alquiltio, arilo, Ci-C8 haloalquilo e halogénio; R3 é selecionado a partir de: H, Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo; em que os ditos Ci-C8 alquilo, arilo e heteroarilo são, cada um, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, cada um, independentemente selecionados a partir de: Ci-C8 alquilo, Ci-C8 alcoxi e halogénio; R5 é H ou carboxilo; e R6 é H ou -CH2SO3H.
  34. 34. Um pró-fármaco de acordo com a reivindicação 32, selecionado a partir de: ácido 2-(2-(((ls,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin-2(3H)- il)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido)acético e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo.
  35. 35. Um pró-fármaco de acordo com a reivindicação 32, selecionado a partir de: ácido 2-(2-(( (Is,4s)-4-((3-oxo-5-fenil-6-p-tolil-l,2,4-triazin-2(3H)- il)metil)ciclohexil)metoxi)acetamido)etanossulfónico e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos do mesmo.
  36. 36. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  37. 37. Um processo para preparar uma composição que compreende misturar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  38. 38. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
  39. 39. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, para utilização num método de modulação da atividade de um recetor da PGI2.
  40. 40. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, para utilização num método para agonizar um recetor da PGI2.
  41. 41. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, para utilização num método de tratamento de um distúrbio mediado por recetor da PGI2.
  42. 42. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, para utilização num método de tratamento de PAH.
  43. 43. Um composto de acordo com a reivindicação 42, em que a dita PAH é selecionada a partir de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatoide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial; PAH associada à hipertensão portal; PAH associada à infeção por VIH; PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada à esplenectomia; PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo; PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); ou PAH associada com a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) .
  44. 44. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 36, para utilização num método de tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária, doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos aterosclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com a diabetes, neuropatia diabética periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoriase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepse e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).
  45. 45. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, no fabrico de um medicamento para modular a atividade de um recetor da PGI2.
  46. 46. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, no fabrico de um medicamento para agonizar um recetor da PGI2.
  47. 47. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por recetor da PGI2.
  48. 48. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, no fabrico de um medicamento para o tratamento de PAH.
  49. 49. Utilização de acordo com a reivindicação 48, em que a dita PAH é selecionada a partir de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada a uma doença vascular do colagénio selecionada a partir de: escleroderma sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistémico (LES), artrite reumatoide, arterite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada a uma doença cardíaca congénita selecionada a partir de: defeito do septo atrial (ASD), defeito do septo ventricular (VSD) e persistência do canal arterial; PAH associada à hipertensão portal; PAH associada à infeção por VIH; PAH associada à ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada à telagiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada à esplenectomia; PAH associada a envolvimento venoso ou capilar significativo; PAH associada à doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); ou ou PAH associada com a hemangiomatose capilar pulmonar (PCH) .
  50. 50. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31 ou um pró-fármaco de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir de: agregação plaquetária doença arterial coronária, enfarte do miocárdio, ataque isquémico transitório, angina, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, fibrilhação atrial, formação de coágulos sanguíneos aterosclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado com a diabetes, neuropatia diabética periférica, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), colite ulcerativa, lesão de isquemia-reperfusão, restenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepse e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Lisboa, 1 de Outubro de 2015
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