BR112021010341A2 - 3,3-difluoroalilaminas ou sais das mesmas e composições farmacêuticas que compreendem as mesmas - Google Patents

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Hyok Jun CHO
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So Young Kim
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Abstract

3,3-DIFLUOROALILAMINAS OU SAIS DAS MESMAS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM AS MESMAS, USOS DAS MESMAS E MÉTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA 1aa. A presente invenção refere-se a 3,3-difluoroalilaminas ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, processos de preparação das mesmas, composições farmacêuticas que compreendem as mesmas, e usos das mesmas. As 3,3-difluoroalilaminas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas exibem atividade inibitória potente sobre VAP-1 e, portanto, podem ser de forma útil aplicados, por exemplo, para o tratamento e profilaxia de esteatose hepática não alcoólica (NASH).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “3,3- DIFLUOROALILAMINAS OU SAIS DAS MESMAS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEM AS MESMAS, USOS DAS
MESMAS E MÉTODO DE PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA 1aa”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Coreana No. 10-2018-0161725, depositado em 14 de dezembro de 2018, e Pedido de Patente Coreana No. 10-2019- 0137387, depositado em 31 de outubro de 2019, a íntegra de cada um dos quais é incorporada por referência neste documento em sua íntegra.
CAMPO
[002] A presente tecnologia refere-se a 3,3-difluoroalilaminas ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, possuindo atividade inibitória sobre a proteína de adesão vascular (VAP-1), um processo para a preparação da mesma, uma composição farmacêutica compreendendo a mesma, e usos da mesma.
ANTECEDENTE
[003] A proteína-1 de adesão vascular (VAP-1) é uma amina oxidase sensível à semicarbazida (SSAO), que é abundantemente presente em plasma humano. VAP-1 é uma ectoenzima compreendendo uma cauda citoplásmica curta, um único domínio de transmembrana, e um domínio extracelular com grande e alta glicosilação contendo o centro de atividade. Além disso, VAP-1 existe não apenas como uma forma ligada à membrana no endotélio, mas também como uma forma solúvel em soros (solúvel VAP-1, sVAP-1). Esta forma foi mostrada ser um produto clivado da VAP-1 ligada à membrana, e parece ter propriedades similares como a forma ligada ao tecido. Foi também reportado que a VAP-1 é normalmente armazenada em grânulos intracelulares dentro de células endoteliais, mas quando uma resposta inflamatória é evocada em resposta a estímulos inflamatórios, ela é translocada sobre a membrana celular, e sua expressão é super-regulada, e, portanto, ela é expressa mais fortemente em tecidos inflamados em vez de em tecidos normais.
[004] Substratos para VAP-1 incluem metilamina endógena e aminoacetona, bem como algumas aminas xenobióticas tais como tiramina e benzilamina.
[005] VAP-1 possui duas funções fisiológicas: a primeira é atividade de amina oxidase mencionada anteriormente nesta seção, e a segunda é atividade de adesão celular. Devido a estas duas atividades, VAP-1 foi mostrada desempenhar um papel essencial no vazamento de células inflamatórias quando ela age como uma proteína de adesão para leucócitos em sítios inflamados [Trends Immunol. (2001) 22: 211]. Camundongos transgênicos deficientes de VAP-1 são saudáveis, desenvolvem-se normalmente, e fértil, e fenotipicamente normal, mas exibem um decréscimo acentuado nas respostas inflamatórias evocadas em resposta a vários estímulos inflamatórios [Immunity. (2005) 22: 105].
[006] Além disso, atividade inibitória de VAP-1 em múltiplos modelos animais de doenças humanas (por exemplo, inflamação da pata induzida por carragenina, colite induzida por oxazolona, inflamação de pulmão induzida por lipopolissacarídeo, artrite induzida por colágeno, uveite induzida por endotoxina) pelo uso de anticorpos ou moléculas pequenas foi mostrada prevenir que o leucócito role, adira, e vaze, e reduz os níveis de citocinas inflamatórias e quimiocinas, desse modo reduzindo a severidade da doença [Eur J Immunol. (2005) 35: 3119; J Pharmacol Exp Ther. (2005) 315: 553; Annu Rep Med Chem. (2007) 42: 229; FASEB J. (2008) 22: 1094]. A inflamação é a primeira reação do sistema imune para infecção ou estímulo, e em tal processo, o movimento de leucócitos no tecido através a circulação é uma importante etapa. Os leucócitos são primeiro ligados a proteínas de adesão e então aderidos ao endotélio antes que eles comecem a passar através das paredes de vaso sanguíneos. VAP-1 é altamente expressa em vênulas endoteliais (HEV) tais como vênulas endoteliais altas em orgãos linfoides, bem como células endoteliais sinusoidais hepáticas, (HSEC), células da musculature lisa, e adipócitos. A expressão VAP-1 sobre a superfície celular de células endoteliais é estritamente regulada e é aumentada durante inflamação. A VAP-1 ativa NF-KB quando ela está presente no substrato, e a NF-<xB é ativada dentro da HSEC enquanto a E-selectina e quimiocina IL-8 que são outras moléculas de adesão são super-reguladas ex vivo. Isto sugere que a VAP-1 pode ser um fator essencial para a regulação da resposta inflamatória. Portanto, parece provável que inibidores de VAP-1 podem ser fármacos anti- inflamatórios eficazes em uma ampla faixa de doenças humanas.
[007] Doenças hepáticas graxas não alcoólicas (NAFLD), histologicamente, abrangem esteatose simples, hepatoestease não alcoólica (NASH), e cirrose hepática. Entre estas, ao contrário da esteatose simples (fígado graxo não alcoólico, NAFL), NASH progride potencialmente para cirrose hepática e hepatoma (carcinoma hepatocelular). Em NASH, resistência à insulina é sabida desempenhar um importante papel na progressão de doença, juntamente com estresse oxidativo, cascata inflamatória, e fibrose. Em pacientes com NAFLD, descobriu-se que os níveis de sSVAP-1 eram elevados, e em camundongos com nocaute de VAP-1 (K/O), fibrose hepática induzida por tetracloreto de carbono foi reduzida em comparação com aquela em animais tipo selvagem. Além disso, melhora de fibrose hepática por inibição de VAP-1 após administração de anticorpo VAP-1 foi identificada por mudanças histológicas [J Clin Invest (2015) 125: 501]. Desse modo, descobriu-se que a VAP-1 está associada com NASH em estudos clínicos e modelos animais de doenças. Atividade inibitória de
VAP-1 no modelo de animal induzido por tetracloreto de carbono parece ser devido a uma redução na infiltração de leucócitos tais como células T, células B, células NKT, e células NK observados em fibrose hepática, e inibidores de VAP-1 que possuem o potencial para o tratamento de doenças fibróticas.
[008] Desse modo, uma substância que inibe VAP-1 pode ser aplicada para prevenção e tratamento de várias doenças inflamatórias e doenças fibróticas.
SUMÁRIO
[009] Os presentes inventores descobriram que triazolonas possuindo grupos 3,3-difluoroalilamina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem atividade inibitória sobre VAP-1. No entanto, as 3,3- difluoroalilaminas ou seus sais podem ser de forma útil usados no tratamento e profilaxia de várias doenças mediadas por VAP-1, por exemplo, esteatose hepática não alcoólica (NASH).
[0010] No entanto, a presente tecnologia fornece as 3,3- difluoroalilaminas ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processos de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, e o uso dos mesmos.
[0011] De acordo com um aspecto da presente tecnologia, é fornecida uma 3,3-difluoroalilamina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0012] De acordo com outro aspecto da presente tecnologia, é fornecido um processo de preparação de uma 3,3-difluoroalilamina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0013] De acordo com outro aspecto da presente tecnologia, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma 3,3- difluoroalilamina ou seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo.
[0014] De acordo com outro aspecto da presente tecnologia, é fornecido um método de tratamento compreendendo administrar uma 3,3-difluoroalilamina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0015] De acordo com outro aspecto da presente tecnologia, e fornecido o uso de uma 3,3-difluoroallamina ou seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para inibição de proteína 1 de adesão vascular.
[0016] Foi descoberto pela presente tecnologia que triazolonas possuindo grupos 3,3-difluoroalilamina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem atividade inibitória sobre VAP-1. No entanto, os compostos de acordo com a presente tecnologia ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser de forma útil aplicados para o tratamento e profilaxia de várias doenças mediadas por VAP-1, por exemplo, esteatose hepática não alcoólica (NASH).
[0017] É fornecido aqui em um aspecto um composto de Fórmula X o HAN nÁ XD o
F F (Fórmula X)
[0018] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0019] em que
[0020] néO0,1ou2e
[0021] A é um grupo arila ou um grupo heterocíclico, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N, ou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático; e em que referido grupo arila ou referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R; e
[0022] R é um anel cíclico substituído ou não substituído,
opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N, ou S, e referido anel cíclico é aromático ou não aromático.
[0023] Em algumas modalidades, A é arila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em algumas modalidades, A é fenila substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em algumas modalidades, A é um grupo heterocíclico possuindo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N, ou S; referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático; e referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C13 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em algumas modalidades, A é um grupo heteroarila possuindo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N, ou S; e referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em algumas modalidades, A é piridina, pirazina ou tiofeno, em que A é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-.3 alguila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em algumas modalidades, R é um anel cíclico opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo, e referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1i.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-Ci; alquilaminocarbonila mono- ou di-C1ie alquilaminossulfonila, Ci6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C16 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, C1.6 alquilpirazolila, triazolila, pirrolidinonila e pirrolidinila. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
[0024] É fornecido aqui em um aspecto um composto de Fórmula Y o HAN nÁ XD o
F F (Fórmula Y)
[0025] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0026] em que
[0027] né 0O,1ou2;
[0028] A é um grupo arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em fenila, piridina, pirazina, tiofeno e benzotiofeno;
[0029] em que referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R;
[0030] em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di- hidroindol-2-ona, — quinolin-2-o0na, — 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, — 3,4-di- hidroquinolin-2-ona, 3,4-di-hidro-1,4-benzoxazina, 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-o0na, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, 2,3-di-hidro-pirido[2,3- b][1 ,A]Joxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1 ,4]Joxazina, pirido[2,3- b][1 ,4Joxazin-2-ona, pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2- ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazo!l e tiofeno;
[0031] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio,
C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 — alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcar- bonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, C1-6 alquilpirazolila, triazolila, pirrolidinonila, e pirrolidinila.
[0032] Em algumas modalidades, n é O ou 1, e A é fenila, piridina ou tiofeno, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em algumas modalidades, referido grupo arila ou heteroarila é substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio e -R. Em algumas modalidades, referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-o0na, pirazol e 3,4-di- hidroquinolin-2-ona, referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di- C1-6 alquilamino, C1.6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminos- sulfonila, C1.6 alquilsulfonila, C1.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, = morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila. Em algumas modalidades, referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C'1.6 alquila, C1-.6 alquilsulfonila, di-C1.6 alquilamino e piperazinila. Em algumas modalidades, n é 0; A é fenila; em que referida fenila é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e -R; em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, 3,4-di- hidroquinolin-2-ona e pirazol; e em que referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1. alquila, C1.6 alquilsulfonila, di-C1.6 alquilamino e piperazinila.
Em algumas modalidades, n é 0; A é piridina; em que referida piridina é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, e -R; em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, 3,4-di- hidroquinolin-2-ona e pirazol; e em que referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1. alquila, C1.6 alquilsulfonila, di-C1.6 alquilamino e piperazinila.
Em algumas modalidades, n é 0; A é tiofeno; em que referido tiofeno é substituído por um ou dois anéis cíclicos selecionados do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2-ona e pirazol; e em que referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, di-C1-6 alquilamino e piperazinila.
Em algumas modalidades, A é fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R.
Em algumas modalidades, A é fenila substituída por -R.
Em algumas modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-o0na, pirazol, benzodioxol e 3,4-di- hidroquinolin-2-0na; em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C16 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-.6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinonila.
Em algumas modalidades, A é piridina substituída por -R.
Em algumas modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirimidina, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 2,3- di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol e tiofeno em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C16 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, = morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinonila.
Em algumas modalidades, A é tiofeno substituído por -R.
Em algumas modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di-hidroindol-2-ona, quinolin-2-ona, 3,4-di-hidroisoquinolin-1- ona, 3,4-di-hidroquinolin-2-o0na, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-di- hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5- alpiridina, pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-o0na e 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona; em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1+6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-.6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, — morfolinilcarbonila, — piperazinila, — acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
Em algumas modalidades, À é benzotiofeno substituído por -R.
Em algumas modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina,
piridin-2-ona, pirazol, benzodioxol e 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1+6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-.6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, — morfolinilcarbonila, — piperazinila, — acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila. Em algumas modalidades, n é O. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
[0033] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula 12
RI o LL OO, No FF N (Fórmula 12)
[0034] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0035] em que
[0036] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[0037] R2 é um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[0038] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída por triazolila, C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em algumas modalidades, R? é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, em que referido 3,4-di- hidroquinolin-2-o0na é opcionalmente substituído por C1.: alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di- C1-6 alquilamino. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído por C1-6 alquila ou difluorometila.
[0039] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula 13 Lent
AI pone d o h (Fórmula 13)
[0040] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0041] em que
[0042] R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila; e
[0043] R2 é um grupo aralcóxi substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[0044] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é C16 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em algumas modalidades, Rº é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, em que referido 3,4-di- hidroquinolin-2-o0na é opcionalmente substituído por C1.: alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por mono- ou di-C1-6 alquilamino. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído por C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R? é piridin-2-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é piridin-2-ona substituído por C1-6 alquila. Em algumas modalidades, Rº? é grupo aralcóxi substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é benzilóxi substituído ou não substituído.
[0045] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula 14 1 HoN Nº ONA R
KW F “FE (Fórmula 14)
[0046] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0047] em que
[0048] R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila; e
[0049] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[0050] Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula 14a o PP HoN AS 2
AE FF (Fórmula 14a)
[0051] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula 14b LS" HoN NONO,
DA FF (Fórmula 14b)
[0052] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é de Fórmula 14c 1 o SN H2oN AA,
INSS FF (Fórmula 14c)
[0053] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R?ºé um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, Rº é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alcóxi, mono- ou di-C1-6 alquilamino, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, morfolinila, pirazolila, C1.6 alquilpirazolila,triazolila e pirrolidinonila. Em algumas modalidades, R? é benzodioxol, benzoxadia- zol, benzotiazol, indazol, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin- 3-ona,1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-0na, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2-o0na ou benzoxazol, em que R? é opcionalmente substituído por C1-6 alquila ou amino. Em algumas modalidades, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por C1-6 alcóxi, trifluorometila, piperazinila, morfolinila, ou mono- ou di-C1.6 alquilamino. Em algumas modalidades, R? é pirimidina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina,pirazol ou tiofeno, em que R? é opcionalmente substituído por C1-.6 alquila, difluorometila, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, ou C1.6 alquilcarbonila. Em algumas modalidades, R? é piridin-2-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é piridin- 2-ona substituído por C1-6 alquila.
[0054] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula 15 Ra
V o nO / soCÁEA. N=/ FF (Fórmula 15)
[0055] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0056] em que
[0057] R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e
[0058] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou uma heteroarila substituída ou não substituída, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de grupo O, Nou S.
[0059] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, Ré 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina ou 3,4-di-hidroquinolin-2-0na, em que referido 3,4-di-hidroquinolin-2-ona é opcionalmente substituído por C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por morfolinila ou mono- ou di-C1.- 6 alquilamino. Em algumas modalidades, R? é 2,3-di-hidro-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazina, pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-2-ona, pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona, ou pirazol, em que referido pirazol é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[0060] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula 16 o nO HoN No N Das FF (Fórmula 16)
[0061] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0062] em que R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[0063] Em algumas modalidades, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em algumas modalidades, Rº é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, em que referido 3,4-di- hidroquinolin-2-o0na é opcionalmente substituído por C1.: alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di- C1-6 alquilamino. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[0064] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula 17 Ss BONS A Rr FF R (Fórmula 17)
[0065] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0066] em que
[0067] R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila; e
[0068] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[0069] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1.6 alquilcarbonila, C1.6 alquilsulfonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, = mono- ou di-Ci6 —alquilaminocarbornila, morfolinilcarbonila, pirazolila, C1-6 alquilpirazolila, triazolila, piperazinila, e acetilhiperazinila. Em algumas modalidades, Rº é 3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona, quinolin-2-ona, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-o0na, 1,4-di-
hidroquinazolin-2-0na, benzotiazol, benzoxadiazol, indazol, benzodi- oxol, 1,3-di-hidroindol-2-ona, ou 3,4-di-hidroquinolin-2-0na; em que R? é opcionalmente substituído por C1-6 alquila, C1-6 alquilcarbonilamino, ou halogênio. Em algumas modalidades, Rº é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, trifluorometila, C1-.6 alcóxi, piperazinila e mono- ou di-C1-.6 alquilamino. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído por C1.6 alquila, difluorometila, benzila, (cicloalquil)alquila, alquilsulfonila, ou cicloalquil- sulfonila. Em algumas modalidades, R? é 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, pirimidina, imidazol, ou triazolo[1,5-alpiridina;y em que Rº é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-.6 alquila, C1-.6 alcóxi, amino e C1-6 alcóxi-C1.6 —alquilamino”.º Em algumas modalidades Rº é [1,2,4]triazolo[1,5-a]lpiridina. Em algumas modalidades, R? é tetra- hidropiridina ou piridin-2-o0na, em que referida tetra-hidropiridina e referido piridin-2-o0na são opcionalmente substituídos por C1-6 alquila ou C1-6 alquilcarbonila.
[0070] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula 18 o
OCO N =qR2 FF Ri? (Fórmula 18)
[0071] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0072] em que
[0073] R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila; e
[0074] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[0075] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é C16 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina ou 3,4-di-hidroquinolin-2-0na. Em algumas modalidades, R?º é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por morfolinila ou mono- ou di-C1-6 alqguilamino. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído por C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R? é 2,3-di-hidro-pirido[2,3-b][1 4]Joxazina, 3,4-di-hidro- pirido[3,2-b][1,4]oxazina, pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-0na, ou pirido[3,2- b][1,4]oxazin-3-ona.
[0076] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula 19
RI
LTS HoN NON Ss Te FF (Fórmula 19)
[0077] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0078] em que
[0079] R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6 alquila; e
[0080] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[0081] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é C16 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída por C1.6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em algumas modalidades, R?º é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-ona; em que R? é opcionalmente substituído por C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di-Cis alquilamino. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[0082] É fornecido aqui em outro aspecto um composto de Fórmula o
AORS N=/ / AR FF RUN (Fórmula20)
[0083] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0084] em que
[0085] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[0086] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[0087] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é halogênio. Em algumas modalidades, R' é C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é fenila substituída por C1.6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em algumas modalidades, R?º é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-0na; em que R? é opcionalmente substituído por C1.6 alquila. Em algumas modalidades, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di-Cis alquilamino. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R? é pirazol substituído por C1.6 alguila. Em algumas modalidades, R? é uma piridina-2-ona substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R? é piridina-2-ona substituída por C1- salquila. Em algumas modalidades, o composto, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado da Tabela 1.
[0088] É fornecido aqui em outro aspecto uma composição farmacêutica compreendendo o composto descrito aqui, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável
[0089] É fornecido aqui em outro aspecto um método de inibir proteína de adesão vascular (VAP-1), compreendendo administrar a um mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto descrito aqui, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0090] É fornecido aqui em outro aspecto um método de tratar NASH em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo — administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto descrito aqui, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica descrita aqui.
[0091] É fornecido aqui em outro aspecto um uso do composto descrito aqui, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de NASH.
[0092] É fornecido aqui em outro aspecto um composto descrito aqui, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de NASH.
[0093] É fornecido aqui em outro aspecto uma composição descrita aqui para uso no tratamento de NASH.
[0094] É fornecido aqui em outro aspecto um composto descrito aqui, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição de VAP-1.
[0095] É fornecido aqui em outro aspecto uma composição descrita aqui para uso na inibição de VAP-1.
[0096] É fornecido aqui em outro aspecto um método de tratar uma doença mediada por VAP-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto descrito aqui, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica descrita aquii Em algumas modalidades, a doença mediada por VAP-1 é selecionada do grupo que consiste em distúrbios de lipoproteína e lipídio, condições e doenças que resultam em degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido a lipídio acumulado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de vias profibróticas, diabetes tipo | ou tipo |l e complicações clínicas de diabetes tipo | e tipo Il, intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, fibrose hepática, condições colestáticas intra-hepáticas agudas, distúrbios inflamatórios crônicos ou obstrutivos que surgem de composição inadequada da bile, condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de vitaminas dietéticas solúveis em gordura e gordura dietética, doenças inflamatórias intestinais, obesidade e síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente alto), infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoários parasitas, distúrbios hiperproliferativos não malignos, distúrbios hiperproliferativos malígnos, adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular, em particular, esteatose hepática e síndromes associadas, infecção por hepatite B, infecção por hepatite C e/ou de efeitos fibróticos e colestáticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus, insuficiência hepática ou mau funcionamento do fígado como resultado de doenças crônicas do fígado ou de ressecção hepática cirúrgica, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral agudo, trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica, osteoartrite, artrite reumatóide, psoríase e infarto cerebral, individualmente ou qualquer combinação dos mesmos.
[0097] É fornecido aqui em outro aspecto um método de preparar um composto de Fórmula 1aa, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
O “IO FO E N=/ (a)r (Fórmula 1aa)
[0098] o método compreendendo
[0099] reação de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3a ou um composto de Fórmula 3b para obter um composto de Fórmula 1a o Boc— JÁ F F Ns (a) Br (Fórmula 2)
[00100] Z-R' (Fórmula 3a)
[00101] HC=CR (Fórmula 3b)
O Boc—n | F F = (a) R (Fórmula 1a)
[00102] em que
[00103] Bocé um grupo de proteção amina;
[00104] néo0o, 1,ou2;
[00105] A é grupo arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em fenila, piridina, pirazina, tiofeno e benzotiofeno; em que referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por C1-3 alquila ou halogênio;
[00106] Zé ácido borônico (B(OH)2) ou pinacol éster de ácido borônico;
[00107] Ré-R,-CH=CH-R, ou -C=C-R; e
[00108] R é um anel cíclico substituído ou não substituído,
opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido anel cíclico é aromático ou não aromático; e
[00109] (b) remoção de Boc do composto de Fórmula 1a sob condições de reação para obter o composto de Fórmula 1aa, ou o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00110] Em algumas modalidades, o anel cíclico é selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di-hidroindol-2-o0na, quinolin-2-ona, 3,4-di-hidroisoquinolin-1- ona, 3 ,4-di-hidroquinolin-2-ona, 3,4-di-hidro-1,4-benzoxazina, 2,3-di-hidro- 1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2- ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, 2,3-di-hidro- pirido[2,3-b][1,4]oxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazina, pirido[2,3- b][1 ,4Joxazin-2-ona, pirido[3,2-b][1,4])oxazin-3-ona, 1,4-di-hidroquinazolin- 2-ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol e tiofeno; em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminos- sulfonila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00111] É observado que, como usadas neste documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma", e "o" incluem referentes no plural, a menos que o contexto claramente dite o contrário. É ainda observado que as reivindicações podem ser redigidas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração destina-
se a servir como base antecedente para o uso de terminologia exclusiva como "unicamente", "apenas" e similares em conexão com a recitação de elementos de reivindicação, ou uso de uma limitação "negativa".
[00112] Como usado aquii, o termo “compreendendo” ou “compreende” é destinado a significar que as composições e métodos incluem os elementos recitados, mas não excluem outros. Uma composição ou método "consistindo essencialmente" dos elementos como definido neste documento não excluiria outrs materiais ou etapas que não afetam materialmente as características básicas e novas da tecnologia reivindicada. “Consistindo em” deve significar excluir mais do que elementos de traço de outros ingredientes e etapas substanciais do método. As modalidades definidas por cada um desses termos de transição incluem-se no escopo desta tecnologia. Quando uma modalidade é definida por um destes termos (por exemplo, “compreendendo”), deve ser entendido que esta descrição também inclui modalidades alternativas, tais como “consistindo essencialmente em” e “consistindo em” para a referida modalidade.
[00113] "Substancialmente" ou "essencialmente" significa quase totalmente ou completamente, por exemplo, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou mais de uma determinada quantidade.
[00114] Como usados aqui, o termo “cerca de” será compreendido por pessoas ordinariamente versadas na técnica e variará até certo ponto, dependendo do contexto em que é usado. Se houver usos do termo que não são claros para pessoas de habilidade comum na técnica, dado o contexto em que é usado, “cerca de” significará até mais ou menos 10% do termo específico.
[00115] Certas faixas são apresentadas aqui com valores numéricos sendo precedidos pelo termo "cerca de". O termo "cerca de" é usado aqui para fornecer suporte literal para o número exato que ele precede, bem como um número que é próximo a ou aproximadamente o número que o termo precede. Ao determinar se um número é próximo de ou aproximadamente um número especificamente recitado, o número próximo ou aproximado não recitado pode ser um número que, no contexto em que é apresentado, fornece o equivalente substancial do número especificamente recitado.
[00116] Quando uma faixa de valores é fornecida, entende-se que cada valor intermediário, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto claramente dite o contrário, entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou intermediário nesse intervalo declarado, é abrangido pela presente tecnologia. Os limites superiores e inferiores dessas faixas menores podem ser incluídos independentemente nas faixas menores e também estão abrangidos pela presente tecnologia, sujeito a qualquer limite especificamente excluído na faixa declarada. Onde o intervalo indicado inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo qualquer um ou ambos os limites incluídos também estão incluídas na presente tecnologia.
[00117] Em geral, “substituído” se refere a um grupo orgânico (por exemplo, um grupo alquila) em que uma ou mais ligações a um átomo de hidrogênio nele contido são substituídas por uma ligação a átomos não hidrogênio ou não carbono. Grupos substituídos também incluem grupos em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por um ou mais ligações, incluindo ligações duplas ou triplas, a um heteroátomo. Entende-se que a presente invenção inclui modalidades em que, por exemplo, uma “alquila substituída” opcionalmente contém um ou mais alqueno e/ou alquina. Um grupo substituído será substituído por um ou mais substituintes, a menos que especificado de outra forma. Em algumas modalidades, um grupo substituído é substituído por 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes. Exemplos de grupos substituintes incluem: grupos alquila; grupos haloalquila; halogênios (isto é, F, CI, Br, e 1); grupos hidroxilas; alcóxi, alquenóxi, alquinóxi, arilóxi, aralquilóxi, heterociclilóxi, e heterociclilalcóxi; grupo arilas; grupo heteroarilas; grupos cicloalquila; grupos heterociclila; grupos carbonilas (oxo); carboxilas; ésteres; carbamatos; uretanos; ureias; oximas; hidroxilaminas; alcoxiaminas; aralcoxiaminas; tióis; sulfetos; sulfóxidos; sulfonas; sulfonilas; sulfonamidas; aminas; N-óxides; hidrazinas; hidrazidas; hidrazonas; azidas; amidas; ureias; amidinas; guanidinas; enaminas; imidas; isocianatos; isotiocianatos; cianatos; tiocianatos; iminas; nitro; nitrilas (isto é, CN); e similares. O substituinte pode ser um anel cíclico substituído ou não substituído. Como aqui usado, um grupo “opcionalmente substituído” refere-se a grupo substituído ou não substituído. — Consequentemente, “opcionalmente substituído” e “substituído ou não substituído” podem ser usados alternadamente.
[00118] Grupos de anel substituído, como grupos cíclicos substituídos, cicloalquila substituída, arila substituída, heterocíclico substituído e heteroarilas substituídas também incluem anéis e sistemas de anel fundido nos quais uma ligação a um átomo de hidrogênio é substituída por uma ligação a um átomo de carbono. Portanto, grupos cíclicos - substituídos, cicloalguila substituída, arila substituída, heterocíclicos substituídos e heteroarilas substituídas podem também ser substituídos por grupos alquila, alquenila, e alquinila substituídos ou não substituídos como definido abaixo.
[00119] Como usado aqui, o termo “anel cíclico” refere-se a um anel aromático ou não aromático, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos. Heteroátomos exemplares incluem, porém, não são limitados a, N, O, S, ou B. Em algumas modalidades, o anel cíclico opcionalmente contém 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, o anel cíclico opcionalmente contém 1 a 4 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em algumas modalidades, o anel cíclico opcionalmente contém 1 a 3 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Os anéis cíclicos incluem grupos arila, cicloalquila, e heterocíclicos. Em algumas modalidades, o anel cíclico é selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra- hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di-hidroindol-2-ona, quinolin-2- ona, 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, 3,4-di- hidro-1,4-benzoxazina, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3- ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-o0na, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, — 2,3-di-hidro-pirido[2,3-b][1,4])oxazina, — 3,4-di- hidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazina, pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona, pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, 1H- pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol, e tiofeno. Como usado aqui, triazolo[1,5-a]piridina inclui [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]piridina e [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina.
[00120] Como usado aqui, um “grupo arila” refere-se a um hidrocarboneto aromático cíclico que não contém heteroátomos. Grupo arilas incluem sistemas de anel monocíclico, bicíclico e policíclico. Desse modo, grupos arilas incluem, porém, não são limitados a, grupos fenila, azulenila, heptalenila, bifenilenila, indacenila, fluorenila, fenantrenila, trifenilenila, pirenila, naftacenila, crisenila, bifenila, antracenila, indenila, indanila, pentalenila, e naftila. Em algumas modalidades, grupo arilas contêm 6 a 14 carbonos, e em outros de 6 a 12 ou mesmo 6 a 10 átomos de carbon nas porções de anel dos grupos. Embora a frase “grupos arila” inclua grupos contendo anéis fundidos, tais como sistemas de anel alifático aromático fundido (por exemplo, benzodioxol, indanila, tetra-hidronaftila, e similares), ela não inclui grupo arilas que possuem outros grupos, tais como grupos alquila ou halo, ligados a um dos membros de anel. De preferência, grupos tais como tolila são referidos como grupos arila substituídos. Grupos arila substituídos — representatives podem ser mono-substituídos ou substituídos mais de uma vez. Por exemplo, grupos arila monosubstituídos incluem, mas não são limitados a, grupos fenila ou naftila 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-substituídos, que podem ser substituídos por substituintes tais como aqueles listados acima.
[00121] Como usado aqui, o termo “grupo cicloalquila” refere-se a um grupo alquila cíclico tais como, mas não limitados a, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e ciclooctila. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila possui 3 a 8 membros de anel de carbono, enquanto que em outras modalidades o número de átomos de carbono de anel varia de 3 a 5, 3 a 6, ou 3 a 7. Grupos cicloalquila também incluem sistemas de anel mono-, bicíclic e policíclico, tais como, por exemplo grupos cicloalquila em ponte, como abaixo descrito, e anéis fundidos, tais como, mas não limitados a, decalinila, e similares. Em algumas modalidades, grupos cicloalquila policíclicos possuem três anéis. Grupos cicloalquila substituídos podem ser substituídos uma ou mais vezes por grupos não hidrogênio e grupos não carbono como definido acima. Entretanto, grupos cicloalquila substituídos também incluem anéis que são substituídos por grupos alquila de cadeia linear ou ramificada como definido acima. Grupos cicloalquila substituídos representativos podem ser mono-substituídos ou substituídos mais de uma vez, tais como, mas não limitados a, grupos cicloexila 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- ou 2,6-di-substituídos, que podem ser substituídos por substituintes tais como aqueles listados acima. Em algumas modalidades, um grupo cicloalqguila possui uma ou mais ligações alqueno, mas é não-aromático. Como usado aqui, o termo “(cicloalquil)alquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo cicloalquila.
[00122] Como usado aqui, o termo “heterocíclico” ou “heterociclila”
inclui compostos de anel aromático (também referido como heteroarila) e não aromático contendo 3 ou mais membros de anel, dos quais um ou mais é um heteroátomo tal como, mas não limitado a, N, O, Sou B.
Em algumas modalidades, grupo heterocíclicos incluem 3 a 20 membros de anel, enquanto que outros tais grupos possuem 3 a 6, 3 a 10, 3 a 12, ou 3 a 15 membros de anel.
O grupo heterocíclico pode ter 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S.
Grupos heterocíclicos abrangem sistemas de anel insaturado, parcialmente insaturado e saturado, tais como, por exemplo, grupos imidazolila, imidazolinila e imidazolidinila.
A frase “grupo heterocíclico” inclui espécies de anel fundido incluindo aquelas compreendendo grupos fundidos aromáticos e não aromáticos, tais como, por exemplo, benzotriazolila, 2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinila, e benzo[1,3]dioxolila.
A frase também inclui sistemas de anel policícliico em ponte contendo um heteroátomo tal como, mas não limitado a, quinuclidila.
Entretanto, a frase não inclui grupos heterocíclicos que possuem outros grupos, tais como grupos alquila, oxo ou halo, ligados a um dos membros de anel.
De preferência, estes são referidos como “grupos heterocíclicos substituídos”. Grupo heterocíclicos incluem, mas, não são limitados a, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, tiazolidinila, tetra- hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila, dioxolila, furanila, tiofenila, pirrolila, pirrolinila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiazolinila, isotiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, piperidila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, oxatiano, dioxila, ditianila, piranila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, di- hidropiridila, — di-hidroditiinila, — di-hidroditionila, — homopiperazinila, quinuclidila, indolila, indolinila, isoindolila,azaindolila (pirrolopiridila), indazolila, indolizinila, benzotriazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benztiazolila, benzoxadiazolila, benzoxazinila,
benzoditiinila, benzoxatiinila, benzotiazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzo[1,3]dioxolila, pirazolopiridila, imidazopiridila (azabenzimidazolila), triazolopiridila, isoxazolopiridila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, quinolizinila, — quinoxalinila, — quinazolinila, — cinnolinila, ftalazinila, naftiridinila, —pteridinila, tianaftalenila, —di-hidrobenzotiazinila, — di- hidrobenzofuranila, — di-hidroindolila, — di-hidrobenzodioxinila, tetra- hidroindolila, tetra-hidroindazolila, tetra-hidrobenzimidazolila, tetra- hidrobenzotriazolila, tetra-hidropirrolopiridila, tetra-hidropirazolopiridila, tetra-hidroimidazopiridila, tetra-hidrotriazolopiridila, e tetra-hidroquinolinil grupos. Grupos heterocíclicos substituídos representativos podem ser mono-substituído ou substituído mais de uma vez, tal como, mas não limitados a, grupos piridila ou piperazinila, que são 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6- substituídos, ou dissubstituídos por vários substituintes tais como aqueles listados acima.
[00123] “Como usado aqui, o termo “grupo heteroarila” refere-se a um composto de anel aromático contendo 5 ou mais membros de anel, dos quais, um ou mais são um heteroátomo tal como, mas não limitado as, N, O, S ou B. Em algumas modalidades, um ou mais heteroátomos são escolhidos de N, O, ou S. Em algumas modalidades, 1 a 4 heteroátomos são escolhidos de N, O, ou S. Em algumas modalidades, 1 a 5 heteroátomos são escolhidos de N, O, ou S. Em algumas modalidades, grupos heteroarilas incluem 5 a 14 membros de anel, enquanto que outros tais grupos possuem 5 a 6, 5a 9, 5a 10, 6a 9,6 a 10, ou 6 a 14 membros de anel. Por exemplo, um grupo heteroarila de 5 membros possui 5 membros de anel; um grupo heteroarila de 6 membros possui 6 membros de anel; e um grupo heteroarila de 9 membros possui 9 membros de anel (tal como, mas não limitado a, benzotiofeno). Grupos heteroarila incluem, mas não são limitados a, grupos tais como grupos pirrolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila,
piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tiofenila, benzotiofenila, furanila, benzofuranila, indolila, azaindolila (pirrolopiridila), indazolila, benzimidazolila, imidazopiridila (azabenzimidazolila), pirazolopiridila, triazolopiridila, benzotriazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotia- diazolila, imidazopiridila, isoxazolopiridila, tianaftalenila, purinila, xantinila, adeninila, guaninila, quinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroqui- nolinila, quinoxalinila, e quinazolinila. Embora a frase “grupos heteroarila” incluam compostos de anel fundido tais como indolila e 2,3- di-hidro indolila, a frase não inclui grupos heteroarilas que possuem outros grupos ligados a um dos membros de anel, tais como grupos alquila. De preferência, grupos heteroarila com tal substituição são referidos como “grupos heteroarila substituídos.” Grupos heteroarila substituídos representativos podem ser substituídos um ou mais vezes por vários substituintes tais como aqueles listados acima. Um grupo azolila é um grupo heteroarila de 5 membros contendo um átomo de nitrogênio e pelo menos um outro átomo selecionado de nitrogênio, enxofre, e oxigênio como parte do anel. Grupos azolila incluem imidazo|, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pentazol, oxazol, isoxazol, 1,2,4-0xadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-o0xadiazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3- tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, e 1,3,4-tiadiazol.
[00124] Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a um radical hidrocarboneto — alifático, que abrange ambos os radicais hidrocarbonetos linear e ramificados. Em algumas modalidades, alquila possui de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, de 1 a 12 carbonos, de 1 a 8 carbonos, 1 a 6 carbonos, ou 1 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, C1-6 alquila refere-se a um hidrocarboneto alifático possuindo 1 a 6 carbonos, que inclui metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n- hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, neopentila, isopentila, e similares.
[00125] Como usado aqui, o termo "hidróxi" é definido como -OH.
[00126] Como usado aqui, o termo "alcóxi!” a menos que particularmente definido aqui, refere-se a um radical formado pela substituição do átomo de hidrogênio de um grupo hidroxila com uma alquila. Por exemplo, C1-6 alcóxi inclui metóxi, etóxi, propóxi, n-butóxi, n- pentilóxi, isopropóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, neopentilóxi, isopentilóxi, e similares. Um grupo aralcóxi é um grupo alcóxi substituído por um grupo arila. Un exemplo não limitante de um grupo aralcóxi é um grupo benzilóxi substituído ou não substituído.
[00127] Além disso, o termo "halogênio" refere-se a flúor, bromo, cloro, e iodo.
[00128] Além disso, o termo "amino" é definido como -NH>, e o termo "alquilamino" refere-se a um amino mono- ou di-alquila substituído. Por exemplo, C1.6 alquilamino inclui amino mono- ou di-Ci.6 alquila substituído.
[00129] Além disso, o termo "alquiltio" é definido como -SR (em que R é alquila), e o termo "ciano" é definido como -CN.
[00130] Aqueles versados na técnica apreciarão que os compostos da presente tecnologia possam exibir os fenômenos de tautomerismo, isomerismo conformacional, isomerismo geométrico e/ou isomerismo ótico. Visto que os desenhos da formula dentro do relatório descritivo e reivindicações podem representar apenas uma das possíveis formas tautomérica, isomérica conformacional, isomérica ótica ou isomérica geométrica, deve-se entender que a presente tecnologia abrange quaisquer formas tautoméricas, isoméricas conformacionais, isoméricas óticas e/ou isoméricas geométricas dos compostos possuindo uma ou mais das utilidades aqui descritas, bem como misturas destas várias diferentes formas. Como usado aqui, “isômero” refere-se a um tautô- mero, isômero conformacional, isômero ótico, isômero geométrico, ou qualquer combinação dos mesmos, de um composto. Isômeros estrutu- rais não são incluídos no significado de “isômer” como usado aqui.
