CN105555786A - 作为BET蛋白和极体样激酶的双重抑制剂的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为BET蛋白（尤其是BRD4蛋白）和极体样激酶（尤其是Plk-1蛋白）的双重抑制剂的通式(I)的取代的二氢吡啶并[3,4-<i>b</i>]吡嗪酮，其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n各自如在说明书中所定义，涉及用于制备根据本发明的化合物的中间体，涉及包含根据本发明的化合物的药物组合物，和涉及它们在过度增生性疾病的情况下、特别是在肿瘤疾病的情况下的预防和治疗用途。此外，本发明涉及根据本发明的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮在病毒感染中、在神经变性疾病中、在炎症疾病中、在动脉粥样硬化性疾病中和在雄性生育控制中的用途。

Description

作为BET蛋白和极体样激酶的双重抑制剂的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮
本发明涉及作为BET蛋白（尤其是BRD4蛋白）和极体样激酶（Polo-likeKinase）（尤其是Plk-1蛋白）的双重抑制剂的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮，涉及用于制备根据本发明的化合物的中间体，涉及包含根据本发明的化合物的药物组合物及其在预防和治疗过度增生性疾病、特别是肿瘤疾病的用途。此外，本发明涉及根据本发明的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮在病毒感染中、在神经变性疾病中、在炎性疾病中、在动脉粥样硬化性疾病中和在雄性生育控制中的用途。
人BET家族(溴区结构域和额外的C-端结构域家族)具有4个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，所述成员含有两个相关的溴区结构域和一个额外末端(extraterminal)结构域(Wu和Chiang,J.Biol.Chem.,2007,282:13141-13145)。溴区结构域是识别乙酰化的赖氨酸残基的蛋白区域。这样的乙酰化的赖氨酸经常在组蛋白(例如组蛋白3或组蛋白4)的N-端末端被发现，并且它们是开放的染色质结构和活跃的基因转录的标志(Kuo和Allis,Bioessays,1998,20:615-626)。对组蛋白中由BET蛋白识别的不同乙酰化模式进行了详尽的研究(Umehara等人,J.Biol.Chem.,2010,285:7610-7618;Filippakopoulos等人,Cell,2012,149:214-231)。另外，溴区结构域可以识别其它乙酰化的蛋白。例如，BRD4结合RelA，这导致NF-κB的刺激和炎症基因的转录活性(Huang等人,Mol.Cell.Biol.,2009,29:1375-1387;Zhang等人,J.Biol.Chem.,2012,287:28840-28851;Zou等人,Oncogene,2013,doi:10.1038/onc.2013.179)。BRD4也与细胞周期蛋白T1结合并形成对转录延伸重要的活性复合物(Schr?der等人,J.Biol.Chem.,2012,287:1090-1099)。BRD2、BRD3和BRD4的额外末端结构域与数种在染色质调整和基因表达调节中起作用的蛋白质中相互作用(Rahman等人,Mol.Cell.Biol.,2011,31:2641-2652)。从机制上讲，BET蛋白在细胞生长中和在细胞周期中起重要作用。它们与有丝***的染色体相关，这导致在表观遗传记忆中的作用(Dey等人,Mol.Biol.Cell,2009,20:4899-4909;Yang等人,Mol.Cell.Biol.,2008,28:967-976)。已证实了BRD4在有丝***后基因转录的再活化中的作用(Zhao等人,Nat.Cell.Biol.,2011,13:1295-1304)。BRD4对于转录延伸而言和对于由CDK9和细胞周期蛋白T1组成的延伸复合物P-TEFb的募集(其导致RNA聚合酶II的活化)而言是必需的(Yang等人,Mol.Cell,2005,19:535-545;Schr?der等人,J.Biol.Chem.,2012,287:1090-1099)。因此，刺激在细胞增殖中涉及的基因(例如，c-Myc、细胞周期蛋白D1和AuroraB)的表达(You等人,Mol.Cell.Biol.,2009,29:5094-5103;Zuber等人,Nature,2011,doi:10.1038)。BRD2参与雄激素受体的靶基因的调节(Draker等人,PLOSGenetics,2012,8,e1003047)。BRD2和BRD3与过度乙酰化的染色质区域中转录的基因结合，并且促进通过RNA聚合酶II进行的转录(LeRoy等人,Mol.Cell,2008,30:51-60)。
在多种细胞系中BRD4的敲减或与乙酰化的组蛋白的相互作用的抑制导致G1阻滞(Mochizuki等人,J.Biol.Chem.,2008,283:9040-9048;Mertz等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108:16669-16674)。还已证实，BRD4与数种在G1期活化的基因(例如细胞周期蛋白D1和D2)的启动子区域结合(Mochizuki等人,J.Biol.Chem.,2008,283:9040-9048)。此外，已经证实在BRD4抑制以后c-Myc（细胞增殖中的一个主要因子）的表达的抑制(Dawson等人,Nature,2011,478:529-533;Delmore等人,Cell,2011,146:1-14;Mertz等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108:16669-16674)。还已经证实了雄激素调控基因的表达的抑制以及BRD2与对应调节区的结合(Draker等人,PLOSGENETICS,2012,8,e1003047)。
BRD2和BRD4敲除的小鼠在胚胎发生早期死亡(Gyuris等人,Biochim.Biophys.Acta,2009,1789:413-421;Houzelstein等人,Mol.Cell.Biol.,2002,22:3794-3802)。杂合的BRD4小鼠具有多种可归因于降低的细胞增殖的生长缺陷(Houzelstein等人,Mol.Cell.Biol.,2002,22:3794-3802)。BET蛋白在多种肿瘤类型中发挥重要作用。BET蛋白BRD3或BRD4与NUT(一种通常仅在睾丸中表达的蛋白)之间的融合导致扁平上皮癌的侵袭性形式，其被称作NUT中线癌(French,CancerGenet.Cytogenet.,2010,203:16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖(Yan等人,J.Biol.Chem.,2011,286:27663-27675;Grayson等人,2013,doi:10-1038/onc.2013.126)。来源于此的体内模型的生长被BRD4抑制剂抑制(Filippakopoulos等人,Nature,2010,468:1067-1073)。对急性髓性白血病细胞系(AML)中的治疗靶标的筛选证实，BRD4在该肿瘤中发挥重要作用(Zuber等人,Nature,2011,478,524-528)。BRD4表达的降低导致细胞周期的选择性阻滞和导致细胞凋亡。