[00131] Como facilmente entendido por alguém versado na técnica, uma ampla variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem exibir tautomerismo, e todos os tautômeros de compostos como aqui descrito incluem-se no escopo da presente tecnologia.
[00132] —Estereoisômeros de compostos, também conhecidos como “isômeros óticos,” incluem todas as formas quirais, diastereoméricas, e racêmicas de uma estrutura, a menos que a estereoquímica específica seja expressamente indicada. Desse modo, compostos usados na presente tecnologia incluem isômeros óticos enriquecidos ou resolvidos em quaisquer ou todos os átomos estereogênicos visto que são evidentes a partir das representações. Ambas as misturas racêmicas e diastereoméricas, bem como os isômeros óticos individuais podem ser isolados ou sintetizados de modo que sejam substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos, e estes se incluem no escopo da presente tecnologia.
[00133] Por “farmaceuticamente aceitável” entende-se um material que não é biologicamente ou de outro modo indesejável, por exemplo, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis ou interagir de uma maneira deletéria com qualquer um dos outros components da composição na qual está contido. Quando o termo “farmaceuticamente aceitável” é usado para se referir a um transportador farmacêutico ou excipiente, está implicado que o transportador ou excipiente atendeu aos padrões requeridos de teste toxicológico e de fabricação ou que está incluído no Inactive Ingredient Guide preparado pela U.S. Food e Drug Administration.
[00134] Generalmente, referência a uma certa porção capaz de ser protegida (tal como hidróxi, amine, carbonila, etc.) inclui os grupos protegidos em algumas modalidades da invenção. Por exemplo, em algumas modalidades, uma porção -OH quando incluída aqui, também inclui -OP, onde P é um grupo de proteção. Grupos de proteção, como referidos aqui podem ser selecionados por alguém versado na técnica, e incluem os grupos e estratégias mencionadas na técnica, por exemplo, aquelas tal como descrito em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Greene's protective grupos in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2006); L. Fieser e M. Fieser, Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e L. Paquette, ed,., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995), e subsequentes edições do mesmo.
[00135] “Indivíduo” refere-se a um animal, tal como um mamífero (incluindo um humano), que foi ou será o objeto de tratamento, observação ou experimento. “Indivíduo” e “paciente” podem ser usados alternadamente, a menos que de outro modo indicado. Os métodos descritos aqui podem ser úteis em terapia humana e/ou aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano.
[00136] Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” e “quantidade eficaz" são usados alternadamente e referem-se a uma quantidade de um composto que é suficiente para realizar o tratamento como abaixo definido, quando administrado a um paciente (por exemplo, um humano) em necessidade de tal tratamento em uma ou mais doses. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do paciente, a doença sendo tratada, o peso e/ou idade do paciente, a severidade da doença, ou a maneira de administração como determinado por um prescritor qualificado ou cuidador.
[00137] O termo “tratamento” ou “tratando” significa administrar um composto descrito aqui para o propósito de: (i) retardar o início de uma doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam ou retardar o desenvolvimento do mesmo; (ii) inibir a doença, isto é, interromper o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou (iii) aliviar a doença, isto é, causar a regressão de sintomas clínicos ou a severidade dos mesmos.
[00138] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados possuem o mesmo significado como comumente entendido por alguém versado na técnica à qual esta presente tecnologia pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam também ser usados na prática ou teste da presente tecnologia, métodos e materiais ilustrativos representativos são aqui descritos.
[00139] A presente tecnologia fornece um composto possuindo atividade inibitória sobre VAP-1 ou seu sal, isto é, um composto de Fórmula X: o HAN nÁ XD o
F F (Fórmula X)
[00140] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00141] emque
[00142] néO0,1ou2e
[00143] A é um grupo arila ou um grupo heterocíclico, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático; e em que referido grupo arila ou referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R; e
[00144] R é um anel cíclico substituído ou não substituído, opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido anel cíclico é aromático ou não aromático.
[00145] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula Y:
O HaN A TO o
F F (Fórmula Y)
[00146] ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00147] em que
[00148] néo0o,1lou2,
[00149] Aé um grupo arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em fenila, piridina, pirazina, tiofeno e benzotiofeno,
[00150] em que referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R,
[00151] em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di- hidroindol-2-0na, — quinolin-2-ona, - 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 3,4-di- hidroquinolin-2-ona, 3,4-di-hidro-1 ,4-benzoxazina, 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, 2,3-di-hidro-pirido[2,3- b][1 ,AJoxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, pirido[2,3- b][1 ,4Joxazin-2-ona, pirido[3,2-b][1,4Joxazin-3-ona, 1,4-di-hidroquinazolin- 2-ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol e tiofeno,
[00152] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1- 6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino,
C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, C1-6 alquilpirazolila, triazolila, pirrolidinonila e pirrolidinila.
[00153] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula X ou Y, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, — morfolinilcarbonila, — piperazinila, — acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00154] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 1:
O Re : F O (Fórmula 1)
[00155] ou um esterecoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[00156] em que
[00157] né0o,1lou2,
[00158] Aé um grupo arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em fenila, piridina, pirazina e tiofeno,
[00159] em que referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R,
[00160] em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di- hidroindol-2-ona, — quinolin-2-o0na, — 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, — 3,4-di- hidroquinolin-2-ona, 3,4-di-hidro-1,4-benzoxazina, 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-o0na, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, 2,3-di-hidro-pirido[2,3- b][1 ,A]Joxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1 ,4]Joxazina, pirido[2,3- b][1 ,4Joxazin-2-ona, e pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona,
[00161] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1- 6 alquila, triluorometila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, “morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila e pirazolila.
[00162] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é arila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é fenila substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R.
[00163] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é um grupo heterocíclico possuindo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S; referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático; e referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R.
[00164] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é um grupo heteroarila possuindo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S; e referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é piridina, pirazina, ou tiofeno, em que A é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R.
[00165] No composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou o estereoisômero do mesmo, ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a presente tecnologia, n pode preferivelmente ser O ou 1. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2.
[00166] Além disso, no composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou o estereoisômero do mesmo, ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a presente tecnologia, A pode preferivelmente ser fenila, piridina, ou tiofeno, cada dos quais é opcionalmente substituído como descrito acima.
[00167] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é fenila, opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em outras modalidades, À é fenila substituída por -R. Em algumas modalidades, A é fenila substituída por -CH=CH-R ou -C=C-R. Em algumas modalidades, A é fenila substituída por -CH=CH-R. Em algumas modalidades, A é fenila substituída por -C=C- R. Em ainda outras modalidades, —-R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirazol, benzodioxol e 3,4- di-hidroquinolin-2-0na. Em ainda outras modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirazol, benzodioxol, e 3,4-di-hidroquinolin-2-o0na, em que referido anel Cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, triluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di- C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alguilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, = C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, — C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00168] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é piridina, opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1;3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em outras modalidades, A é piridina substituída por —-R. Em algumas modalidades, A é piridina substituída por -CH=CH-R ou -C=C-R. Em algumas modalidades, A é piridina substituída por -CH=CH-R. Em algumas modalidades, A é piridina substituída por -C=C-R. Em ainda outras modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-o0na, — pirimidina, — pirazol, — benzodioxol, — benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3- ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol e tiofeno. Em ainda outras modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirimidina, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4- benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 1,4-di- hidroquinazolin-2-ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol e tiofeno, em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C'1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00169] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é tiofeno, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em outras modalidades, A é tiofeno substituído por -R. Em algumas modalidades, A é tiofeno substituído por -CH=CH-R ou -C=C-R. Em algumas modalidades, A é tiofeno substituído por -CH=CH-R. Em algumas modalidades, A é tiofeno substituído por -C=C-R. Em ainda outras modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, — piridin-2-0na, — pirimidina, — imidazol, — pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di-hidroindol-2- ona, quinolin-2-ona, 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 3,4-di-hidroquinolin- 2-ona, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-2-0na, e 1,4-di-hidroquinazolin-2-0na. Em ainda outras modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina,
imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3- di-hidroindol-2-0na, quinolin-2-ona, 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 3,4- di-hidroquinolin-2-ona, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona, e 1,4-di-hidroquinazolin-2-0na; em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminos- sulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, C1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00170] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, A é benzotiofeno, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R. Em outras modalidades, A é benzotiofeno substituído por -R. Em algumas modalidades, A é benzotiofeno substituído por -CH=CH-R ou -C=C-R. Em algumas modalidades, A é benzotiofeno substituído por -CH=CH-R. Em algumas modalidades, A é benzotiofeno substituído por -C=C-R. Em ainda outras modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirazol, benzodioxol e 3,4-di-hidroquinolin-2-0na. Em ainda outras modalidades, -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin- 2-ona, pirazol, benzodioxol e 3,4-di-hidroquinolin-2-0na; em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1. alquila, difluorometila, trifluorometila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00171] Além disso, no composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou o estereoisômero do mesmo, ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a presente tecnologia, referido grupo arila ou heteroarila pode preferivelmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio e -R. Preferivelmente, referido R pode ser um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirazol e 3,4-di-hidroquinolin-2-ona. Mais preferivelmente, referido anel cíclico pode ser substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1.6 alquila, C1-.6 alquilsulfonila, di-C1-.6 alquilamino e piperazinila.
[00172] Em uma modalidade da presente tecnologia, um composto, em que n é 0; A é fenila; referida fenila é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e -R; referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, 3,4-di-hidroquinolin-2-ona e pirazol; e referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C16 alquila, C1.6 alquilsulfonila, di-C1.e alquilamino e piperazinila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é fornecido.
[00173] Em outramodalidade da presente tecnologia, um composto em que n é 0; em que A é piridina; em que referida piridina é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C13 alquila, halogênio, e -R; em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, 3,4-di- hidroquinolin-2-ona e pirazol; em que referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1.6 alquilsulfonila, di-C1-.e alquilamino e piperazinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é fornecido.
[00174] Em outra modalidade da presente tecnologia, um composto em que n é O; A é tiofeno; em que referido tiofeno é substituído por um ou dois anéis cíclicos selecionados do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2-ona e pirazol; e referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em Ciealquila, C1.6 alquilsulfonila, di-C1.6 alqguilamino e piperazinila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos é fornecido.
[00175] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é benzeno substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é benzeno substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, Ci-salquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C'1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, C1.6 alquilpirazolila, triazolila, pirrolidinonila e pirrolidinila. Em algumas modalidades, R é benzeno substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C'1.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-Ci.6 alquilamino, C1.6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-salquilcarbonilamino, mono- ou di-C1.6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1i.6 alquilaminossulfonila, C1.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00176] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é piridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R é piridina substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C'1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00177] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é tetra-hidropiridina substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R é tetra-hidropiridina,opcionalmente substi- tuída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1.6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1.6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1.6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-Ci.6 alquilaminossulfonila, Cie alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00178] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é piridin-2-ona substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R é piridin-2-ona opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-.6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, — morfolinilcarbonila, — piperazinila, — acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00179] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é pirimidina substituída ou não substituída . Em algumas modalidades, R é pirimidina opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C'1.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-Ci.6 alquilamino, C1.6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1i.6 alquilaminossulfonila, C1.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00180] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é imidazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é imidazol opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C+1- 6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C'1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00181] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é pirazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é pirazol, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio,
C'1.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-Ci.6 alquilamino, C1.6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1i.6 alquilaminossulfonila, C1.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00182] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é benzodioxol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é benzodioxol opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1i.6 alquilaminossulfonila, C1.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00183] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é benzoxadiazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é benzoxadiazol opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-Ci.6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00184] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X,
Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é benzotiazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é benzotiazol opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1i.6 alquilaminossulfonila, C1.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00185] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é indazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é indazol opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C'1.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1.6 alquilamino, C1.6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1i.6 alquilaminossulfonila, C1.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00186] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 1,3-di-hidroindol-2-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 1,3-di-hidroindol-2-ona opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1i.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-Ci; alquilaminocarbonila mono- ou di-C1ie alquilaminossulfonila, Ci6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C16 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00187] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é quinolin-2-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é quinolin-2-o0na, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-Ci.6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcar- bonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00188] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 3,4-di-hidroisoquinolin- 1-ona, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1. alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1.6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-salquilaminocarbonila, mono- ou di- C1-6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00189] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 3,4-di-hidroquinolin-2-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1i.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminos- sulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00190] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 3,4-di-hidro-1,4-benzoxazina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 3,4-di-hidro-1,4- benzoxazina, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1. alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di- C1-6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00191] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1. alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1.6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-
C1-6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00192] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 1,4-benzoxazin-3-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 1,4-benzoxazin-3-ona, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1i.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminos- sulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00193] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-o0na, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C'1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00194] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1i.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminos- sulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00195] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é triazolo[1,5-a]lpiridina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é triazolo[1,5-a]piridina, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1i.6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminos- sulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00196] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, R é 2,3-di-hidro-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 2,3-di- hidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazina, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocarbonila, mono-
ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C'1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00197] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, R é 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1,4]Joxazina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 3,4-di- hidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazina, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C'1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00198] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é pirido[2,3-b][1,4]oxazin- 2-ona, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1. alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1.6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di- C1-6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00199] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é pirido[3,2-b][1,4]oxazin- 3-ona, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1. alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1.6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di- C1-6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00200] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 1,4-di-hidroquinazolin- 2-ona, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1. alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di- C1-6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00201] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é 1H-pirrolo[2,3-b]piridina substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1i.6 alquila,y difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di- C1-6 alquilamino, C1.6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-Ci'; alquilaminocarbonila mono- ou di-Ci6s alquilaminossulfonila, Ci.6 —alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, “C16 alquilcarbonila, — morfolinilcarbonila, — piperazinila, — acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00202] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é benzoxazol substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é benzoxazol, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-.6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, — morfolinilcarbonila, — piperazinila, — acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00203] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R é tiofeno substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R é tiofeno, opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C+1- 6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-.6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-.6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminossulfonila, C1-.6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C'1-.6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[00204] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 12 Ri
O LL OO, No N= FF (Fórmula 12)
[00205] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00206] em que
[00207] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[00208] R2 é um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[00209] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 12, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é fenila substituída por triazolila, C1-6 alquilsulfonila, ou piperazinila. Em outras modalidades, R? é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, em que referido 3,4-di-hidroquinolin-2- ona é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[00210] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 12, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R?º é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di- C1-6 alquilamino. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído por C1-6 alquila ou difluorometila.
[00211] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 13 Len
PEQ poe N 2a À (Fórmula 13)
[00212] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00213] emque
[00214] R1é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[00215] R2é um grupo aralcóxi substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[00216] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 13, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo aralcóxi substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é benzilóxi substituído ou não substituído.
[00217] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 13, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em outras modalidades, R? é benzodioxol ou 3,4-di- hidroquinolin-2-0na, em que referido 3,4-di-hidroquinolin-2-0na/ é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[00218] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 13, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R?º é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é piridina substituída por mono- ou di-C1-6 alquilamino. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[00219] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 13, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é piridin-2-ona substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é piridin-2-ona substituído por C1-6 alquila.
[00220] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 14 1 ço
N FF (Fórmula 14)
[00221] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00222] emque
[00223] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[00224] R2é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[00225] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 14, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é de Fórmula 14a
O PP
OO FF N (Fórmula 14a)
[00226] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00227] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 14,
ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é de Fórmula 14b LS" ENS N São N=/ FF (Fórmula 14b)
[00228] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00229] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 14, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto é de Fórmula 14c Ri o SI OO Su > FF N (Fórmula 14c)
[00230] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00231] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 14, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é fenila substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em com halogênio, C1-6 alcóxi, mono- ou di-C1-6 alquilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminos- sulfonila, C1-6 alquilsulfonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, morfolinila, pirazolila, C1.6 alquilpirazolila,triazolila e pirrolidinonila. Em outras modalidades, Rº? é benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2- ona, ou benzoxazol, em que R? é opcionalmente substituído por C1-6 alquila ou amino.
[00232] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 14, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R?º é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é piridina substituída por C1.6 alcóxi, trifluorometila, piperazinila, morfolinila, ou mono- ou di-C1.6 alquilamino. Em outras modalidades, R? é pirimidina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, pirazol ou tiofeno, em que R? é opcionalmente substituído por C1.6 alquila, difluorometila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino ou C1-6 alquilcarbonila.
[00233] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 14, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é piridin-2-ona substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é piridin-2-ona substituído por C1-6 alquila.
[00234] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 15 Ro nf CNN / soCÁA. FF N (Fórmula 15)
[00235] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00236] em que
[00237] R1é hidrogênio ou C1-6 alquila; e
[00238] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou uma heteroarila substituída ou não substituída, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de grupo O, Nou S.
[00239] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 15, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo arila substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R2 é fenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R2 é 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina ou 3,4-di- hidroquinolin-2-0na, em que referido 3,4-di-hidroquinolin-2-0na/ é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[00240] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 15, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R2 é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R2 é piridina substituída por morfolinila ou mono- ou di- C1-6 alquilamino. Em outras modalidades, R2 é 2,3-di-hidro-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazina, pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-2-ona, pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona, ou pirazol, em que referido pirazol é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[00241] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 16 o nO HoN No N Das FF (Fórmula 16)
[00242] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00243] em que R?2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[00244] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 16, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo arila substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R2 é fenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R2 é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em outras modalidades, R2 é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, em que referido 3,4-di-hidroquinolin-2- ona é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[00245] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 16, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R?º é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di- C1-6 alquilamino. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[00246] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 17
À
ROTINA FF Ri (Fórmula 17)
[00247] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00248] em que
[00249] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[00250] R2é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[00251] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 17, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo arila substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é fenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é fenila substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-.6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-.6 alquilsulfonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminos- sulfonila, mono- ou di-C1.6 alquilaminocarbonila, morfolinilcarbonila, pirazolila, triazolila, piperazinila e acetilpiperazinila. Em algumas modalidades, Rº? é fenila substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilsulfonila, mono- ou di-C1-.6 alguilaminossulfonila, mono- ou di- C16 —alquilaminocarbonila, morfolinilcarbonila, pirazolila, C1-6 alquilpirazolila, triazolila, piperazinila e acetilpiperazinila. Em outras modalidades, R? é 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, quinolin-2-ona, 2,3-di- hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, benzotiazol, benzoxadiazol, indazol, benzodioxol, 1,3-di-hidroindol-2-o0na, ou 3,4-di- hidroquinolin-2-0na; em que R? é opcionalmente substituído por C1-6 alquila, C1-salquilcarbonilamino ou halogênio.
[00252] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 17, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R?º é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é piridina substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, trifluorometila, C1-6 alcóxi, piperazinila e mono- ou di-Ci.6 alquilamino. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído por C1-.6 alquila, difluorometila, benzila, (cicloalquil)alquila, alquilsulfonila ou cicloalquilsulfonila. Em outras modalidades, R? é 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, pirimidina, imidazol, ou triazolo[1,5-alpiridina; em que R? é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, C1-.6 alcóxi, amino e C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino.
[00253] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 17, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é tetra-hidropiridina ou piridin-2-o0na, em que referida tetra-hidropiridina e referido piridin-2-o0na são opcionalmente substituídos por C1-6 alquila ou C1-6 alquilcarbonila.
[00254] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 18 a PAIO. R2 FF R? (Fórmula 18)
[00255] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00256] em que
[00257] R1é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[00258] R2é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[00259] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 18, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
Em outras modalidades, R2 é fenila substituída ou não substituída. Em outras modalidades, R2 é 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina ou 3,4-di- hidroquinolin-2-ona.
[00260] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 18, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R2 é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R2 é piridina substituída por morfolinila ou mono- ou di- C1-6 alquilamino. Em outras modalidades, R2 é pirazol substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila. Em outras modalidades, R2 é 2,3-di-hidro-pirido[2,3- b][1 ,4]oxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazina, pirido[2,3- b][1,4]oxazin-2-ona, ou pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona.
[00261] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula 19 Ri
ITS HoN NON Ss
A F “FE (Fórmula 19)
[00262] ou um estereoisônero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00263] emque
[00264] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[00265] R26é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[00266] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 19, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo arila substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R2 é fenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R2 é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em outras modalidades, R2 é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-0na; em que R2 é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[00267] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 19, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R2 é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R2 é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di-C1-6 alquilamino. Em outras modalidades, R2 é pirazol substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[00268] Em outro aspecto, é fornecido aqui um composto de Fórmula o HAN Wa S a, R?
PAPA FF RUN (Fórmula20)
[00269] ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00270] emque
[00271] R1é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[00272] R2é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[00273] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 20, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo arila substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R2 é fenila substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R2 é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila. Em outras modalidades, R2 é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-0na; em que R2 é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[00274] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 20, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S. Em outras modalidades, R2 é piridina substituída ou não substituída. Em ainda outras modalidades, R? é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di- C1-6 alquilamino. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído ou não substituído. Em outras modalidades, R? é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[00275] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula 20, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R? é a piridina-2-ona substituída ou não substituída. Em outras modalidades, R? é piridina-2-ona substituída por C1-6alquila.
[00276] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R' é hidrogênio.
[00277] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R' é halogênio.
[00278] Em algumas modalidades de um composto de Fórmulas 12,
13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R' é C1.6 alquila.
[00279] Os compostos fornecidos na descrição são inibidores de VAP-1. Inibição de VAP-1 pode ser medida, por exemplo, determinando a metade da concentração inibitória máxima (ICso). Um método para determinar uma IC5o para VAP-1 é fornecido aqui.
[00280] Em uma modalidade, os compostos são inibidores de VAP-
1. Seletividade pode ser determinada, por exemplo, por comparação de inibição de VAP-1 com inibição de outras amino-oxidaxes, tais como, MAO-A (monoamina oxidase-A), MAO-B (monoamina oxidase-B) e DAO (diamina oxidase). Em uma modalidade, referida "atividade inibitória significantemente elevada" significa que ICso para VAP-1 obtida do teste de ensaio de enzima in vitro é pelo menos 3000 vezes menor do que ICso de MAO-A, pelo menos 100 vezes menor do que ICs5o de MAO-B, e pelo menos 100 vezes menor do que ICs5o de DAO. Em uma modalidade alternativa, "atividade inibitória significantemente elevada" significa que a ICso para VAP-1 obtida do teste de análise de enzima in vitro (ensaio de enzima in vitro) é pelo menos 3000 vezes menor do que ICso de MAO-A, pelo menos 100 vezes menor do que ICs5o de MAO-B, ou pelo menos 100 vezes menor do que ICs5so de DAO.
[00281] Em outro aspecto, um composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é selecionado dos seguintes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
[00282] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazol-3-ona;
[00283] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(3-bromofenil)-1,2,4- triazol-3-ona;
[00284] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazol-3-ona;
[00285] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00286] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00287] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-metil-fenil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00288] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-3-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00289] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-2-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00290] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00291] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(2-bromo-4-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00292] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromo-3-metil-2- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[00293] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-4-metil-3- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[00294] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-5-metil-3- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[00295] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromo-3-fluoro-2- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[00296] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-3-metil-2- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[00297] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromopirazin-2-il)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00298] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00299] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(4-piperazin-1- iIfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00300] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(trifluorometi|)-3- piridil]Yfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00301] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(dimetilamino)-3- piridil]Yfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00302] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00303] 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- ilYfenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00304] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-etilpirazol-4- iNfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00305] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00306] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00307] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00308] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00309] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- iI)-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00310] 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-2-fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00311] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-11)-3- fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00312] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00313] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00314] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00315] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00316] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- i1)-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00317] 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-3-fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00318] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-11)-2- fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00319] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-metilsulfonilfenil)- 3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00320] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)- 3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00321] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(trifluorometi|)-3- piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00322] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00323] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- iI)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00324] —6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00325] —6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00326] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00327] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-metilsulfonilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00328] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00329] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00330] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00331] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00332] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00333] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00334] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1-etilpirazo|-4-11)-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00335] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(4-metilsulfonilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00336] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(4-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00337] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00338] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00339] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00340] — 6-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]--4-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00341] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-11)-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00342] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(4-metilsulfonilfenil)- 4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00343] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(4-piperazin-1-ilfenil)- 4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00344] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00345] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5- iI)-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00346] 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00347] — 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00348] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(1-etilpirazo|-4-i1)-4- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00349] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00350] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00351] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00352] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00353] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- i)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00354] —6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-5-metil-3-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00355] —6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-5-metil-3-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00356] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazo|-4-11)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00357] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-metil-6-(4- metilsulfonilfenil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00358] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-metil-6-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00359] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-5-metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00360] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- il)-5-metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00361] — 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-3-metil-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00362] 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-3-metil-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00363] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00364] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00365] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00366] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- i1)-3-fluoro-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00367] —6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]--5-fluoro-3-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00368] —6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]--5-fluoro-3-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00369] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazo|-4-11)-3- fluoro-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00370] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(4-metilsulfonilfenil)- pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00371] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(4-piperazin-1- iIfenil)pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00372] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(trifluorometi|)-3- piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00373] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00374] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- il)pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00375] — 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- ilpirazin-2-i1]-1-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00376] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazol-4- il)pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00377] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(4-benziloxifenil)]metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00378] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(5-bromo-2-tienil)metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00379] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(4-bromo-2-tienil)metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[00380] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(5-bromo-3-metil-2- tienil)]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00381] — 4-[[5-(4-acetilfenil)-2-tienil]jmetil]-2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00382] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00383] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00384] 3-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-N, N-dimetil-benzenossulfonamida;
[00385] — 4-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-N-metil-benzamida;
[00386] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3,4,5-trimetoxifenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00387] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00388] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00389] 4-[[5-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00390] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-morfolina-4- carbonil)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00391] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1H-pirazo]-3- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00392] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00393] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00394] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(6-metóxi-3-piridil)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00395] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(6-piperazin-1-il-3- piridil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00396] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-5- fluoro-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00397] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-aminopirimidin-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00398] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-etoxipirimidin-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00399] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2- metoxietilamino)pirimidin-5-il]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00400] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00401] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-cloro-3-metil- imidazol-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00402] —5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-metil-piridin-2-ona;
[00403] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-etil-piridin-2-ona;
[00404] —5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-isopropil-piridin-2-ona;
[00405] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-metil-3,6-di-hidro- 2H-piridin-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00406] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-acetil-3,6-di-hidro- 2H-piridin-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00407] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00408] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1H-indazol-6-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00409] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-([1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-7-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00410] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2,1,3- benzoxadiazol-5-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00411] —5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-7-fluoro-indolin-2-ona;
[00412] —N-[6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1,3-benzotiazol-2-ilJacetamida;
[00413] 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilJmetil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[00414] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00415] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00416] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-iljmetil]-2-tienil]-8-metil-1 H-quinolin-2-ona;
[00417] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-8-fluoro-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00418] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-8-fluoro-1H-quinolin-2-ona;
[00419] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00420] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(5-metil-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00421] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-metil-2,3-di-hidro- 1,4-benzoxazin-7-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00422] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]--4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
[00423] 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona;
[00424] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona;
[00425] —7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-4-metil-1,4-benzoxazin-3-ona;
[00426] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naphthyridin-3-il)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00427] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00428] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00429] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00430] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00431] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00432] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00433] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00434] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-etilpirazol|-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00435] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00436] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00437] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00438] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-metil-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00439] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- iI)-3-metil-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00440] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- metil-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00441] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[2-(1-metilpirazo]|-4- i)etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00442] — 7-[(E)-2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienil]vinil]-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona;
[00443] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-[6-(dimetilamino)- 3-piridilJetinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00444] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(6-morfolino-3- piridil)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00445] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)etinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00446] — 6-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00447] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00448] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00449] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00450] — 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazin-2-ona;
[00451] — 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-4H-pirido[3,2-b][1,4])oxazin-3-ona;
[00452] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(1-metilpirazo]-4- iI)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00453] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(2-tienil)etil]-1,2,4- triazol-3-ona;
[00454] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00455] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00456] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-[6-(triluorometil)- 3-piridil]-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00457] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-[6-(dimetilamino)- 3-piridil]-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00458] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(1,3-benzodioxo]l- B-i1)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00459] — 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-ilJetil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00460] —6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-ilJetil]-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00461] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(1-etilpirazol-4-l)- 2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00462] 3-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-N, N-dimetil-benzamida;
[00463] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-2-tienil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona;
[00464] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[1- (difluorometil)pirazol|-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00465] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-isopropilpirazo|-4- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00466] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1H-1,2,4-triazol- 3-ilfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00467] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-3-tienil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona;
[00468] —5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-isopropil-piridin-2-ona;
[00469] — 4-[[4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00470] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]-3-tienil]-8-fluoro-1H-quinolin-2-ona;
[00471] —5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-metil-piridin-2-ona;
[00472] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilJmetil]-3-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona;
[00473] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00474] —5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-etil-piridin-2-ona;
[00475] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[1- (difluorometil)pirazol|-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00476] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-isopropilpirazol|-4- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00477] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[3-(1H-1,2,4-triazol- 3-ilfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00478] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(4- metilsulfonilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00479] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(4-piperazin-1- iIfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00480] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00481] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00482] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(1,3-benzodioxol-5- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00483] 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-6-il]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00484] — 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-6-il]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00485] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(1-etilpirazol|-4- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00486] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4- metilsulfonilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00487] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-piperazin-1- iIfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00488] 5-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-5-il]-1-etil-piridin-2-ona;
[00489] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00490] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00491] — 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-5-i1]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00492] —6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-5-i1]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00493] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazol|-4- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00494] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(6-piperazin-1-i1-3- piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00495] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00496] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(6-morfolino-3-piridil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00497] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(3-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00498] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[3-(dimetilamino)-4- fluoro-fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00499] —5-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-etil-piridin-2-ona;
[00500] — 7-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona;
[00501] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(6-piperazin- 1-il-3-piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00502] — 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il])-5-metil-3-piridil]-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
[00503] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2- metoxietilamino)pirimidin-5-il]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00504] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4-metil-2,3- di-hidro-1,4-benzoxazin-7-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00505] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3,4,5- trimetoxifenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00506] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(6-metóxi-3-piridil)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00507] 4-[5-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-3-metil-2-piridil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00508] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(2,1,3- benzoxadiazol-5-il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00509] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00510] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzoxazol-5-il)- 3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00511] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00512] — 4-[5-(5-acetil-2-tienil)-3-metil-2-piridil]-2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00513] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[3-(1H- pirazol-3-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00514] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1H-indazol-6-i1)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00515] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00516] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00517] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[4-(morfolina- 4-carbonil)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00518] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4- morfolinofenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00519] — 4-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-5-metil-3-piridil]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida;
[00520] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[3-(1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00521] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(1- metilpirazol-4-il)etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00522] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-[6-(dimetilamino)- 3-piridilJetinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00523] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(6- morfolino-3-piridil )etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00524] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00525] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00526] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00527] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00528] 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-1 H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona;
[00529] — 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-4H-pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona;
[00530] — 6-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00531] — 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-5-metil-3-piridil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona;
[00532] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[1- (difluorometil)pirazol|-4-i1]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00533] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-isopropilpirazol-4- i)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00534] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00535] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00536] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00537] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00538] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1,3-benzodioxol-5- i1)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00539] — 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]--2-metil-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00540] — 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]--2-metil-fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00541] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-etilpirazo|-4-11)-2- metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00542] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[1- (difluorometil)pirazol|-4-i1]-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00543] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-isopropilpirazol-4- i1)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00544] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-[3-(1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00545] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00546] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4- metilsulfonilfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00547] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-piperazin-1- iIfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00548] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00549] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00550] — 6-[4-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00551] — 5-[4-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetillfenil]-1-etil-piridin-2-ona;
[00552] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00553] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(4- metilsulfonilfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00554] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00555] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00556] —6-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00557] —6-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00558] —5-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetillfenil]-1-etil-piridin-2-ona;
[00559] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00560] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(4- metilsulfonilfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00561] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(4-piperazin-1- iIfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00562] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00563] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00564] —6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[00565] — 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00566] 5-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetillfenil]-1-etil-piridin-2-ona;
[00567] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[4-(1-etilpirazo]|-4- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00568] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1-etilpirazo]|-4- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00569] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[4-(1-etilpirazo]|-4- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00570] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[3-(1-etilpirazo]|-4- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00571] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[4-(1-etilpirazol-4- iNfenil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00572] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[3-(1-etilpirazol-4- iNfenil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00573] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1H-pirazol-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00574] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1- metilsulfonilpirazol-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00575] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1- ciclopropilsulfonilpirazol|-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00576] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[1- (ciclopropilmetil)pirazol|-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00577] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-metilpirazol-4-il)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00578] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-benzilpirazo|-4-il)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00579] —2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-fluoro-5-(4- piperazin-1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00580] —5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]-4-fluoro-2-tienil]-1-etil-piridin-2-ona;
[00581] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- i1)-3-fluoro-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00582] —6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-4-fluoro-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[00583] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- fluoro-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[00584] — 2-(2-(aminometil)-3,3-difluoroalil)-4-((5-(6-(dimetilamino)piridin- 3-i1)-3-fluorotiofen-2-il)|metil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona; e
[00585] — 6-(5-((1-(2-(aminometil)-3,3-difluoroalil)-5-0x0-1,5-di-hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-fluorotiofen-2-i1)-8-metil-3,4-di- hidroquinolin-2(1H)-ona.
[00586] Como para o composto de Fórmula 1, ou seu estereoisômero, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, o composto mais preferido pode ser um composto selecionado do grupo que consiste nos seguintes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
[00587] — 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazol-3-ona; e
[00588] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona.
[00589] O composto de Fórmula 1 da presente tecnologia pode ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo “sal farmaceuticamente aceitável,” como usado aqui, representa sais ou formas zwitteriônicas dos compostos da presente tecnologia que são água ou dispersíveis ou solúveis em óleo; que são adequados para tratamento de doenças sem indevida toxicidade, irritação e resposta alérgica; que são proporcionais com uma relação risco/benefício razoável; e que são eficazes para seu uso pretendido. O sais podem ser preparados durante a isolação final e purificação dos compostos ou separadamente por, por exemplo, reação do apropriado composto na forma da base livre com um ácido adequado. Tais sais incluem sais de adição de ácido convencionais, por exemplo, um sal derivado de ácido inorgânico, tais como, ácido hidroclórico, ácido brômico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ou ácido nítrico e um sal derivado de ácido orgânico, tais como, ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fenilacético, ácido glutâmico, ácido benzoico, ácido salicílico,
ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido oxálico ou ácido trifluoroacético. Além disso, referidos sais incluem tipos de sal de metal convencionais, por exemplo, um sal derivado de um metal, tais como, lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Referido sal de adição de ácido ou sal de metal pode ser preparado de acordo com métodos convencionais.
[00590] O composto de Fórmulas X, Y, ou 1, ou o estereoisômero do mesmo, ou um sal do mesmo de acordo com a presente tecnologia pode ser preparado por vários métodos. Por exemplo, o composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal do mesmo de acordo com a presente tecnologia pode ser preparado por um processo de preparação compreendendo a etapa de reação de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3a ou um composto de Fórmula 3b para obter um composto de Fórmula 1a; e a etapa de desproteção de referido composto de Fórmula 1a.
O HoN es o
F F (Fórmula 1)
O Boc— ny AÃ
FE SM XD (Fórmula 1a) Oo Boc—n nà “O ú SE lh s i oO & (Fórmula 2)
[00591] Z-R' (Fórmula 3a)
[00592] — HC=CR (Fórmula 3b)
[00593] Nas referidas fórmulas 1, 1a, 2, 3a e 3b, Boc é um grupo de proteção amina (por exemplo, terc-butoxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicar- bonila (FMOC), benziloxicarbonila (CBZ), trifenilmetila (tritila), etc.), A' é um grupo arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em fenila, piridina, pirazina e tiofeno; Z é a ácido borônico(B(OH)2) ou pinacol éster de ácido borônico, R' é um ou dois grupos escolhidos de C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, ou -C=C-R, e A e Ros mesmos como definido acima.
[00594] — A reação do composto de Fórmula 2 acima com um composto comercialmente disponível de Fórmula 3a pode ser realizada por meio de reação Suzuki. Referida reação pode ser realizada usando um catalisador de paládio. O catalisador de paládio inclui diacetato de paládio (Pd(OAc)>), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (Pd2(dba)s), tetracis(trifenilfosfina)palá- dio (Pd(PPh3)a)) ou paládiodi[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto (PdCl2(dppf)2), etc. Na reação realizada sob um catalisador de paládio, um ligante e uma base podem ser adicionados ao catalisador de paládio. Referido ligante inclui (S)-2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil((BINAP), 1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno(dppf), (tri-O-tolilYfosfina(P(O-Tol)3), ou similares e referida base inclui uma base inorgânica, tais como, carbonato de césio (Cs2CO;3), carbonato de sódio (Na2CO;z), carbonato de potássio (K2CO3), fluoreto de potássio (KF), fluoreto de césio (CsF), hidróxido de sódio (NaOH), fosfonato de potássio (K3POg), terc-butóxido de sódio (terc- BuONa), terc-butóxido de potássio (terc-BuOK), ou similares. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico não polar, tais como, benzeno ou tolueno, ou um solvente polar, tais como, dioxano, tetra-hidrofurano, acetonitrila, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida ou similares, em uma temperatura variando de 50 ºC a 150 ºC, preferivelmente de 80 ºC a 110 ºC. Outras condições de reação, incluindo por exemplo, tempo de reação, podem ser determinadas das condições de reação para reação Suzuki convencional (Barbara Czako e Laszlo Kurti STRATEGIC
APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005). Além disso, a reação do composto de Fórmula 2 com um composto comercialmente disponível de Fórmula 3b (isto é, um derivado de etina) pode ser realizada por meio de reação de acoplamento de Sonogashira usando um reagente de paládio, tais como, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(l!), tetracis(trifenilfosfina)paládio(O0), etc., e um iodeto de cobre. A reação de acoplamento pode ser realizada em temperatura ambiente ou uma temperatura aquecida, por exemplo, uma temperatura variando de 20 ºC a 60 ºC. Além disso, a fim de melhorar taxa de reação e produção de reação, referida reação de acoplamento pode ser realizada na presença de uma base, tais como, uma diisopropilamine, uma trietilamina, etc., e um ligante, tais como, trifenilfosfina ou similares.
[00595] —Desproteção do composto de Fórmula 1a pode ser realizada de acordo com métodos convencionais (por exemplo, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3a Ed., 1999). Por exemplo, referido grupo de proteção de amina em um solvente orgânico, tais como, diclorometano, dioxano, acetato de etila, etc., pode ser removido usando um ácido, tais como, trifluoroacetato ou gás de ácido hidroclórico em temperatura ambiente.