使用BRD4抑制剂的治疗会阻止AML异种移植物在体内的增殖。使用BRD4抑制剂的进一步的实验表明，BRD4在各种血液肿瘤中起作用，例如多发性骨髓瘤(Delmore等人,Cell,2011,146,904-917)和伯基特淋巴瘤(Mertz等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108,16669-16674)。甚至在实体瘤，例如肺癌中，BRD4也起着重要作用(Lockwood等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,109,19408-19413)。在多发性骨髓瘤中已发现BRD4的提高的表达，在具有多发性骨髓瘤的患者中也已发现BRD4基因的扩增(Delmore等人,Cell,2011,146,904-917)。在原发性乳腺肿瘤中检测到含有BRD4基因的DNA区域的扩增(Kadota等人,CancerRes,2009,69:7357-7365)。也有关于BRD2在肿瘤中作用的资料。选择性地在B细胞中高度表达BRD2的转基因小鼠产生了B细胞淋巴瘤和白血病(Greenwall等人,Blood,2005,103:1475-1484)。
BET蛋白也参与病毒感染。BRD4与多种***状瘤病毒的E2蛋白结合，并且对于潜伏感染的细胞中病毒的存活而言是重要的(Wu等人,GenesDev.,2006,20:2383-2396;Vosa等人,J.Virol.,2006,80:8909-8919)。引起卡波西氏肉瘤的疱疹病毒也与多种BET蛋白相互作用，这对于抗病能力而言是重要的(Viejo-Borbolla等人,J.Virol.,2005,79:13618-13629;You等人,J.Virol.,2006,80:8909-8919)。通过与P-TEFb结合，BRD4也在HIV-1复制中发挥重要作用(Bisgrove等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2007,104:13690-13695)。使用BRD4抑制剂的治疗导致T细胞中休眠的、不可治疗的HIV-1病毒蓄池的刺激(Banerjee等人,J.Leukoc.Biol.,2012,92,1147-1154)。该重新活化可以实现用于AIDS治疗的新治疗方法(Zinchenko等人,J.Leukoc.Biol.,2012,92,1127-1129)。还已经报道了BRD4在多形瘤病毒的DNA复制中的关键作用(Wang等人,PLoSPathog.,2012,8,doi:10.1371)。
此外，BET蛋白参与炎症过程。BRD2-亚效等位基因小鼠表现出在脂肪组织中减少的炎症(Wang等人,Biochem.J.,2009,425:71-83)。在BRD2-缺陷型小鼠中，白脂肪组织中的巨噬细胞浸润也降低(Wang等人,Biochem.J.,2009,425:71-83)。还已经证实，BRD4调节许多在炎症中涉及的基因。在LPS刺激的巨噬细胞中，BRD4抑制剂阻止炎症基因(例如IL-1或IL-6)的表达(Nicodeme等人,Nature,2010,468:1119-1123)。
BET蛋白也涉入ApoA1基因的调节中(Mirguet等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22:2963-2967)。对应的蛋白是在动脉粥样硬化中起重要作用的高密度脂蛋白(HDL)的组成部分(Smith,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2010,30:151-155)。通过刺激ApoA1表达，BET蛋白抑制剂可以增加胆固醇HDL的浓度并由此可以潜在地用于治疗动脉粥样硬化(Mirguet等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,22:2963-2967)。
BET蛋白BRDT通过调节在减数***期间和之后重要的多种基因的表达而在***发生中起重要作用(Shang等人,Development,2007,134:3507-3515;Matzuk等人,Cell,2012,150:673-684)。另外，BRDT涉入染色质的有丝***后组构(Dhar等人,J.Biol.Chem.,2012,287:6387-6405)。在小鼠中的体内实验表明，使用也抑制BRDT的BET抑制剂的治疗导致***产生的下降和不育(Matzuk等人,Cell,2012,150:673-684)。
所有这些研究表明，BET蛋白在不同的病理学中以及在雄性生育控制中起重要作用。因此，合乎需要的是，发现有效的且选择性的抑制剂，其阻止BET蛋白和乙酰化的蛋白之间的相互作用。这些新颖的抑制剂还应当具有合适的药代动力学性能，所述性能允许在体内（即在患者中）抑制这些相互作用。
此外，肿瘤细胞的特点是不受抑制的细胞周期过程。这一方面是由于控制蛋白（诸如RB、p16、p21、p53等）的缺失以及所谓的细胞周期过程的促进剂（即细胞周期蛋白依赖性的激酶(CDK)）的活化。CDK是药学中公认的抗肿瘤靶蛋白。除了CDK以外，已经描述了新颖的调节细胞周期的丝氨酸/苏氨酸激酶，所谓的极体样激酶，其不仅涉入细胞周期调节，而且涉入与有丝***和胞质***期间的其它过程(纺锤体的形成、染色体分离)的协同。因此，这类蛋白是治疗性干预增殖性疾病（诸如癌症）的一个令人感兴趣的攻击点(Descombes和Nigg.EmboJ,17;1328页以及其后几页,1998;Glover等人.GenesDev12,3777页以及其后几页,1998)。
已经在“非小细胞肺癌”中(Wolf等人.Oncogene,14,543页以及其后几页,1997)、在黑素瘤中(Strebhardt等人.JAMA,283,479页以及其后几页,2000)、在“鳞状细胞癌”中(Knecht等人.CancerRes,59,2794页以及其后几页,1999)和在“食道癌”中(Tokumitsu等人.IntJOncol15,687页以及其后几页,1999)发现了Plk-1的高表达比率。
对于多种肿瘤，已经证实了具有差预后的肿瘤患者中的高表达比率的关联(Strebhardt等人.JAMA,283,479页以及其后几页,2000,Knecht等人.CancerRes,59,2794页以及其后几页,1999和Tokumitsu等人.IntJOncol15,687页以及其后几页,1999)。
Plk-1在NIH-3T3细胞中的组成型表达导致恶性转化(增加的增殖、在软琼脂中的生长、集落形成和在裸鼠中的肿瘤发展(Smith等人.BiochemBiophysResComm,234,397页以及其后几页,1997)。
Plk-1抗体在HeLa细胞中的显微注射导致有缺陷的有丝***(Lane等人.;JournalCellBiol,135,1701页以及其后几页,1996)。
使用20-聚体反义核酸（AntisenseOligo），可能抑制Plk-1在A549细胞中的表达和停止它们的存活能力。还证实了在裸鼠中明显的抗肿瘤作用(Mundt等人,BiochemBiophysResComm,269,377页以及其后几页,2000)。
与HeLa细胞相比，抗-Plk-1抗体向非永生化的人Hs68细胞中的显微注射导致明显较高比例的在生长停止时停留在G2且表现出远远更少的缺陷性有丝***征象的细胞(Lane等人.;JournalCellBiol,135,1701页以及其后几页,1996)。
与肿瘤细胞的生长不同，原代人肾小球系膜细胞的生长和生活力不受反义核酸分子抑制(Mundt等人,BiochemBiophysResComm,269,377页以及其后几页,2000)。