[00596] O composto de Fórmula 2 pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema de Reação 1. Esquema de Reação 1.
mta — OL IE — me urD o, 1 + o! Fº = CD QE Ba TATA GD fo AD mas ]
[00597] No Esquema de Reação 1, A', n, e Boc são os mesmos como definido acima.
[00598] Um composto de Fórmula 4 é comercialmente disponível. O composto de Fórmula 4 pode ser convertido em um composto de Fórmula por meio de reação de substituição de acila nucleofílica. Referida reação de substituição de acila nucleofílica pode ser realizada a 0 ºC a temperatura ambiente usando piridina, trietilamina, ou similares em um solvente, tais como, acetato de etila, tetra-hidrofurano, etc. (Chunquan Sheng; Xiaoying Che; Wenya Wang; Shengzheng Wang; Yongbing Cao; Zhenyuan Miao; Jianzhong Yao; Wannian Zhang, European Joumal of Medicinal Chemistry, 46, 5276-5282, 2011).
[00599] O composto de Fórmula 5 pode ser convertido em um composto de Fórmula 6 por meio de reação de hidrazinólise. A reação de hidrazinólise pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos (por exemplo, WO 2005/014583, etc.).
[00600] O composto de Fórmula 6 pode ser convertido em um composto de Fórmula 10 por meio de reação de ciclização. A reação de ciclização pode ser realizada em temperatura ambiente a 80 ºC usando um acetato de formamidina e um ácido acético em N,N-dimetilformamida ou 1-propanol (Chunquan Sheng; Xiaoying Che; Wenya Wang; Shengzheng Wang; Yongbing Cao; Zhenyuan Miao; Jianzhong Yao; Wannian Zhang, European Journal of Medicinal Chemistry, 46, 5276-5282, 2011).
[00601] Em outro método, o composto de Fórmula 4 pode ser convertido em um composto de Fórmula 10 por meio de reação de ciclização com um composto de Fórmula 7. Referida reação de ciclização pode ser realizada em um solvente, tais como, metanol, N,N- dimetilformamida, ou similares, usando metóxido de sódio ou hidróxido de potássio em uma temperatura entre 50 ºC a 150 ºC. O composto de Fórmula 7 acima pode ser preparado por reação de formilação de um carbazato de etila comercialmente disponível. Referida reação de formilação pode preferivelmente ser reação de ortoéster, que pode ser realizada, por exemplo, usando trietil ortoformiato ou trimetil ortoformiato. Referida reação de formilação pode ser realizada em um solvente, tais como, metanol, N,N-dimetilformamida, ou similares em uma temperatura entre 80 ºC a 150 ºC.
[00602] Em outro método, o composto de Fórmula 8 também podem ser convertido em um composto de Fórmula 10 por meio de reação de C- N alquilação com um composto de Fórmula 9. O composto de Fórmula 8 e Fórmula 9 are ambos comercialmente disponíveis. Referida reação de alquilação pode ser realizada em solvente orgânico, tais como, N,N- dimetilformamida ou similares, usando hidreto de sódio ou carbonato de potássio em uma temperatura entre 20 ºC a 60 ºC.
[00603] —Areação do composto de Fórmula 10 acima com um composto de Fórmula 11 pode ser realizada por meio de reação Mitsunobu. Por exemplo, referida reação pode ser realizada na presença de trifenilfosfina ou trin-butilfosfina usando dietil azodicarboxilato (DEAD) ou diisopropil azodicarboxilato (DIAD). O solvente de reação pode ser um solvente orgânico polar, tais como, diclorometano, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida, etc. A reação pode ser realizada a O ºC a temperatura ambiente, e pode ser realizada em uma temperatura maior na ocasião. Outras condições de reação incluindo tempo de reação podem ser determinadas das condições de reação para reação Mitsunobu convencional (Barbara Czako e Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005).
[00604] O composto de Fórmula 11 pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema de Reação 2. Esquema de Reação 2. DUO. À. Ng00 — TBDMSO. Kx Boc — mo KR Boc 1a 11b un
[00605] No Esquema de Reação 2, TBDMS é terc-butildimetilsilila, que é um grupo de proteção hidroxila e Boc é o mesmo como definido acima.
[00606] Um composto de Fórmula 11a é comercialmente disponível e pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos (por exemplo, WO 2013/163675, etc.). O composto de Fórmula 11a pode ser convertido em um composto de Fórmula 11b por meio de reação de gem-difluoroolefinação. A reação de gem-difluoroolefinação pode ser realizada na presença de uma base, tais como, terc-butóxido de potássio (terc-BuOK), bis(trimetilsili)amida de lítio (LIHMDS), ou similares usando uma sulfona fluorada, tais como, difluorometil2-piridil sulfona. O solvente de reação pode ser um solvente orgânico, tais como, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, ou similares e a reação pode ser realizada em uma temperatura entre -40 ºC a O ºC (Yanchuan Zhao; Weizhou Huang; Lingui Zhu; Jinbo Hu, Organic Letters, 12, 1444-1447, 2010), etc.
[00607] O composto de Fórmula 11b pode ser convertido em um composto de Fórmula 11 por meio de reação de desproteção de um grupo de proteção hidroxila (TBDMS). A reação de desproteção de um grupo de proteção hidroxila pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos (Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 3a Ed., 1999). Por exemplo, o grupo de desproteção de um grupo de proteção hidroxila (TBDMS) pode ser realizado em um solvente, tais como, diclorometano, tetra-hidrofurano ou similares, usando um sal orgânico, tais como, fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF), etc., em temperatura ambiente.
[00608] As 3,3-difluoroalilaminas de acordo com a presente tecnologia, isto é, um composto de Fórmulas X, Y, 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, possuem uma atividade inibitória sobre VAP-1, e desse modo podem ser de forma útil aplicadas na prevenção ou tratamento de uma doença mediada por VAP-1. Preferivelmente, o composto de Fórmulas X, Y, 1, 12,13, 14, 15,16, 17, 18, 19, ou 20, de acordo com a presente tecnologia, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser de forma útil aplicado para a prevenção de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[00609] Em algumas modalidades, é fornecido aqui o uso das 3,3- difluoroalilaminas de acordo com a presente tecnologia, isto é, o composto de Fórmulas X, Y, 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios de lipoproteína e lipídio (tais como, porém, não limitados a, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e aterosclerose), de condições e doenças que resultam em degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio acumulado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de vias profibróticas (tais como, porém, não limitados a, NASH e condições colestáticas crônicas no fígado, Glomerulosclerose e nefropatia diabética no rim, degeneração macular e retinopatia diabética no olho e doenças neurodegenerativas, tais como, doença de Alzheimer no cérebro, ou neuropatias diabéticas no sistema nervoso periférico), de diabetes tipo | ou tipo Il e complicações clínicas de diabetes tipo | e tipo II (tais como, porém, não limitados a, nefropatia diabética, retinopatia diabética, neuropatias diabéticas, ou doença oclusiva arterial periférica (PAOD)), de intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, de fibrose hepática, de condições colestáticas intra- hepáticas agudas, de distúrbios inflamatórios crônicos ou obstrutivos que surgem de composição inadequada da bile (tais como, porém, não limitados a, colelittase também conhecida como cálculos biliares de colesterol), de condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de vitaminas dietéticas solúveis em gordura e gordura dietética, de doenças inflamatórias intestinais, de obesidade e síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente alto), de infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoários parasitas, de distúrbios hiperproliferativos não malígnos, de distúrbios hiperproliferativos malígnos (tais como, porém, não limitados a, diferentes formas de câncer, especificamente certas formas de câncer de mama, fígado ou cólon, ou um distúrbio selecionado do grupo que consiste em carcinoma hepatocelular, adenoma de cólon e polipose), de adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular, em particular, de esteatose hepática e síndromes associadas, de infecção por hepatite B, de infecção por hepatite C e/ou de efeitos fibróticos e colestáticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus, de insuficiência hepática ou mau funcionamento do fígado como resultado de doenças crônicas do fígado ou de ressecção hepática cirúrgica, de infarto de miocárdio agudo, de acidente vascular cerebral agudo, de trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica, de osteoartrite, de artrite reumatoide, de psoríase, ou de infarto cerebral, individualmente ou de qualquer combinação dos mesmos.
[00610] Em algumas modalidades, os compostos e/ou composições farmacêuticas descritos aqui são usados para profilaxia e/ou tratamento de condições intra-hepática crônica, tais como, cirrose biliar primária (PBC), colangite esclerosante primária (PSC), colestase familiar progressiva (PFIC), cirrose induzida por álcool e colestase associada, e algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas ou fibrose hepática.
[00611] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar condições intra-hepáticas crônicas e/ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrita aqui. Em algumas modalidades, as condições intra-hepáticas crônicas são selecionadas de PBC, PSC, PFIC, e cirrose induzida por álcool e colestase associada.
[00612] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar fibrose hepática em um paciente em necessidade do mesmo, o método — compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00613] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar um distúrbio de lipoproteína e lipídio em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui. Em algumas modalidades, o distúrbio de lipoproteína e lipídio é selecionado de hipercolesterolemia, hipertriglice- ridemia e aterosclerose.
[00614] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar uma condição ou doença que resulta da degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio acumulado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de vias profibróticas em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui. Em algumas modalidades, a condição ou doença que resulta de degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio acumulado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de vias profibróticas é selecionada de NASH e condições colestáticas crônicas no fígado, glomérulos- clerose e nefropatia diabética no rim, degeneração macular e retinopatia diabética no olho e doenças neurodegenerativas. Em algumas outras modalidades, doenças neurodegenerativas são selecionadas de doença de Alzheimer no cérebro e neuropatias diabéticas no sistema nervoso periférico.
[00615] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar diabetes tipo | ou tipo |l e complicações clínicas de diabetes tipo | e tipo |l em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar diabetes tipo | em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar diabetes tipo |l em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar uma ou mais complicações clínicas de diabetes tipo | e tipo |l em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui Em algumas modalidades, as complicações clínicas de diabetes tipo | e tipo |l são selecionadas de nefropatia diabética, retinopatia diabética, neuropatias diabéticas e doença oclusiva arterial periférica (PAOD), ou qualquer combinação das mesmas.
[00616] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar condições colestáticas intra-hepáticas agudas em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00617] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar distúrbios inflamatórios crônicos ou obstrutivos que surgem de composição inadequada da bile em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui. Em algumas modalidades, os distúrbios inflamatórios crônicos ou obstrutivos que surgem de composição inadequada da bile é colelitíase também conhecida como cálculos biliares de colesterol.
[00618] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de vitaminas dietéticas solúveis em gordura e gordura dietética em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00619] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar doenças inflamatórias intestinais em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00620] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar obesidade e síndrome metabólica em um paciente em necessi- dade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencial- mente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00621] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoários parasitas em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00622] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar distúrbios hiperproliferativos não malígnos em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essen- cialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00623] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar distúrbios hiperproliferativos malígnos em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui Em algumas modalidades, distúrbios hiperproliferativos malígnos são selecionados de diferentes formas de câncer, especificamente certas formas de câncer de mama, fígado ou cólon, ou um distúrbio selecionado do grupo que consiste em carcinoma hepatocelular, adenoma de cólon e polipose.
[00624] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar adenocarcinoma de cólon em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00625] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar carcinoma hepatocelular em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00626] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar esteatose hepática e síndromes associadas em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00627] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar infecção por hepatite B em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00628] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar infecção por hepatite C em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00629] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar efeitos colestáticos e fibróticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00630] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar insuficiência hepática ou mau funcionamento do fígado como resultado de doenças crônicas do fígado ou de ressecção hepática cirúrgica em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00631] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar infarto de miocárdio agudo em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00632] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar acidente vascular cerebral agudo em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essen- cialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00633] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consis- tindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00634] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar osteoartrite em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00635] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar artrite reumatoide em um paciente em necessidade do mesmo, o método — compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00636] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar psoríase em um paciente em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00637] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar infarto cerebral em um paciente em necessidade do mesmo, o método — compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao paciente uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto ou uma composição descrito aqui.
[00638] “Desse modo, a presente tecnologia inclui uma composição farmacêutica para inibir proteína 1 de adesão vascular (VAP-1), compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Em uma modalidade, a presente tecnologia fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar esteato-hepatite não alcoólica (NASH), compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. Em algumas modalidades, é fornecido aqui uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar NASH compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00639] Em outro aspecto, a presente tecnologia fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar nefropatia diabética compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00640] Em outro aspecto, a presente tecnologia fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar colangite esclerosante primária =" compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00641] Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser combinados com uma ou mais terapias adicionais para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição passível de tratamento por inibição de VAP-1.
[00642] Em algumas modalidades, as composições descritas aqui contêm pelo menos um agente ativo adicional.
[00643] Agentes ativos adicionais exemplares incluem, porém, não são limitados a, um ou mais de um inibidor de (n) ACE, inibidor de Acetil CoA carboxilase, agonista receptor de Adenosina A3, agonista receptor de Adiponectina, inibidor de proteína cinase AKT, proteínas cinases ativadas por AMP (AMPK), agonista receptor de Amilina, antagonista receptor de Angiotensina Il AT-1, inibidor de cinase 1 de sinalização de apoptose, inibidores de Autotaxina, lipídio bioativo, agonista de Calcitonina, inibidor de Caspase, estimulador de Caspase-3, inibidor de Catepsina, inibidor de Caveolina 1, antagonista de quimiocina CCR2,
antagonista de quimiocina CCR3, antagonista de quimiocina CCR5, estimulador de cnal de cloreto, inibidor de CNR1, inibidor de Ciclina D1, inibidor de Citocrome P450 7A1, inibidor de DGAT1/2, inibidor de Dipeptidil peptidase IV, modulador de Endosialina, inibidor de ligante de Eotaxina, modulador de proteína matriz extracelular, agonista receptor de Farnesóide X, inibidores de ácido graxo sintase, agonista receptor de FGF1, ligantes de fator de desenvolvimento de fibroblasto (FGF-15, FGF-19, FGF-21), inibidor de Galectina-3, agonista de receptor de Glucagon, agonista de peptídeo 1 tipo Glucagon, agonista de receptor 1 ácido biliar acoplado à proteína G, modulador de Hedgehog (Hh), Inibidor da protease NS3 do vírus da hepatite C, Modulador de fator 4 alfa nuclear de hepatócitos (HNF4A), modulador de fator de crescimento de hepatócitos, inibidor de HMG CoA redutase, agonista de IL-10, antagonista de IL-17, inibidor de co-transportador de ácido biliar de sódio ileal, Sensibilizador de insulina, modulador de integrina, Inibidor de cinase 4 associado ao receptor de interleucina-1 (IRAKA4), inibidor da tirosina cinase Jak2, inibidores da cetohexocinase, estimulador beta de Klotho, inibidor da S5-lipoxigenase, inibidor da lipoproteína lipase, receptor X do fígado, estimulador do gene LPL, antagonista do receptor de lisofosfatidato-1, inibidor de homólogo 2 de lisila oxidase, inibidor de metaloproteinases matriz (MMPs), inibidor de proteína cinase MEKK-5, inibidor de amina oxidase de membrana de cobre (VAP-1), inibidor de metionina aminopeptidase-2, modulador de proteína 2 de ligação de Metil CpG, inibidor de MicroRNA-21 (miR-21), desacoplador mitocondrial, estimulador de proteína básica mielina, inibidor de proteína 3 de domínio NACHT LRR PID (NLRP3), estimulador de sirtuína de desacetilase dependente de NAD, inibidor de NADPH oxidase (NOX), agonista do receptor de ácido nicotínico 1, Estimulador de purinoceptor P2Y13, inibidor de PDE 3, inibidor de PDE 4, inibidor de PDE 5, modulador de receptor beta de PDGF, inibidor de fosfolipase C,
agonista de PPAR alfa, agonista de PPAR delta, agonista de PPAR gama, modulador de PPAR gama, antagonista de receptor-2 ativado por protease, modulador de proteína cinase, inibidor de proteína cinase associado a Rho, inibidor de transportador de glicose de sódio-2, inibidor de fator de transcrição SREBP, inibidor de STAT-1, inibidor de estearoil CoA dessaturase-1, supressor de estimulador de sinalização de citocina-1, supressor de estimulador de sinalização de citocina-3, fator de crescimento 8 transformador (TGF-B), cinase 1 ativada por fator de crescimento transformador B (TAK1), agonista de receptor de hormônio da tireoide beta, antagonista de TLRA, inibidor de transglutaminase, modulador de receptor de tirosina cinase, modulador de GPCR, modulador de receptor de hormônio nuclear, moduladores de WNT, e modulador YAP / TAZ. Os exemplos de inibidores de JAK incluem, porém, não são limitados a, filgotonibe e tofacitinibe. Um exemplo não limitante de um inibidor de cinase de sinal de apoptose é selonsertibe.
[00644] O composto de Fórmula 1, ou o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente ativo adicional pode ser administrado em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Os vários agentes ativos podem ser fornecidos em uma única forma unificada ou em várias formas (por meio de exemplo apenas, como uma única pílula ou como duas pílulas separadas). Um dos agentes ativos pode ser fornecido em doses múltiplas, ou ambos podem ser fornecidos em doses múltiplas. Se não for simultâneo, o tempo entre as doses múltiplas pode variar de mais de zero semanas a menos de quatro semanas. Além disso, os métodos de combinação, composições e formulações não devem ser limitados ao uso de apenas dois agentes.
[00645] Uma composição farmacêutica da presente tecnologia pode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável, tais como,
diluentes, desintegrantes, agentes adoçantes, deslizantes, ou agentes aromatizantes e pode ser formulada em uma forma de dosagem oral, tais como, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, suspensões, emulsões, ou xaropes; ou uma forma de dosagem parenteral, tais como, líquidos para uso externo, suspensões para uso externo, emulsões para uso externo, géis (unguentos ou similares), agentes inalatórios, agentes pulverizadores, injeções, etc. Referidas formas de dosagem podem ser formuladas em várias formas, por exemplo, uma forma de dosagem para administração única ou para administrações múltiplas.
[00646] A composição farmacêutica da presente tecnologia pode incluir excipientes, tais como, lactose, amido de milho, ou similares, deslizantes, tais como, estearato de magnésio, etc., agentes emulsificantes, agentes de suspensão, estabilizantes e agentes isotônicos, etc. Se desejado, um agente adoçante e/ou um agente aromatizante podem ser adicionados. Excipientes exemplares incluem, sem limitação, polietileno glicol (PEG), óleo de rícino hidrogenado (HCO), cremóforos, carboidratos, amidos (por exemplo, amido de milho), sais inorgânicos, agentes antimicrobianos, antioxidantes, aglutinantes/cargas, tensoativos, lubrificantes (por exemplo, estearato de cálcio ou magnésio), deslizantes, tais como, talco, desintegrantes, diluentes, tampões, ácidos, bases, revestimentos de película, combinações dos mesmos e similares.
[00647] Os excipientes de carboidratos específicos incluem, por exemplo: monossacarídeos, tais como, frutose, maltose, galactose, glicose, D-manose, sorbose, e similares; dissacarídeos, tais como, lactose, sacarose, trealose, celobiose, e similares; polissacarídeos, tais como, rafinose, melezitose, maltodextrinas, dextranos, amidos, e similares; e alditóis, tais como, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol e similares.
[00648] Sal ou tampões inorgânicos incluem, porém, não são limitados a, ácido cítrico, cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, nitrato de potássio, fosfato de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico e combinações dos mesmos.
[00649] Os antioxidantes adequados para uso na presente invenção incluem, por exemplo, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propila, bissulfito de sódio, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabissulfito de sódio e combinações dos mesmos.
[00650] Excipientes exemplares adicionais incluem tensoativos, tais como, polissorbatos, por exemplo, “Tween 20” e “Tween 80/ e plurônicos, tais como, F68 e F88 (ambos os quais estão disponíveis na BASF, Mount Olive, NJ), ésteres de sorbitano, lipídios (por exemplo, fosfolipídios, tais como, lecitina e outras fosfatidilcolinas e fosfatidiletanolaminas), ácidos graxos e ésteres graxos, esteróides, tais como, colesterol, e agentes quelantes, tais como, EDTA, zinco e outros tais cátions adequados.
[00651] Além disso, uma composição descrita aqui pode opcionalmente incluir um ou mais ácidos ou bases. Exemplos não limitantes de ácidos que podem ser usados incluem aqueles ácidos selecionados do grupo que consiste em ácido hidroclórico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido tricloroacético, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido fumárico e combinações dos mesmos. Exemplos não limitantes de bases adequadas incluem bases selecionadas do grupo que consiste em hidróxido de sódio, acetato de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, acetato de amônio, acetato de potássio, fosfato de sódio, fosfato de potássio, citrato de sódio, formiato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, fumerato de potássio e combinações dos mesmos.
[00652] A quantidade de qualquer excipiente individual na composição irá variar dependendo da função do excipiente, dos requisitos de dosagem dos componentes do agente ativo e das necessidades particulares da composição.
[00653] Geralmente, contudo, o excipiente estará presente na composição emu ma quantidade de cerca de 1% a cerca de 99% por peso, preferivelmente de cerca de 5% a cerca de 98% por peso, mais preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 95% por peso do excipiente. No geral, a quantidade de excipiente presente em uma composição da invenção é selecionada do seguinte: pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ou ainda 95% por peso.
[00654] A composição da presente tecnologia pode ser administrada por via oral ou parenteral, incluindo as vias de administração inalatória, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, retal e tópica. No entanto, a composição da presente tecnologia pode ser formulada em várias formas, tais como, comprimidos, cápsulas, soluções aquosas, suspensões ou similares. No caso de comprimidos para administração oral, os veículos, tais como lactose, amido de milho e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, podem ser convencionalmente adicionados a isto. No caso de cápsulas para administração oral, lactose e/ou amido de milho seco podem ser usados como um diluente. Quando uma suspensão aquosa é necessária para administração oral, o ingrediente ativo pode ser combinado com agentes emulsificantes e/ou de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes e/ou aromatizantes podem ser adicionados a isto. Para administração intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, soluções estéreis do ingrediente ativo são geralmente preparadas, e o pH de uma solução deve ser adequadamente ajustado e tamponado. Para administração intravenosa, a concentração total de solutos deve ser controlada a fim de tornar a preparação isotônica. A composição da presente tecnologia pode ser na forma de uma solução aquosa contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, solução salina possuindo um nível de pH de 7,4. As soluções podem ser introduzidas na corrente sanguínea intramuscular de um paciente por injeção em bolus local.
[00655] Referidas 3,3-difluoroalilaminas, isto é, um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser administrados a um paciente em uma quantidade eficaz variando de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg por dia. Isto inclui 0,001, 0,0025, 0,005, 0,0075, 0,01, 0,025, 0,05, 0,075, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, ou 100 mg/kg.
[00656] Geralmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, variará de uma dosagem diária total de cerca de 0,1 mg/dia a 1000 mg/dia, cerca de 30 a 720 mg/dia, cerca de 60 a 600 mg/dia, ou cerca de 100 a 480 mg/dia, ou mais. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, variará de cerca de 1 a 240 mg/dia, cerca de 30 a 240 mg/dia, cerca de 30 a 200 mg/dia, cerca de a 120 mg/dia, cerca de 1 a 120 mg/dia, cerca de 50 a 150 mg/dia, cerca de 60 a 150 mg/dia, cerca de 60 a 120 mg/dia, ou cerca de 60 a 100 mg/dia, administrados como uma dosagem única ou como múltiplas dosagens. Em algumas modalidades, múltiplas dosagens incluem duas, três ou quatro doses por dia.
[00657] Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é pelo menos 0,1 mg/dia, pelo menos 0,5 mg/dia, pelo menos 1 mg/dia, pelo menos 5 mg/dia, pelo menos 10 mg/dia, pelo menos 20 mg/dia, pelo menos 30 mg/dia, pelo menos 40 mg/dia, pelo menos 50 mg/dia, pelo menos 60 mg/dia, pelo menos 70 mg/dia, pelo menos 80 mg/dia, pelo menos 90 mg/dia, pelo menos 100 mg/dia, pelo menos 110 mg/dia, pelo menos 120 mg/dia, pelo menos 130 mg/dia, pelo menos 140 mg/dia, pelo menos 150 mg/dia, pelo menos 160 mg/dia, pelo menos 170 mg/dia, pelo menos 180 mg/dia, pelo menos 190 mg/dia, pelo menos 200 mg/dia, pelo menos 225 mg/dia, pelo menos 250 mg/dia, pelo menos 275 mg/dia, pelo menos 300 mg/dia, pelo menos 325 mg/dia, pelo menos 350 mg/dia, pelo menos 375 mg/dia, pelo menos 400 mg/dia, pelo menos 425 mg/dia, pelo menos 450 mg/dia, pelo menos 475 mg/dia, pelo menos 500 mg/dia, pelo menos 525 mg/dia, pelo menos 550 mg/dia, pelo menos 575 mg/dia, pelo menos 600 mg/dia, pelo menos 625 mg/dia, pelo menos 650 mg/dia, pelo menos 675 mg/dia, pelo menos 700 mg/dia, pelo menos 725 mg/dia, pelo menos 750 mg/dia, pelo menos 775 mg/dia, pelo menos 800 mg/dia, pelo menos 825 mg/dia, pelo menos 850 mg/dia, pelo menos 875 mg/dia, pelo menos 900 mg/dia, pelo menos 925 mg/dia, pelo menos 950 mg/dia, pelo menos 975 mg/dia, ou pelo menos 1000 mg/dia.
[00658] Certamente, a dosagem pode ser alterada de acordo com a idade do paciente, peso, suscetibilidade, sintoma ou a eficácia do composto.
[00659] Em algumas modalidades, a presente tecnologia fornece um método de inibir proteína de adesão vascular (VAP)-1 em um mamífero, compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapêutica- mente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, a presente tecnologia fornece um método para tratar esteatose hepática não alcoólica (NASH), compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, é fornecido aqui um método para tratar NASH em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo, consistindo essencialmente em, ou consistindo em administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os mamíferos incluem, porém, não são limitados a, camundongos, roedores, ratos, símios, humanos, animais de fazenda, cachorros, gatos, animais esportivos e animais domésticos.
[00660] Em algumas modalidades, a presente tecnologia fornece um uso do composto de Fórmula 1 acima, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na preparação de um medicamento para inibir a proteína 1 de adesão vascular (VAP-1) em mamíferos.
[00661] Em uma modalidade, a presente tecnologia fornece um uso do composto de Fórmula 1 acima, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir esteatose hepática não alcoólica (NASH).
[00662] —Doravante, a presente tecnologia é ainda elaborada através dos exemplos e exemplos experimentais. No entanto, os seguintes exemplos e exemplos experimentais são fornecidos apenas a título ilustrativo, e não se destinam a limitar o escopo da invenção.
[00663] Como será aparente para aqueles versados na técnica após a leitura desta invenção, cada uma das modalidades individuais descritas e ilustradas aqui possui componentes e características discretos que podem ser facilmente separados de ou combinados com as características de qualquer uma das outras modalidades sem se afastar do escopo ou espírito da presente tecnologia. Qualquer método recitado pode ser realizado na ordem dos eventos recitados ou em qualquer outra ordem que seja logicamente possível.
EXEMPLOS
[00664] As análises dos compostos preparados nos seguintes exemplos foram realizadas como segue: análise de espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) foi realizada usando espectrômetro Bruker 400 MHz e espectrômetro Agilent 600 MHz e mudanças químicas dos mesmos foram analisadas em ppm. Além disso, os pesos moleculares indicados foram medidos usando detector seletivo de massa/cromatografia líquida (MSD) de Agilent 1260 Infinity series equipado com uma interface de vaporização eletrostática (usando Single Quadrupole, indica um valor de m/z em ESI+ (ESI-MS (cátion), que é representado pelo pico [M + HJ*). Cromatografia de coluna foi realizada sobre sílica gel (Merck, 70 a 230 malhas). (W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978). Além disso, as abreviações usadas nos seguintes exemplos são como segue: 'metila' é abreviado para 'Me'; 'etila' é abreviado para 'Et'; 'fenila' é abreviado para 'Ph, terc- butiloxicarbonila é abreviado para 'Boc'; e terc-butil dimetilsilila é abreviado para TBDMS. Além disso, os materiais de partida em cada Exemplo sçao conhecidos compostos, que foram sintetizados de acordo com literaturas ou obtidos de Sigma-Aldrich.
[00665] Exemplo de Referência 1. terc-butil N-[3,3-difluoro-2- (hidroximetil)alil|carbamato
[00666] Etapa 1: terc-butil N-[2-[[terc-butil(dimetil)sililJoximetil]-3,3- difluoro-alil|carbamato
[00667] Sob condição de nitrogênio, 2,4 g de terc-butil N-[3-[terc- butil(dimetil)sililJóxi-2-oxo-propil|carbamato e 10 g de 2 (difluorometilsulfonil)piridina foram dissolvidos em 34,5 mL de N,N- dimetilformamida e em seguida resfriados para -70 ºC. À mistura de reação, 104 mL de uma solução de tetra-hidrofurano de bis(trimetilsilil)amida de lítio a 1,0 M foram lentamente adicionados gota a gota. A solução resultante foi agitada a -70 ºC durante 30 minutos e em seguida agitada novamente lentamente aumentando a temperatura para -10 ºC. 20 mL de uma solução de cloreto de amônio foram adicionados à mistura de reação, seguidos pela adição de 20 mL de uma solução de cloreto de hidrogênio a 3 N. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica extraída foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 20/1) para fornecer 446,0 mg do composto do título como um líquido amarelo (produção: 25,5 %). *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 4,98 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 6H)
[00668] “Etapa 2:terc-butil N-[3,3-difluoro-2-(hidroximetil)ali|carbamato
[00669] 426 mg de terc-butil N-[2-[[terc-butil(dimetil )sililJoximetil]-3,3- difluoro-alil|carbamato foram dissolvidos em 2,0 mL de tetra- hidrofurano, seguidos pela adição de 1,5 mL de uma solução de tetra- hidrofurano de fluoreto de tetrabutilamônio a 1,0 M (TBAF), e em seguida a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à mistura de reação para separar uma camada orgânica. Acetato de etila foi adicionado à camada aquosa da mistura de reação para separar uma camada orgânica novamente. As camadas orgânicas desse modo obtida foram combinadas e lavadas com uma solução de cloreto de amônio e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer 285 mg do composto do título como um líquido incolor
(produção: 100%). *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 4,91(s, 1H), 4,14(s, 2H), 3,86(d, 2H), 3,72(s, 1H), 1,45(s, 9H)
[00670] “Exemplo de Referência 2. 4-(4-fluorofenil)-1H-1,2 4-triazol-5- ona
[00671] Etapa 1:(E)-etil 2-(etoximetileno)hidrazinacarboxilato
[00672] 30,0g de carbazato de etila foram dissolvidos em 240,2 mL de trietil ortoformiato e em seguida agitados durante a noite a 110 ºC. À mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 30,3 g do composto do título como um sólido branco (produção: 65,6 %), 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 10,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 4,03 (t, 4H), 1,24-1,16 (m, 6H)
[00673] Etapa 2: 4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona
[00674] 43 g de (E)-etil 2-(etoximetileno)hidrazinacarboxilato preparado na Etapa 1 foram dissolvidos em 90.mL de metanol, 3,0 g de 4-fluoroanilina foram adicionadas a isto, e em seguida a solução resultante foi agitada a 80 ºC durante 5 horas. Após a mistura de reação ser resfriada para a temperatura ambiente, 7,7 mL de uma solução de metóxido de sódio (<25% em metanol>) foram adicionados a isto. À solução resultante foi refluxada durante a noite a 80 ºC. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo resultante e em seguida lavado com uma solução de cloreto de amônio. A camada orgânica do mesmo foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 948 mg do composto do título como um sólido cinza claro (produção: 19,6 %). MS (ESI) m/z = 180,1 (M + H)+
[00675] “Exemplo de Referência 3. 4-(3-bromofenil)-1H-1,2,4-triazol- 5-ona
[00676] Etapa 1:fenil (3-bromofenil)carbamato
[00677] 1,0 g de 3-bromoanilina e 0,98 mL de piridina foram dissolvidos em 10,0 mL de acetato de etila. À solução resultante, 0,77 mL de fenilcloroformiato a O ºC foi lentamente adicionado, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À solução, acetato de etila foi adicionado, e a mistura de reação resultante foi lavada com solução de ácido hidroclórico a 1 N e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,4 g do composto do título como um sólido amarelo (produção: 80,80%).
[00678] Etapa 2: N-(3-bromofenil)hidrazina carboxamida
[00679] 1,49gde fenil (3-bromofenil)carbamato preparado na Etapa 1 e 480,0 mg de hidrato de hidrazina foram dissolvidos em 4,0 mL de tetra- hidrofurano e 4,0 mL de etanol, e a solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi concentrada e em seguida lavada com acetato de etila para fornecer 890,0 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 80,0%).
[00680] Etapa 3:4-(3-bromofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona
[00681] 8900 mg de N-(3-bromofenil)nidrazina carboxamida preparado na Etapa 2 e 1,6 g de acetato de formamidina foram dissolvidos em 8,9 mL de 1-propanol, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida 1,3 mL de ácido acético foi adicionado e agitado a 80ºC durante 8 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, água destilada foi adicionada à mistura de reação resfriada, e em seguida a mistura de reação foi agitada durante a noite. Os cristais resultantes foram filtrados e secados para fornecer 742,8 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 80,2%). MS (ESI) m/z = 241,2 (M + H)+
[00682] Exemplo de Referência 4. 4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00683] 492,0 mg do composto do título (produção: 32,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 2, exceto que 1,0 g de 3,4-difluoroanilina foi usado na Etapa 2 em vez de 4- fluoroanilina. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,16 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,47-1,42 (m, 2H)
[00684] Exemplo de Referência 5. 4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00685] — 517,3 mg do composto do título (produção: 38,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de 4-bromo-3-fluoroanilina foi usado na Etapa 1 em vez de 3- bromoanilina. MS (ESI) m/z = 259,1 (M + H)+
[00686] Exemplo de Referência 6. 4-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00687] 443,5 mg do composto do título (produção: 32,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de 4-bromo-2-fluoroanilina foi usado na Etapa 1 em vez de 3- bromoanilina. MS (ESI) m/z = 259,2 (M + H)+
[00688] Exemplo de Referência 7. 4-(4-bromo-2-metilfenil)-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00689] 450 mg do composto do título (produção: 33,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de 4-bromo-3-metilanilina foi usado na Etapa 1 em vez de 3- bromoanilina. MS (ESI) m/z = 255,1 (M + H)+
[00690] Exemplo de Referência 8. 4-(6-bromo-3-piridil)-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00691] “500,7 mg do composto do título (produção: 35,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de 3-amino-6-bromopiridina foi usado na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 242,1 (M + H)+
[00692] Exemplo de Referência 9. 4-(6-bromo-2-piridil)-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00693] 6,0gdo composto do título (produção: 86,1 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 5,0 g de 2-amino-6-bromopiridina foi usado na Etapa | em vez de 3- bromoanilina. *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 9,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,43 (d, 1H)
[00694] “Exemplo de Referência 10. 4-(4-bromo-2-piridil)-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00695] “902,2 mg do composto do título (produção: 64,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de 2-amino-4-bromopiridina foi usado na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 242,1 (M + H)+
[00696] Exemplo de Referência 11. 4-(2-bromo-4-piridil)-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00697] 20 9g do composto do título (produção: 28,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 5,0 g de 4-amino-2-bromopiridina foram usados na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina, 1H-RMN (DMSO-ds, 600 MHz) 5 8,65 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H)
[00698] “Exemplo de Referência 12. 4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00699] 1,9gdo composto do título (produção: 69,6 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 2,0 g de 2-amino-5-bromo-3-metilpiridina foram usados na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. *H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 8,55 (d, 1H), 8,21(s, 1H), 8,13 (s, 1H), 2,27 (s, 3H)
[00700] Exemplo de Referência 13. 4-(6-bromo-4-metil-3-piridil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00701] 4,5 9gdo composto do título (produção: 66,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 5,0 g de 2-bromo-4-metil-5-aminopiridina foram usados na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 256,0 (M + H)+
[00702] “Exemplo de Referência 14. 4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00703] 362,1 mg do composto do título (produção: 26,5 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de 5-amino-2-bromo-3-picolina foi usado na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 256,1 (M + H)+
[00704] “Exemplo de Referência 15. 4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00705] 715,0 mg do composto do título (produção: 52,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 gq de 2-amino-5-bromo-3-fluoropiridina foi usado na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 260,2 (M + H)+
[00706] Exemplo de Referência 16. 4-(6-bromo-3-metil-2-piridil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00707] 1,8gdo composto do título (produção: 65,9 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 2,0 g de 2-amino-6-bromo-3-metilpiridina foram usados na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 256,1 (M + H)+
[00708] Exemplo de Referência 17. 4-(5-bromopirazin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00709] 4,63 9gdo composto do título (produção: 61,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 5,0 g de 2-amino-5-bromopirazina foram usados na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 243,2 (M + H)+
[00710] Exemplo de Referência 18. 4-[(4-benziloxifenil)metil]-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00711] 570 mg do composto do título (produção: 43,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de (4-(benzilóxi)fenil)metilamina foi usado na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 282,2 (M + H)+
[00712] Exemplo de Referência 19. 4-[(5-bromo-2-tienil)metil]-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00713] 742,8mg do composto do título de sólido branco (produção: 80,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 2, exceto que 1,0 g de (5-bromotiofen-2-il)metilamina foi usado na Etapa 2 em vez de 4-fluoroanilina. 'H-RMN (MeOD, 400 MHz) 7,83 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,04 (s, 2H)
[00714] Exemplo de Referência 20. 4-[(4-bromo-2-tienil)metil]-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00715] 3,9 6g do composto do título (produção: 57,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 2, exceto que 5,0 g de (4-bromotiofen-2-il)metilamina foram usados na Etapa 2 em vez de 4-fluoroanilina. *H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 11,74 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,92 (s, 2H)
[00716] Exemplo de Referência 21. 4(5-bromo-3-metil-2- tienil)]metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona
[00717] 1,4gdo composto do título (produção: 41,2 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 2,6 g de (5-bromo-3-metiltiofen-2-il)metilamina foram usados na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 275,1 (M + H)+
[00718] Exemplo de Referência 22. 4-[2-(2-tienil)etil]-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00719] 569 mg do composto do título de sólido branco (produção: 72,0%) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de 2-tiofenotilamina foi usado na Etapa 1 em vez de 3-bromoanilina. MS (ESI) m/z = 196,2 (M + H)+
[00720] Exemplo de Referência 23. 4-[2-(5-bromo-2-tienil)etil]-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00721] 21 gdo composto do título (produção: 68,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 2, exceto que 2,3 g de 2-(5-bromotiofen-2-il)etan-1-amina foram usados na Etapa 2 em vez de 4-fluoroanilina. MS (ESI) m/z = 275,2 (M + H)+
[00722] Exemplo de Referência 24. terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-(4- fluorofenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metilJali|carbamato
[00723] 321mg de 4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado na Etapa 2 de Exemplo de Referência 2, 400 mg de terc-butil N-[3,3- difluoro-2-(hidroximetil)alil|carbamato preparado na Etapa 2 de Exemplo de Referência 1, e 940 mg de trifenilfosfina foram dissolvidos em 4,5 mL de tetra-hidrofurano, e a solução resultante foi agitada e resfriada para O ºC. À mistura de reação, 706 uL de diisopropil azodicarboxilato (DIAD) foram lentamente adicionados gota a gota e agitados em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer 222 mg do composto do título como um líquido incolor (produção: 32,3 %), 1H- RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,68 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,19 (t, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,41 (s, 9H)
[00724] Exemplo de Referência 25. terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00725] 30 mg do composto do título (produção: 10,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 161 mg de 4-(3-bromofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-0na preparado no Exemplo de Referência 3 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)-1H- 1,2 ,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 346,2 (M + H)+
[00726] Exemplo de Referência 26. terc-butil N-[2-[[4-(3,4- difluorofenil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00727] 1,8gdo composto do título (produção: 100 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 883 mg de 4-(3,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona — preparados — no Exemplo de Referência 4 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)-1H- 1,2 ,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 303,1 (M + H)+
[00728] Exemplo de Referência 27. terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3- fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00729] 19 mg do composto do título (produção: 9,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 150 mg de 4-(4-bromo-3-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparados no Exemplo de Referência 5 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = (M + H)+
[00730] Exemplo de Referência 28. terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2- fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00731] 448 mg do composto do título (produção: 8,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 30 g de 4(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparados no Exemplo de Referência 6 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 364,2 (M + H)+
[00732] Exemplo de Referência 29. terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2- metil-fenil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00733] 35 mg do composto do título (produção: 24,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 80 mg de 4-(4-bromo-2-metilfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparados no Exemplo de Referência 7 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 360,1 (M + H)+
[00734] Exemplo de Referência 30. terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00735] 1,3gdo composto do título (produção: 41,3 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 1,7 g de 4-(6-bromo-3-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 8 foi usado em vez de 4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-
ona. MS (ESI) m/z = 347,2 (M + H)+
[00736] Exemplo de Referência 31. terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00737] 1,8gdo composto do título (produção: 100 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 972 mg de 4-(6-bromo-2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona — preparado — no Exemplo de Referência 9 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona. *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,40 (s, 9H)
[00738] Exemplo de Referência 32. terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00739] 499 mg do composto do título (produção: 49,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 540 mg de 4-(4-bromo-2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 10 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)- 1H-1,2 4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 347,2 (M + H)+
[00740] Exemplo de Referência 33. terc-butil N-[2-[[4-(2-bromo-4- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00741] 1,2gdo composto do título (produção: 90,0 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 702 mg de 4-(2-bromo-4-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona — preparado — no Exemplo de Referência 11 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)-1H- 1,2 ,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 347,1 (M + H)+
[00742] Exemplo de Referência 34. terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3- metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00743] 1,8gdo composto do título (produção: 97,0 %) foi preparado da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 1,0 g de 4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 12 foi usado em vez de 4-(4-fluorofenil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona. *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 8,42 (s, 1H), 7,87 (s,
1H), 7,74 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,42 (s, 9H)
[00744] Exemplo de Referência 35. terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-4- metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00745] 56 mg do composto do título (produção: 34,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 89 mg de 4-(6-bromo-4-metil-3-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 13 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 361,1 (M + H)+
[00746] Exemplo de Referência 36. terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-5- metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00747] 405 mg do composto do título (produção: 39,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 571 mg de 4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 14 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 361,1 (M + H)+
[00748] Exemplo de Referência 37. terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3- fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00749] 780 mg do composto do título (produção: 33,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 1,3 g de 4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 15 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 365,2 (M + H)+
[00750] Exemplo de Referência 38. terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3- metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00751] 521 mg do composto do título (produção: 50,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 571 mg de 4-(6-bromo-3-metil-2-piridil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 14 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 361,2 (M + H)+
[00752] Exemplo de Referência 39. terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2- i1)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00753] 110 mg do composto do título (produção: 43,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 138 mg de 4-(5-bromopirazin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 17 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)- 1H-1,2 4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 348,1 (M + H)+
[00754] Exemplo de Referência 40. terc-butil N-[2-[[4-[(4- benziloxifenil)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00755] 20 mg do composto do título (produção: 4,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 126 mg de 4l(4-benziloxifenil)]metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 18 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 387,1 (M + H)+
[00756] Exemplo de Referência 41. terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00757] 3,3 g do composto do título (produção: 87,2%) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 2,0 g de 4-[(5-bromo-2-tienil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 19 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)- 1H-1,2,4-triazol-5-ona. *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,38 (s, 1H), 6,95(s, 1H), 6,85(s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,71(s, 2H), 1,44 (s, 9H)
[00758] Exemplo de Referência 42. terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00759] 2,9 g do composto do título (produção: 64,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 2,3 g de 4-[(4-bromo-2-tienil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 20 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)- 1H-1,2 4-triazol-5-ona. *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,41(s, 1H), 7,22
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 1,44 (s, 9H)
[00760] Exemplo de Referência 43. terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil- 2-tienil)metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00761] 546 mg do composto do título (produção: 33,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 946 mg de 4-[(5-bromo-3-metil-2-tienil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 21 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 380,2 (M + H)+
[00762] Exemplo de Referência 44. terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[5- o0x0-4-[2-(2-tienil )etil]-1,2,4-triazol-1-il]metilJali|carbamato
[00763] 44 mg do composto do título (produção: 14,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 87 mg de 4-[2-(2-tienil)etil]|-1H-1,2,4-triazol-5-o0na preparado no Exemplo de Referência 22 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)-1H- 1,2 ,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 387,2 (M + H)+
[00764] Exemplo de Referência 45. terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)etil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00765] 780 mg do composto do título (produção: 22,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 20 g de 4-[2-(5-bromo-2-tienil)etil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 23 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 380,1 (M + H)+
[00766] Exemplo de Referência 46. 4-(3-bromo-2-metil-fenil)-1H- 1,2,4-triazol-5-ona
[00767] 528 mg do composto do título (produção: 38,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 3, exceto que 1,0 g de 3-bromo-2-metilanilina foi usado na Etapa 1 em vez de 3- bromoanilina. MS (ESI) m/z = 255,2 (M + H)+
[00768] Exemplo de Referência 47. 4-[(4-bromofenil)metil]-1H-1,2,4-
triazol-5-ona
[00769] 1,0 g de 1,4-di-hidro-1,2,4-triazol-5-ona e 3,2 g de carbonato de potássio foram dissolvidos em 100,0 mL de N,N-dimetilformamida, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. 2,9 g de brometo de 4-bromobenzila foram adicionados à solução resultante, e em seguida a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Após adição de água destilada, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo como um líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2) para fornecer 715 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 23,9 %). *H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 11,7 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 4,73 (s, 2H)
[00770] Exemplo de Referência 48. 4-[(3-bromofenil)metil]-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00771] 944 mg do composto do título (produção: 31,6 %) foram preparados como um sólido branco da mesma maneira como Exemplo de Referência 47, exceto que 2,9 g de brometo de 3-bromobenzila foram usados em vez de brometo de 4-bromobenzila. *'H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 11,8 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 4,76 (s, 2H)
[00772] Exemplo de Referência 49. 4-[(2-bromofenil)metil]-1H-1,2,4- triazol-5-ona
[00773] 1,4 g do composto do título (produção: 48,4 %) foram preparados como um sólido branco da mesma maneira como Exemplo de Referência 47, exceto que 2,9 g de brometo de 2-bromobenzila foram usados em vez de brometo de 4-bromobenzila. *'H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 11,80 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,28 (t, 1H),
7,09 (d, 1H), 4,81 (s, 2H)
[00774] Exemplo de Referência 50. 4-[(6-bromobenzotiofen-2- il)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona
[00775] 1,59 do composto do título (produção: 66,8 %) foram preparados como um sólido rosa pálido da mesma maneira como Exemplo de Referência 2, exceto que 1,8 g de (6-bromo-1-benzotiofen- 2-il)]methanamina foram usados na Etapa 2 em vez de 4-fluoroanilina. MS (ESI) m/z = 311,2 (M + H)+
[00776] Exemplo de Referência 51. 4-[(5-bromobenzotiofen-2- il)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona
[00777] 1,59g do composto do título (produção: 57,5 %) foram preparados como um sólido marrom pálido da mesma maneira como Exemplo de Referência 2, exceto que 2,0 g de (5-bromo-1-benzotiofen- 2-il)]methanamina foram usados na Etapa 2 em vez de 4-fluoroanilina, 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 11,8 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,04 (s, 2H)
[00778] Exemplo de Referência 52. 4-[(5-bromo-3-fluoro-2- tienil)]metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona
[00779] 689 mg do composto do título (produção: 66,0 %) foram preparados como um líquido amarelo pálido da mesma maneira como Exemplo de Referência 47, exceto que 1,1 g de (5-bromo-3-fluoro-2- tienil)metil metanossulfonato foram usados em vez de brometo de 4- bromobenzila. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,84 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,93 (s, 2H)
[00780] Exemplo de Referência 53. terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2- metil-fenil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00781] 4,7 g do composto do título (produção: 86,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 3,0 g de 4-(3-bromo-2-metil-fenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 46 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)-
1H-1,2,4-triazol-5-ona. *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,70 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 5,41 (bs, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,81 (d, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,44 (s, 9H)
[00782] Exemplo de Referência 54. terc-butil N-[2-[[4-[(4- bromofenil)metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00783] 624 mg do composto do título (produção: 48,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 715 mg de 4-[(4-bromofenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 47 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)- 1H-1,2,4-triazol-5-ona. *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 1,33 (s, 9H)
[00784] Exemplo de Referência 55. terc-butil N-[2-[[4-[(3- bromofenil)metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00785] 790 mg do composto do título (produção: 64,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 683 mg de 4-[(3-bromofenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 48 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)- 1H-1,2 4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 459,1 (M + H)+
[00786] Exemplo de Referência 56. terc-butil N-[2-[[4-[(2- bromofenil)metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00787] 692 mg do composto do título (produção: 56,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 683 mg de 4-[(2-bromofenil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 49 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)- 1H-1,2 4-triazol-5-ona. MS (ESI) m/z = 460,1 (M + H)+
[00788] Exemplo de Referência 57. terc-butil N-[2-[[4-[(6- bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro- ali|carbamato
[00789] 368 mg do composto do título (produção: 37,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 600 mg de 4-[(6-bromobenzotiofen-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 50 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. *H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 7,92 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,42 (s, 9H)
[00790] Exemplo de Referência 58. terc-butil N-[2-[[4-[(5- bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro- ali|carbamato
[00791] 344 mg do composto do título (produção: 44,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 464 mg de 4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona preparado no Exemplo de Referência 51 foram usados em vez de 4-(4- fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-ona. *H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 7,91 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 5,41 (bs, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,45 (s, 9H)
[00792] — Exemplo de Referência 59. terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromo-3-fluoro- 2-tienil)metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00793] 581 mg do composto do título (produção: 48,6 %) foram preparados como um líquido amarelo da mesma maneira como Exemplo de Referência 24, exceto que 689 mg de 4-[(5-bromo-3-fluoro- 2-tienil)metil]-1H-1,2,4-triazol-5-ona — preparado no Exemplo de Referência 52 foram usados em vez de 4-(4-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol- 5-ona. *H-RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,45 (s, 9H)
[00794] Exemplo 1. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00795] 287 mg de terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-(4-fluorofenil)-5- 0x0-1,2 4-triazol-1-il]metilJali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 24 foram dissolvidos em 10,0 mL de diclorometano e 1,1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado a isto. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura de reação desse modo obtida foi concentrada, seguida pela adição de diclorometano. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida secada em vácuo para obter um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 262 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 100 %). *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,23 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,27 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s, 2H)
[00796] Exemplo 2. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(3-bromofenil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00797] 31 mg do composto do título (produção: 40,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 96 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3- difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 foram usados. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,30 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65- 7,56 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,72 (s, 2H)
[00798] Exemplo 3. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00799] 143 mg do composto do título como um líquido incolor (produção: 100 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 189 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3,4-difluorofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil])-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 26 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,29 (s, 1H), 7,74 (t, 3H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,75 (s, 2H)
[00800] Exemplo 4. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00801] 56 mg do composto do título (produção: 58,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 123 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-
3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 27 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,34 (s, 1H), 7,79-7,69 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,72 (s, 2H)
[00802] Exemplo 5. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00803] 51 mg do composto do título (produção: 57,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 113 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]- 3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 28 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,11 (s, 1H), 7,65-7,53 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s, 2H)
[00804] Exemplo 6. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-metil-fenil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00805] 27 mg do composto do título (produção: 69,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]- 3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 29 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,20 (s, 3H)
[00806] Exemplo 7. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(6-bromo-3-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00807] 34 mg do composto do título (produção: 87,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 50 mg de terc-butil — N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3- difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 30 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,73 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,54 (s, 2H)
[00808] Exemplo 8. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(6-bromo-2-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00809] 325 mg do composto do título (produção: 98,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 369 mg de terc-butil — N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3- difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,58 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,74 (s, 2H)
[00810] Exemplo 9. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00811] 38 mg do composto do título (produção: 98,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 50 mg de terc-butil — N-[2-[[4-(4-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3- difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 32 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,75 (s, 2H)
[00812] Exemplo 10. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(2-bromo-4-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00813] 34 mg do composto do título (produção: 88,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 50 mg de terc-butil — N-[2-[[4-(2-bromo-4-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3- difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 33 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,69 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,73 (s, 2H)
[00814] Exemplo 11. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00815] 260 mg do composto do título (produção: 73,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 455 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,50 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,34 (s, 3H)
[00816] Exemplo 12. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-
difluoro-alil]-4-(6-bromo-4-metil-3-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00817] 35 mg do composto do título (produção: 89,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-4-metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,31 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,29 (s, 3H)
[00818] Exemplo 13. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00819] 22 mg do composto do título (produção: 56,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 36 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,57 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,46 (s, 3H)
[00820] Exemplo 14. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00821] 19 mg do composto do título (produção: 48,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 37 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,54 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,74 (s, 2H)
[00822] Exemplo 15. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(6-bromo-3-metil-2-piridil)-1,2,4-triazol-3-ona
[00823] 28 mg do composto do título (produção: 71,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 38 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,15 (s, 1H), 7,79 (d,
1H), 7,66 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,31 (s, 3H)
[00824] Exemplo 16. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-(5-bromopirazin-2-il)-1,2,4-triazol-3-ona
[00825] 56 mg do composto do título (produção: 65,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 110 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2-il)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3- difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 39 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,31 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,73 (s, 2H)
[00826] Exemplo 17. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-(4-metilsulfonilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00827] Etapa 1: terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[3-(4-metilsulfonilfe- nil)fenil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metilJali|carbamato
[00828] 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-ilJmetil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no “Exemplo de Referência 25 e 31 mg de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico foram dissolvidos em 1,0 mL de 1,4-dioxano, seguidos pela adição de 785 ul de carbonato de potássio a 1 M e 6 mg de paládiodi[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto (PdCl2 (appf)), e a solução resultante foi agitada durante a noite a 90 ºC. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água destilada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n- hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 53 mg do composto do título (produção: 64,8 %). MS (ESI) m/z = 421,1 (M + H)+
[00829] Etapa 2: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00830] 53 mg de terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[3-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metilJali|carbamato preparado na Etapa 1 foram dissolvidos em 1,0 mL de diclorometano, seguidos pela adição de 0,1 mL de ácido trifluoroacético, a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura de reação desse modo obtida foi concentrada, seguida pela adição de diclorometano. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida secada em vácuo para obter um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 40 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 93,1 %). *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,36 (s, 1H), 8,07-7,95 (m, 4H), 7,76-7,66 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,22 (s, 3H)
[00831] Exemplo 18. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-(4-piperazin-1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00832] 35 mg do composto do título (produção: 35,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 61 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDfenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,33 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66-7,55 (m, 5H), 7,14 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,49-3,46 (m, 4H), 3,40-3,37 (m, 4H)
[00833] Exemplo 19. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00834] 36 mg do composto do título (produção: 44,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que 43 mg de pinacol éster de ácido 2-(trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico na Etapa 1, 1TH-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,05 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,83-7,72 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 2H)
[00835] Exemplo 20. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-[6-(dimetilamino)-3-piridil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00836] 38 mg do composto do título (produção: 49,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que 39 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico na Etapa 1, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,37 (s, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,70-7,65 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,32 (s, 6H)
[00837] Exemplo 21. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00838] 62 mg do composto do título (produção: 81,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que 39 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico na Etapa 1, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,33 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57-7,55 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[00839] Exemplo 22. Trifluoroacetato de 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-il]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1 H- quinolin-2-ona
[00840] 33 mg do composto do título (produção: 40,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que 45 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6- borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico na Etapa 1, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 8,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,60 (t, 2H)
[00841] Exemplo 23. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-(1-etilpirazol-4-il)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00842] 35 mg do composto do título (produção: 48,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que X mg de pinacol éster de ácido 1-etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico na Etapa 1, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,32 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,50 (t, 3H)
[00843] Exemplo 24. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-(4-metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00844] 25 mg do composto do título (produção: 52,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]- 3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 27 foi usado na Etapa 1, em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,38 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,79-7,67 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 3,18 (s, 3H)
[00845] Exemplo 25. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-(4-piperazin-1-ilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00846] 21 mg do composto do título (produção: 43,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 27 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 54 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,36 (s, 1H), 7,67-7,53 (m, 5H), 7,14 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,51-3,39 (m, 8H)
[00847] — Exemplo 26. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[3-fluoro-4-[6-(trifluorometil)-3-piridilYfenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00848] 33 mg do composto do título (produção: 71,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 27 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 38 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85-7,72 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 3,39 (s, 2H)
[00849] Exemplo 27. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[00850] 24 mg do composto do título (produção: 55,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 27 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3- bromofenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 35 mg de ácido 6- (dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,40 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,78-7,64 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,32 (s, 6H)
[00851] Exemplo 28. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00852] 31 mg do composto do título (produção: 71,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4-
triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 27 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 35 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,36 (s, 1H), 7,67-7,54 (m, 3H), 7,06 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,66 (s, 2H)
[00853] “Exemplo 29. Trifluoroacetato de 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1])-2-fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona
[00854] 27 mg do composto do título (produção: 56,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 27 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 40 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,36 (s, 1H), 7,67-7,54 (m, 3H), 7,26 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,32 (s, 3H)
[00855] Exemplo 30. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazol|-4-il)-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00856] 28 mg do composto do título (produção: 81,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 27 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no
Exemplo de Referência 25 e 31 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,33 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 1,51 (t, 3H)
[00857] Exemplo 31. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-(4-metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00858] 29 mg do composto do título (produção: 61,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 28 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,81-7,72 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,18 (s, 3H)
[00859] “Exemplo 32. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-(4-piperazin-1-ilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00860] 22 mg do composto do título (produção: 45,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 28 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 54 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,14 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 5H), 7,14 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,50-3,40 (m, 8H)
[00861] Exemplo 33. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-
difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]Jfenil]-1,2,4-triazol-3- ona
[00862] 25 mg do composto do título (produção: 53,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 28 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, e 38 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,81-7,72 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,18 (s, 3H)
[00863] “Exemplo 34. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[00864] 35 mg do composto do título (produção: 80,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 28 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 35 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,30-8,16 (m, 3H), 7,74-7,62 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,87 (s, 6H)
[00865] Exemplo 35. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00866] 30 mg do composto do título (produção: 68,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa
1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 28 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 35 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,13 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 3H), 7,18 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,02 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H)
[00867] “Exemplo 36. Trifluoroacetato de 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-3-fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona
[00868] 33 mg do composto do título (produção: 68,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 28 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 40 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 9,06 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95-7,76 (m, 4H), 4,65 (s, 2H), 3,49 (s, 2H)
[00869] “Exemplo 37. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazol|-4-i1)-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00870] 21 mg do composto do título (produção: 61,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 28 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-
5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 31 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,61-7,56 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,50 (t, 3H)
[00871] Exemplo 38. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(4-metilsulfonilfenil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00872] 25 mg do composto do título (produção: 44,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,04 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,18 (s, 3H)
[00873] Exemplo 39. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00874] 32 mg do composto do título (produção: 55,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 30 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 52 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,37 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,00-7,95 (m, 3H), 7,14 (d, 2H) 4,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,39 (t, 4H)
[00875] Exemplo 40. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00876] 17 mg do composto do título (produção: 29,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 37 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,41 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H)
[00877] Exemplo 41. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00878] 19 mg do composto do título (produção: 37,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 30 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 33 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,00 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,36 (s, 3H)
[00879] Exemplo 42. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00880] 26 mg do composto do título (produção: 50,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-
illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 33 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,37 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,76 (s, 2H)
[00881] “Exemplo 43. Trifluoroacetato de 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
[00882] 17 mg do composto do título (produção: 29,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 30 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 39 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,71 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,60 (t, 4H), 2,33 (s, 3H)
[00883] “Exemplo 44. Trifluoroacetato de 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[00884] 22 mg do composto do título (produção: 39,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 30 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-
1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 39 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 ,4-tetra-hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96-7,86 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,64 (t, 2H)
[00885] Exemplo 45. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(1-etilpirazol|-4-il)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00886] 22 mg do composto do título (produção: 45,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-3-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 30 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,80 (d, 1H) 4,67 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,52 (t, 3H)
[00887] Exemplo 46. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(4-metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00888] 35 mg do composto do título (produção: 74,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,85 (s, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,07 (t, 3H), 7,99 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,18 (s, 3H)
[00889] “Exemplo 47. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00890] 33 mg do composto do título (produção: 68,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 52 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,79 (s, 1H), 8,07 (d, 3H), 7,95 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,53 (s, 4H), 3,39 (s, 4H)
[00891] Exemplo 48. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00892] 28 mg do composto do título (produção: 60,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 26 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,44 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,13 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H)
[00893] Exemplo 49. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00894] 25 mg do composto do título (produção: 57,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa
1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 33 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,83 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,34 (s, 6H)
[00895] Exemplo 50. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00896] 36 mg do composto do título (produção: 83,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,76 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,75 (s, 2H)
[00897] “Exemplo 51. Trifluoroacetato de 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
[00898] 29 mg do composto do título (produção: 60,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-
1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 39 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,81 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,80 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,34 (s, 3H)
[00899] “Exemplo 52. Trifluoroacetato de 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[00900] 36 mg do composto do título (produção: 75,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 39 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 ,4-tetra-hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,82 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,01-7,96 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,66 (t, 2H)
[00901] Exemplo 53. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(1-etilpirazol|-4-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00902] 24 mg do composto do título (produção: 59,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 30 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4
(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,81 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,66 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,51 (t, 3H)
[00903] Exemplo 54. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-(4-metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00904] 34 mg do composto do título (produção: 72,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 32 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,68 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,20 (s, 3H)
[00905] Exemplo 55. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00906] 25 mg do composto do título (produção: 52,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 32 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 52 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,65 (s, 1H), 8,47 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,51 (d, 4H), 3,36 (d, 4H)
[00907] Exemplo 56. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00908] 29 mg do composto do título (produção: 62,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 32 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 31 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,11 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,42 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,63 (s, 2H)
[00909] Exemplo 57. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00910] 30 mg do composto do título (produção: 69,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 32 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 28 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3- borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,68 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,46 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,31 (s, 3H)
[00911] Exemplo 58. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00912] 26 mg do composto do título (produção: 59,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 32 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-
1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 28 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,63 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,54 (s, 2H)
[00913] “Exemplo 59. Trifluoroacetato de 6-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-4-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
[00914] 25 mg do composto do título (produção: 52,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 32 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 33 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,61 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,62 (d, 2H)
[00915] Exemplo 60. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00916] 24 mg do composto do título (produção: 59,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 32 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 26 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4
(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,62 (s, 1H), 8,37-8,29 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,52 (t, 3H)
[00917] Exemplo 61. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-(4-metilsulfonilfenil)-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00918] 45 mg do composto do título (produção: 47,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(2-bromo-4-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 33 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,78 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,91 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,18 (s, 3H)
[00919] Exemplo 62. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-(4-piperazin-1-ilfenil)-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00920] 50 mg do composto do título (produção: 52,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(2-bromo-4-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 33 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 87 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,67 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,40 (t, 4H)
[00921] Exemplo 63. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00922] 40 mg do composto do título (produção: 46,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(2-bromo-4-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 33 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 56 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3- borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,75 (d, 1H), 8,65 (d, 3H), 8,34 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,37 (s, 6H)
[00923] Exemplo 64. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00924] 38 mg do composto do título (produção: 43,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(2-bromo-4-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 33 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 67 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,63 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,75 (s, 2H)
[00925] “Exemplo 65. Trifluoroacetato de 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
[00926] 42 mg do composto do título (produção: 44,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(2-bromo-4-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência
33 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 64 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,66 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,29 (s, 3H)
[00927] “Exemplo 66. Trifluoroacetato de 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[00928] 46 mg do composto do título (produção: 48,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(2-bromo-4-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 33 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 64 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 ,4-tetra-hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,76 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 2,70 (t, 2H)
[00929] Exemplo 67. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-(1-etilpirazo|-4-il)-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00930] 42 mg do composto do título (produção: 51,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(2-bromo-4-piridil)-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 33 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no
Exemplo de Referência 25 e 50 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,60 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,52 (t, 3H)
[00931] “Exemplo 68. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00932] 38 mg do composto do título (produção: 80,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,74 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
[00933] “Exemplo 69. Ditriluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[3-metil-5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00934] 39 mg do composto do título (produção: 81,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 51 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,63 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,51 (s, 4H), 3,40 (s, 4H), 2,40 (s, 3H)
[00935] Exemplo 70. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-
difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[00936] 35 mg do composto do título (produção: 75,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,09 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,47 (s, 3H)
[00937] Exemplo 71. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[00938] 30 mg do composto do título (produção: 68,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3- bromofenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 32 mg de ácido 6- (dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,31 (s, 6H), 2,43 (s, 3H)
[00939] Exemplo 72. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona
[00940] 32 mg do composto do título (produção: 73,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3- bromofenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de ácido 3,4- (metilenodióxi)fenil borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,59 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,40 (s, 3H)
[00941] “Exemplo 73. Trifluoroacetato de 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-5-metil-3-piridil]-8-metil-3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-ona
[00942] 40 mg do composto do título (produção: 83,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 37 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,54 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)
[00943] “Exemplo 74. Trifluoroacetato de 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-5-metil-3-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[00944] 42 mg do composto do título (produção: 87,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa
1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 37 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 ,4-tetra-hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,65 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,42 (s, 3H)
[00945] Exemplo 75. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazol|-4-i1)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00946] 32 mg do composto do título (produção: 78,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 29 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,63 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,51 (t, 3H)
[00947] — Exemplo 76. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[5-metil-6-(4-metilsulfonilfenil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00948] 25 mg do composto do título (produção: 52,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 36 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no
Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,87 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15-8,08 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,44 (s, 3H)
[00949] Exemplo 77. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-metil-6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-3-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[00950] 17 mg do composto do título (produção: 35,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 36 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 30 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,93 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,49 (s, 3H)
[00951] — Exemplo 78. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-5-metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00952] 19 mg do composto do título (produção: 44,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 36 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3- bromofenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 27 mg de ácido 6- (dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,26 (s, 6H), 2,50 (s, 3H)
[00953] “Exemplo 79. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00954] 26 mg do composto do título (produção: 59,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 36 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 27 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,76 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,01-6,96 (m, 3H), 6,04 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,43 (s, 3H)
[00955] “Exemplo 80. Trifluoroacetato de 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-3-metil-2-piridil]-8-metil-3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-ona
[00956] 17 mg do composto do título (produção: 35,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 36 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 32 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,77 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (s, 3H)
[00957] “Exemplo 81. Trifluoroacetato de 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-3-metil-2-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[00958] 22 mg do composto do título (produção: 46,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-5-metil-3-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 36 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 32 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 ,4-tetra-hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,80 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,45 (s, 3H)
[00959] — Exemplo 82. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[3-fluoro-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00960] 23 mg do composto do título (produção: 48,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 37 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,77 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,19 (s, 3H)
[00961] — Exemplo 83. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[3-fluoro-5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00962] 18 mg do composto do título (produção: 38,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 37 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-
5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 42 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,54 (t, 4H), 3,41 (t, 4H)
[00963] Exemplo 84. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5S5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[00964] 21 mg do composto do título (produção: 44,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 37 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 29 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,13 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H)
[00965] Exemplo 85. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-fluoro-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona
[00966] 32 mg do composto do título (produção: 74,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 37 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 27 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,60 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 2H)
[00967] “Exemplo 86. Trifluoroacetato de 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-5-fluoro-3-piridil]-8-metil-3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-ona
[00968] 17 mg do composto do título (produção: 35,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 37 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 31 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,58 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,31 (s, 3H)
[00969] Exemplo 87. Trifluoroacetato de 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-5-fluoro-3-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[00970] 18 mg do composto do título (produção: 38,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 37 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 31 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 ,4-tetra-hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5
8,68 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,66 (t, 2H)
[00971] Exemplo 88. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazol|-4-il)-3-fluoro-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00972] 18 mg do composto do título (produção: 45,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 37 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 37 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,65 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,50 (t, 3H)