迄今，在哺乳动物中，除了Plk-1以外，已经描述了3种其它的Polo激酶，它们作为促有丝***应答而被诱导并且在细胞周期的G1期发挥它们的功能。这些首先是所谓的Prk/Plk-3(小鼠-Fnk的人同系物=成纤维细胞生长因子诱导的激酶;Wiest等人,Genes,Chromosomes&Cancer,32:384页以及其后几页,2001)、Snk/Plk-2(血清诱导的激酶,Liby等人,DNASequence,11,527-33,2001)和Sak/Plk4(Fode等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,91,6388页以及其后几页;1994)。
Polo家族的Plk结构域内的序列同一性是在40-60%之间，以至于有时一种激酶的抑制剂与该家族的一种或多种其它激酶产生相互作用。
与以前一样存在对用于预防和治疗疾病、特别是过度增生性疾病和非常特别是肿瘤疾病的活性化合物的大的需求。
因此，合乎需要的是，具有双重抑制作用，抑制BET蛋白和Plk蛋白的合适化合物。
令人惊奇地，现在已经发现，取代的吡啶并吡嗪酮具有期望的性能，即表现出BET-抑制性的作用，特别是BRD4-抑制性的作用，且同时表现出Plk-抑制性的作用，特别是Plk-1-抑制性的作用。
根据本发明的化合物因此是在过度增生性疾病的情况下、特别是在肿瘤疾病的情况下用于预防和治疗用途的有价值的活性化合物。另外，根据本发明的化合物可以用在病毒感染的情况下、神经变性疾病的情况下、炎症疾病的情况下、动脉粥样硬化性疾病的情况下和用在雄性生育控制中。
根据本发明的化合物抑制BET蛋白和极体样激酶，由此它们例如也对以下病症起作用：癌症诸如实体瘤和白血病，自身免疫疾病诸如银屑病、脱发和多发性硬化，化疗剂诱导的脱发和粘膜炎，心血管病症诸如狭窄、动脉硬化和再狭窄，传染性疾病诸如由例如单细胞寄生虫（诸如锥虫属、弓形虫属或疟原虫属）或真菌造成的那些，肾病学疾病例如肾小球肾炎，慢性神经变性疾病诸如亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、AIDS痴呆和阿尔茨海默氏病，急性神经变性疾病诸如脑缺血和神经创伤，病毒感染例如巨大细胞病毒感染（Cytomegalus-Infectionen）、疱疹、乙型肝炎和丙型肝炎和HIV疾病。
背景技术
在现有技术的评估中应用的命名法(源自命名软件ACDNamebatch,12.01版,得自AdvancedChemicalDevelopment,Inc.)由以下简图来解释：
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基于化学结构，迄今为止仅描述了极少种类的BRD4抑制剂(Chun-WaChung等人,ProgressinMedicinalChemistry2012,51,1-55)。
第一种公开的BRD4抑制剂是二氮杂环庚三烯。例如，在WO2009/084693(MitsubishiTanabePharmaCorporation)中描述了苯基-噻吩并-***并-1,4-二氮杂环庚三烯(4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯)，且在WO2011/143669(DanaFarberCancerInstitute)中描述为化合物JQ1。
用苯并单元替换噻吩并单元也产生有活性的抑制剂(J.Med.Chem.2011,54,3827-3838;E.Nicodeme等人,Nature2010,468,1119)。另外的4-苯基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯以及具有代替苯并单元作为稠合参与物的替代环的相关化合物以一般方式要求保护或者明确地描述在WO2012/075456(ConstellationPharmaceuticals)中。
在WO2012/075383(ConstellationPharmaceuticals)中描述了作为BRD4抑制剂的氮杂环庚三烯。该申请涉及6-取代的4H-异噁唑并[5,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯和4H-异噁唑并[3,4-d][2]苯并氮杂环庚三烯，包括在位置6处具有任选地取代的苯基的那些化合物，并且也涉及具有代替苯并单元的具有替代杂环稠合参与物的类似物，例如噻吩并-或吡啶并氮杂环庚三烯。描述的BRD4抑制剂的另一种结构类别是7-异噁唑并喹啉类和有关的喹诺酮衍生物(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters22(2012)2963-2967)。在WO2011/054845(GlaxoSmithKline)中描述了作为BRD4抑制剂的其它苯并二氮杂环庚三烯。
一些出版物公开了结构类似的化合物，其中的一些被描述为细胞周期激酶（例如Plk-1）的抑制剂，但是其中的一些也涉及完全不同的作用机制，且在某些情况下也涉及不同的适应症。已经在一系列专利申请中描述了二氢吡啶并吡嗪酮类和有关的二环体系。
WO2006/005510或US2006/009457(BoehringerIngelheim)描述了用于治疗过度增生性疾病的作为Plk-1抑制剂的1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮衍生物。要求保护的物质的特征在于苯胺基团，该基团经由-NH-键合至二氢吡啶并吡嗪酮骨架的C-7且其本身在对位被羧酰胺取代。相反，本发明的化合物在上述的苯胺基团的位置处具有被取代的氨基吡啶。
WO2013/071217(OSIPharmaceuticals)主要公开了7,8-二氢喋啶-6(5H)-酮，但是也公开了作为激酶（特别是RSK-1和RSK-2）的抑制剂的1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮衍生物，作为药物尤其用于治疗多种肿瘤疾病。但是，那里公开的化合物与根据本发明的化合物的差别尤其在于在直接邻近氧代基团的氮原子(在二氢喋啶酮中的N-5，或在二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮中的N-4)处的必需的芳族取代。
WO2010/085570(TakedaPharmaceuticalCompany)描述了作为用于治疗多种疾病的药物的聚-ADP-核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，它们衍生自一系列二环和三环骨架，并且它们包括3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮衍生物。其中公开的实施例化合物与根据本发明的化合物的差别在于吡啶并哒嗪骨架的吡啶部分中的氮的位置以及存在于其中的取代基的性质和位置。
WO2011/031965(GileadSciences)描述了用于治疗多种疾病的作为Toll-样受体的调节剂的3-脱氮喋啶酮衍生物(对应于1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮衍生物)。在其中公开的物质与根据本发明的化合物的差别尤其在于在C-5处的必需的氨基取代和在N-4处的缺失的取代。
WO2003/020722和WO2004/076454(BoehringerIngelheim)公开了用于治疗过度增生性疾病的作为特定细胞周期激酶的抑制剂的7,8-二氢喋啶-6(5H)-酮。
WO2006/018182(BoehringerIngelheim)描述了用于***疾病的尤其与多种细胞抑制剂组合的7,8-二氢喋啶-6(5H)-酮的药物制剂。