[00973] Exemplo 89. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(4-metilsulfonilfenil)-pirazin-2-il1]-1,2,4-triazol-3-ona
[00974] 38 mg do composto do título (produção: 57,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2-il)-5-0x0-1,2 ,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 39 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,53 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,17 (s, 3H)
[00975] Exemplo 90. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(4-piperazin-1-ilfenil )pirazin-2-il1]-1,2,4-triazol-3-ona
[00976] 30 mg do composto do título (produção: 44,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa
1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2-il)-5-0x0-1,2 ,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 39 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 61 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,45 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,07 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,41 (t, 4H)
[00977] Exemplo 91. Triluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[5-[6-(triluorometil)-3-piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona
[00978] 32 mg do composto do título (produção: 49,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2-il)-5-0x0-1,2 ,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 39 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 43 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,64 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,68 (s, 2H), 7,98 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,78 (s, 2H)
[00979] — Exemplo 92. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]pirazin-2-1]-1,2,4-triazol-3-ona
[00980] 29 mg do composto do título (produção: 47,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2-il)-5-0x0-1,2 ,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 39 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3- bromofenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 39 mg de ácido 6- (dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,48 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,32 (s, 6H)
[00981] Exemplo 93. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il )pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona
[00982] 35 mg do composto do título (produção: 57,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2-il)-5-0x0-1,2 ,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 39 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 39 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,44 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,69 (s, 2H)
[00983] “Exemplo 94. Trifluoroacetato de 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-il]pirazin-2-i1]-1-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
[00984] 41 mg do composto do título (produção: 61,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2-il)-5-0x0-1,2 ,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 39 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 45 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 ,4-tetra-hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5
9,47 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,03 (t. 2H), 2,68 (t, 2H)
[00985] Exemplo 95. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazol-4-il )pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona
[00986] 39 mg do composto do título (produção: 68,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromopirazin-2-il)-5-0x0-1,2 ,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 39 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 35 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,37 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,92 (s, 2H), 1,52 (t, 3H)
[00987] Exemplo 96. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[(4-benziloxifenil )|metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00988] 17 mg do composto do título (produção: 8,5 %) como um líquido incolor foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 126 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(4-benziloxifenil )|metil]-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 40 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 7,88 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,29 (d, 3H), 6,99 (d, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,66 (s, 2H)
[00989] “Exemplo 97. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[(5-bromo-2-tienil)|metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00990] 92 mg do composto do título (produção: 1,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 116 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil)|metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]- 3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,96 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[00991] Exemplo 98. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[(4-bromo-2-tienil)|metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00992] 34 mg do composto do título (produção: 76,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 57 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]- 3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,66 (s, 2H)
[00993] Exemplo 99. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[(5-bromo-3-metil-2-tienil )|metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00994] 16 mg do composto do título (produção: 3,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 1, exceto que 546 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-tienil |metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 43 foram usados, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,90 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,27 (s, 3H)
[00995] Exemplo 100. Trifluoroacetato de 4-[[5-(4-acetilfenil)-2- tienil]Jmetil]-2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00996] Etapa 1: terc-butil N-[2-[[4-[[5-(4-acetilfenil)-2-tienil]metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato
[00997] 80 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 28 mg de ácido 4-acetilfenilborônico 28 foram dissolvidos em 1,6 mL de 1,4-dioxano, seguidos pela adição de 0,9 mL de carbonato de potássio a 1 M e 7 mg de paládiodi[1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto(PdCl2 (appf)), e a solução resultante foi agitada durante a noite a 90 ºC. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água destilada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n- hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 47 mg do composto do título (produção: 54,2 %). MS (ESI) m/z = 405,2 (M + H)+
[00998] Etapa 2: 4-[[5-(4-acetilfenil)-2-tienil]metil]-2-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona
[00999] 47 mg de terc-butil N-[2-[[4-[[5-(4-acetilfenil)-2-tienil]metil]-5- o0x0-1,2, 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado — na Etapa 1 foram dissolvidos em 1,0 mL de diclorometano, seguidos pela adição de 0,1 mL de ácido trifluoroacético, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação desse modo obtida foi concentrada, seguida pela adição de diclorometano. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida secada em vácuo para obter um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 4 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 12,0 %). *H- RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,00 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,43(s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,60 (s, 3H)
[001000] Exemplo 101. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(4-metilsulfonilfenil)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001001] 42 mg do composto do título (produção: 82,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 26 mg de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico, 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,14 (s, 3H)
[001002] Exemplo 102. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(3-metilsulfonilfenil)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001003] 8 mg do composto do título (produção: 11,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 34 mg de ácido 3-(metanossulfonil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,11 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,17 (s, 3H)
[001004] Exemplo 103. Trifluoroacetato de 3-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-N, N-dimetil- benzenossulfonamida
[001005] 16 mg do composto do título (produção: 17,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 54 mg de pinacol éster de ácido 3-(N,N- dimetilaminossulfonil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,72 (s, 6H)
[001006] Exemplo 104. Trifluoroacetato de 4-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]- N-metil-benzamida
[001007] 22 mg do composto do título (produção: 29,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 36 mg de ácido (4-(metilcarbamoil)fenil)borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,93 (s, 3H)
[001008] Exemplo 105. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001009] 22 mg do composto do título (produção: 45,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na
Etapa 1, 23 mg de ácido 3,4,5-trimetoxifenilborônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H)
[001010] Exemplo 106. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001011] 40 mg do composto do título (produção: 81,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDfenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,38 (s, 4H)
[001012] Exemplo 107. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(3-piperazin-1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001013] 11 mg do composto do título (produção: 18,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 51 mg de terc-butil 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-ifenil)piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,45 (t, 4H), 3,38 (t, 4H)
[001014] Exemplo 108. Trifluoroacetato de 4-[[5-[4-(4-acetilpiperazin-1- iDfenil]-2-tienil]metil]-2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001015] 695 mg do composto do título (produção: 66,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 923 mg de pinacol éster de ácido 4-(4-acetil-1- piperazinil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,59 (s,
2H), 3,74 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,16 (s, 3H)
[001016] Exemplo 109. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(4-morfolina-4-carbonil)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001017] 23 mg do composto do título (produção: 29,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 54 mg de pinacol éster de ácido 4-(morfolina-4- carbonil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,75-3,50 (m, 8H), 3,68 (s, 2H)
[001018] Exemplo 110. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1 H-pirazol-3-il)fenil]-2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001019] 6 mg do composto do título (produção: 5,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 32 mg de ácido [3-(1H-pirazol-3-ilJfenil]lborônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,65 (s, 2H)
[001020] Exemplo 111. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001021] 7 mg do composto do título (produção: 9,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 25 mg de pinacol éster de ácido 2-(trifluorometil)piridina-5- borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,97 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[001022] Exemplo 112. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001023] 45 mg do composto do título (produção: 1,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 32 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,11 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,28 (s, 6H)
[001024] Exemplo 113. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(6-metóxi-3-piridil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001025] 29 mg do composto do título (produção: 41,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1,40 mg de 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,34 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 2H)
[001026] Exemplo 114. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001027] 35 mg do composto do título (produção: 72,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 54 mg de terc-butil 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-2-piridil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,41 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,85 (s, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,32 (s, 4H)
[001028] Exemplo 115. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-5-fluoro-3-piridil]-2-tienil]Jmetil]- 1,2,4-triazol-3-ona
[001029] 26 mg do composto do título (produção: 35,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 46 mg de 3-fluoro-N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina-2-amina foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,11 (s, 6H)
[001030] Exemplo 116. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[[5-(2-aminopirimidin-5-il)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001031] 25 mg do composto do título (produção: 41,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 55 mg de pinacol éster de ácido 2-(terc- butoxicarbonilamino)pirimidina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,47 (s, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,66 (s, 2H)
[001032] Exemplo 117. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(2-etoxipirimidin-5-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001033] 21 mg do composto do título (produção: 29,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 29 mg de ácido 2-etoxipirimidin-5-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,76 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,48 (q, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,42 (t, 3H)
[001034] Exemplo 118. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2-metoxietilamino)pirimidin-5-i1]-2-tienil]metil]- 1,2,4-triazol-3-ona
[001035] 21 mg do composto do título (produção: 43,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 30 mg de N-(2-metoxietil)-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirimidina-2-amina — foram “usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,49 (s, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,50 (s, 4H), 5,05 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,38-3,28 (m, 7H)
[001036] Exemplo 119. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazol-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001037] 48 mg do composto do título (produção: 51,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 62 mg de pinacol éster de ácido 1-etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,96 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,18(q, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,47 (t, 3H)
[001038] Exemplo 120. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(2-cloro-3-metil-imidazol-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001039] 17 mg do composto do título (produção: 24,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 42 mg de 2-cloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,65 (s, 3H)
[001040] Exemplo 121. Trifluoroacetato de 5-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1-metil-piridin-2- ona
[001041] 8 mg do composto do título (produção: 11,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 40 mg de 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-piridin-2-ona foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,58 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,60 (s, 3H)
[001042] Exemplo 122. Trifluoroacetato de 5-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1-etil-piridin-2-ona
[001043] 46 mg do composto do título (produção: 52,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 70 mg de pinacol éster de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,59 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,08(q, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,36 (t, 3H)
[001044] Exemplo 123. Trifluoroacetato de 5-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1-isopropil-piridin- 2-ona
[001045] 14 mg do composto do título (produção: 33,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 27 mg de pinacol éster de ácido 1-isopropil-6-0x0-1,6-di- hidropiridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,44 (d, 6H)
[001046] Exemplo 124. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-2-tienil]metil]- 1,2,4-triazol-3-ona
[001047] 14 mg do composto do título (produção: 27,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 31 mg de 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1,2,3,6- tetra-hidropiridina foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,95 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,86 (s, 2H)
[001048] Exemplo 125. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-
difluoro-alil]-4-[[5-(1-acetil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-i1)-2-tienil]metil]- 1,2,4-triazol-3-ona
[001049] 11 mg do composto do título (produção: 18,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 35 mg de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- di-hidropiridina-1(2H)-il)etanona foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,94 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,75 (d, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,56 (d, 2H), 2,15 (s, 3H)
[001050] Exemplo 126. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001051] 42 mg do composto do título (produção: 90,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 21 mg de ácido 3,4-(metilenodióxi)fenil borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 7,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,06 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[001052] Exemplo 127. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1 H-indazol-6-il)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001053] 27 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 34 mg de pinacol éster de ácido 1H-indazol-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001054] Exemplo 128. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001055] 40 mg do composto do título (produção: 90,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na
Etapa 1, 34 mg de 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,74 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H)
[001056] Exemplo 129. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(2,1,3-benzoxadiazol|-5-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001057] 34 mg do composto do título (produção: 72,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 26 mg de pinacol éster de ácido benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5- borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[001058] Exemplo 130. Trifluoroacetato de 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-7-fluoro-indolin-2-ona
[001059] 14 mg do composto do título (produção: 27,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 39 mg de 7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iN)indolin-2-0na foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H- RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,59 (s, 2H)
[001060] Exemplo 131. Trifluoroacetato de N-[6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-il]Jmetil]-2-tienil]-1,3-benzotiazo|-2- illacetamida
[001061] 28 mg do composto do título (produção: 54,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 44 mg de N-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzo[d]ltiazol-2-il)acetamida foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,07 (s, 1H), 8,00 (s,
1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,27 (s, 3H)
[001062] Exemplo 132. Trifluoroacetato de 7-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-1-ona
[001063] 33 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 38 mg de pinacol éster de ácido (1-0x0-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-7-il)borônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,01 (t, 2H)
[001064] Exemplo 133. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
[001065] 26 mg do composto do título (produção: 54,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 38 mg de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidroquinolin-2(1H)-ona foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,58 (t, 2H)
[001066] Exemplo 134. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-ona
[001067] 34 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 37 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,26 (s,
2H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,27 (s, 3H)
[001068] Exemplo 135. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-8-metil-1 H- quinolin-2-ona
[001069] 33 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 40 mg de 8-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-quinolin-2-ona foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,47 (s, 3H)
[001070] Exemplo 136. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-il]Jmetil]-2-tienil]-8-fluoro-3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-ona
[001071] 29 mg do composto do título (produção: 54,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 41 mg de 8-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,26-7,24 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,60 (t, 2H)
[001072] Exemplo 137. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-8-fluoro-1 H- quinolin-2-ona
[001073] 30 mg do composto do título (produção: 54,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 40 mg de 8-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-quinolin-2-ona foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001074] Exemplo 138. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[001075] 41 mg do composto do título (produção: 81,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 37 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,62 (t, 2H)
[001076] Exemplo 139. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(5-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001077] 32 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 38 mg de pinacol éster de ácido (5-metil-3,4-di-hidro-2H- benzol[b][1,4]oxazin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,10 (s, 3H)
[001078] Exemplo 140. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazin-7-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001079] 27 mg do composto do título (produção: 54,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 38 mg de 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,95 (s, 1H), 7,04 (s,
3H), 6,91 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,36-3,27 (m, 6H), 2,90 (s, 3H)
[001080] Exemplo 141. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-4H-1,4- benzoxazin-3-ona
[001081] 11 mg do composto do título (produção: 27,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 30 mg de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H- benzol[b][1,4]oxazina-3(4H)-onas foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,21-7,12 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (d, 4H), 3,59 (s, 2H)
[001082] Exemplo 142. Trifluoroacetato de 7-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-ona
[001083] 35 mg do composto do título (produção: 72,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 41 mg de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,4-di- hidro-2H-benzo[d][1,3]Joxazin-2-ona foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001084] Exemplo 143. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-ona
[001085] 31 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 38 mg de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,4-di- hidro-2H-benzo[d][1,3]Joxazin-2-ona foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,33 (s, 2H),
5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001086] Exemplo 144. Trifluoroacetato de 7-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-4-metil-1,4- benzoxazin-3-ona
[001087] 34 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 43 mg de pinacol éster de ácido 4-metil-3-0x0-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzo[b][1,4Joxazina-7-borônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,34 (s, 3H)
[001088] Exemplo 145. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il)-2-tienil]metil]- 1,2,4-triazol-3-ona
[001089] 6 mg do composto do título (produção: 18,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 36 mg de pinacol éster de ácido (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-3-il)borônico foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,95 (m, 2H)
[001090] Exemplo 146. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-(4-metilsulfonilfenil)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001091] 83 mg do composto do título (produção: 87,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 60 mg de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02-7,97 (m, 3H), 7,92-7,86 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,15 (s, 3H)
[001092] Exemplo 147. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001093] 45 mg do composto do título (produção: 56,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 83 mg de terc-butil 4-[4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato — foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 4H), 7,06 (d, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,45-3,32 (m, 8H)
[001094] Exemplo 148. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001095] 33 mg do composto do título (produção: 35,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 59 mg de pinacol éster de ácido 2-(trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 9,01 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,66
(s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[001096] Exemplo 149. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001097] 35 mg do composto do título (produção: 40,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, X mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 53 mg de ácido 6- (dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,20-8,17 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,27 (s, 6H)
[001098] Exemplo 150. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5-il1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001099] 40 mg do composto do título (produção: 45,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 44 mg de ácido 3,4-(metilenodióxi)fenil borônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,66 (s, 2H)
[001100] Exemplo 151. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-8-metil-3,4-di-
hidro-1H-quinolin-2-ona
[001101] 36 mg do composto do título (produção: 37,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 62 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6- borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. MS (ESI) m/z = 444,1 (M + H)+
[001102] Exemplo 152. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[001103] 40 mg do composto do título (produção: 41,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 62 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6- il)borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,00 (s, 1H), 7,57-7,50 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,63 (t, 2H)
[001104] Exemplo 153. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-(1-etilpirazol-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001105] 37 mg do composto do título (produção: 45,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0-
1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 48 mg de pinacol éster de ácido 1-etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,18(qg, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,47 (t, 3H)
[001106] Exemplo 154. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001107] 21 mg do composto do título (produção: 43,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 43 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 21 mg de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99-7,92 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H)
[001108] Exemplo 155. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001109] 6 mg do composto do título (produção: 13,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-tienil)metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 43 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-
tienil)]metil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 40 mg de terc-butil 4-[4- (tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato — foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,90 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,06-7,02 (m, 3H), 4,98 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,45 (t, 4H), 3,38 (t, 4H), 2,30 (s, 3H)
[001110] Exemplo 156. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001111] 14 mg do composto do título (produção: 30,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 43 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 28 mg de pinacol éster de ácido 2-(trifluorometil )piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 8,92 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,35 (s, 3H)
[001112] Exemplo 157. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3-metil-2-tienil]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001113] 17 mg do composto do título (produção: 38,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 43 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 26 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,11-8,07 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,27 (s, 6H), 2,32 (s, 3H)
[001114] Exemplo 158. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001115] 28 mg do composto do título (produção: 62,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 43 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 26 mg de 2- (1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,89 (s, 1H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,29 (s, 3H)
[001116] Exemplo 159. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazol-4-i1)-3-metil-2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001117] 10 mg do composto do título (produção: 24,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 43 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 23 mg de pinacol éster de ácido 1-etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,88 (s, 1H),
7,86 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,18(qg, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,46 (t, 3H)
[001118] Exemplo 160. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-[2-(1-metilpirazol|-4-il )etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001119] Etapa 1: terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[6-[2-(1-metilpirazo]- 4-il)etinil]-2-piridil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metilJali|carbamato
[001120] 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31, 10 mg de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol, 8 mg de tetracis(trifenilfosfina)paládio(Pd(PPh3)4), e 3 mg de iodeto de cobre (1) (Cul) foram dissolvidos em 1 mL de N,N-dimetilformamida, seguidos pela adição de 56,0 uL de trietilamina, e a solução resultante foi agitada durante a noite a 90 ºC. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água destilada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 2/1) para fornecer 51,7 mg do composto do título como um líquido amarelo (produção: 82,1 %). MS (ESI) m/z = 372,0 (M + H)+
[001121] Etapa 2: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[2-(1- metilpirazol-4-il)etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001122] 51,7 mg de terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[6-[2-(1- metilpirazol-4-il)etinil]-2-piridil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetilJali|carbamato preparado na Etapa 1 foram dissolvidos em 1,0 mL de diclorometano, seguidos pela adição de 0,1 mL de ácido trifluoroacético, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação desse modo obtida foi concentrada, seguida pela adição de diclorometano. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida secada em vácuo para obter um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 10 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 24,5 %). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,62 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,40 (s, 2H)
[001123] Exemplo 161. Trifluoroacetato de 7-[(E)-2-[5-[[1-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]Jvinil]- 1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-2-ona
[001124] 17 mg do composto do título (produção: 36,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 42 mg de 7-[(E)-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etenil]- 1H,2H,3H-pirido[2,3,b][1,4]Joxazin-2-o0na foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,60 (s, 2H)
[001125] Exemplo 162. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[2-[6-(dimetilamino)-3-piridilJetinil]-2-tienil]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001126] 29 mg do composto do título (produção: 54,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 39 mg de 5-etinil-N,N- dimetilpiridina-2-amina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H- pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,15 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H),
3,68 (s, 2H), 3,20 (s, 6H)
[001127] Exemplo 163. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[2-(6-morfolino-3-piridil )etinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001128] 42 mg do composto do título (produção: 81,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 51 mg de 4-(5-etinilpiridin-2- il)morfolina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,56 (s, 4H)
[001129] Exemplo 164. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)etinil]-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001130] 26 mg do composto do título (produção: 81,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 70 mg de terc-butil-6-etinil- 2H-benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato foram usados em vez de 4- etinil-1-metil-1 H-pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (t, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,34-3,31 (s, 2H)
[001131] Exemplo 165. Trifluoroacetato de 6-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-
3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]Jetinil]-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona
[001132] 38 mg do composto do título (produção: 72,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 46 mg de 6-etinil-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-2-ona foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H- pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,58 (t, 2H)
[001133] Exemplo 166. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001134] 38 mg do composto do título (produção: 81,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 43 mg de 7-etinil-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H- pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,38 (s, 2H)
[001135] Exemplo 167. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001136] 39 mg do composto do título (produção: 72,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato foram usados em vez de terc-butil — N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3- difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 43 mg de 7-etinil-2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1 ,4Joxazina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 3 7,97 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,55 (s, 2H)
[001137] Exemplo 168. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il )etinil]- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001138] 26 mg do composto do título (produção: 54,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 43 mg de 6-etinil-2,3-di-hidro- 1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H- pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,41 (s, 2H)
[001139] Exemplo 169. Trifluoroacetato de 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]Jetinil]-1 H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona
[001140] 32 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4-
triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 47 mg de 7-etinil-1H,2H,3H- pirido[2,3-b][1,4Joxazin-2-0na foram usados em vez de 4-etinil-1-metil- 1H-pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[001141] Exemplo 170. Trifluoroacetato de 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]Jetinil]-4 H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
[001142] 34 mg do composto do título (produção: 63,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2- piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 e 47 mg de 7-etinil-2H,3H,4H- pirido[3,2-b][1,4Joxazin-3-ona foram usados em vez de 4-etinil-1-metil- 1H-pirazol. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[001143] Exemplo 171. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[2-(1-metilpirazo]-4-il )etinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001144] 32 mg do composto do título (produção: 72,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 160, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-
piridil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 7,97 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,67 (s, 2H)
[001145] Exemplo 172. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-(2-tienil)etil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001146] 43 mg de terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[5-0x0-4-[2-(2- tienil)etil]-1,2,4-triazol-1-il]metilJali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 44 foram dissolvidos em 5,0 mL de diclorometano, seguidos pela adição de 0,5 mL de trifluoroacetato, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação desse modo obtida foi concentrada, seguida pela adição de diclorometano. A mistura de reação concentrada foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio de sódio, em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida para obter um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 34 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 100 %). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,67 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,27 (t, 2H)
[001147] Exemplo 173. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-[5-(4-metilsulfonilfenil)-2-tienil]Jetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001148] Etapa ut terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[2-[5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienilJetil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metilJalil|carbamato
[001149] 60 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2-tienil)etil]-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 45 e 32 mg de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico foram dissolvidos em 1,6 mL de 1,4- dioxano, seguidos pela adição de 0,4 mL de carbonato de potássio a 1
M e 3 mg de paládiodi[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto(PdCl2 (appf)), e a solução resultante foi agitada durante a noite a 90 ºC. À mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água destilada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/2) para fornecer 48 mg do composto do título (produção: 69,2 %). MS (ESI) m/z = 455,2 (M + H)+
[001150] Etapa 2: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienil]Jetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001151] 48 mg de terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[2-[5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienil]Jetil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetilJalil|carbamato preparado na Etapa 1 foram dissolvidos em 1,0 mL de diclorometano, seguidos pela adição de 0,1 mL de ácido trifluoroacético, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação desse modo obtida foi concentrada, seguida pela adição de diclorometano. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida secada em vácuo para obter um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 34 mg do composto do título (produção: 59,2 %). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,94-7,92 (m, 2H), 7,82-7,77 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,31 (t, 2H)
[001152] Exemplo 174. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-[5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001153] 9 mg do composto do título (produção: 16,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 173, exceto que na Etapa 1, 49 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDfenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,74 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,44 (t, 4H), 3,37 (t, 4H), 3,24 (t, 2H)
[001154] Exemplo 175. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-[5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2-tienil]Jetil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001155] 21 mg do composto do título (produção: 37,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 173, exceto que na Etapa 1, 34 mg de pinacol éster de ácido 2-(trifluorometil)piridina-5-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H- RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,92 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,32 (t, 2H)
[001156] Exemplo 176. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-tienil]Jetil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001157] 29 mg do composto do título (produção: 35,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 173, exceto que na Etapa 1, 31 mg de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,10 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,27 (s, 6H)
[001158] Exemplo 177. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-[5-(1,3-benzodioxol-5-i1)-2-tienil]Jetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001159] 29 mg do composto do título (produção: 55,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 173, exceto que na Etapa 1, 34 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano — foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,73 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,82-6,77 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,23 (t, 2H)
[001160] Exemplo 178. Trifluoroacetato de 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]Jetil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona
[001161] 21 mg do composto do título (produção: 36,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 173, exceto que na Etapa 1, 36 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,75 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,27 (s, 3H)
[001162] Exemplo 179. Trifluoroacetato de 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]Jetil]-2-tienil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[001163] 17 mg do composto do título (produção: 30,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 173, exceto que na Etapa 1, 36 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,75 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,64 (t, 2H)
[001164] Exemplo 180. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-[5-(1-etilpirazol|-4-i1)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001165] 21 mg do composto do título (produção: 42,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 173, exceto que na Etapa 1, 28 mg de pinacol éster de ácido 1-etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,84 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,19(g, 2H), 3,96 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 1,47 (t, 3H)
[001166] Exemplo 181. Ttrifluoroacetato de 3-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-N, N-dimetil- benzamida
[001167] 925 mg do composto do título (produção: 99,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 5389 mg de ácido 3-(dimetilcarbamoil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,03 (s, 3H)
[001168] Exemplo 182. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-2-tienil]-3-metil-1,4-di- hidroquinazolin-2-ona
[001169] 26 mg do composto do título (produção: 46,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 40 mg de 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,4-di-hidroquinazolin-2-o0na foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,98 (s, 3H)
[001170] Exemplo 183. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[1-(difluorometil )pirazol-4-i1]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001171] 26 mg do composto do título (produção: 60,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 26 mg de 1-difluorometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,31 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[001172] Exemplo 184. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-isopropilpirazo|-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001173] 36 mg do composto do título (produção: 81,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 17 mg de ácido (1-isopropilpirazol-4-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,94 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,55 (m, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,51 (d, 6H)
[001174] Exemplo 185. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001175] 19 mg do composto do título (produção: 37,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de trimetil-[2-[[3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,4-triazol-1-il]|metóxiletil|lsilano foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *'H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,41 (bs, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001176] Exemplo 186. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-3-metil-1,4-di- hidroquinazolin-2-ona
[001177] 19 mg do composto do título (produção: 30,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 58 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4-
triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 40 mg de 3-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,4-di-hidroquinazolin-2-0na — foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99 (s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,83 (s, 3H)
[001178] Exemplo 187. Trifluoroacetato de 5-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-1-isopropil-piridin- 2-ona
[001179] 36 mg do composto do título (produção: 80,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 28 mg de 1-isopropil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,46 (d, 6H)
[001180] Exemplo 188. Trifluoroacetato de 4-[[4-[4-(4-acetilpiperazin- 1-il)fenil]-2-tienil]metil]-2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001181] 28 mg do composto do título (produção: 53,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de
Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 27 mg de ácido 4-(4-acetil-1- piperazinil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,68 (d, 4H), 3,24 (d, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,15 (s, 3H)
[001182] Exemplo 189. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-8-fluoro-1H- quinolin-2-ona
[001183] 35 mg do composto do título (produção: 73,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 31 mg de 8-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-quinolin-2-ona foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,70 (s, 2H)
[001184] Exemplo 190. Trifluoroacetato de 5-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-1-metil-piridin-2- ona
[001185] 39 mg do composto do título (produção: 93,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 25 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *'H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,60 (d, 1H) 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,62 (s, 3H)
[001186] Exemplo 191. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-ona
[001187] 43 mg do composto do título (produção: 92,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 30 mg de 1,4-di-hidro-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-3,1-benzoxazin-2-ona foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,01 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H)
[001188] Exemplo 192. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
[001189] 25 mg do composto do título (produção: 54,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 29 mg de 6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,00 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,59 (t, 2H)
[001190] Exemplo 193. Trifluoroacetato de 5-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]-3-tienil]-1-etil-piridin-2-ona
[001191] 23 mg do composto do título (produção: 53,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 27 mg de pinacol éster de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridin-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,11(g, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,38 (t, 3H)
[001192] Exemplo 194. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-[1-(difluorometil )pirazol-4-i1]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001193] 24 mg do composto do título (produção: 56,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 17 mg de 1-(difluorometil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,34 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001194] Exemplo 195. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-
difluoro-alil]-4-[[4-(1-isopropilpirazo|-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001195] 38 mg do composto do título (produção: 87,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 51 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 17 mg de ácido (1- isopropilpirazol-4-il)borônico foram usados em vez de ácido 4- acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,56 (m, 3H), 3,68 (s, 2H), 1,52 (d, 6H)
[001196] Exemplo 196. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001197] 8 mg do composto do título (produção: 15,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 52 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 50 mg de trimetil-[2-[[3-[3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,4-triazol-1- illmetóxiletil|silano foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,43 (bs, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (t, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001198] Exemplo 197. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[6-(4-metilsulfonilfenil )|benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001199] Etapa ut terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[[6-(4- metilsulfonilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetilJali|carbamato
[001200] 40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(6-bromobenzotiofen-2-il)|metil]-5- o0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57 e 22 mg de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4- metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan foram dissolvidos em 1,5 mL de 1,4- dioxano, seguidos pela adição de 0,2 mL de carbonato de potássio a 1 M e 2 mg de paládiodi[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloreto(PdCl2 (appf)), e a solução resultante foi agitada durante a noite a 90 ºC. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água destilada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 38 mg do composto do título (produção: 83,8 %). MS (ESI) m/z = 491,2 (M + H)+
[001201] Etapa 2: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(4- metilsulfonilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001202] 47 mg de terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[[6-(4- metilsulfonilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- illmetilJali|carbamato preparado na Etapa 1 foram dissolvidos em 1,0 mL de diclorometano, seguidos pela adição de 0,1 mL de ácido trifluoroacético, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação desse modo obtida foi concentrada, seguida pela adição de diclorometano. Diclorometano foi adicionado à mistura de reação concentrada, e isto foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 4 mg do composto do título como um sólido branco (produção: 12,0 %). *H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 8,40 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (s, 4H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,27 (s, 3H)
[001203] Exemplo 198. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[6-(4-piperazin-1-ilfenil)|benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001204] 30 mg do composto do título (produção: 76,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 30 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iDfenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de 4,4,5,5- tetrametil-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan. "H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,49 (t, 4H), 3,40 (t, 4H)
[001205] Exemplo 199. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]lbenzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001206] 37 mg do composto do título (produção: 98,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 21 mg de pinacol éster de ácido 2-(trifluorometil)piridina-5- borônico foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4- metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,02 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (dd, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,70 (s, 2H)
[001207] Exemplo 200. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001208] 24 mg do composto do título (produção: 65,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na
Etapa 1, 13 mg de ácido (6-(dimetilamino)piridin-3-il)borônico foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3,2- dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,24 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (s, 6H)
[001209] Exemplo 201. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[6-(1,3-benzodioxol-5-il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001210] 30 mg do composto do título (produção: 83,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 20 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4- metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan. *H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 8,19 (d, 2H), 8,01 (bs, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,48 (s, 2H)
[001211] Exemplo 202. Trifluoroacetato de 6-[2-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]benzotiofen-6-il]-8-metil- 3,4-di-hidro-1 H-quinolin-2-ona
[001212] 36 mg do composto do título (produção: 92,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 23 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2- (4-metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,31 (s, 3H)
[001213] Exemplo 203. Trifluoroacetato de 6-[2-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]benzotiofen-6-il]-1-metil- 3,4-di-hidroquinolin-2-ona
[001214] 30 mg do composto do título (produção: 75,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 23 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina-6-il)borônico foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,33 (m, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,62 (t, 2H)
[001215] Exemplo 204. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[6-(1-etilpirazol-4-il )benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001216] 27 mg do composto do título (produção: 78,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 18 mg de 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4- metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,23 (q, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,50 (t, 3H)
[001217] Exemplo 205. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(4-metilsulfonilfenil )|benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001218] 36 mg do composto do título (produção: 91,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 42 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 58 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- [(6-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3- difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57. 'H- RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,10 (s, 1H), 8,03 (d, 3H), 7,93 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,17 (s, 3H)
[001219] Exemplo 206. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(4-piperazin-1-ilfenil)|benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001220] 18 mg do composto do título (produção: 44,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 42 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 58 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- [(6-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3- difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57 e 31 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1- carboxilato foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4- metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,48 (d, 4H), 3,42 (d, 4H), 3,32 (s, 3H)
[001221] Exemplo 207. Trifluoroacetato de 5-[2-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]benzotiofen-5-i1]-1-etil- piridin-2-ona
[001222] 32 mg do composto do título (produção: 86,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 42 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 58 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- [(6-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3- difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57 e 20 mg de pinacol éster de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-borônico foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3,2- dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (d, 2H), 7,91 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,40 (t, 3H)
[001223] Exemplo 208. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001224] 35 mg do composto do título (produção: 94,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 42 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 58 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- [(6-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3- difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57 e 20 mg de pinacol éster de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3,2- dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,30 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,32 (s, 6H)
[001225] Exemplo 209. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5-il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001226] 31 mg do composto do título (produção: 82,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 42 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 58 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- [(6-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3- difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57 e 20 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3,2- dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001227] Exemplo 210. Trifluoroacetato de 6-[2-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]benzotiofen-5-i1]-8-metil- 3,4-di-hidro-1 H-quinolin-2-ona
[001228] 29 mg do composto do título (produção: 71,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 42 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil])-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 58 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-[(6- bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-ilJmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57 e 23 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de 44,5,5-tetrametil-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3,2- dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,33 (s, 3H)
[001229] Exemplo 211. Trifluoroacetato de 6-[2-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]benzotiofen-5-i1]-1-metil- 3,4-di-hidroquinolin-2-ona
[001230] 27 mg do composto do título (produção: 66,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 42 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 58 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- [(6-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3- difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57 e 23 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6- iborônico foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4- metilsulfonilfenil)-1,3,2-dioxaborolan. *'H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,65 (t, 2H)
[001231] Exemplo 212. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazol-4-il )benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001232] 25 mg do composto do título (produção: 72,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 197, exceto que na Etapa 1, 42 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 58 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- [(6-bromobenzotiofen-2-il)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3- difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 57 e 18 mg de 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol foram usados em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3,2- dioxaborolan. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,04 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,51 (t, 3H)
[001233] Exemplo 213. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001234] 28 mg do composto do título (produção: 56,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 57 mg de terc-butil 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,93 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,93 (s, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,36 (s, 4H)
[001235] Exemplo 214. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-
difluoro-alil]-4-[6-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001236] 28 mg do composto do título (produção: 53,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 46 mg de pinacol éster de ácido 4- (morfolina-4-carbonil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,84 (s, 1H), 8,23 (t, 3H), 8,06 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,76-3,66 (m, 8H), 3,51 (bs, 2H)
[001237] Exemplo 215. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(6-morfolino-3-piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001238] 34 mg do composto do título (produção: 70,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 42 mg de pinacol éster de ácido 6- (morfolin-4-il)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *!H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,81 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,64 (s, 4H)
[001239] Exemplo 216. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-(3-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001240] 36 mg do composto do título (produção: 74,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa
1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 56 mg de pinacol éster de ácido 3-[4-N- Boc-piperazin-1-ilIfenilborônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,81 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,52 (d, 4H), 3,43 (d, 4H)
[001241] Exemplo 217. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[6-[3-(dimetilamino)-4-fluoro-fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001242] 30 mg do composto do título (produção: 62,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 27 mg de ácido (3-(dimetilamino)-4- fluorofenil)borônico — foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,75 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,92 (s, 6H)
[001243] Exemplo 218. Trifluoroacetato de 5-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-2-piridil]-1-etil-piridin-2-ona
[001244] 33 mg do composto do título (produção: 74,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência
31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 36 mg de pinacol éster de ácido 1-etil-6- o0x0-1,6-di-hidropiridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,88 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,77 (s, 2H), 1,41 (t, 3H)
[001245] Exemplo 219. Trifluoroacetato de 7-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-2-piridil]-1,4-di-hidro-3,1- benzoxazin-2-ona
[001246] 20 mg do composto do título (produção: 36,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(6-bromo-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 31 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 40 mg de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,4,4a,8a-tetra-hidro-2H-benzo[a][1,3]Joxazin-2-ona foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H- RMN (DMSO-ds, 400 MHz) 5 10,22 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,89 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,56 (s, 2H)