WO2006/018185(BoehringerIngelheim)描述了7,8-二氢喋啶-6(5H)-酮用于治疗多种肿瘤疾病的用途。
WO2011/101369(BoehringerIngelhe)、WO2011/113293(JiangsuHengruiMedicine)、WO2009/141575(ChromaTherapeutics)、WO2009/071480(NervianoMedicalSciences)以及WO2006/021378、WO2006/021379和WO2006/021548(同样BoehringerIngelheim)公开了用于治疗过度增生性疾病的作为Plk-1抑制剂的其它7,8-二氢喋啶-6(5H)-酮衍生物。
WO2012/085176(Hoffmann-LaRocheAG)公开了用于治疗多种疾病的作为janus激酶(JNK)的抑制剂的三环吡嗪酮衍生物。
WO2008/117061(SterixLtd)描述了作为类固醇硫酸酯酶的抑制剂的一系列二环化学型，包括3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，其尤其用于抑制肿瘤生长的用途。
WO2006/050054、WO2007/134169和US2009/0264384(NuadaLLC)描述了用于治疗尤其是炎症疾病的一系列二环化学型，包括3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮衍生物，其作为肿瘤坏死因子α(TNF-α)和磷酸二酯酶的多种异形体的抑制剂。
US2006/0019961(P.E.Mahaney等人.)描述了用于治疗多种炎症疾病、心血管病症和自身免疫疾病的作为***受体调节剂的被取代的3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮衍生物。
相反，根据本发明的化合物是被取代的1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮衍生物，其在结构上以不同的方式不同于上面讨论的BRD4和Plk-1抑制剂的化学型。由于重大的结构差异，而且考虑结构本身，不会预见到本文中要求保护的化合物具有双重活性，即它们以BRD4-抑制性的和Plk-抑制性的方式起作用。因此，惊人的是，尽管存在重大的结构差异，根据本发明的化合物具有双重作用模式且因此具有良好的抑制作用。
现在已经发现，通式(I)的化合物和它们的非对映异构体、外消旋体、代谢物、多晶型物和生理上可接受的盐
其中
A代表-NH-或-O-，
R1代表-C(=O)NR8R9或-S(=O)2NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表5元单环杂芳基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基硫基-、卤代-C1-C4-烷基硫基-、-NR10R11、-C(=O)OR12、-C(=O)N10R11、-C(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2NR10R11，
R2代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基硫基-或卤代-C1-C4-烷基硫基-，
R3代表卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或氰基，
R4代表甲基-或乙基-，
R5代表氢或C1-C3-烷基-，
R6代表氢或C1-C3-烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起代表C3-C6-环烷基，
R7代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被苯基-、C3-C8-环烷基-、或4-8元杂环烷基-单取代，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-，
且
其中C3-C8-环烷基-和4-8元杂环烷基-本身可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表C3-C8-环烷基-或4-8元杂环烷基-，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
R8代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：羟基、氧代、氟、氰基、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、-NR10R11、C3-C8-环烷基-、C4-C8-环烯基-、4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-螺环烷基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-、C6-C12-二环烷基-、C6-C12-杂二环烷基-、苯基-或5-6元杂芳基-，
其中C3-C8-环烷基-、C4-C8-环烯基-、4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-螺环烷基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-、C6-C12-二环烷基-、C6-C12-杂二环烷基-可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-或-NR10R11，
且
其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：卤素、氰基、三氟甲基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，
或者代表C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，其可以任选地被氰基或羟基单取代，
或者代表C3-C8-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C5-C11-螺环烷基-、桥连的C6-C12-环烷基-或C6-C12-二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、三氟甲基、-NR10R11，
或者代表4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-或C6-C12-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-或-NR10R11，
R9代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-相同或不同地单取代或二取代的C1-C3-烷基-，或代表氟-C1-C3-烷基，
或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表4-8元杂环烷基、4-8元杂环烯基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-或C6-C12-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-或-NR10R11，