[001247] Exemplo 220. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001248] 38 mg do composto do título (produção: 70,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-
5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 55 mg de terc-butil 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,91 (s, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,35 (s, 4H), 2,40 (s, 3H)
[001249] Exemplo 221. Trifluoroacetato de 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-5-metil-3-piridil] -4H-1,4- benzoxazin-3-ona
[001250] 33 mg do composto do título (produção: 35,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 60 mg de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2H-Benzo[b][1,4Joxazin-3(4H)-ona foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,57 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,41 (s, 3H)
[001251] Exemplo 222. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[2-(2-metoxietilamino)pirimidin-5-il]-3-metil-2-piridil]- 1,2,4-triazol-3-ona
[001252] 377 mg do composto do título (produção: 40,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 1000 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 788 mg de N-(2-metoxietil)-5-(tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il )pirimidin-2-amina foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,66 (d, 3H), 8,16 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,62 (dd, 4H), 3,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)
[001253] Exemplo 223. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazin-7-i1)-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001254] 38 mg do composto do título (produção: 41,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 60 mg de 4-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il1)-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,56 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,32 (t, 2H) 2,95 (s, 3H), 2,37 (s, 3H)
[001255] Exemplo 224. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001256] 487 mg do composto do título (produção: 50,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 1000 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 599 mg de ácido 3,4,5- trimetoxifenilborônico foram usados em vez de ácido 4
(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,68 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 6,99 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,43 (s, 3H)
[001257] Exemplo 225. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(6-metóxi-3-piridil)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001258] 46 mg do composto do título (produção: 54,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 33 mg de ácido 6-metóxi-3-piridinilborônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H- RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,64 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,41 (s, 3H)
[001259] Exemplo 226. Trifluoroacetato de 4-[5-(2-amino-1,3- benzotiazol-5-il)-3-metil-2-piridil]-2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 1,2,4-triazol-3-ona
[001260] 23 mg do composto do título (produção: 24,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 75 mg de N-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzo[altiazol-2-ilJacetamida foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 8,68 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,43 (s, 3H)
[001261] Exemplo 227. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001262] 40 mg do composto do título (produção: 46,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 53 mg de pinacol éster de ácido benzol[c][1,2,5]oxadiazol-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,81 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,47 (s, 3H)
[001263] Exemplo 228. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001264] 33 mg do composto do título (produção: 38,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 53 mg de pinacol éster de ácido 7-azaindol-5-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,70 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,43 (s, 3H)
[001265] Exemplo 229. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzoxazol-5-il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001266] 29 mg do composto do título (produção: 48,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de éster de ácido benzo[aJoxazol-5- il pinacol borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,40 (s, 3H)
[001267] Exemplo 230. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[4-(2-o0xopirrolidin-1-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001268] 395 mg do composto do título (produção: 40,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 1000 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 811 mg de 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil )pirrolidin-2-0na foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,69 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,23 (p, 2H)
[001269] Exemplo 231. Trifluoroacetato de 4-[5-(5-acetil-2-tienil)-3- metil-2-piridil]-2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001270] 35 mg do composto do título (produção: 56,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-
triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 40 mg de ácido 5-acetil-2-tiofenoborônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H- RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,75 (s, 1H), 8,23-8,17 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,42 (s, 3H)
[001271] Exemplo 232. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[3-(1 H-pirazol-3-il)Yfenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001272] 50 mg do composto do título (produção: 54,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 41 mg de ácido [3-(1H-pirazol-3- iNfenillborônico — foram “usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. MS (ESI) m/z = 424,2 (M + H)+
[001273] Exemplo 233. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1 H-indazol-6-il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001274] 35 mg do composto do título (produção: 40,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 76 mg de ácido 1H-indazol-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. MS (ESI) m/z = 398,2 (M + H)+
[001275] Exemplo 234. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[3-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001276] 34 mg do composto do título (produção: 51,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 30 mg de ácido 3 (metanossulfonil)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,74 (s, 1H), 8,28-8,19 (m, 3H), 8,07 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,45 (s, 3H)
[001277] Exemplo 235. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001278] 40 mg do composto do título (produção: 59,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 59 mg de terc-butil 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il )fenil)piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,66 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,51-3,31(m, 8H), 2,42 (s, 3H)
[001279] Exemplo 236. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[4-(morfolina-4-carbonil )fenil]-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001280] 33 mg do composto do título (produção: 46,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 36 mg de ácido [4-(morfolina-4- carbonil)fenil]lborônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,72 (s, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,84 (s, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,76-3,31(m, 10H), 2,44 (s, 3H)
[001281] Exemplo 237. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4-morfolinofenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001282] 50 mg do composto do título (produção: 52,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 63 mg de pinacol éster de ácido 4- morfolinofenilborônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,62 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,40 (s, 3H)
[001283] Exemplo 238. Trifluoroacetato de 4-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-5-metil-3-piridil]-N,N-dimetil- benzenossulfonamida
[001284] 55 mg do composto do título (produção: 54,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-
triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 68 mg de N,N-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzenossulfonamida foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 8,74 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (d, 4H), 4,68 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,45 (s, 3H)
[001285] Exemplo 239. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[3-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001286] 8 mg do composto do título (produção: 12,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 52 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 50 mg de trimetil-[2-[[3-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,4-triazol-1- illmetóxileti|lsilano foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *!H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 9,09 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,48-8,44 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,46 (s, 3H)
[001287] Exemplo 240. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(1-metilpirazo]|-4-il )etinil]-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001288] Etapa 1: terc-butl —N-[3,3-difluoro-2-[[4-[3-metil-5-[2-(1- metilpirazol|-4-il)etinil]-2-piridil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metilJali|carbamato
[001289] 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no
Exemplo de Referência 34, 29 mg de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol, 6 mg de tetracis(trifenilfosfina)paládio(Pd(PPh3)4), e 2 mg de iodeto de cobre (I(Cul) foram dissolvidos em 1,0 mL de N,N-dimetilformamida. À solução resultante, 45 ul de trietilamina foram adicionados e em seguida a solução foi agitada durante a noite a 90 ºC. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água destilada, secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: n-hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer 30 mg do composto do título como um sólido amarelo (produção: 27,6 %). MS (ESI) m/z = 386,1 (M + H)+
[001290] Etapa 2: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(1- metilpirazol-4-il)etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001291] 30 mg de terc-butil N-[3,3-difluoro-2-[[4-[3-metil-5-[2-(1- metilpirazol|-4-i1)etinil]-2-piridil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metilJali|carbamato preparado na Etapa 1 foram dissolvidos em 1,0 mL de diclorometano, e 150 uL de ácido trifluoroacético foram adicionados a isto. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação desse modo obtida foi concentrada, seguida pela adição de diclorometano. Diclorometano foi adicionada à mistura de reação concentrada, e isto foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo líquido amarelo. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (solvente de desenvolvimento: diclorometano/metanol = 10/1) para fornecer 19 mg do composto do título como um sólido amarelo pálido (produção: 80,2 %). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,36 (s, 3H)
[001292] Exemplo 241. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-
difluoro-alil]-4-[5-[2-[6-(dimetilamino)-3-piridilJetinil]-3-metil-2-piridil]- 1,2,4-triazol-3-ona
[001293] 22 mg do composto do título (produção: 45,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 40 mg de 5-etinil-N, N-dimetilpiridin-2-amina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1 H-pirazol. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,51 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (s, 6H), 2,37 (s, 3H)
[001294] Exemplo 242. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(6-morfolino-3-piridil )etinil]-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001295] 25 mg do composto do título (produção: 48,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 51 mg de 4-(5-etinilpiridin-2-il) morfolina foram usados em vez de 4- etinil-1-metil-1H-pirazol. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,50 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,59 (t, 4H), 2,37 (s, 3H)
[001296] Exemplo 243. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)etinil]-3-metil- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001297] 27 mg do composto do título (produção: 55,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil 6-etinil-2H-benzo[b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,46 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,36 (t, 2H), 2,35 (s, 3H)
[001298] Exemplo 244. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-7-il)etinil]- 3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001299] 22 mg do composto do título (produção: 45,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 44 mg de 7-etinil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol. *!H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), 2,37 (s, 3H)
[001300] Exemplo 245. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-il)etinil]- 3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001301] 24 mg do composto do título (produção: 47,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 44 mg de 7-etinil-2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4Joxazina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1 H-pirazol. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,49 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,36 (s, 3H)
[001302] Exemplo 246. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)etinil]- 3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001303] 24 mg do composto do título (produção: 49,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 44 mg de 6-etinil-2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3-b][1 4Joxazina foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol. *!H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,36 (s, 3H)
[001304] Exemplo 247. Trifluoroacetato de 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-1 H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona
[001305] 22 mg do composto do título (produção: 44,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 47 mg de 7-etinil-1H,2H,3H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-2-0na foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol. *H-RMN (MeOD, 400
MHz) 5 8,54 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,38 (s, 3H)
[001306] Exemplo 248. Trifluoroacetato de 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-4H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
[001307] 16 mg do composto do título (produção: 32,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 47 mg de 7-etinil-2H,3H,4H-pirido[3,2-b][1,4Joxazin-3-o0na foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,55 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,38 (s, 3H)
[001308] Exemplo 249. Trifluoroacetato de 6-[2-[6-[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil])-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-ona
[001309] 25 mg do composto do título (produção: 47,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 240 exceto que na Etapa 1, 46 mg de 6-etinil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-0na foram usados em vez de 4-etinil-1-metil-1H-pirazol. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,52 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,38 (s, 3H)
[001310] Exemplo 250. Trifluoroacetato de 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-5-metil-3-piridil]-3-metil-1,4-di- hidroquinazolin-2-ona
[001311] 20 mg do composto do título (produção: 33,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 58 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 25 e 40 mg de 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,60 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,40 (s, 3H)
[001312] Exemplo 251. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[1-(difluorometil)pirazo|-4-i1]-3-metil-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001313] 22 mg do composto do título (produção: 51,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 49 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 26 mg de 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,70 (d, 2H), 8,21(m, 3H), 7,57 (t, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,40 (s, 3H)
[001314] Exemplo 252. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-(1-isopropilpirazol|-4-il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001315] 32 mg do composto do título (produção: 75,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 51 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 17 mg de ácido (1-isopropilpirazol-4-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,64 (s, 1H), 8,10 (m, 4H), 4,64 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,56 (d, 6H)
[001316] Exemplo 253. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-metil-3-(4-metilsulfonilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001317] 37 mg do composto do título (produção: 98,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,08 (m, 3H), 7,65 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,11 (s, 3H)
[001318] Exemplo 254. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-metil-3-(4-piperazin-1-ilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001319] 28 mg do composto do título (produção: 73,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 34 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,06 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,49 (t, 4H), 3,41 (t, 4H), 2,11 (s, 3H)
[001320] Exemplo 255. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-metil-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]Yfenil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001321] 32 mg do composto do título (produção: 86,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-
1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 24 mg de pinacol éster de ácido 2- (trifluorometil)piridin-5-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,75 (s, 1H), 8,09 (t, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,51(m, 3H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,13 (s, 3H)
[001322] Exemplo 256. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001323] 35 mg do composto do título (produção: 100 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de pinacol éster de ácido 6- (dimetilamino)piridin-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *'H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,07 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,33 (s, 6H), 2,16 (s, 3H)
[001324] Exemplo 257. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001325] 29 mg do composto do título (produção: 82,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no
Exemplo de Referência 25 e 22 mg de 2-(1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,06 (s, 1H), 7,39 (t, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,68 (d, 2H), 3,76 (d, 2H), 2,06 (d, 3H)
[001326] Exemplo 258. Trifluoroacetato de 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1])-2-metil-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona
[001327] 31 mg do composto do título (produção: 81,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,06 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H)
[001328] Exemplo 259. Trifluoroacetato de 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1])-2-metil-fenil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[001329] 29 mg do composto do título (produção: 77,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 4-tetra-hidroquinolina-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,07 (s, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,12 (s, 3H)
[001330] Exemplo 260. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-(1-etilpirazol|-4-i1)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001331] 24 mg do composto do título (produção: 73,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 19 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,52 (t, 3H)
[001332] Exemplo 261. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[3-[1-(difluorometil)pirazo|-4-i1]-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001333] 22 mg do composto do título (produção: 52,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,49 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 26 mg de 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,27 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,24 (s, 3H)
[001334] Exemplo 262. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[3-(1-isopropilpirazol-4-i1)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001335] 40 mg do composto do título (produção: 92,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 51 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 17 mg de ácido (1-isopropilpirazol-4-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 4,62 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,56 (d, 6H)
[001336] Exemplo 263. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[2-metil-3-[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)'fenil]fenil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001337] 8 mg do composto do título (produção: 13,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 57 mg de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromo-2-metil-fenil)-5-0x0-1,2,4-triazol-1- ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 53 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 50 mg de trimetil-[2-[[3-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2,4-triazol-1-il]metóxi]etil|lsilano foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 8,67 (s, 1H), 8,65-8,63 (m, 1H), 8,12-8,10 (m, 2H), 8,08-8,06 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 5,60 (bs, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,15 (s, 3H)
[001338] Exemplo 264. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-(1-etilpirazol-4-il )fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001339] 23 mg do composto do título (produção: 28,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 100 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(4-bromofenil )]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 1-illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato — preparado no Exemplo de Referência 54 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 48 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,21(q, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,49 (t, 3H)
[001340] Exemplo 265. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-(4-metilsulfonilfenil )fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001341] 7 mg do composto do título (produção: 10,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(4-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 54 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25. *!H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,04 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,17 (s, 3H)
[001342] Exemplo 266. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-(4-piperazin-1-ilfenil )'fenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001343] 9 mg do composto do título (produção: 11,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(4-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 54 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 59 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2-
dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,47 (d, 4H), 3,39 (d, 4H)
[001344] Exemplo 267. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]YfenilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001345] 12 mg do composto do título (produção: 18,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(4-bromofenil)metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 54 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3- bromofenil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de ácido (6- (dimetilamino)piridina-3-il)borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,19 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (s, 6H)
[001346] Exemplo 268. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001347] 12 mg do composto do título (produção: 19,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(4-bromofenil)metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 54 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3- bromofenil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de ácido 3,4- (metilenodióxi)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,95 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001348] Exemplo 269. Trifluoroacetato de 6-[4-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona
[001349] 7 mg do composto do título (produção: 9,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(4-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 54 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 44 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 7,96 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,33 (s, 3H)
[001350] Exemplo 270. Trifluoroacetato de 5-[4-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]fenil]-1-etil-piridin-2-ona
[001351] 8 mg do composto do título (produção: 12,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 70 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(4-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 54 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 38 mg de pinacol éster de ácido 1-etil-6- o0x0-1,6-di-hidropiridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,01 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,39 (t, 3H)
[001352] Exemplo 271. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[3-(1-etilpirazol-4-il )fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001353] 25 mg do composto do título (produção: 75,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(3-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1- ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 55 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 19 mg de pinacol éster de ácido 1-etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,23 (dd, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,50 (t, 3H)
[001354] Exemplo 272. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[3-(4-metilsulfonilfenil )fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001355] 33 mg do composto do título (produção: 87,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(3-bromofenil)metil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 55 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Refe- rência 25. 'H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (t, 3H), 7,90 (d, 2H), 7,71(m, 2H), 7,54 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,17 (s, 3H)
[001356] Exemplo 273. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- alil]-4-[[3-[6-(dimetilamino)-3-piridil]YfenilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001357] 34 mg do composto do título (produção: 98,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(3-bromofenil )|metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 55 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de ácido (6-(dimetilamino)piridina-3-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)Yfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,25 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,33 (s, 6H)
[001358] Exemplo 274. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[3-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001359] 33 mg do composto do título (produção: 94,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(3-bromofenil)metil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-1- ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 55 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de ácido 3,4-(metilenodióxi)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 5,99 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001360] Exemplo 275. Trifluoroacetato de 6-[3-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona
[001361] 26 mg do composto do título (produção: 66,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(3-bromofenil)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 55 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,33 (s, 3H)
[001362] Exemplo 276. Trifluoroacetato de 6-[3-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]fenil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[001363] 28 mg do composto do título (produção: 73,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(3-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1- ilJmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 55 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2-0x0-1,2,3,4- tetra-hidroquinolina-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,99 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,67 (t, 2H)
[001364] Exemplo 277. Trifluoroacetato de 5-[3-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]fenil]-1-etil-piridin-2-ona
[001365] 30 mg do composto do título (produção: 86,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(3-bromofenil)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 55 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de pinacol éster de ácido 1-etil-6- o0x0-1,6-di-hidropiridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,02 (d, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,40 (t, 3H)
[001366] Exemplo 278. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[2-(1-etilpirazol-4-il )fenilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001367] 26 mg do composto do título (produção: 78,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(2-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 56 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 19 mg de pinacol éster de ácido 1- etilpirazol-4-borônico foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *'H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,81 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,66 (s, 2H), 1,52 (t, 3H)
[001368] Exemplo 279. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[2-(4-metilsulfonilfenil )fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001369] 30 mg do composto do título (produção: 78,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(2-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 56 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25. *!H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,03 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,41(m, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,20 (s, 3H)
[001370] Exemplo 280. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[2-(4-piperazin-1-ilfenil )'fenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001371] 27 mg do composto do título (produção: 69,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(2-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 56 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no
Exemplo de Referência 25 e 34 mg de terc-butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxilato foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,47 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,50 (t, 4H), 3,41 (t, 4H), 3,33 (m, 2H)
[001372] Exemplo 281. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[2-[6-(dimetilamino)-3-piridil]Yfenil]metil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001373] 35 mg do composto do título (produção: 100 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(2-bromofenil)metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 56 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3- bromofenil)-5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de ácido (6- (dimetilamino)piridina-3-il)borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,94 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,67 (d, 2H), 3,32 (s, 6H)
[001374] Exemplo 282. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[2-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001375] 35 mg do composto do título (produção: 100 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(2-bromofenil )|metil]-5-0x0-1,2 4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 56 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de ácido 3,4-(metilenodióxi)fenilborônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,39 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,89 (d, 1H),
6,75 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,64 (s, 2H)
[001376] Exemplo 283. Trifluoroacetato de 6-[2-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona
[001377] 25 mg do composto do título (produção: 65,5 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(2-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 56 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2- o0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 7,39 (m, 3H), 7,31 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,31 (s, 3H)
[001378] Exemplo 284. Trifluoroacetato de 6-[2-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]metil]fenil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
[001379] 28 mg do composto do título (produção: 72,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(2-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 56 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 25 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2- o0x0-1,2,3 4-tetra-hidroquinolina-6-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) à 7,40 (d, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,21 (t, 3H), 4,88 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 2,68 (t, 2H)
[001380] Exemplo 285. Trifluoroacetato de 5-[2-[[1-[2-(aminometil)-
3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]fenil]-1-etil-piridin-2-ona
[001381] 17 mg do composto do título (produção: 49,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1,40 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(2-bromofenil )metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1- illmetil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 56 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)-5-0x0- 1,2 A4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 22 mg de pinacol éster de ácido 1-etil-6- o0x0-1,6-di-hidropiridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,76 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,10(qg, 2H), 3,64 (s, 2H), 1,40 (t, 3H)
[001382] Exemplo 286. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[4-(1-etilpirazo|-4-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001383] 37 mg do composto do título (produção: 75,7 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 48 mg de 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- ifenil]pirazol foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H- RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,01 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (s, 4H), 7,27 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,22 (dd, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,50 (t, 3H)
[001384] Exemplo 287. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1-etilpirazo|-4-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001385] 29 mg do composto do título (produção: 58,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 48 mg de 1-etil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenil]pirazol foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H- RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77
(s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,24(q, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,51 (t, 3H)
[001386] Exemplo 288. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-[4-(1-etilpirazo|-4-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001387] 27 mg do composto do título (produção: 51,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 52 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 50 mg de 1-etil-4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )fenil]pirazol foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,01 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,59 (m, 6H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,22(q, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,50 (t, 3H)
[001388] Exemplo 289. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[4-[3-(1-etilpirazol-4-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001389] 29 mg do composto do título (produção: 57,1 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 52 mg de terc-butil N-[2-[[4-(4-bromo-2-tienil )|metil]-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 42 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-2- tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 50 mg de 1-etil-4-[3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )fenil]pirazol foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,04 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,24 (dd, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,51 (t, 3H)
[001390] Exemplo 290. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[4-(1-etilpirazol-4-il)fenil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona
[001391] 15 mg do composto do título (produção: 30,3 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2 4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 25 e 48 mg de 1-etil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol foram usados em vez de ácido 4- (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,70 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (s, 4H), 4,70 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,77 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,50 (t, 3H)
[001392] Exemplo 291. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[5-[3-(1-etilpirazol-4-il)fenil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001393] 27 mg do composto do título (produção: 56,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 17, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-5-0x0-1,2,4- triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 34 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4-(3-bromofenil)- 5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 25 e 48 mg de 1-etil-4-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil|pirazol foram usados em vez de ácido 4 (metanossulfonil)fenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,71 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,52 (t, 3H)
[001394] Exemplo 292. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1 H-pirazol-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001395] 22 mg do composto do título (produção: 57,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 25 mg de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol-1-iJetanona foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001396] Exemplo 293. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-metilsulfonilpirazo|-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001397] 13 mg do composto do título (produção: 28,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 20 mg de ácido (1-metilsulfonilpirazol-4-il)borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,45 (s, 3H)
[001398] Exemplo 294. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-ciclopropilsulfonilpirazol-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001399] 38 mg do composto do título (produção: 77,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 32 mg de T1-ciclopropilsulfonil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,40 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,97 (m, 1H), 1,41(m, 2H), 1,23 (m, 2H)
[001400] Exemplo 295. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-[1-(ciclopropilmetil )pirazol-4-i1]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001401] 31 mg do composto do título (produção: 72,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na
Etapa 1, 27 mg de T1-(ciclopropilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol foram usados em vez de ácido 4 acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,95 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,05 (dd, 2H), 5,03 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 1,30 (m, 1H), 0,63 (m, 2H), 0,42 (m, 2H)
[001402] Exemplo 296. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-metilpirazo|-4-i1)-2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001403] 12 mg do composto do título (produção: 29,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 22 mg de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,96 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,67 (s, 2H)
[001404] Exemplo 297. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-benzilpirazo|-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona
[001405] 23 mg do composto do título (produção: 48,6 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 30 mg de 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,94 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,04 (dd, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H)
[001406] Exemplo 298. Ditrifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[3-fluoro-5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001407] 17 mg do composto do título (produção: 35,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromo-3-fluoro-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 59 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro-
ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 40 mg de terc- butil 4-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina-1-carboxi- lato foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,07 (t, 3H), 5,01 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,49 (t, 4H), 3,39 (m, 4H)
[001408] Exemplo 299. Trifluoroacetato de 5-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-4-fluoro-2-tienil]-1-etil- piridin-2-ona
[001409] 28 mg do composto do título (produção: 65,0 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromo-3-fluoro-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 59 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 26 mg de pinacol éster de ácido 1-etil-6-0x0-1,6-di-hidropiridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,05 (d, 2H), 7,75 (q, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,37 (t, 3H)
[001410] Exemplo 300. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5-i1)-3-fluoro-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
[001411] 26 mg do composto do título (produção: 59,2 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromo-3-fluoro-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 59 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 26 mg de 2- (1,3-benzodioxol-5-i1)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,97 (s, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H)
[001412] Exemplo 301. Trifluoroacetato de 6-[5-[[1-[2-(aminometil)- 3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2 ,4-triazol-4-il]metil]-4-fluoro-2-tienil]-1-metil- 3,4-di-hidroquinolin-2-ona
[001413] 25 mg do composto do título (produção: 52,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromo-3-fluoro-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 59 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 30 mg de pinacol éster de ácido (1-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6- il)borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,64 (t, 2H)
[001414] Exemplo 302. Trifluoroacetato de 2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazol-4-i1)-3-fluoro-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol- 3-ona
[001415] 21 mg do composto do título (produção: 51,4 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromo-3-fluoro-2-tienil)metil]- 5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-alil|carbamato preparado no Exemplo de Referência 59 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 23 mg de 1- etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,96 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,58 (s, 2H),
4,20 (q, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,47 (t, 3H),
[001416] Exemplo 303. Trifluoroacetato de 2-(2-(aminometil)-3,3- difluoroalil)-4-((5-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-fluorotiofen-2-il)metil)- 2 ,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
[001417] 2 mg do composto do título (produção: 3,9 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromo-3-fluoro-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 59 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 26 mg de pinacol éster de ácido 6-(dimetilamino)piridina-3-borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 8,29 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,13 (s, 6H)
[001418] Exemplo 304. Trifluoroacetato de 6-(5-((1-(2-(aminometil)- 3,3-difluoroalil)-5-0x0-1,5-di-hidro-4H-1,2,4-triazol-4-il)|]metil)-4- fluorotiofen-2-il)-8-metil-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona
[001419] 2 mg do composto do título (produção: 4,8 %) foram preparados da mesma maneira como Exemplo 100, exceto que na Etapa 1, 50 mg de terc-butil N-[2-[[4-[(5-bromo-3-fluoro-2-tienil)metil]-5- o0x0-1,2,4-triazol-1-il]metil]-3,3-difluoro-ali|carbamato — preparado — no Exemplo de Referência 59 foram usados em vez de terc-butil N-[2-[[4- (5-bromo-2-tienil)]metil]-5-0x0-1,2,4-triazol-1-il]Jmetil]-3,3-difluoro- ali|carbamato preparado no Exemplo de Referência 41 e 30 mg de pinacol éster de ácido 8-metil-2-0x0-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6- borônico foram usados em vez de ácido 4-acetilfenilborônico. *H-RMN (MeOD, 400 MHz) 5 7,96 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,30 (s, 3H)
[001420] Compostos dos Exemplos são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1.º Ex | Estrutura Nome Químico No
F
SI 1 a 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- À n= 4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-ona
HAN F
F Oo 2 HN ns 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- | N=/ 4-(3-bromofenil)-1,2,4-triazol-3-ona FF Br R 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 3 BN N F 4-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-triazol-3- N=/ FODE F ona Oo F 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 4 Ás 4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-1,2,4- péne NE triazol-3-ona o FR 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- tado 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1,2,4- 1 FODE N=/ triazol-3-ona Rh 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- EN N Br 4-(4-bromo-2-metil-fenil)-1,2,4- FODE N=/ triazol-3-ona O Dam; 33d ai K —N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]. 7 EN N AI 4-(6-bromo-3-pirídil)-1,2,4-triazol-3- FODE N=/ ona Oo À O 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- NUNS, 4-(6-bromo-2-piridil)-1,2,4-triazol-3- NO = Ne ona poTF Oo ; ; ' 1 UK N= 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- ENOÉN A 4-(4-bromo-2-piridil)-1,2,4-triazol-3- FODE N=/ Br ona
Ex | Estrutura Nome Químico No R 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- | HAN NON N 4-(2-bromo-4-piridil)-1,2,4-triazol-3-
ENA FE Br ona o RR" Br XxX | > 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- NON ; iodo 1 N —) 4-(5-bromo-3-metil-2-piridil)-1,2,4- ÃO N triazol-3-ona
F o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 12 | HAN nÁ Br 4-(6-bromo-4-metil-3-piridil)-1,2,4-
LEAR F F N=/ N triazol-3-ona o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 13 | HAN nÁ Br 4-(6-bromo-S5-metil-3-piridil)-1,2,4- | TO NA / FODE N=/ N triazol-3-ona o FR 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 14 ted 4-(5-bromo-3-fluoro-2-piridil)-1,2,4-
J EE N=/ N triazol-3-ona R 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- ENC NA / 4-(6-bromo-3-metil-2-piridil)-1,2,4- N=/ N triazol-3-ona FF Br o N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 16 OX A 4-(5-bromopirazin-2-i1)-1,2,4- EÓDE N=e/ N triazol-3-ona Oo HAN nÁ : , : : | Na 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 17 FE 4-[3-(4-metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4- O triazol-3-ona
ON
Ex | Estrutura Nome Químico No o IO) F F N=/ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 18 O 4-[3-(4-piperazin-1-ilfenil)fenil]- 1,2,4-triazol-3-ona > No o HAN nÁ, , , . : | N=/ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 19 FF FR 4-[3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]fenil]- NH F 1,2,4-triazol-3-ona
FE É
O HAN NE : : s ; | Ne 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- FF FR 4-[3-[6-(dimetilamino)-3- N= piridilJfenil]-1,2,4-triazol-3-ona
N / Oo maos CC) 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 21 F F N=/ 4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)fenil]- O o 1,2,4-triazol-3-ona ” o OA C) 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 22 - E N=/ alil]--5-0x0-1,2,4-triazol-4-il]fenil]-8- O metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2- ona
HN fo) o HoN T n, 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 23 FOE N=/ 4-[3-(1-etilpirazol-4-il)fenil]-1,2,4- = triazol-3-ona
SANS N
No o F f- 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 24 | HN nÁ OO 4-[3-fluoro-4-(4- Nes O | metilsuifonitfenilfenil]-1,2,4-triazol-
FODE 3-ona o F Fq 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- KA Nº NH . . NY N CC) NO 4-[3-fluoro-4-(4-piperazin-1-
Y FODE N=/ ilfenil)Yfenil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo F F | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 26 no OrÔs OQ F 4-[3-fluoro-4-[6-(trifluorometil)-3- ' FE N=/ N piridilJfenil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo F / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 27 O: OQ 4-[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3- | E F N=/ N fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo F 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 28 OO Ôs OQ 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-fluoro-
NÚ EE N=/ > fenil]-1,2,4-triazol-3-ona o F o 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 29 | HoN nÀ, CC) CC) NH alil)-5-0x0-1,2,4-triazol-4-11)-2- 2 N he N=/ fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona Oo F 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- =N AO A 4-[4-(1-etilpirazol-4-i1)-3-fluoro- t N=/ fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
FODE Oo Oo 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 1 NA S— | 4-[2-fluoro-4-(4- se ao AOA DE SARA : N=/ metilsulfonilfenil)'fenil]-1,2,4-triazol-
FODE F 3-ona Oo R FN 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-
NH 32 oo: DOU 4-[2-fluoro-4-(4-piperazin-1- FTF Ne ilfenil)Yfenil]-1,2,4-triazol-3-ona O R — F | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 33 NARADOAQE 4-[2-fluoro-4-[6-(trifluorometil)-3-
N F F N=/ piridilJfenil]-1,2,4-triazol-3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No o R — / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 34 OX: OQ Nº | 4[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-
N F F N=/ fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona O R 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- Os OQ 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-i)-2-fluoro- pemp NA o fenil]-1,2,4-triazol-3-ona o RF 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 36 E NS O Co NH | alil5-0xo1,2,4-triazol-4-ill-3-
V FODE N=/ fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona Oo R O 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- KA JN " : 37 EN N ON 4-[4-(1-etilpirazol-4-i1)-2-fluoro- pemp NA fenil]-1,2,4-triazol-3-ona R — go 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 38 ENS NA 7 3 | 4l6-4-metilsuffonifenil)-3-piricil]- N=/ N 1,2,4-triazol-3-ona
FF o FIN 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = NH 39 OA DÃS No, 4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)-3-piridil]- FODE N=e/ N 1,2,4-triazol-3-ona x — F | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = F 40 ENO NA DA é E | 4-[6-16-(trifluorometil)-3-piridil]-3- pese NA N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona Rh — / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 41 EN NA DA Nº | 4[6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3- pose N=/ N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o : : : : o 7 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 42 | 4N AO” 4-[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-piridil]- | N=/ N N 1,2 4-triazol-3-ona
FODE o o 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- = NH alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-11])-2- 43 | ENO NAO ” : e N=/ N piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-
FODE quinolin-2-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No o o 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- A = N alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-11])-2- 44 | HFN Í NON N 7 > N=/ N piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-
FF 2-ona Oo O -[2-(ami i1)-3,3-dii -alil]- UK — h N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]. 45 EN NA ON 4-[6-(1-etilpirazo|-4-i1)-3-piridil]- F F N=/ N 1,2,4-triazol-3-ona Oo HoN A O | NA NA 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 46 FF 4-[6-(4-metilsulfonilfenil)-2-piridil]- 1,2,4-triazol-3-ona 25º
ON
À BN NONA / Naa : F F N=/ N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 47 4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]- 1,2,4-triazol-3-ona > a Oo HoN nÁ — | Ne?" NE 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 48 FF FR 4-[6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2- NA F piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
F
F Oo HoN AO | te?" NE 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 49 FF FR 4-[6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2- N= piridil]-1,2,4-triazol-3-ona N— /
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo maos / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 50 pop NS ON 4-[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-piridil]- o 1,2,4-triazol-3-ona ” Oo OA Co D 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 51 F F N=/ N alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-11])-2- piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
HN Oo Oo OA Co / 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 52 F F N=/ N alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-11])-2- piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin- 2-ona
N / o Oo HoN na C 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 53 F Le NESABBY 4-[6-(1-etilpirazol|-4-il)-2-piridil]- = 1,2,4-triazol-3-ona
NV NS
N Oo N= HAN nÁ : , : : | NA NX / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 54 FE 4-[4-(4-metilsulfonilfenil)-2-piridil]- 1,2,4-triazol-3-ona Oo 2S
A Oo N=— PT Ôo / F F N=/ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 55 4-[4-(4-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]- 1,2,4-triazol-3-ona > Ns
No Oo N= HAN nÁ, À : : : | N=/ NX / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 56 FF FR 4-[4-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2- NH F piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
F
É Oo N= HoN NÃ, , . . , | N=/ XW / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 57 FF FR 4-[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2- N= piridil]-1,2,4-triazol-3-ona N— / Oo A N= EN NA / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 58 pexp NZ/ 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-piridil]- (e) 1,2,4-triazol-3-ona ” Oo N= OA 6-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 59 F F N=/ alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-i1)-4- piridil)-B-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
HN Oo Oo A N= 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- BN NONA / F F N=/ 4-[4-(1-etilpirazol-4-i1)-2-piridil]- = 1,2,4-triazol-3-ona
AN “N Oo HoN nÁ ON o : : | Na NO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 61 FE 4-[2-(4-metilsulfonilfenil)-4-piridil]- 1,2,4-triazol-3-ona
ON
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo HAN nÃ, SN F F N=/ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 62 4-[2-(4-piperazin-1-ilfenil)-4-piridil]- 1,2,4-triazol-3-ona o Ni Oo HoN nÁ à o : : | Ne N 7 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 63 FF FR 4-[2-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-4- ON piridil]-1,2,4-triazol-3-ona N— / Oo SANS /N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 64 pexp NZ/ 4-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-piridil]- (e) 1,2,4-triazol-3-ona ” Oo OA Ç ON 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 65 F F N=/ alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-11])-2- piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
HN Oo Oo OA Ç ON 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- F F N=/ alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-11])-2- piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin- 2-ona
N / oo Oo HoN NAO o | | | VA NO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- N= 67 FÓDF ? 4-[2-(1-etilpirazol-4-i1)-4-piridil]- / .N 1,2,4-triazol-3-ona x
Ex | Estrutura Nome Químico No o , - Y . Kh — to 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- EN NA | 4-[3-metil-5-(4-metilsuifonilfenil)-2- pop NS N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o FIN 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- A Nº NH : rain Ailton NÓ NA / NO 4-[3-metil-5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2- EE N=/ N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona Rh — F | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = F s ; | 70 ENC NA DA ú E | 4-[3-metil-5-[6-(trifluorometil)-3- FOE N=/ N piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o — / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 71 OA CAIR ú Nº | 4[5-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3- F F N=/ N metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 72 SO SC / 3 4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil- EE N=/ N o 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 73 nor C NH o alil)-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1)-5-metil- FOE N=/ N 3-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona o / 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 7 aIÓLIQ o | alil-5-0x0-1,2,4-triazol-4-]-5-metil-
À pp NE ON 3-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona R NO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 75 EN NA / ON 4-[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3-metil-2- EE N=/ N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 76 maos 7 ão 4-[5-metil-6-(4-metilsulfonilfenil)-3- penp NS N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo — F | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = F 77 | HAN nà NR / 4-[5-metil-6-[6-(trifluorometil)-3- LR NA / N F pexe NS N piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No R — / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- — N dilanai, ido 78 ENC R NA DA é Nx | 4[6-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-5- pesp NA N metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona fo) Pr 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 79 HN NÃ, R 7 o 4-[6-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-metil- | N=/ Y N 3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
FODE o o 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- HoN nÁ, = NH alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-i1]-3-metil- 2! / DAS. TN 2-piridil])-B-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona o o 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- = alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1])-3-metil- 81 | HAN nÃ. / N ) ' FOE N=/ N 2-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona o R o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = — 82 OX: DO S% 4-[3-fluoro-5-(4-metilsulfonilfenil)-2- EE N=/ N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o FR Fx 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 83 OA" Nº NH | 4(3-fluoro-5-(4-piperazin-1-ifenil)- FCE Ne N 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona R R — F | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = F ; ; 84 ENÓR NA DA A E | 4Bfiuoro-s-6-(tifluorometi)-3- F F N=/ N piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona R R 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- — o -[5-(1,3 ioxol-5-i1)-3-fluoro- 85 NOR AD-Qs 4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-fluoro- FE N=/ N Oo 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo RF 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- = NH alil)--5-0x0-1,2 4-triazol-4-i1)-5- OO: S / o 1 1 EE N=/ N fluoro-3-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro- 1H-quinolin-2-ona R FR / 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- = N IL5-OXO- do ne & ENO ADIA o alil--5-0x0-1,2,4-triazol-4-il]-5- FODE N=/ N fluoro-3-piridil]-1-metil-3,4-di- hidroquinolin-2-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo R NO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 88 OX: AC 4-[5-(1-etilpirazol-4-i1)-3-fluoro-2- F F N=/ N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona R N= go 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- HAN N / Dn 4-[5-(4-metilsulfonilfenil )pirazin-2-
RENAN O N=/ N i)-1,2,4-triazol-3-ona
FF o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- À N= Nu A A Anis NÉ NA, / NE 4-[5-(4-piperazin-1-ilfenil)pirazin-2- N=/ N 1 FODE il]-1,2,4-triazol-3-ona fo) F | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- NA N= - F ; ; 4-[5-[6-(trifluorometil)-3- nn BAN NA ZARA 1516-( ) F F N=/ N piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3- ona fo) / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- N= = dilanai, 92 | HoN AAA 4-[5-[6-(dimetilamino)-3- F F N=/ N N piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3- ona O. ; ; W ; o 7 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 93 HN T AO” 4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il )pirazin-2- N=/ N il]-1,2,4-triazol-3-ona
FODE o o 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- N= N IL5-OXO- do e ilnirazino o4 AA L alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-il]pirazin- FE N=/ N 2-i1)-1-metil-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona Oo N NO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 95 Os ATA 4-[5-(1-etilpirazol-4-il)pirazin-2-il]- F F N=/ N 1,2,4-triazol-3-ona Oo rnoerÔ, F F N=/ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 4-[(4-benziloxifenil)|]metil]-1,2,4- O triazol-3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo Kh 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 97 ENOCNOS s 4-[(5-bromo-2-tienil )|metil]-1,2,4- FF // triazol-3-ona
JB x 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- ENO —N — 4-[(4-bromo-2-tienil)]Mmetil]-1,2,4- ? F N Ss Br triazol-3-ona
F Oo > 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- ENO» 4-[(5-bromo-3-metil-2-tienil)metil]- = Ss FODE 2. 1,2,4-triazol-3-ona JA >Br Oo OA 4-[[5-(4-acetilfenil)-2-tieniljmetil]-2- o F F N=/ / Ss [2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- Ê Oo 1,2,4-triazol-3-ona Oo " OO: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 1 F F N=/ / Ss 4-[[5-(4-metilsulfonilfenil)-2- Ê o tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona S— q
O Oo 10 HAN T A o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 2 FF N=/ J Ss XE 4-[[5-(3-metilsulfonilfenil)-2- PÁ tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Rh 3-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 10 | HoN NON o difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- Ns s OE 3 FÓDF q iljmetil]-2-tienil]-N,N-dimetil- benzenossulfonamida
Ex | Estrutura Nome Químico No o 10 OO: 4-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 4 FODE N=e/ Ss nu difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- A” Nx illmetil]-2-tienil]-N-metil-benzamida o Oo HoN NÃ. : : ; ; 10 | N=/ s 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- FE // Z o 4-[[5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2- o tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
À e o OO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 6 FODE N=e/ 8 4-[[5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2- ” NA tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
LO NH o 10 | no ns O 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- | Na/ Ss > 4-[[5-(3-piperazin-1-ilfenil)-2- 7 FODE N Ê tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
R " ENCÓNOWS s 4-[15-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]- 8 FF Po 2-tienillmetil)-2-[2-(aminometil)-3,3- NA difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona
SE o o SS A 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 10 n=/ Ss o 4-[[5-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]- 9 FODE US GS I[5-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]. N 2-tienillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona o
R 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- nv ENNOS É, Nº 4-[[5-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]-2. = = -[[5-[3-(1H-pirazol-3-il)fenil]-2- o EE N: fr Ss N PI K tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo OA 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- n N=/ S 4-[[5-[6-(trifl til)-3-piridil]-2. 1 F F 2 = -[[5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2- tienillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona RF |tienilmetil-1,2,4-triazol-3
N
F Oo n" OA 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 2 pone NS Vs 4-[15-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2- Ê À = 7 tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Pé
NO Oo ” Os 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 3 pop NE J Ss 4-[[5-(6-metóxi-3-piridil)-2- K í Ds 7 tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Pé N o o " AA 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 4 FTF N=/ / 8 N 4-[[5-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-2- > = À ANA tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
LONA Oo HN nÁ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 11 ? OX: s 4-[[5-[6-(dimetilamino)-5-fluoro-3-
F FF 1 > = piridil]--2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3- 0” nn ona
NO Oo ” OX 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 6 FE F N=/ V Ss 4-[[5-(2-aminopirimidin-5-il)-2- F Ú De tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona nó NH? o " ANO nÁ, 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- | 7 EE N=/ Ore 4-[[5-(2-etoxipirimidin-5-i)-2- PP =N As , ' PP tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona NÃo
Ex | Estrutura Nome Químico No o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- HAN nÁ 1 e 4-[15-[2-(2- FF N=/ Ss 8 T SN O metoxietilamino)pirimidin-5-il]-2- CQN” a : NH tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo " HoN | nÁ, 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 9 F F N=/ J Ss 4-[[5-(1-etilpirazol-4-11)-2- Pá e NX tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona =N Oo 12 | HAN | nÁ, 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- o F F N=/ / Ss | 4-[[5-(2-cloro-3-metil-imidazo]-4-il)- N in ; ; A Cl 2-tienil]lmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Y Imetil]
N Oo A 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- HoN N . : : 12 | D = N difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- N= 1 F F / 8 O illmetil]-2-tienil]-1-metil-piridin-2-
JAN ona = Oo Oo ” HoN T nÃ. 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- N=/ Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 2 FF d NO oa ia Pá ZA illmetil]-2-tienil]-1-etil-piridin-2-ona = /TO Oo A 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- HoN N . : : 12 | d A difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- ne >. 3 FF // 3 JN illmetil]-2-tienil]-1-isopropil-piridin- 2-ona = /TO Oo uh 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- HoN N : e 12 | À = N 4-[[5-(1-metil-3,6-di-hidro-2H- N= Ss 4 FF 1 piridin-4-il)-2-tienil]metil])-1,2,4- UN triazol-3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo UN nà 4-[[5-(1-acetil-3,6-di-hidro-2H- 12 |? TOO s piridin-4-il)-2-tienilJmetil]-2-[2- FF / > (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4- ) nO triazol-3-ona Oo 12 E AS 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-
Ú N=/ 4-[[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-2- 6 FODE J Ss o 1S-( ) PÁ > tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo Oo 12 ANA, 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-
J N=/ H 4-[[5-(1H-indazol-6-i1)-2-tienil]metil]- 7 FE V Ss N 1S-( Imetil] Pá N 1,2,4-triazol-3-ona Oo 12 E AS 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-
Ú N=/ 4-[[5-([1,2,A]triazolo[1,5-a]piridin-7- 8 FODE J Ss N US-([ 1 [ Jp Pá JÁ D iI)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona = N-N Oo ” tora 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 1 =/ 4-[[5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-i1)-2- 9 poe N J Ss N. 115-( ) PÁ O o tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona =N Oo HoN NÃ, 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 13 F | F N=/ J Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- o Pá o illmetil]-2-tienil]-7-fluoro-indolin-2- NH Lona
F h N-[6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 13 NONO: difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- = Ss 1 FF Vo illmetil]-2-tienil]-1,3-benzotiazol-2- N D illacetamida
Ex | Estrutura Nome Químico No o : : A 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- HoN N . : : 13 | ' Na o difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4- N= Ss 2 FE 1) NH | illmetil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-1-ona Rh 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- HoN N . : . 13 | e" s difluoro-alil]-5-0x0-1,2 4-triazol-4- 3 FF Voo illmetil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-1H- N o quinolin-2-ona o s | KA 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- HAN NOW . ; ; 13 | N=/ Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-
FODE 4 ( ” illmetil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro- o fa 1H-quinolin-2-ona o : a A 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- HaN NO . ; ; 13 | N=/ Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- FE = ( JK illmetil]-2-tienil]-8-metil-1H-quinolin- o f 2-ona R 6-[5-[1[1-[2: 1)-3,3 -[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- po nÃ, [51112 > 13 FE N=/ y Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 6 Z o illmetil]-2-tienil]-8-fluoro-3,4-di- 8 hidro-1H-quinolin-2-ona
F Oo HN nÃ. 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 13 N=/ Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- FOTF / = 7 K o illmetil]-2-tienil]-8-fluoro-1H- N quinolin-2-ona
F o : | Ah 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- HN N . . : 13 | N=e/ Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 8 FF 1) ilmetil)-2-tienil]-1-metil-3,4-di- N o hidroquinolin-2-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No o A 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 183 ENOCNONS " 4-[[5-(5-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- N= s 9 FE 1 » benzoxazin-6-il)-2-tienilJmetil]- 1,2 4-triazol-3-ona o o HN nÁ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 14 |? A N 4-[[5-(4-metil-2,3-di-hidro-1,4- N=/ Ss o. o FF 1 7 benzoxazin-71)-2-tieniljmetil]- N 1,2,4-triazol-3-ona
À o KA 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 14 EN NOAS H o difluoro-alil]-5-o0x0-1,2,4-triazol-4- N= 1 F F // 3 S illmetil]-2-tienil]-4H-1,4-benzoxazin- 3-ona o o KA 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 14 EN NOAS H o difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- N= 2 FOTE ES NA iljmetil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1- O | benzoxazin-2-ona h 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 14 2 ANN difluoro-alil])-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 3 FF Voo iljmetil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1- N o benzoxazin-2-ona R 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- nu NONO" s difluoro-alil)-5-0x0-1,2,4-triazol-4- O. 4 Fr V Bs iljmetil]-2-tienil]-4-metil-1,4- o ; N benzoxazin-3-ona o HN nÁ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 14 |? OX s 4-[15-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- FE 1 > = naftiridin-3-il)-2-tienilJmetil]-1,2,4- ) />-N triazol-3-ona
NH
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo A 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- " NA 4-[14-(4-metilsulfonitfenil)-2 6 nO N=/ > o -[[4-(4-metilsulfonilfenil)-2- F F Ss Ss tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
O 14 x 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- N N = 4-[[4-(4-piperazin-1-ilfenil)-2- 7 nO = DOM HI4-(4-piperazin-1-iNfeni) FÓ F CNH tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona o A 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 4 NON . Rino 8 NO Ne FA ZE RE | I-16-(triflvorometil)-3-piridil-2- F SS NX 4 tienillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
F NL 7 2-[2-(ami til)-3,3-difl lil) -[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- nu Ns 4-[[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2. Y = -[[4-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2- o nO N= = , P F SS N /N tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
F NO o ; ; W | Ã 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- N N — os 4-[[4-(1,3-benzodioxol-5-i1)-2- o HAN | NS F F SÁ Oo tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona O 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 15 Nº N difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- HoN LN -” ; ; io ; io 1 E F SÁ NH illmetil]-3-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro- o 1H-quinolin-2-ona x 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 15 Nº N = difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- HEN NC / , A: ; : 2 FO SÁ N illmetil]-3-tienil]-1-metil-3,4-di- o hidroquinolin-2-ona Oo ; ; W | 15 Á 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- N N » 4-[[4-(1-etilpirazol-4-i1)-2- 3 AOS JN | 1-etipirazal-si) F SÁ 1 tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona F =N
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo 15 OI: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 4 F F N=/ Ss 4-[[3-metil-5-(4-metilsulfonilfenil)-2- Ê o tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona S=O
À o 15 OO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- FODE N=e/ 8 4-[[3-metil-5-(4-piperazin-1-ilfenil)- ” NA 2-tienillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
LONH Oo HN nÁ, 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- | N=/ Ss 4-[[3-metil-5-[6-(trifluorometil)-3- 6 FODE 1 OT E p | piridi)-2-tienimetil-1,2,4-triazol-3- 7 N ona
F Oo 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- HoN nÁ, [2 > 1 15 NO s 4-[15-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-3- 7 FF 1 > = metil-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3- 0” nn ona
NO Oo s Os 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- N=/ 4-[[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil- 8 FF FS o | TS 4ipenzodioratS Pá D 2-tienillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo Oo 15 HoN nÁ, 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 9 F F N=/ Ss 4-[[5-(1-etilpirazol-4-i1)-3-metil-2- 1 > Í NN tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona =N o Í WS 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 16 An NOS Pé ) oro N —) Ss 4-[6-[2-(1-metilpirazo|-4-il)etinil]-2- o VN ( N ” : HoN F N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
F Y
Ex | Estrutura Nome Químico ss o 7-[(E)-2-[5-1[1-[2-(aminometil)-3,3- 16 O: sê Ho difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 1 FTF Bo iljmetil]-2-tienilJvinil]-1H-pirido[2,3- NR b][1 ,AJoxazin-2-ona HN À 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 16 FE N=/ Ps 4-[[5-[2-[6-(dimetilamino)-3. 2 JE piridilJetinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4- À Ná Nó triazol-3-ona o 16 eo s 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 3 FF Pao 4-[[5-[2-(6-morfolino-3-piridil )etinil]- > No 2-tienillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona NÃo o OO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 16 pop NE Ds 4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H-1,4- 4 Po benzoxazin-6-il)etinil]-2-tienil]metil]- o 1,2 4-triazol-3-ona
BN o OO: 6-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 16 FE N=/ V Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- MM iljmetil]-2-tienilJetinil]-3,4-di-hidro- o 1H-quinolin-2-ona o o a . " a) Mo, EEE 16 A AN 4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- 6 J TES AN bI[1 ,AJoxazin-7-il)etinil)-2- Po. tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
EN o a . " a) OCO 2-12-(aminometil)-3,3-difivoro-alil- 16 pose NA V Ss 4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2- 7 Po bI[1 ,AJoxazin-7-il)etinil)-2- Ç Ds tienillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No x 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- HoN N 1 io 16 US s 4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- 8 Jess Ns o bI[1 ,AJoxazin-6-il)etinil)-2- ' PÁ N tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona o CÊ, 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- N= Ss 16 FF TS = difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-
PN 9 CX do iljmetil]-2-tienilJetinil])-1H-pirido[2,3- Ne b][1,AJoxazin-2-ona o o " aà 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-
N 7 F | F N=/ J Ss difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- o JE O iljmetil]-2-tienilJetinil])-4H-pirido[3,2- JA TNH ; b][1,A4Joxazin-3-ona oo o ” OO: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 1 FE N=/ V Ss 4-[[5-[2-(1-metilpirazol-4-il )etinil]-2- J TE PN tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona =N Oo 17 HN nÁ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- Ss 2 ? AO 4-[2-(2-tienil)etil]-1,2,4-triazol-3-ona
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FODE o ” OC 7 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 3 FODE N=/ S 4-[2-[5-(4-metilsulfonilfenil)-2- so tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona feiho) o 7 NO To 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- a FTF N=/ “AN 4-[2-[5-(4-piperazin-1-ilfenil)-2- NO tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona
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Ex | Estrutura Nome Químico e o 7 CÊ: JF 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- FTF Po 4-[2-[5-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-2- NÊ F tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona
F o "7 AS JF 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil- EA ste a > -1,2,4- -3- N no ” Aa! 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 7 FE Nãa/ o 4-[2-[5-(1,3-benzodioxol-5-i1)-2- > tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona
O R 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3- 17 NO —N JT difluoro-alil)-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 8 FF s ietil)-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro- N o 1H-quinolin-2-ona h 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3- 7 ENOÓNOS / 1 difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 9 FF “AN ijetil)-2-tienil]-1-metil-3,4-di- v o hidroquinolin-2-ona 18 A 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- o F | F N=/ “o. 4[2-15-(1-efipirazor-4-11)-2- — NA tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona
N o q , 3-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 18 no Ss N difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 1 OS PS iljmetil]-2-tienil]-N,N-dimetil- benzamida À 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 18 NY Ns , difluoro-alil])-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 2 FF Vox illmetil]-2-tienil]-3-metil-1,4-di- N o hidroquinazolin-2-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 18 NO X .” (dif : til)pi no V Ss -[[5-[1-(difluorometil )pirazol-4-i1]-2- 3 AA BO F " FF =N tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona o ; 1 & ; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 18 No Ps ts, io -4-i)-2 ! V Ss -[[5-(1-isopropilpirazol|-4-i1)-2- 4 SIT Dr ini ALA F F =N tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
À 1s N o Ss 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 6 HINO e | 4-[[5-[3-(1H-1,2,4-triazol-3-i)fenil]- F N 2-tienillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
N NH o 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- / 18 no N difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 6 NO N=/ DS illmetil]-3-tienil]-3-metil-1,4-di-
F hidroquinazolin-2-ona o No s 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 18 rn N2" [> difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4-
F 7 = illmetil]-3-tienil]-1-isopropil-piridin- % Ne 2-ona o
À NON Ss 18 FF 4-[[4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]- 8 2-tienillmetil])-2-[2-(aminometil)-3,3- N difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona o o NO ii il ENIO Ne DD 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 18 FF difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 9 illmetil]-3-tienil]-8-fluoro-1H- É y quinolin-2-ona o
Ex | Estrutura Nome Químico o No s 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 19 en, =" [> difluoro-alil])-5-0x0-1,2,4-triazol-4- o s — illmetil]-3-tienil]-1-metil-piridin-2- VN ona o x NO N —N | $ 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 19 FF difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 1 illmetil]-3-tienil]-1,4-di-hidro-3,1- o benzoxazin-2-ona
HAN o x ENOÁO N SN ; $ 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 19 FF difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 2 illmetil]-3-tienil]-3,4-di-hidro-1H- quinolin-2-ona
HN o Fi 19 CO e. 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 3 FF o difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- fd Ns illmetil]-3-tienil]-1-etil-piridin-2-ona o o No Ss 1s "O Nn=/ a 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 4 F 4-[[4-[1-(difluorometil )pirazol-4-i1]-2- E r tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
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À 19 NO FS 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 5 F F 4-[[4-(1-isopropilpirazol-4-i1)-2- A tieniljmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Nº
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O NH nNn=/ x 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 7 FF O O eo metilsulfonilfenil)benzotiofen-2- S ilmetil)-1,2,4-triazol-3-ona n 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 19 | 4 nO Ne OS 4-[[6-(4-piperazin-1- 8 FF CD O ilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- No ONH triazol-3-ona O 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 19 NO =" T & 4-[[6-[6-(trifluorometil)-3- 9 FF == F piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- À N r triazol-3-ona x 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- NÃ NS —N | Ss 4-[[6-[6-(dimetilamino)-3- o FF == piridil]benzotiofen-2-il]Jmetil]-1,2,4- / V NON triazol-3-ona x 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 20 NON Ss 4-[[6-(1,3-benzodioxol-5- HNO NAS | 1 EÚF O º% il)benzotiofen-2-ilJmetil]-1,2,4- (CD o triazol-3-ona o : ; A 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-
NON 20 O Nn=/ T S difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 2 FF O (D o illmetil]benzotiofen-6-il]-8-metil-3,4- 8 di-hidro-1H-quinolin-2-ona x 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 20 NO N=e8 difluoro-alil)-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 3 FO F O O illmetil]benzotiofen-6-il]-1-metil-3,4- o N di-hidroquinolin-2-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No
À 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 20 NON s [2-(; ) 1 a HN VV NA T 4-[[6-(1-etilpirazol-4-il)benzotiofen-
F F A NO 2-illmetil])-1,2,4-triazol-3-ona =N
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NON S BN | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 20 FF O 4115-(4- metilsulfonilfenil)benzotiofen-2- O illmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
L ão x NON s EN NA | F F O) 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 4-[[5-(4-piperazin-1- 6 O ilfenil)benzotiofen-2-il]Jmetil]-1,2,4- triazol-3-ona
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H x N N Ss HN N/ [ 5-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 20 F F difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 7 illmetil]benzotiofen-5-il]-1-etil- h d piridin-2-ona
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NON HN A NA | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-
F 20 F 4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- 8 piridil]benzotiofen-2-il]Jmetil]-1,2,4- 7 triazol-3-ona N=, N— /
Ex | Estrutura Nome Químico
À BC NA | S 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- F F O 4-[[5-(1,3-benzodioxo]l-5- 9 il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4- triazol-3-ona do o o Ns NO N= | 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 21 F O difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- o illmetil]benzotiofen-5-il]-8-metil-3,4- CG di-hidro-1H-quinolin-2-ona
HN Oo o Ns NO N=/ | 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 21 F O difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 1 illmetil]benzotiofen-5-il]-1-metil-3,4- O di-hidroquinolin-2-ona
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O 21 2 F en he 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 2 4-[[5-(1-etilpirazol-4-il)benzotiofen- 2-illmetil])-1,2,4-triazol-3-ona = hd
Ex | Estrutura Nome Químico No Oo NO n. CC) 21 F F N=/ N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 3 VN 4-[6-(6-piperazin-1-il-3-piridil)-2- N= piridil]-1,2,4-triazol-3-ona > a Oo HoN NÃ CC) a | 21 | N=/ N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 1 FF 4-[6-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona > Oo Oo HaN Ns ) 21 F F N=/ N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- / XY 4-[6-(6-morfolino-3-piridil)-2-piridil]- N= 1,2,4-triazol-3-ona
O 8 k = 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 2 ENCAONA, 7 OR A Oni o nino N=/ N 4-[6-(3-piperazin-1-ilfenil)-2-piridil]- 6 FODE FIN ; AAA 1,2,4-triazol-3-ona Oo " OA S 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 7 F F N=/ N / 4-[6-[3-(dimetilamino)-4-fluoro- N fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
F Oo HoN nÁ 5-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 21 | Ne NE 8 F F N N — alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-11])-2- SN NA piridil]-1-etil-piridin-2-ona Oo
Ex | Estrutura Nome Químico No o HoN nÀÃ = 7-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 21 ÓXOs q 1 alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-11])-2- 9 FF NH piridil])-1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin- o 2-ona Oo 22 o — FN 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = NH HN [ ADI QO 4-[3-metil-5-(6-piperazin-1-il-3- o N=/ N N da ia : FCF piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 22 | HN NAN Q 1 2 AO tes?" Sw A alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-i1]-5-metil- = N FOTE HN > 3-piridil])-4H-1,4-benzoxazin-3-ona o —N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 22 | HN nÁ — Nº 4-[5-[2-(2- 2 AOS VAU AA 2 FE N N o metoxietilamino)pirimidin-5-il]-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona fo) / 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 22 ACARI 4-[3-metil-5-(4-metil-2,3-di-hidro-
Q NS 3 =/ » 1,4-benzoxazin-7-il)-2-piridil]-1,2,4- EOF ND N o )a-piridil] triazol-3-ona
Y 22 Oo 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 4 OX: CC) q 4-[3-metil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2- =/ iridil]-1,2,4-triazol-3-ona FoF N N Pp piridi] 22 R —N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- EN NA DA A Nº | 4[5-(6-metóxi-3-piridil)-3-metil-2- F F N=/ N piridil]-1,2,4-triazol-3-ona 22 [o] 4-[5-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)- HoN í ADD-QS 3-metil-2-piridil]-2-[2-(aminometil)- 6 Não à A . : : FODE NCNH> | 3,3-difluoro-alil])-1,2,4-triazol-3-ona 22 o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 7 HAN Í n S / =N 4-[5-(2,1,3-benzoxadiazol-5-i1)-3- Ne à NÃo id : F F N metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No fo) N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 22 HoN nÁ CC) N / NH | 4-[3-metil-5-(1H-pirrolo[2,3- 8 F F N=/ N Prá b]piridin-5-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol- 3-ona 22 x 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- o EN NA S 4-[5-(1,3-benzoxazol-5-i)-3-metil-2- FODE N=/ N Nº piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o s | W 1 23 o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- A = N 4-[3-metil-5-[4-(2-oxopirrolidin-1- o [RN IN NR FE N=/ N iNfenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo Odiar: ;| 4-[5-(5-acetil-2-tienil)-3-metil-2- 23 | un nn PNAT ” inometi 1 2! AO V -N W / Ss piridil])-2-[2-(aminometil)-3,3- F F N N o difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo 23 SO C 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 1 2 F F N=/ N 4-[3-metil-5-[3-(1H-pirazol-3- NM | infenil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
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H 23 Rh 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- ; NY NA 7 À, | +15-(1H-indazol-61)-3-metil-2- pese NY ON Nº | piridil-1,2,4-tiazol-3-ona Oo == 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 23 | HAN nÁ ; ; fon a | ts? SW // 4-[3-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)-2- FF Oº$ | piridil-1,2,4-triazol-3-ona Oo Oo 23 | HAN ANO 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- F F N=/ N N 4-[3-metil-5-(3-piperazin-1-ilfenil)-2- Co» piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
NH Oo Oo 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 23 CARI-OS N 4-[3-metil-5-[4-(morfolina-4- 6 per NS &NàN CQ carbonil)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol- 3-ona
No 23 o FIN 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = o 7 ALTO Nº / | 4[3-metil-5-(4-morfolinofenil)-2- pp NS ON piridil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo o / 4-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- — TN 23 À SN | alil-5-0x0-1,2,4-triazol-4-i1]-5-metil-
NE NO NA S 8 poe NS N 3-piridil]-N,N-dimetil- benzenossulfonamida 23 O = 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 9 a S / E 4-[3-metil-5-[3-(1H-1,2,4-triazol-3- H2oN | NA = iN)fenil]-2-piridil])-1,2,4-triazol-3-ona pó F 24 Rh — h NÓ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- o ENO NA DE AN |4l3-metil-5-[2-(1-metipirazol-4- FODE N=/ N il)etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona À — / | 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = N s A == // -[5-[2-[6- -3- 24 NY AIJ Q 4-[5-[2-[6-(dimetilamino)-3. 1 popNS N piridilJetinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4- triazol-3-ona õ = DAT BB ET R A y >» 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]. 24 BNCNO&S CAT 4-[3-metil-5-[2-(6-morfolino-3- = NàN 2 FF piridil)Jetinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3- ona o 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- FAN — O, e 24 ALI > 4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H-1,4- 3 FODE N=/ N HN benzoxazin-6-il)etinil]-3-metil-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o —N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- = O, 24 OÔ: PA o 4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- 4 pp Não ON Hn bI[1 ,AJoxazin-7-il)etinil]-3-metil-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o —=N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- FN — NH 24 ALI > 4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2- FCF N=o N o b][1 ,AJoxazin-7-il)etinil]-3-metil-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No Px 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- o = 24 K PO 4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1H-pirido[2,3- H2oN N = 6 ? KA “ / b]J[1,A4Joxazin-6-il )etinil]-3-metil-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona o —=N 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- = — O 24 OCAAdDA UA difluoro-alil]-5-o0x0-1,2,4-triazol-4- 7 FF Ne Ng HN > il)-5-metil-3-piridilJetinil]-1H- pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona o =N 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3- = — NH 24 Ad" O | difiuoro-alil-5-0x0-1,2,4-triazol-4- N=2/ N - , a Ao: 8 FE il]-5-metil-3-piridilJetinil]-4H- pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona o 6-[2-[6-[1-[2-(ami til)-3,3- À — o NH [2-[6-[1-[2-(aminometil). 24 NO NONA DE o | difluoro-alill-5-oxo-1,2,4-triazol-4- N=/ N 9 FF ill-5-metil-3-piridilJetinil]-3,4-di- hidro-1H-quinolin-2-ona N 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- Oo o alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-i1]-5-metil- o o, Co ) NH 3-piridil])-3-metil-1,4-di- FODE N=/ N hidroquinazolin-2-ona
F e N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 25 9 NAL à : e : 1 A / ” 4-[5-[1-(difluorometil)pirazol|-4-i1]-3- AN N metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona
FO TF 25 o = [ N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- À PI 4-[5-(1-isopropilpirazol-4-il)-3-metil- ? NON Se 2-piridil]-1,2,4-triazol-3 EN = -piridil]-1,2,4-triazol-3-ona povF x Q 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- NON -[2-metil-3-(4- 25 nO — 4-[2-metil-3-(4- 3 FF o metilsulfonilfenil)'fenil]-1,2,4-triazol- o 1 3-ona
Ex | Estrutura Nome Químico No o 25 No Q 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- i O N= O 4-[2-metil-3-(4-piperazin-1-
F NO ilfenil)Yfenil]-1,2,4-triazol-3-ona Cn o 25 no 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- NC N=/ FS 4-[2-metil-3-[6-(trifluorometil)-3- F Nº F piridilJfenil]-1,2,4-triazol-3-ona
FF o no 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 6 Aa n=/ ES 4-[3-[6-(dimetilamino)-3-piridil]-2-
F F NAN metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona / o ; : s ; 25 Às Q 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 7 en = O o 4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil- FTF ». fenil]-1,2,4-triazol-3-ona x Q 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 25 H NC = alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-i1]-2-metil- 1! N= 8 FTF Q fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H- N o quinolin-2-ona x Q 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro- 25 AO SS alil]--5-0x0-1,2 4-triazol-4-i1]-2-metil- 1! N= 9 FF é fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2- N o ona Oo 26 A 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- o HE A —N 4-[3-(1-etilpirazol-4-i1)-2-metil-fenil]- N= = F F SN 1,2,4-triazol-3-ona o 26 A 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 1 A N= A E 4-[3-[1-(difluorometil)pirazol-4-il]-2- F ss NA metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
F N F
Ex | Estrutura Nome Químico No
O 268 A 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 2 NA = 4-[3-(1-isopropilpirazol-4-i1)-2-metil- F Ss a fenil]-1,2,4-triazol-3-ona
F N o À 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 26 NON NNH : 3 NO N=/ N 4-[2-metil-3-[3-(1H-1,2 4-triazol-3- F F iNfenilffenil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo 26 Ns 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- í HAN e N=/ 4-[14-(1-etilpirazol-4-il)fenil|metil]- F ; = 1,2,4-triazol-3-ona NX, No
N x N ny 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- HoaN N= 26 2! | F N é 4-[[4-(4- F metilsulfonilfenilYfenilJmetil]-1,2,4- o triazol-3-ona yr
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À Nº N 26 HaN Lo NA Õ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 6 FF 4-[[4-(4-piperazin-1- À ilfenil)YfenilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
NS Cn x Nº N 26 ENO N=/ 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- 7 F F 4-[[4-[6-(dimetilamino)-3- / NS piridilJYfenilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona
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Ex | Estrutura Nome Químico No x 2 | um ( N —N 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]- ê 2 EN o 4-[14-(1,3-benzodioxol-5- F o 8 iNfenillmetil]-1,2,4-triazol-3-ona Oo o a 6-[4-[[1-[2-(aminometil)-3,3- 26 | HoN - N=/ é difluoro-alil])-5-0x0-1,2,4-triazol-4- 9 F ilJmetilfenil]--8-metil-3,4-di-hidro- é» 1H-quinolin-2-ona Não
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[001421] Exemplo Experimental 1: Avaliação de atividade com respeito à amina oxidases
[001422] Os compostos de acordo com a presente tecnologia foram avaliados em termos de atividade sobre VAP-1 humana recombinante (R&D systems) medindo o nível de peróxido de hidrogênio em reação acoplada à rábano picante peroxidase (HRP) usando Kit de Ensaio de Peróxido de Hidrogênio Amplex Red (Molecular Probes, Invitrogen, USA). O experimento foi realizado em temperatura ambiente usando benzilamina como um substrato. Na reação acoplada a HRP, oxidação de peróxido de hidrogênio de 10-acetil- 3,7-di-hidroxifenoxazina (Reagente Amplex Red) produz resorufina, que é um composto altamente fluorescente. Brevemente, o composto teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) em uma concentração de 20 mM. A avaliação de dose-resposta foi feita por diluição serial de 1:3 em DMSO, deste modo criando uma curva de ponto 8. A concentração da parte superior foi controlada de acordo com a eficácia dos compostos, seguida pela diluição com uma solução de tampão de reação para obter uma concentração de DMSO final de menos do que 1%. Para cada cavidade de uma placa de 96 cavidades pretas, VAP-1 humana purificada em solução de tampão de fosfato de sódio a 50 mM (pH7,4) foi adicionada. Os compostos teste dissolvidos em DMSO foram incubados com as enzimas de VAP-1 humana a 37ºC durante 30 minutos. Após incubação de 30 minutos, cada cavidade foi adicionada com uma mistura de reação contendo 200 uM de reagente Amplex Red preparado de solução de tampão de fosfato de sódio a 50 MM (pH 7,4), benzilamina a 1 mM e 1 U/mL de HRP. Intensidade de fluorescência foi medida em diversos pontos de tempo durante 1 a 2 horas usando uma leitora de microplaca (Flexstation 3, Molecular Devices) sob a condição de comprimento de onda excitando a 544 nm e lendo a emissão a 590 nm. O efeito inibitório dos compostos foi medido como uma diminuição (%) na taxa de sinal quando comparado ao grupo de controle sem qualquer inibidor (somente DMSO diluído). Os dados foram fixados em um modelo logístico com quatro variáveis e o valor IC5o foi calculado usando programa GraphPad Prism.
[001423] Além disso, os compostos de acordo com a presente tecnologia foram avaliados em termos de atividade sobre uma MAO- A humana recombinante (monoamina oxidase-A, Sigma-Aldrich) e uma MAO-B humana recombinante (monoamina oxidase-B, Sigma- Aldrich) usando como substratos, tiramina a 0,5 mM e benzilamina a 1 mM, respectivamente, com um método similar ao método de avaliação de atividade para VAP-1 humana recombinante. Os compostos de acordo com a presente tecnologia foram também avaliados em termos de atividade sobre uma DAO humana recombinante (diamina oxidase, R&D systems) usando como um substrato, putrescina a 1 MM com um método similar ao método de avaliação de atividade para VAP-1 humana recombinante.
[001424] Os resultados obtidos por avaliação da atividade contra as enzimas como acima são mostrados nas Tabelas 2 a 5 abaixo.
Tabela 2.
po rs ms Exemplo Po Fo Fr Poe a a Pois e a ir Roe tona proa ton
A NL Be rena Ba po EE Exemplo
Ei pe a Ei e Em e E pe E RR Ei a am E Ei a Em E E Fe E po EE Exemplo
E e E) Fi pe Ei Rs E a Em E Ee pe o am Fi pe o am Pi e im Fi e E Ei e im E Fi ee e Ei e e E Ei e ii E E a mm E Ei e em po EE Exemplo E tm E E e EE pe a E fr e Tabela 3.
po EE Exemplo E pe e Em Ei e E em Ei pe nn Ea pe am po EE Exemplo Fi e o Ep a E E e fi mam Tabela 4.
EE e Exemplo FR e) e a e em
E o Exemplo
E em mm mm Ee im im Fa mm) a fm mm Fem fm E FR te E)
E o Exemplo Tabela 5.
Erengo — VEEM Exemplo pro ba bio — so = Boo —— | pos = ba ron — bin —<emx = | re aa fran fr fo ea fran fio so e efron fair 2 e fra fio ro 2 aa fran Eron aro
Bs o em bo ko | Ba = e pro — bro boo — À Ba ho bro bm eo =| Ba = bb brow — brow — pronco — | Bm be pro — bro — proncoo — | Bs be boo —bso —— bs | po be bro neo asso | ptb bro Bar ass = | Be ba bio — bro — bronoo — [304 o,7 >100,000 >100,000 12,570
[001425] Dos resultados das Tabelas 2 a 5 acima, pode ser visto que os compostos de acordo com a presente tecnologia possuem excelente atividade inibitória sobre VAP-1 entre várias amina oxidases.
[001426] Para. A. Um composto de Fórmula X o HAN nÁ TO o
F F (Fórmula X)
[001427] ou um estereoisônmnero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001428] em que
[001429] né0,1ou2e
[001430] A é um grupo arila ou um grupo heterocíclico, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático; e em que referido grupo arila ou referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R; e
[001431] R é um anel cíclico substituído ou não substituído, opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido anel cíclico é aromático ou não aromático.
[001432] Para. B. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. A, em que A é arila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R.
[001433] Para. C. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. B, em que A é fenila substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e - C=C-R.
[001434] Para. D. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. A, em que A é um grupo heterocíclico possuindo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S; referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático; e referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH- R e -C=C-R.
[001435] Para. E. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. D, em que A é um grupo heteroarila possuindo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S; e referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R.
[001436] Para. F. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. E, em que A é piridina, pirazina ou tiofeno, em que A é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R.
[001437] Para. G. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. À a F, em que R é um anel cíclico opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo, e referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1- 6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, C1-6 alquilpirazolila, triazolila, pirrolidinonila e pirrolidinila.
[001438] Para. H. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. A a G, em que né O.
[001439] Para.l. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. A a G, em que né 1.
[001440] Para.J.O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. A a G, em que né 2.
[001441] Para. K. Um composto de Fórmula Y fo) OT É h . . O Den Y)
[001442] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001443] em que
[001444] né0O,1ou2;
[001445] A é um grupo arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em fenila, piridina, pirazina, tiofeno e benzotiofeno;
[001446] em que referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R;
[001447] em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di- hidroindol-2-ona, — quinolin-2-o0na, — 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, — 3,4-di- hidroquinolin-2-ona, 3,4-di-hidro-1,4-benzoxazina, 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-o0na, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, 2,3-di-hidro-pirido[2,3- b][1 ,A]Joxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1 ,4]Joxazina, pirido[2,3-
b][1 ,4Joxazin-2-ona, pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2- ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazo!l e tiofeno;
[001448] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1- 6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, C1-6 alquilpirazolila, triazolila, pirrolidinonila e pirrolidinila.
[001449] Para. L. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K, em que n é O ou1,eA é fenila, piridina ou tiofeno, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R.
[001450] Para. M. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K, em que referido grupo arila ou heteroarila é substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio e -R.
[001451] Para. N. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. M, em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirazol e 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alqguilaminocarbonila mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, — C1-6 — alquilsulfonila, —C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[001452] Para. O. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. N, em que referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, di-C1-6 alquilamino e piperazinila.
[001453] Para. P. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K,
[001454] emquenéo;
[001455] A é fenila;
[001456] em que referida fenila é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio e -R;
[001457] em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, 3,4-di-hidroquinolin-2-ona e pirazol; e
[001458] em que referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, di-C1-6 alquilamino e piperazinila.
[001459] Para. Q. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K, em que
[001460] néo;
[001461] Aé piridina;
[001462] em que referida piridina é substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, e -R;
[001463] em que referido R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, 3,4-di-hidroquinolin-2-ona e pirazol; e
[001464] em que referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, di-C1-6 alquilamino e piperazinila.
[001465] Para. R. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K, em que
[001466] néo;
[001467] A é tiofeno;
[001468] em que referido tiofeno é substituído por um ou dois anéis cíclicos selecionados do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2-ona e pirazol; e
[001469] em que referido anel cíclico é substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila, di-C1-6 alquilamino e piperazinila.
[001470] Para. S. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K, em que A é fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R.
[001471] Para. T. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. S, em que A é fenila substituída por —-R.
[001472] Para. U. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. T, em que -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirazol, benzodioxol e 3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001473] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino,
mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, = morfolinilcarbonila, piperazinila, —acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinonila.
[001474] Para. V. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K, em que A é piridina substituída por —R.
[001475] Para. W. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. V, em que -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirimidina, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3- ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol e tiofeno.
[001476] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1- 6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinonila.
[001477] Para. X. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K, em que A é tiofeno substituído por —R.
[001478] Para. Y. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. X, em que -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di-hidroindol-2-
ona, quinolin-2-ona, 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 3,4-di-hidroquinolin- 2-ona, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, pirido[2,3- b][1 ,4]oxazin-2-ona, e 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona;
[001479] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1- 6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[001480] Para. Z. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. K, em que A é benzotiofeno substituído por —R.
[001481] Para. AA. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. Z, em que -R é um anel cíclico selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, piridin-2-ona, pirazol, benzodioxol e 3,4-di-hidroquinolin-2-ona,
[001482] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1- 6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocar- bonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
[001483] Para. AB. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. S a AA, em que né O.
[001484] Para. AC. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. S a AA, em que né 1.
[001485] Para. AD. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. S a AA, em que né 2.
[001486] Para. AE. Um composto de Fórmula 12 Ri o LS O No
N FF (Fórmula 12)
[001487] ou um estereoisônmnero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001488] em que
[001489] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[001490] R2 é um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[001491] Para. AF. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AE, em que R1 é hidrogênio.
[001492] Para. AG. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AE, em que R1 é halogênio.
[001493] Para. AH. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AE, em que R1 é C1-6 alquila.
[001494] Para. Al. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos
Paras. AE a AH, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001495] Para. AJ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. Al, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001496] Para. AK. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. Al, em que R2 é fenila substituída por triazolila, C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila.
[001497] Para. AL. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. Al, em que R2 é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, em que referido 3,4-di- hidroquinolin-2-ona é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[001498] Para. AM. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. AE a AH, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001499] Para. AN. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AM, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001500] Para. AO. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AN, em que R2 é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001501] Para. AP. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AM, em que R2 é pirazol substituído ou não substituído.
[001502] Para. AQ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AP, em que R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila ou difluorometila.
[001503] Para. AR. Um composto de Fórmula 13 NO. HoN NON %
LEO FF R2 (Fórmula 13)
[001504] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001505] em que
[001506] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[001507] R2 é um grupo aralcóxi substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[001508] Para. AS. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AR, em que R1 é hidrogênio.
[001509] Para. AT. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AR, em que R1 é halogênio.
[001510] Para. AU. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AR, em que R1 é C1-6 alquila.
[001511] Para. AV. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. AR a AU, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001512] Para. AW. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AV, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001513] Para. AX. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AW, em que R2 é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila.
[001514] Para. AY. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AV, em que R2 é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-o0na, em que referido 3,4-di- hidroquinolin-2-ona é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[001515] Para. AZ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. AR a AU, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001516] Para. BA. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AZ, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001517] Para. BB. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BA, em que R2 é piridina substituída por mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001518] Para. BC. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. AZ, em que R2 é pirazol substituído ou não substituído.
[001519] Para. BD. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BC, em que R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[001520] Para. BE. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. AR a AU, em que R2 é piridin-2-o0na substituído ou não substituído.
[001521] Para. BF. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BE, em que R2 é piridin-2-ona substituído por C1-6 alquila.
[001522] Para. BG. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. AR a AU, em que R2 é grupo aralcóxi substituído ou não substituído.
[001523] Para. BH. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BG, em que R2 é benzilóxi substituído ou não substituído.
[001524] Para. Bl. Um composto de Fórmula 14 1 HoN Nº ONA R
KW FE (Fórmula 14)
[001525] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001526] em que
[001527] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[001528] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[001529] Para. BJ. O composto de Para. BI de Fórmula 14a o o
OE FF N (Fórmula 14a)
[001530] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001531] Para. BK. O composto de Para. BI de Fórmula 14b o S&S R FF N (Fórmula 14b)
[001532] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001533] Para. BL. O composto de Para. BI de Fórmula 14c 1 o 5
OOÊ SS = FF (Fórmula 14c)
[001534] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001535] Para. BM. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. Bl a BL, em que R1 é hidrogênio.
[001536] Para. BN. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. Bl a BL, em que R1 é halogênio.
[001537] Para. BO. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. Bl a BL, em que R1 é C1-6 alquila.
[001538] Para. BP. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. Bl a BL, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001539] Para. BQ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BP, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001540] Para. BR. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BQ, em que R2 é fenila substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alcóxi, mono- ou di-C1-6 alquilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila C1-6 alquilsulfonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, morfolinila, pirazolila, C1-6 alquilpirazolila,triazolila e pirrolidinonila.
[001541] Para. BS. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BP, em que R2 é benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2-0na, ou benzoxazol, em que R2 é opcionalmente substituído por C1-6 alquila ou amino.
[001542] Para. BT. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. BI a BO, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001543] Para. BU. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BT, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001544] Para. BV. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BU, em que R2 é piridina substituída por C1-6 alcóxi, trifluorometila, piperazinila, morfolinila, ou mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001545] Para. BW. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BT, em que R2 é pirimidina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, pirazol ou tiofeno, em que R2 é opcionalmente substituído por C1-6 alquila, difluorometila, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, ou C1-6 alquilcarbonila.
[001546] Para. BX. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. Bl a BO, em que R2 é piridin-2-o0na substituído ou não substituído.
[001547] Para. BY. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BX, em que R2 é piridin-2-ona substituído por C1-6 alquila.
[001548] Para. BZ. Um composto de Fórmula 15 Ra
V o nO? / oC. FF N (Fórmula 15)
[001549] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001550] em que
[001551] R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e
[001552] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou uma heteroarila substituída ou não substituída, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de grupo O, Nou S.
[001553] Para. CA. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BZ, em que R1 é hidrogênio.
[001554] Para. CB. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. BZ, em que R1 é C1-6 alquila.
[001555] Para. CC. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. BZ a CB, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001556] Para. CD. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CC, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001557] Para. CE. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CC, em que R2 é 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina ou 3,4-di-hidroquinolin-2-0na, em que referido 3,4-di-hidroquinolin-2-ona é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[001558] Para. CF. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. BZ a CB, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001559] Para. CG. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CF, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001560] Para. CH. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CG, em que R2 é piridina substituída por morfolinila ou mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001561] Para. Cl. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CF, em que R2 é 2,3-di-hidro-pirido[2,3-b][1 ,4]Joxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2- b][1,4Joxazina, pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona, pirido[3,2-b][1,4]0xazin-3- ona, ou pirazol, em que referido pirazol é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[001562] Para. CJ. Um composto de Fórmula 16 o nO HoN AN N
A FF (Fórmula 16)
[001563] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001564] em que R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[001565] Para. CK. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CJ, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001566] Para. CL. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CK, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001567] Para. CM. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CL, em que R2 é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila.
[001568] Para. CN. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CK, em que R2 é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-o0na, em que referido 3,4-di- hidroquinolin-2-ona é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[001569] Para. CO. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CJ, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001570] Para. CP. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CO, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001571] Para. CQ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CQ, em que R2 é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001572] Para. CR. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CO, em que R2 é pirazol substituído ou não substituído.
[001573] Para. CS. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CR, em que R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[001574] Para. CT. Um composto de Fórmula 17
À
ROTINA FF Ri (Fórmula 17)
[001575] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001576] em que
[001577] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[001578] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[001579] Para. CU. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CT, em que R1 é hidrogênio.
[001580] Para. CV. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CT, em que R1 é halogênio.
[001581] Para. CW. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CT, em que R1 é C1-6 alquila.
[001582] Para. CX. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos
Paras. CT a CW, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001583] Para. CY. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CX, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001584] Para. CZ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CY, em que R2 é fenila substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilsulfonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, mono- ou di-C1-6 alquilamino- carbonila, morfolinilcarbonila, pirazolila, C1-6 alquilpirazolila, triazolila, piperazinila e acetilpiperazinila.
[001585] Para. DA. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. CX, em que R2 é 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, quinolin-2-ona, 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-o0na, benzotiazol, benzoxadiazol, indazol, benzodioxol, 1,3-di-hidroindol-2-o0na ou 3,4-di-hidroquinolin-2-o0na; em que R2 é opcionalmente substituído por C1-6 alquilay C1-6 alquilcarbonilamino ou halogênio.
[001586] Para. DB. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. CT a CW, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001587] Para. DC. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DB, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001588] Para. DD. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DC, em que
R2 é piridina substituída por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, trifluorometila, C1-6 alcóxi, piperazinila e mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001589] Para. DE. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DB, em que R2 é pirazol substituído ou não substituído.
[001590] Para. DF. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DE, em que R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila, difluorometila, benzila, (cicloalquil)alquila, alquilsulfonila ou cicloalquilsulfonila.
[001591] Para. DG. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DB, em que R2 é 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, pirimidina, imidazol ou triazolo[1,5- alpiridina; em que R2 é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, amino, e C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino.
[001592] Para. DH. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DG, em que R2 é [1,2 A4]triazolo[1,5-a]piridina.
[001593] Para. DI. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. CT a CW, em que R2? é tetra-hidropiridina ou piridin-2-ona, em que referido tetra-hidropiridiha e referido piridin-2-ona são opcionalmente substituídos por C1-6 alquila ou C1-6 alquilcarbonila.
[001594] Para. DJ. Um composto de Fórmula 18 Oo
AISO É N = R2 FE Ri (Fórmula 18)
[001595] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001596] em que
[001597] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[001598] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[001599] Para. DK. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DJ, em que R1 é hidrogênio.
[001600] Para. DL. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DJ, em que R1 é halogênio.
[001601] Para. DM. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DJ, em que R1 é C1-6 alquila.
[001602] Para. DN. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. DJ a DM, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001603] Para. DO. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DM, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001604] Para. DP. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DM, em que R2 é 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina ou 3 ,4-di-hidroquinolin-2-ona.
[001605] Para. DQ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. DJ a DM, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001606] Para. DR. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DQ, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001607] Para. DS. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DR, em que R2 é piridina substituída por morfolinila ou mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001608] Para. DT. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DQ, em que R2 é pirazol substituído ou não substituído.
[001609] Para. DU. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DT, em que R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[001610] Para. DV. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DQ, em que R2 é 2,3-di-hidro-pirido[2,3-b][1,4]Joxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2- b][1 ,4]oxazina, pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona ou pirido[3,2- b][1,4]oxazin-3-ona.
[001611] Para. DW. Um composto de Fórmula 19 Ri LAS” PEN UNION Ss FO E (Fórmula 19)
[001612] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001613] em que
[001614] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[001615] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nous.
[001616] Para. DX. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DW, em que R1 é hidrogênio.
[001617] Para. DY. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DW, em que R1 é halogênio.
[001618] Para. DZ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. DW, em que R1 é C1-6 alquila.
[001619] Para. EA. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. DW a DZ, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001620] Para. EB. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EA, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001621] Para. EC. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EB, em que R2 é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila.
[001622] Para. ED. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EA, em que R2 é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-ona; em que R2 é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[001623] Para. EE. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. DW a DZ, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001624] Para. EF. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EE, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001625] Para. EG. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EF, em que R2 é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001626] Para. EH. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EE, em que R2 é pirazol substituído ou não substituído.
[001627] Para. El. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EH, em que R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[001628] Para. EJ. Um composto de Fórmula 20
À ENO PAQS" FF R' =" — (Fórmula20)
[001629] ou um estereoisônmero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[001630] em que
[001631] R1 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e
[001632] R2 é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
[001633] Para. EK. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EJ, em que R1 é hidrogênio.
[001634] Para. EL. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EJ, em que R1 é halogênio.
[001635] Para. EM. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EJ, em que R1 é C1-6 alquila.
[001636] Para. EN. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. EJ a EM, em que R2 é um grupo arila substituído ou não substituído.
[001637] Para. EO. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EN, em que R2 é fenila substituída ou não substituída.
[001638] Para. EP. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EO, em que R2 é fenila substituída por C1-6 alquilsulfonila ou piperazinila.
[001639] Para. EQ. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EN, em que R2 é benzodioxol ou 3,4-di-hidroquinolin-2-0ona; em que R2 é opcionalmente substituído por C1-6 alquila.
[001640] Para. ER. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. EJ a EM, em que R2 é um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S.
[001641] Para. ES. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. ER, em que R2 é piridina substituída ou não substituída.
[001642] Para. ET. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. ES, em que R2 é piridina substituída por trifluorometila ou mono- ou di-C1-6 alquilamino.
[001643] Para. EU. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. ER, em que R2 é pirazol substituído ou não substituído.
[001644] Para. EV. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EU, em que R2 é pirazol substituído por C1-6 alquila.
[001645] Para. EW. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de qualquer um dos Paras. EJ a EM, em que R2 é uma piridina-2-ona substituída ou não substituída.
[001646] Para. EX. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. EW, em que R2 é piridina-2-ona substituída por C1-6alquila.