R10和R11彼此独立地代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-相同或不同地单取代或二取代的C1-C3-烷基，或代表氟-C1-C3-烷基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-，
R12代表C1-C6-烷基-或苯基-C1-C3-烷基-，且
n代表0或1，
令人惊讶地抑制BET蛋白（尤其是BRD4）和乙酰化的组蛋白4-肽和激酶Plk-1之间的相互作用，且因此，通过提及的双重机制，具有上述的性能，并且尤其抑制癌细胞的生长。
优选的是这样的通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐
其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9或-S(=O)2NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表噁唑基-、噻唑基-、噁二唑基-或噻二唑基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-或-NR10R11，
R2代表氢、氟、氯、氰基、甲基-、乙基-、甲氧基-或乙氧基-，
R3代表氟、氯或甲基-，
R4代表甲基-，
R5代表氢、甲基-或乙基-，
R6代表氢、甲基-或乙基-，
R7代表C3-C5-烷基-，
或者
代表甲基-或乙基-，其可以被苯基-或4-8元杂环烷基-单取代，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲基-，
且
其中4-8元杂环烷基-本身可以任选地被甲基-单取代或二取代，
或者
代表C3-C6-环烷基-或4-8元杂环烷基-，其可以任选地被甲基-单取代或二取代，
R8代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：羟基、氧代、氟、氰基、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、-NR10R11、4-8元杂环烷基-、苯基-或5-6元杂芳基-，
其中所述4-8元杂环烷基-可以任选地被以下取代基单取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，
且其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基-、甲氧基-，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、-NR10R11，
或者代表4-8元杂环烷基-、C6-C8-杂螺环烷基-、桥连的C6-C10-杂环烷基-或C6-C10-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，
R9代表氢或C1-C3-烷基，
或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表4-8元杂环烷基-、C6-C8-杂螺环烷基-、桥连的C6-C10-杂环烷基-或C6-C10-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，
R10和R11彼此独立地代表氢，或代表任选地被羟基或氧代单取代的C1-C3-烷基，或代表三氟甲基-，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起代表4-7元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，且
n代表0或1。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐
其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9或-S(=O)2NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
R2代表氢、甲基-、乙基-或甲氧基-，
R4代表甲基-，
R5代表甲基-或乙基-，
R6代表氢，
R7代表C3-C5-烷基-，
或者
代表被苯基-或4-6元杂环烷基-单取代的甲基-，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，
且
其中4-6元杂环烷基-本身可以任选地被甲基-单取代，
或者
代表C3-C6-环烷基-或代表4-6元杂环烷基-、
R8代表C1-C4-烷基-，其可以任选地被羟基、C1-C3-烷氧基-、-NR10R11、4-8元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基单取代或二取代，
其中所述4-8元杂环烷基-可以任选地被以下取代基单取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-，
且其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基-或甲氧基-，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基-，其可以任选地被羟基、氟或-NR10R11单取代，
或者代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-和环丙基甲基-，
R9代表氢或甲基-，
或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表5-6元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-，
R10和R11彼此独立地代表氢，或代表C1-C3-烷基-，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起代表4-7元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-，且
n代表0。
非常特别优选的是这样的通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐
其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
R2代表甲基-、乙基-或甲氧基-，
R4代表甲基-，
R5代表甲基-或乙基-，
R6代表氢，
R7代表C3-C5-烷基-，
或者
代表C3-C6-环烷基，
R8代表C1-C3-烷基-，其可以任选地被羟基、C1-C3-烷氧基-、苯基-或5-6元杂芳基-单取代，
其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、甲基-或甲氧基-，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基，
或者代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代或C1-C3-烷基-，
R9代表氢，
n代表0。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐
其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被甲基-单取代或二取代，
R2代表甲基-、乙基-或甲氧基-，
R4代表甲基-，
R5代表甲基-或乙基-，
R6代表氢，
R7代表环戊基-，
R8代表C1-C4-烷基-，其可以任选地被羟基、甲氧基-或吡啶基-单取代，
或者代表氟-C1-C2-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基，
或者代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代或C1-C3-烷基-、
R9代表氢，
n代表0。
还更优选的是这样的通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9基团，
或者
代表被甲基-二取代的噁唑啉-2-基-，
R2代表甲基-、乙基-或甲氧基-，
R4代表甲基-，
R5代表甲基-或乙基-，
R6代表氢，
R7代表环戊基-，
R8代表C1-C4-烷基-，其可以任选地被羟基、甲氧基-或吡啶基-单取代，
或者代表2,2,2-三氟乙基-，
或者代表环丙基-或环己基-，
或者代表哌啶基、氮杂环庚基或四氢吡喃基，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代或甲基，
R9代表氢，
n代表0。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中A代表-NH-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中A代表-O-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R1代表-C(=O)NR8R9。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R1代表-S(=O)2NR8R9。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R1代表噁唑啉-2-基-，其可以任选地被C1-C3-烷基-相同地或不同地单取代或二取代。
在通式(I)中，R1可以代表5元单环杂芳基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基硫基-、卤代-C1-C4-烷基硫基-、-NR10R11、-C(=O)OR12、-C(=O)N10R11、-C(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2NR10R11。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R1代表噁唑基-、噻唑基-、噁二唑基-或噻二唑基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-或-NR10R11。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R2代表氢、氟、氯、氰基、甲基-、乙基-、甲氧基-或乙氧基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R2代表氢、甲基-、乙基-或甲氧基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R2代表氢。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R2代表甲基-、乙基-或甲氧基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R2代表甲基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R2代表乙基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R2代表甲氧基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R3代表氟、氯或甲基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R4代表氢、甲基-或乙基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R4代表甲基-或乙基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R4代表乙基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R4代表甲基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R5代表氢、甲基-或乙基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R5代表甲基-或乙基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R5代表乙基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R5代表甲基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个取代基代表甲基-且一个代表氢，从而相对于由R5、R6和与R5和R6相连的碳原子形成的立构中心而言产生外消旋体。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R5和R6中的一个取代基代表甲基-且一个代表氢，由此，对于由R5、R6和与R5和R6相连的碳原子形成的立构中心而言产生其中主要为(R)形式的异构体混合物。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R5代表甲基-且R6代表氢。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R5代表乙基-且R6代表氢。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R7代表未被取代的C3-C5-烷基-
或者
代表被苯基-或4-6元杂环烷基-单取代的甲基-，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，
且
其中4-6元杂环烷基-本身可以任选地被甲基-单取代，
或者
代表C3-C6-环烷基-，或代表4-6元杂环烷基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R7代表未被取代的C3-C5-烷基。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R7代表C3-C5-烷基。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R7代表被苯基-单取代的甲基-，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R7代表被4-6元杂环烷基-单取代的甲基-，
其中4-6元杂环烷基-本身可以任选地被甲基-单取代。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R7代表C3-C6-环烷基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R7代表4-6元杂环烷基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R7代表环戊基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8代表C1-C4-烷基，其可以任选地被羟基、C1-C3-烷氧基-、-NR10R11、4-8元杂环烷基-、苯基-或5-6元杂芳基-单取代，