[001647] Para. EY. O composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Para. A, que é selecionado do grupo consistindo em:
[001648] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazol-3-ona;
[001649] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(3-bromofenil)-1,2,4- triazol-3-ona;
[001650] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazol-3-ona;
[001651] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001652] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001653] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-metil-fenil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001654] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-3-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001655] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-2-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001656] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001657] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(2-bromo-4-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001658] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromo-3-metil-2- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[001659] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-4-metil-3- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[001660] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-5-metil-3- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[001661] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromo-3-fluoro-2- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[001662] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-3-metil-2- piridil)-1,2,4-triazol-3-ona;
[001663] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromopirazin-2-il)- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001664] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001665] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(4-piperazin-1- iIfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001666] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(trifluorometi|)-3- piridil]Yfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001667] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(dimetilamino)-3- piridil]Yfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001668] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001669] 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- ilYfenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001670] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-etilpirazol-4- iNfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001671] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001672] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001673] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001674] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001675] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- iI)-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001676] 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-2-fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001677] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-11)-3- fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001678] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001679] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001680] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001681] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001682] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- i1)-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001683] 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-3-fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001684] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-11)-2- fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001685] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-metilsulfonilfenil)- 3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001686] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)- 3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001687] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(trifluorometi|)-3- piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001688] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001689] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- iI)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001690] 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001691] 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001692] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001693] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-metilsulfonilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001694] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001695] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(trifluorometi|)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001696] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001697] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001698] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001699] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001700] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1-etilpirazo|-4-11)-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001701] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(4-metilsulfonilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001702] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(4-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001703] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(trifluorometi|)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001704] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001705] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001706] 6-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]--4-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001707] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-11)-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001708] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(4-metilsulfonilfenil)- 4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001709] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(4-piperazin-1-ilfenil)- 4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001710] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001711] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5- iI)-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001712] 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001713] 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001714] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(1-etilpirazo|-4-i1)-4- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001715] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001716] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001717] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001718] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001719] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- i)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001720] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-5-metil-3-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001721] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-5-metil-3-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001722] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazo|-4-11)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001723] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-metil-6-(4- metilsulfonilfenil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001724] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-metil-6-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001725] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-5-metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001726] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- il)-5-metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001727] 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-3-metil-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001728] 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-3-metil-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001729] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001730] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001731] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001732] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- i1)-3-fluoro-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001733] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]--5-fluoro-3-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001734] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]--5-fluoro-3-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001735] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazo|-4-11)-3- fluoro-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001736] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(4-metilsulfonilfenil)- pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001737] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(4-piperazin-1- iIfenil)pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001738] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(trifluorometi|)-3- piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001739] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001740] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- il)pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001741] 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- ilpirazin-2-i1]-1-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001742] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazol-4- il)pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001743] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(4-benziloxifenil)]metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001744] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(5-bromo-2-tienil)metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001745] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(4-bromo-2-tienil)metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona;
[001746] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(5-bromo-3-metil-2- tienil)]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001747] 4-[[5-(4-acetilfenil)-2-tienil]Jmetil]-2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001748] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001749] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001750] 3-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-N, N-dimetil-benzenossulfonamida;
[001751] 4-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-N-metil-benzamida;
[001752] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3,4,5-trimetoxifenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001753] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001754] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001755] 4-[[5-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001756] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-morfolina-4- carbonil)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001757] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1H-pirazo]-3- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001758] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001759] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001760] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(6-metóxi-3-piridil)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001761] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(6-piperazin-1-il-3- piridil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001762] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-5- fluoro-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001763] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-aminopirimidin-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001764] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-etoxipirimidin-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001765] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2- metoxietilamino)pirimidin-5-il]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001766] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001767] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-cloro-3-metil- imidazol-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001768] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-metil-piridin-2-ona;
[001769] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-etil-piridin-2-ona;
[001770] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-isopropil-piridin-2-ona;
[001771] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-metil-3,6-di-hidro- 2H-piridin-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001772] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-acetil-3,6-di-hidro- 2H-piridin-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001773] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001774] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1H-indazol-6-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001775] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-([1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-7-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001776] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2,1,3- benzoxadiazol-5-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001777] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-7-fluoro-indolin-2-ona;
[001778] N-[6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1,3-benzotiazol-2-ilJacetamida;
[001779] 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilJmetil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona;
[001780] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001781] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001782] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-iljmetil]-2-tienil]-8-metil-1 H-quinolin-2-ona;
[001783] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-8-fluoro-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001784] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-8-fluoro-1H-quinolin-2-ona;
[001785] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001786] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(5-metil-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001787] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-metil-2,3-di-hidro- 1,4-benzoxazin-7-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001788] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]--4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
[001789] 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona;
[001790] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona;
[001791] 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-4-metil-1,4-benzoxazin-3-ona;
[001792] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-3-il)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001793] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001794] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001795] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001796] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001797] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001798] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001799] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001800] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-etilpirazol|-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001801] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001802] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001803] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-[6- (trifluorometil)-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001804] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-metil-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001805] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- iI)-3-metil-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001806] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- metil-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001807] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[2-(1-metilpirazo]|-4- i)etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001808] 7-[(E)-2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienil]vinil]-1H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona;
[001809] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-[6-(dimetilamino)- 3-piridilJetinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001810] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(6-morfolino-3- piridil)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001811] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)etinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001812] 6-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001813] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001814] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001815] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001816] 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazin-2-ona;
[001817] 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-4H-pirido[3,2-b][1,4])oxazin-3-ona;
[001818] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(1-metilpirazo]-4- iI)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001819] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(2-tienil)etil]-1,2,4- triazol-3-ona;
[001820] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001821] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001822] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-[6-(trifluorometil)- 3-piridil]-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001823] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-[6-(dimetilamino)- 3-piridil]-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001824] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(1,3-benzodioxo]l- B-i1)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001825] 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-ilJetil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001826] 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-ilJetil]-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001827] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(1-etilpirazol-4-l)- 2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001828] 3-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-N, N-dimetil-benzamida;
[001829] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-2-tienil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona;
[001830] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[1- (difluorometil)pirazol|-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001831] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-isopropilpirazol|-4- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001832] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1H-1,2,4-triazol- 3-ilfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001833] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-3-tienil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona;
[001834] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-isopropil-piridin-2-ona;
[001835] 4-[[4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-2-tienil]Jmetil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001836] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]-3-tienil]-8-fluoro-1H-quinolin-2-ona;
[001837] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-metil-piridin-2-ona;
[001838] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilJmetil]-3-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona;
[001839] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001840] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-etil-piridin-2-ona;
[001841] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[1- (difluorometil)pirazol|-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001842] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-isopropilpirazol|-4- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001843] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[3-(1H-1,2,4-triazol- 3-ilfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001844] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(4- metilsulfonilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001845] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(4-piperazin-1- iIfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001846] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001847] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001848] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(1,3-benzodioxol-5- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001849] 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-6-il]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001850] 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-6-il]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001851] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(1-etilpirazol|-4- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001852] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4- metilsulfonilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001853] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-piperazin-1- iIfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001854] 5-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-5-il]-1-etil-piridin-2-ona;
[001855] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001856] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001857] 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-5-i1]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001858] 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-5-i1]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001859] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazol|-4- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001860] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(6-piperazin-1-i1-3- piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001861] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001862] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(6-morfolino-3-piridil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001863] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(3-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001864] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[3-(dimetilamino)-4- fluoro-fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001865] 5-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-etil-piridin-2-ona;
[001866] 7-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona;
[001867] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(6-piperazin- 1-il-3-piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001868] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il])-5-metil-3-piridil]-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
[001869] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2- metoxietilamino)pirimidin-5-il]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001870] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4-metil-2,3- di-hidro-1,4-benzoxazin-7-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001871] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3,4,5- trimetoxifenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001872] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(6-metóxi-3-piridil)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001873] 4-[5-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-3-metil-2-piridil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001874] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(2,1,3- benzoxadiazol-5-il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001875] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001876] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzoxazol-5-il)- 3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001877] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001878] 4-[5-(5-acetil-2-tienil)-3-metil-2-piridil]-2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001879] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[3-(1H- pirazol-3-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001880] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1H-indazol-6-i1)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001881] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001882] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001883] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[4-(morfolina- 4-carbonil)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001884] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4- morfolinofenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001885] 4-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-5-metil-3-piridil]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida;
[001886] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[3-(1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001887] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(1- metilpirazol-4-il)etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001888] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-[6-(dimetilamino)- 3-piridilJetinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001889] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(6- morfolino-3-piridil )etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001890] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001891] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001892] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001893] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001894] 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-1 H-pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona;
[001895] 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-4H-pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona;
[001896] 6-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001897] 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-5-metil-3-piridil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona;
[001898] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[1- (difluorometil)pirazol|-4-i1]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001899] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-isopropilpirazol-4- i)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001900] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-(4- metilsulfonilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001901] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001902] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-[6- (trifluorometil)-3-piridil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001903] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001904] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1,3-benzodioxol-5- i1)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001905] 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]--2-metil-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001906] 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]--2-metil-fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001907] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-etilpirazo|-4-11)-2- metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001908] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[1- (difluorometil)pirazol|-4-i1]-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001909] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-isopropilpirazol-4- i1)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001910] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-[3-(1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001911] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001912] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4- metilsulfonilfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001913] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-piperazin-1- iIfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001914] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001915] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001916] 6-[4-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001917] 5-[4-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetillfenil]-1-etil-piridin-2-ona;
[001918] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001919] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(4- metilsulfonilfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001920] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001921] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001922] 6-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001923] 6-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001924] 5-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetillfenil]-1-etil-piridin-2-ona;
[001925] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001926] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(4- metilsulfonilfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001927] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(4-piperazin-1- iIfenil)fenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001928] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001929] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001930] 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
[001931] 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001932] 5-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetillfenil]-1-etil-piridin-2-ona;
[001933] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[4-(1-etilpirazo]|-4- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001934] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1-etilpirazo]|-4- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001935] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[4-(1-etilpirazo]|-4- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001936] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[3-(1-etilpirazol|-4- iDfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001937] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[4-(1-etilpirazol-4- iNfenil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001938] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[3-(1-etilpirazol-4- iNfenil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001939] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1H-pirazol-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001940] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1- metilsulfonilpirazol-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001941] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1- ciclopropilsulfonilpirazol|-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001942] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[1- (ciclopropilmetil)pirazol|-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001943] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-metilpirazol-4-il)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001944] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-benzilpirazo|-4-il)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001945] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-fluoro-5-(4- piperazin-1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001946] 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]-4-fluoro-2-tienil]-1-etil-piridin-2-ona;
[001947] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- i1)-3-fluoro-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001948] 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-4-fluoro-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
[001949] 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- fluoro-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
[001950] 2-(2-(aminometil)-3,3-difluoroalil)-4-((5-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)-3-fluorotiofen-2-il)metil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4- triazol-3-ona; e
[001951] 6-(5-((1-(2-(aminometil)-3,3-difluoroalil)-5-0x0-1,5-di-hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-fluorotiofen-2-i1)-8-metil-3,4-di- hidroquinolin-2(1H)-ona;
[001952] ou um estereoisômero dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[001953] Para. EZ. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável
[001954] Para. FA. Um método de inibir proteína de adesão vascular (VAP-1), compreendendo administrar a um mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY.
[001955] Para. FB. Um método de tratar NASH em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica de acordo com Para. EZ.
[001956] Para.FC.Uso do composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de NASH.
[001957] Para. FD. Um composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de NASH.
[001958] Para. FE. Um composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, para uso como um medicamento para o tratamento de NASH.
[001959] Para. FF. Uma composição de acordo com Para. EZ para uso no tratamento de NASH.
[001960] Para. FG. Um composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na inibição de VAP-1.
[001961] Para. FH. Um composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, para uso como um medicamento para a inibição de VAP-1.
[001962] Para. Fl. Uma composição de acordo com Para. EZ para uso na inibição de VAP-1.
[001963] Para. FJ. Um método de tratar uma doença mediada por VAP-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica- mente eficaz do composto de acordo com qualquer um dos Paras. À a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica de acordo com Para. EZ.
[001964] Para. FK.O método de Para. FJ, em que a doença mediada por VAP-1 é selecionada do grupo que consiste em distúrbios de lipoproteína e lipídio, condições e doenças que resultam em degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio acumulado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de vias profibróticas, diabetes tipo | ou tipo |l e complicações clínicas de diabetes tipo | e tipo Il, intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, fibrose hepática, condições colestáticas intra-hepáticas agudas, distúrbios inflamatórios crônicos ou obstrutivos que surgem de composição inadequada da bile, condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de vitaminas dietéticas solúveis em gordura e gordura dietética, doenças inflamatórias intestinais, obesidade e síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente alto), infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoários parasitas, distúrbios hiperproliferativos não malignos, distúrbios hiperproliferativos malígnos, adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular, em particular, esteatose hepática e síndromes associadas, infecção por hepatite B, infecção por hepatite C e/ou de efeitos fibróticos e colestáticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus, insuficiência hepática ou mau funcionamento do fígado como resultado de doenças crônicas do fígado ou de ressecção hepática cirúrgica, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral agudo, trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica, osteoartrite, artrite reumatoide, psoríase e infarto cerebral, individualmente ou qualquer combinação dos mesmos.
[001965] Para. FL. Um composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença mediada por VAP-1.
[001966] Para. FM. Um composto de acordo com qualquer um dos Paras. A a EY, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, para uso como um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por VAP-1.
[001967] Para. FN. O composto para uso de Para. FL ou Para. FM, em que a doença mediada por VAP-1 é selecionada do grupo que consiste em distúrbios de lipoproteína e lipídio, condições e doenças que resultam em degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio acumulado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de vias profibróticas, diabetes tipo | ou tipo Il e complicações clínicas de diabetes tipo | e tipo Il, intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, fibrose hepática, condições colestáticas intra-hepáticas agudas, distúrbios inflamatórios crônicos ou obstrutivos que surgem de composição inadequada da bile, condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de vitaminas dietéticas solúveis em gordura e gordura dietética, doenças inflamatórias intestinais, obesidade e síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente alto), infecções persistentes por bactérias — intracelulares ou protozoários parasitas, distúrbios hiperproliferativos não malígnos, distúrbios hiperproliferativos malígnos, adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular, em particular, esteatose hepática e síndromes associadas, infecção por hepatite B, infecção por hepatite C e/ou de efeitos fibróticos e colestáticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus, insuficiência hepática ou mau funcionamento do fígado como resultado de doenças crônicas do fígado ou de ressecção hepática cirúrgica, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral agudo, trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica, osteoartrite, artrite reumatoide, psoríase e infarto cerebral, individualmente ou qualquer combinação dos mesmos.
[001968] Para. FO. Um método de preparar um composto de Fórmula aa, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Oo “O FODE N=/ D+ (Fórmula 1aa)
[001969] o método compreendendo
[001970] reação de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3a ou um composto de Fórmula 3b para obter um composto de Fórmula 1a Oo Bos | TO lh F F O Br (Fórmula 2)
[001971] Z-R' (Fórmula 3a)
[001972] HC=CR (Fórmula 3b)
Oo Boc— | TITO lh F F (a) Ro (Fórmula 1a)
[001973] em que
[001974] Boc é um grupo de proteção amina;
[001975] né0O,1,ou2;
[001976] A é grupo arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em fenila, piridina, pirazina, tiofeno e benzotiofeno; em que referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por C1-3 alquila ou halogênio;
[001977] Z é ácido borônico(B(OH)2) ou pinacol éster de ácido borônico;
[001978] R é-R,-CH=CH-R ou -C=C-R; e
[001979] R é um anel cíclico substituído ou não substituído, opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido anel cíclico é aromático ou não aromático; e
[001980] (b)remoção de Boc do composto de Fórmula 1a sob condições de reação para obter o composto de Fórmula 1aa, ou o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[001981] Para. FP. O método de Para. FO, em que o anel cíclico é selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra- hidropiridina, piridin-2-0na, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di-hidroindol-2-0na, quinolin-2- ona, 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 3,4-di-hidroquinolin-2-ona, 3,4-di-hidro- 1,4-benzoxazina, 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]piridina, 2,3-di-hidro-pirido[2,3-b][1 ,4Joxazina, 3,4-di-hidro- pirido[3,2-b][1,4]oxazina, pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona, pirido[3,2-
b][1,4Joxazin-3-ona, 1,4-di-hidroquinazolin-2-ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol e tiofeno;
[001982] em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1-6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1-6 alquilamino, C1- 6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alquilaminossulfonila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula X
O HoN | TO No
F F (Fórmula X) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que néO0,1lou2de A é um grupo arila ou um grupo heterocíclico, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático; e em que referido grupo arila ou referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R; e R é um anel cíclico substituído ou não substituído, opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido anel cíclico é aromático ou não aromático.
2. Composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é arila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R, e -C=C-R, ou opcionalmente A é fenila substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R, ou em que A é um grupo heterocíclico possuindo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S; referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático; e referido grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R, ou em que A é um grupo heteroarila possuindo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S; e referido grupo heteroarila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R, ou em que A é piridina, pirazina ou tiofeno, em que A é opcional- mente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em C1.3 alquila, halogênio, benzilóxi, -R, -CH=CH-R e -C=C-R.
3. Composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é um anel cíclico opcionalmente contendo 1a5 membros de anel de heteroátomo, e referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1.6 alquila, difluorometila, trifluoro- metila, (cicloalquil)alquila, benzila, C1-.6 alcóxi, amino, mono- ou di-C1+6 alquilamino, C1-6 alcóxi-C1.6 alquilamino, C1-.6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di-C1-6 alqguilaminossulfonila, C1- 6 alquilsulfonila, cicloalquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, C1.6 alquilpirazolila, triazolila, pirrolidinonila e pirrolidinila.
4. Composto ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 0, ou opcionalmente em que né 1, ou opcionalmente em que né 2.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 12 R? o LS OO No FF N (Fórmula 12) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e R? é um grupo arila substituído ou não substituído ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, NouS.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 13 den pose N e : (Fórmula 13) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e R? é um grupo aralcóxi substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
Fórmula 14
O NARI
ALSO HoN Nº NR? [DN FF (Fórmula 14) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e R? é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 14a
RI IS)
RW HoN N NX [DN FF (Fórmula 14a), ou a Fórmula 14b O AN 1 A Ad HoN S NON Neo N=/ FF (Fórmula 14b), ou a Fórmula 14c
RI e)
W HoN Í N N Neo N=/ FF (Fórmula 14c)
ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 15 Ra / OC * R FODE (Fórmula 15) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R' é hidrogênio ou C1-6 alquila; e R? é uma arila substituída ou não substituída ou uma heteroarila substituída ou não substituída, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de grupo O, Nou S.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 16 o NA oO FF v (Fórmula 16) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R? é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, NouS.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 17
À Ss
AAA FE R' (Fórmula 17) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e R? é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 18 o AO : FE Ri R (Fórmula 18) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e R? é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, NouS.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 19
RI
LTS ENOTÓNIA Ss F F (Fórmula 19)
ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e R? é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído, em que referido grupo heteroarila possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, NouS.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula 20 o N=/ / FE R' = (Fórmula20) ou um estereoisômero do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que R' é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e R? é uma arila substituída ou não substituída ou um grupo heterocíclico substituído ou não substituído, em que referido grupo heterocíclico possui 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, Nou S, e referido grupo heterocíclico é aromático ou não aromático.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-fluorofenil)-1,2,4- triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(3-bromofenil)-1,2,4- triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(3,4-difluorofenil)-1,2,4- triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-
1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-
1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-metil-fenil)-
1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-3-piridil)-
1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-2-piridil)-
1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(4-bromo-2-piridil)-
1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(2-bromo-4-piridil)-
1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromo-3-metil-2-
piridil)-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-4-metil-3-
piridil)-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-5-metil-3-
piridil)-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromo-3-fluoro-2-
piridil)-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(6-bromo-3-metil-2-
piridil)-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-(5-bromopirazin-2-il)-
1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(4-
metilsulfonilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(4-piperazin-1-
ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(trifluorometil)-3- piridilYfenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il)fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-etilpirazol-4- iNfenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-(4- metilsulfonilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-4-[6- (triluorometil)-3-piridil]Jfenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- iI)-3-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-2-fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1 H-quinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-(4- metilsulfonilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-fluoro-4-[6- (triluorometil)-3-piridil]Jfenil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- i1)-2-fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- iI]-3-fluoro-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1 H-quinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-i1)-2- fluoro-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-metilsulfonilfenil)- 3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)- 3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- il)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-metilsulfonilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(4-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- i)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1-etilpirazo|-4-i1)-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(4-metilsulfonilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(4-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1,3-benzodioxol-5- i)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-4-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[4-(1-etilpirazo|-4-i1)-2- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(4-metilsulfonilfenil)- 4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(4-piperazin-1-ilfenil)- 4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(1,3-benzodioxol-5- il)-4-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[4-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(1-etilpirazo|-4-i1)-4- piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[6- (triluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-5-metil-3-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-5-metil-3-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-metil-6-(4- metilsulfonilfenil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-metil-6-[6- (triluorometil)-3-piridil]-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-5-metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(1,3-benzodioxol-5- il)-5-metil-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-3-metil-2-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-3-metil-2-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-fluoro-5-[6- (triluorometil)-3-piridil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- i1)-3-fluoro-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- iI]-5-fluoro-3-piridil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il])-5-fluoro-3-piridil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- fluoro-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(4-metilsulfonilfenil)- pirazin-2-il]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(4-piperazin-1- ilfenil )pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(trifluorometil)-3- piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzodioxol-5- il)pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona;
6-[5-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- illpirazin-2-i1]-1-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-etilpirazol-4- il)pirazin-2-i1]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(4-benziloxifenil)metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(5-bromo-2-tienil)]metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(4-bromo-2-tienil)]metil]- 1,2 ,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[(5-bromo-3-metil-2- tienil)metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 4-[[5-(4-acetilfenil)-2-tienil]metil]-2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 3-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-N, N-dimetil-benzenossulfonamida; 4-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]-2-tienil]- N-metil-benzamida; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3,4,5-trimetoxifenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(3-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 4-[[5-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-2-tienilJmetil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-morfolina-4- carbonil)fenil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1 H-pirazol-3- iDNfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(6-metóxi-3-piridil)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(6-piperazin-1-i1-3- piridil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-5- fluoro-3-piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-aminopirimidin-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-etoxipirimidin-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2- metoxietilamino)pirimidin-5-il]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazol|-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2-cloro-3-metil- imidazol-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-metil-piridin-2-ona; 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-etil-piridin-2-ona; 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-isopropil-piridin-2-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-metil-3,6-di-hidro- 2H-piridin-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-acetil-3,6-di-hidro- 2H-piridin-4-i1)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1H-indazol-6-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-([1,2,4]triazolo[1,5- alpiridin-7-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(2,1,3- benzoxadiazol-5-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-7-fluoro-indolin-2-ona; N-[6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienil]-1,3-benzotiazol-2-ilJacetamida; 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilJmetil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-2-tienil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-8-metil-1 H-quinolin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-8-fluoro-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil])-2-tienil]-8-fluoro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(5-metil-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-metil-2,3-di-hidro- 1,4-benzoxazin-7-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-iljmetil]-2-tienil]-4H-1,4-benzoxazin-3-ona; 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilJmetil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilJmetil]-2-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona; 7-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-2-tienil]-4-metil-1,4-benzoxazin-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-3-il)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-metilsulfonilfenil)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(trifluorometil)-3- piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-etilpirazol|-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-(4-piperazin- 1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-metil-5-[6- (triluorometil)-3-piridil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-3-metil-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- il)-3-metil-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- metil-2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[2-(1-metilpirazo]-4- il)etinil])-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 7-[(E)-2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienil]vinil]-1H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-[6-(dimetilamino)- 3-piridilJetinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(6-morfolino-3- piridil)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)etinil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)etinil]-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona;
7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-1H-pirido[2,3-b][1,4])oxazin-2-ona; 7-[2-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-il]metil]-2-tienilJetinil]-4H-pirido[3,2-b][1,4])oxazin-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[2-(1 -metilpirazo|-4- il)etinil])-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-(2-tienil)etil]-1,2,4- triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(4- metilsulfonilfenil)-2-tienil]Jetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(4-piperazin-1- ilfenil)-2-tienil]Jetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-[6-(trifluorometil)- 3-piridil]-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-[6-(dimetilamino)- 3-piridil]-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(1,3-benzodioxol- B5-i1)-2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-ilJetil]-2-tienil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[5-[2-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-ilJetil]-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-[5-(1-etilpirazo|-4-il)- 2-tienilJetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 3-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]-2-tienil]-N, N-dimetil-benzamida; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-2-tienil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[1- (difluorometil )pirazol-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-isopropilpirazo|-4- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1H-1,2,4-triazol- 3-ilfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-3-tienil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona; 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-isopropil-piridin-2-ona; 4-[[4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-2-tienilJmetil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-3-tienil]-8-fluoro-1H-quinolin-2-ona; 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-metil-piridin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilJmetil]-3-tienil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]Jmetil]-3-tienil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]-3-tienil]-1-etil-piridin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[1- (difluorometil )pirazol-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-isopropilpirazo|-4- iI)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[3-(1H-1,2,4-triazol- 3-ilfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(4- metilsulfonilfenil)|benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(4-piperazin-1- ilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-[6-(trifluorometil)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-[6-(dimetilamino)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(1,3-benzodioxol-5- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-6-il]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]benzotiofen-6-il]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[6-(1-etilpirazol|-4- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4- metilsulfonilfenil)|benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(4-piperazin-1- ilfenil)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 5-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]benzotiofen-5-il]-1-etil-piridin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[6-(dimetilamino)-3- piridil]benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-5-i1]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]benzotiofen-5-i1]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazol|-4- il)benzotiofen-2-il]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(6-piperazin-1-i1-3- piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[4-(morfolina-4- carbonil)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(6-morfolino-3-piridil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-(3-piperazin-1-ilfenil)- 2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[6-[3-(dimetilamino)-4- fluoro-fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 5-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1-etil-piridin-2-ona; 7-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1]-2-piridil]-1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(6-piperazin- 1-il-3-piridil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-5-metil-3-piridil]-4H-1,4-benzoxazin-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2- metoxietilamino)pirimidin-5-il]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4-metil-2,3- di-hidro-1,4-benzoxazin-7-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3,4,5- trimetoxifenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(6-metóxi-3-piridil)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 4-[5-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-i1)-3-metil-2-piridil]-2-[2- (aminometil)-3,3-difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(2,1,3- benzoxadiazol-5-i1)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1,3-benzoxazol-5-il)- 3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[4-(2- oxopirrolidin-1-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 4-[5-(5-acetil-2-tienil)-3-metil-2-piridil]-2-[2-(aminometil)-3,3- difluoro-alil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[3-(1H- pirazol-3-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1H-indazol-6-i1)-3- metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3- metilsulfonilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(3-piperazin- 1-ilfenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[4-(morfolina- 4-carbonil)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-(4- morfolinofenil)-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 4-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il])-5-metil-3-piridil]-N, N-dimetil-benzenossulfonamida; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[3-(1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(1- metilpirazol|-4-il)etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-[6-(dimetilamino)- 3-piridilJetinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-metil-5-[2-(6- morfolino-3-piridil )etinil]-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(3,4-di-hidro-2H- pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[2-(2,3-di-hidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)etinil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-1 H-pirido[2,3-b][1,4Joxazin-2-ona; 7-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-4H-pirido[3,2-b][1,4Joxazin-3-ona; 6-[2-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4- triazol-4-i1]-5-metil-3-piridilJetinil]-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[6-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- il]-5-metil-3-piridil]-3-metil-1,4-di-hidroquinazolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[1- (difluorometil )pirazol-4-i1]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-(1-isopropilpirazol-4- il)-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-(4- metilsulfonilfenil )fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-(4-piperazin- 1-ilfenil)fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-[6- (triluorometil)-3-piridil]Jfenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[6-(dimetilamino)-3- piridil]-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1,3-benzodioxol-5- i1)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- iI])-2-metil-fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona;
6-[3-[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol-4- i1])-2-metil-fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-etilpirazo|-4-i1)-2- metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-[1- (difluorometil )pirazol-4-i1]-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[3-(1-isopropilpirazol-4- i1)-2-metil-fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[2-metil-3-[3-(1H-1,2,4- triazol-3-il)fenil]fenil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4- metilsulfonilfenil )fenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(4-piperazin-1- ilfeni)fenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[4-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 5-[4-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]fenil]-1-etil-piridin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(4- metilsulfonilfenil )fenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 5-[3-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]fenil]-1-etil-piridin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(1-etilpirazol|-4- iNfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(4- metilsulfonilfenil )fenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(4-piperazin-1- ilfeni)fenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-[6-(dimetilamino)-3- piridilYfenil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[2-(1,3-benzodioxol-5- iNfenil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-8-metil-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona; 6-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]fenil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 5-[2-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-ilmetil]fenil]-1-etil-piridin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[4-(1-etilpirazo]|-4- iDNfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[3-(1-etilpirazol|-4- iDNfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[4-(1-etilpirazol|-4- iDNfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona;
2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[4-[3-(1-etilpirazol|-4- iDNfenil]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[4-(1-etilpirazo|-4- iNfenil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[5-[3-(1-etilpirazol-4- iNfenil]-3-metil-2-piridil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1H-pirazol-4-i1)-2- tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1- metilsulfonilpirazol|-4-il)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1- ciclopropilsulfonilpirazol|-4-i1)-2-tienil]Jmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-[1- (ciclopropilmetil )pirazol-4-i1]-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-metilpirazol|-4-il)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-benzilpirazo|-4-il)- 2-tienilJmetil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[3-fluoro-5-(4- piperazin-1-ilfenil)-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 5-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]-4-fluoro-2-tienil]-1-etil-piridin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1,3-benzodioxol-5- il)-3-fluoro-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 6-[5-[[1-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-5-0x0-1,2,4-triazol- 4-il]metil]-4-fluoro-2-tienil]-1-metil-3,4-di-hidroquinolin-2-ona; 2-[2-(aminometil)-3,3-difluoro-alil]-4-[[5-(1-etilpirazo|-4-i1)-3- fluoro-2-tienil]metil]-1,2,4-triazol-3-ona; 2-(2-(aminometil)-3,3-difluoroalil)-4-((5-(6- (dimetilamino)piridin-3-il)-3-fluorotiofen-2-il)metil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-
triazol-3-ona; e 6-(5-((1-(2-(aminometil)-3,3-difluoroalil)-5-0x0-1,5-di-hidro- 4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-4-fluorotiofen-2-i1)-8-metil-3,4-di- hidroquinolin-2(1H)-ona; ou um estereoisômero dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para inibir proteína de adesão vascular (VAP-1) em um mamífero.
18. Composição farmacêutica compreendendo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por ser para tratar uma doença mediada por VAP-1 em um indivíduo em necessidade do mesmo, opcionalmente em que a doença mediada por VAP-1 é selecionada do grupo que consiste em distúrbios de lipoproteína e lipídio, condições e doenças que resultam em degeneração fibrótica e graxo crônica de órgãos devido ao lipídio acumulado e especificamente acúmulo de triglicerídeo e subsequente ativação de vias profibróticas, diabetes tipo | ou tipo Il e complicações clínicas de diabetes tipo | e tipo Il, intra-hepática crônica ou algumas formas de condições colestáticas extra-hepáticas, fibrose hepática, condições colestáticas intra-hepáticas agudas, distúrbios inflamatórios crônicos ou obstrutivos que surgem de composição inadequada da bile,
condições gastrointestinais com uma absorção reduzida de vitaminas dietéticas solúveis em gordura e gordura dietética, doenças inflamatórias intestinais, obesidade e síndrome metabólica (condições combinadas de dislipidemia, diabetes e índice de massa corporal anormalmente alto), infecções persistentes por bactérias intracelulares ou protozoários parasitas, distúrbios hiperproliferativos não malignos, distúrbios hiperproliferativos malígnos, adenocarcinoma de cólon e carcinoma hepatocelular, em particular, esteatose hepática e síndromes associadas, infecção por hepatite B, infecção por hepatite C e/ou de efeitos fibróticos e colestáticos que são associados com cirrose induzida por álcool ou com formas de hepatite transmitidas por vírus, insuficiência hepática ou mau funcionamento do fígado como resultado de doenças crônicas do fígado ou de ressecção hepática cirúrgica, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral agudo, trombose que ocorre como um ponto final de aterosclerose obstrutiva crônica, osteoartrite, artrite reumatoide, psoríase e infarto cerebral, individualmente ou qualquer combinação dos mesmos; opcionalmente a doença mediada por VAP-1 é nefropatia diabética.
19. Método de preparar um composto de Fórmula 1aa, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Oo
A OX, -
F F R (Fórmula 1aa) caracterizado pelo fato de que compreende (a) reação de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3a ou um composto de Fórmula 3b para obter um composto de Fórmula 1a
Oo Bos à XO No F F (Co) Br (Fórmula 2) Z-R' (Fórmula 3a) HC=CR (Fórmula 3b) o Bos à ses WS S S o ? (Fórmula 1a) em que Boc é um grupo de proteção amina; né O, 1,ou2; A' é grupo arila ou heteroarila selecionado do grupo que consiste em fenila, piridina, pirazina, tiofeno e benzotiofeno; em que referido grupo arila ou heteroarila é opcionalmente substituído por C1-3 alquila ou halogênio; Z é ácido borônico(B(OH)2) ou pinacol éster de ácido borônico; R' é -R, -CH=CH-R, ou -C=C-R; e R é um anel cíclico substituído ou não substituído, opcionalmente contendo 1 a 5 membros de anel de heteroátomo escolhidos de O, N ou S, e referido anel cíclico é aromático ou não aromático; e (b) remoção de Boc do composto de Fórmula 1a sob condições de reação para obter o composto de Fórmula 1aa, ou o estereoisômero do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o anel cíclico é selecionado do grupo que consiste em benzeno, piridina, tetra-hidropiridina, piridin-2-ona, pirimidina, imidazol, pirazol, benzodioxol, benzoxadiazol, benzotiazol, indazol, 1,3-di- hidroindol-2-ona, quinolin-2-ona, 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 3,4-di- hidroquinolin-2-ona, — 3,4-di-hidro-1,4-benzoxazina, — 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina, 1,4-benzoxazin-3-ona, 1,4-di-hidro-3, 1-benzoxazin-2-ona, 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina, triazolo[1,5-a]lpiridina, 2,3-di-hidro- pirido[2,3-b][1,4]oxazina, 3,4-di-hidro-pirido[3,2-b][1,4]oxazina, pirido[2,3-b][1,4]Joxazin-2-ona, — pirido[3,2-b][1,4]Joxazin-3-ona, 1,4-di- hidroquinazolin-2-ona, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, benzoxazol e tiofeno; em que referido anel cíclico é opcionalmente substituído por um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-6 alquila, difluorometila, trifluorometila, C1-6 alcóxi, amino, mono- ou di-Ci.6 alquilamino, C1.6 alcóxi-Ci.e alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, mono- ou di-C1-6 alquilaminocarbonila, mono- ou di- C1-6 alquilaminossulfonila, Ci. alquilsulfonila, Ci. alquilcarbonila, morfolinilcarbonila, piperazinila, acetilpiperazinila, morfolinila, pirazolila, triazolila e pirrolidinila.
21. Uso do composto ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inibir proteína de adesão vascular (VAP-1) em um mamífero.
22. Uso da composição farmacêutica como definida na rei- vindicação 16, caracterizado pelo fato de set na preparação de um medicamento para inibir proteína de adesão vascular (VAP-1) em um mamífero.
23. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso, englobadas pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190110740A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 아릴 또는 헤테로아릴 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20190110736A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20200004036A (ko) 2018-07-03 2020-01-13 주식회사유한양행 (e)-(2-(클로로메틸)-3-플루오로알릴)카바메이트 유도체의 제조방법
CR20210308A (es) 2018-12-14 2021-08-30 Yuhan Corp 3,3- difluoroalilaminas o sales de las mismas y composiciones farmacéuticas que los comprenden
TW202039486A (zh) 2018-12-14 2020-11-01 南韓商柳韓洋行股份有限公司 ***并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物
MX2021014441A (es) 2019-05-31 2022-01-06 Ikena Oncology Inc Inhibidores del dominio asociado mejorador de la transcripcion (tead) y usos de los mismos.
KR20220145981A (ko) * 2021-04-22 2022-11-01 주식회사유한양행 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 염, 및 그를 포함하는 제약 조성물
WO2023245329A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Biofront Ltd Multi-kinase inhibitors, compositions thereof, and methods of using the same

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2725148A1 (de) 1977-06-03 1978-12-14 Hoechst Ag 1-aryl-4-alkyl-1,2,4-triazol-5-one und verfahren zu ihrer herstellung
WO2005014530A2 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 La Jolla Pharmaceutical Co. Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment of diseases
KR100572996B1 (ko) 2003-08-12 2006-04-25 한국화학연구원 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법
US7572808B2 (en) 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
WO2008118414A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Merck & Co., Inc. Substituted pyrido[3,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
CN101657433A (zh) 2007-03-29 2010-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
GB0722075D0 (en) 2007-11-09 2007-12-19 Smithkline Beecham Corp Compounds
SG186008A1 (en) 2007-11-21 2012-12-28 Pharmaxis Ltd Haloallylamine inhibitors of ssao/vap-1 and uses therefor
WO2010096722A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-oxo-2, 3-dihydro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pyridines as soluble epoxide hydrolase (seh) inhibitors
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9192617B2 (en) * 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2844637T (pt) 2012-05-02 2018-04-17 Boehringer Ingelheim Int Inibidores de 3-haloalilamina substituídos de ssao e as suas utilizações
US9758523B2 (en) 2014-07-10 2017-09-12 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors
JP2017537946A (ja) 2014-12-11 2017-12-21 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての置換複素環
WO2016101119A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
TW201722958A (zh) * 2015-09-15 2017-07-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 化學化合物
AU2017217238B2 (en) 2016-02-12 2021-05-20 Pharmaxis Ltd. Haloallylamine indole and azaindole derivative inhibitors of lysyl oxidases and uses thereof
US10525041B2 (en) * 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
EA201990951A1 (ru) 2016-10-19 2019-11-29 Комбинации, содержащие ssao/vap-1 ингибитор и sglt2-ингибитор, и их применение
US20200069648A1 (en) 2017-03-02 2020-03-05 Pharmaxis Ltd. Haloallylamine pyrazole derivative inhibitors of lysyl oxidases and uses thereof
US20200087248A1 (en) * 2017-04-28 2020-03-19 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Fluoroallylamine Derivative And Use Thereof
FI3626699T3 (fi) * 2017-06-20 2023-08-15 Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd Ssao:n estäjä
CN109810041B (zh) * 2017-11-21 2023-08-15 药捷安康(南京)科技股份有限公司 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CN109988109B (zh) * 2017-12-29 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其用途
KR20190110736A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20190110740A (ko) 2018-03-21 2019-10-01 주식회사유한양행 신규의 아릴 또는 헤테로아릴 트라이아졸론 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
CN110938059A (zh) * 2018-09-25 2020-03-31 上海轶诺药业有限公司 胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用
WO2020063854A1 (zh) 2018-09-27 2020-04-02 南京明德新药研发有限公司 作为vap-1抑制剂的喹啉类衍生物
MX2021003731A (es) 2018-09-28 2021-08-05 Acucela Inc Inhibidores de vap-1.
CN113164454A (zh) 2018-09-28 2021-07-23 奥克塞拉有限公司 Vap-1的抑制剂
WO2020083264A1 (zh) 2018-10-22 2020-04-30 广东东阳光药业有限公司 胍类衍生物及其用途
AU2019365213A1 (en) 2018-10-24 2021-06-03 Metacrine, Inc. SSAO inhibitors and uses thereof
TW202039486A (zh) * 2018-12-14 2020-11-01 南韓商柳韓洋行股份有限公司 ***并吡啶-3-酮化物或其鹽及包含彼之醫藥組合物
CR20210308A (es) * 2018-12-14 2021-08-30 Yuhan Corp 3,3- difluoroalilaminas o sales de las mismas y composiciones farmacéuticas que los comprenden
EP3892621A4 (en) 2019-01-11 2022-02-09 Nanjing Transthera Biosciences Co., Ltd. HALOGENOALLYLAMINE COMPOUNDS AND THEIR USE
KR20220145981A (ko) * 2021-04-22 2022-11-01 주식회사유한양행 트리아졸론, 테트라졸론, 및 이미다졸론, 또는 그의 염, 및 그를 포함하는 제약 조성물

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