其中所述4-8元杂环烷基-可以任选地被以下取代基单取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-、
且其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基-或甲氧基-，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基-，其可以任选地被羟基、氟或-NR10R11单取代，
或者代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8代表C1-C4-烷基，其可以任选地被羟基、C1-C3-烷氧基-、-NR10R11、4-8元杂环烷基-、苯基-或5-6元杂芳基-单取代，
其中所述4-8元杂环烷基-可以任选地被以下取代基单取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-，
且其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基-或甲氧基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8代表C3-C6-环烷基-，其可以任选地被羟基、氟或-NR10R11单取代。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基-，其可以任选地被-NR10R11、羟基、C1-C3-烷氧基-、苯基-或5-6元杂芳基-单取代，
其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、甲基-或甲氧基-，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基，
或者代表4-6元杂环烷基-，其可以任选地被氧代或甲基-单取代。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基-，其可以任选地被-NR10R11、羟基、C1-C3-烷氧基-、苯基-或5-6元杂芳基-单取代，
其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、甲基-或甲氧基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8代表氟-C1-C3-烷基。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8代表C3-C6-环烷基。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8是4-6元杂环烷基-，其可以任选地被氧代或C1-C3-烷基-单取代。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R9代表氢或甲基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R9代表甲基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R9代表氢。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8和R9与它们所键合的氮原子一起形成4-8元杂环烷基-、C6-C8-杂螺环烷基-、桥连的C6-C10-杂环烷基-或C6-C10-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8和R9与它们所键合的氮原子一起形成4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8和R9与它们所键合的氮原子一起形成5-6元杂环烷基-或C6-C8-杂螺环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表5-6元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R10和R11彼此独立地代表氢，或代表任选地被羟基或氧代单取代的C1-C3-烷基-，或代表三氟甲基-。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R10和R11各自独立地是氢或C1-C3-烷基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中R10和R11与它们所连接的氮原子一起代表4-7元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中n代表数字1。
优选的是这样的通式(I)的化合物，其中n代表数字0或数字1。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中n代表数字0。
特别优选的是这样的通式(I)的化合物，其中n代表数字0，且其中A代表-NH-，R4代表甲基，R5代表甲基-或乙基-，且R6代表氢。
独立于所述残基的各自给出的组合，在残基各自的组合或优选组合中给出的具体残基定义也任意被其它组合的残基定义替换。
非常特别优选的是上述优选范围中的两个或更多个的组合。
非常特别优选的是下述通式(I)的化合物：
6-{[1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，
6-{[(2R)-1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-乙基吡啶-3-甲酰胺，
6-[(1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-N-环丙基-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺，
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-N-环丙基-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺，
6-[(1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺，
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶甲酰胺，
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶甲酰胺，
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-乙基-N-[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺，
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-吡啶甲酰胺,
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲基吡啶-3-甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-吡啶甲酰胺,
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-N-[(3R)-六氢-2-氧代-1H-氮杂环庚三烯-3-基]-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺,
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺，
1N-环戊基-7-[[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-(2R)-乙基-4N-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮,
N-环己基-6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺。
定义：
C1-C6-烷基-或C1-C6-烷基基团被理解为是指直链或支链、饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。
优选地，C1-C6-烷基-或C1-C6-烷基基团被理解为是指C1-C4-烷基-或C2-C5-烷基-，特别优选C1-C3-烷基-，即甲基、乙基、丙基或异丙基。
C2-C4-烯基-或C2-C4-烯基基团被理解为是指具有一个或两个C=C双键的直链或支链、单价烃基，例如乙烯基、(E)-丙-2-烯基、(Z)-丙-2-烯基、烯丙基(丙-1-烯基)、丙二烯基、丁烯-1-基或丁-1,3-二烯基。优选的是乙烯基-和烯丙基-。
C2-C4-炔基或C2-C4-炔基基团被理解为是指具有一个C≡C三键的直链或支链、单价烃基，例如乙炔基、炔丙基(丙-1-炔基)或丁炔-1-基。优选的是乙炔基和炔丙基。
C1-C4-烷氧基-或C1-C4-烷氧基基团被理解为是指直链或支链、饱和烷基醚残基-O-烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基残基。
优选地，C1-C4-烷基氧基-或C1-C4-烷氧基基团被理解为是指C1-C3-烷氧基-，特别优选甲氧基或乙氧基残基。
C1-C4-烷基硫基-或C1-C4-烷基硫基基团被理解为是指直链或支链、饱和烷基硫醚残基-S-烷基，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基或叔丁基硫基残基。
优选地，C1-C4-烷基硫基-或C1-C4-烷基硫基基团被理解为是指C1-C3-烷基硫基-，特别优选甲硫基或乙硫基残基。
杂原子被理解为是指-O-、NH-、=N-或-S-。杂原子-NH-可以任选地被C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基或-S(=O)2-C1-C3-烷基取代。
优选的是氧原子或氮原子。
氧代或氧代取代基被理解为是指双键键合的氧原子=O。氧代可以键合至合适化合价的原子，例如键合至饱和碳原子或键合至硫。
优选的是，与碳键合而形成羰基-(C=O)-。此外优选的是，两个双键键合的氧原子与硫键合而形成磺酰基-(S=O)2-。
卤素被理解为是指氟、氯、溴或碘。
卤代-C1-C4-烷基残基或卤代-C1-C4-烷基-被理解为是指被至少一个卤素取代基、优选地被至少一个氟取代基取代的C1-C4-烷基残基。
优选的是氟-C1-C3-烷基残基，例如二氟甲基-、三氟甲基-、2,2,2-三氟乙基-或五氟乙基-。
特别优选的是全氟代的烷基残基诸如三氟甲基-或五氟乙基-。
苯基-C1-C3-烷基-被理解为是指由任选地被取代的苯基残基和C1-C3-烷基组成的基团，且该基团经由C1-C3-烷基键合至分子的其余部分。
卤代-C1-C4-烷氧基残基或卤代-C1-C4-烷氧基-被理解为是指被至少一个卤素取代基、优选地被至少一个氟取代基取代的C1-C4-烷氧基残基。
优选的是氟-C1-C3-烷氧基残基，例如二氟甲氧基-、三氟甲氧基-或2,2,2-三氟乙氧基-。
卤代-C1-C4-烷基硫基残基或卤代-C1-C4-烷基硫基-被理解为是指被至少一个卤素取代基、优选地被至少一个氟取代基取代的C1-C4-烷基硫基残基。
优选的是氟-C1-C3-烷基硫基残基，特别是三氟甲硫基-。
C1-C4-烷基羰基残基被理解为是指C1-C4-烷基-C(=O)-基团。优选的是乙酰基-或丙酰基-。
C1-C4-烷氧基羰基残基被理解为是指C1-C4-烷氧基-C(=O)-基团。优选的是甲氧基羰基-、乙氧基羰基-或叔丁氧基羰基-。
C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基残基被理解为是指C1-C4-烷氧基-取代的C1-C4-烷基残基，例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。
芳基被理解为是指由碳原子构成的不饱和的、完全共轭的***，其具有3、5或7个共轭的双键，例如苯基、萘基或菲基。优选的是苯基。
杂芳基-被理解为是指具有芳族共轭环系且含有至少一个且至多五个如上定义的杂原子的环系。这些环系可以具有5、6或7个环原子，或者，在稠合的或苯并稠合的环系的情况下，5-和6-元环系的组合、5-和5-元环系的组合或者6-和6-元环系的组合。可以提及的例子是环系诸如吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基或者苯并噁嗪基。
优选的是5-6元单环杂芳基-，例如吡咯基-、吡唑基-、咪唑基-、***基-、四唑基-、呋喃基-、噻吩基-、噁唑基-、噻唑基-、异噁唑基-、噁二唑基-、噻二唑基-、吡啶基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-。
C3-C6-环烷基、C3-C8-环烷基和C5-C8-环烷基应理解为是指仅由碳原子形成且具有3-6个、3-8个和5-8个原子的单环饱和环系。例子是环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、环庚基-或环辛基-。
C4-C6-环烯基、C4-C8-环烯基和C5-C8-环烯基应理解为是指仅由碳原子形成且具有3-6个、3-8个和5-8个原子的单环的、单或多不饱和的、非芳族环系。例子是环丁烯-1-基-、环戊烯-1-基-、环己烯-2-基-、环己烯-1-基-或环辛-2,5-二烯基-。
杂环烷基-被理解为是指具有1-3个任意组合的如上定义的杂原子的4-8元单环的、饱和环系。优选的是4-7元杂环烷基，特别优选的是5-6元杂环烷基。例子包括吡咯烷基-、哌啶基-、四氢呋喃基-、四氢吡喃基-、氧杂环丁基-、氮杂环丁基-、氮杂环庚基-、吗啉基-、硫代吗啉基-或哌嗪基-。
杂环烯基被理解为是指具有1-3个任意组合的如上定义的杂原子的4-8元单环的、单或多不饱和的、非芳族环系。优选的是4-7元杂环烯基，特别优选的是5-6元杂环烯基。例子包括4H-吡喃基-、2H-吡喃基-、2,5-二氢-1H-吡咯基-、[1,3]二氧杂环戊烯基-、4H-[1,3,4]噻二嗪基-、2,5-二氢呋喃基-、2,3-二氢呋喃基-、2,5-二氢噻吩基-、2,3-二氢噻吩基-、4,5-二氢噁唑基-、或4H-[1,4]噻嗪基-。
C5-C11-螺环烷基或C5-C11-杂螺环烷基（其中1-4个碳原子被任意组合的如上定义的杂原子替代）被理解为是指共享一个共同原子的两个饱和环系的稠合物。例子是螺[2.2]戊基-、螺[2.3]己基-、氮杂螺[2.3]己基-、螺[3.3]庚基-、氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、氧杂螺[3.3]庚基-、氧杂氮杂螺[5.3]壬基-、氧杂氮杂螺[4.3]辛基-、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基-、二氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[3.3]庚基-、硫杂氮杂螺[4.3]辛基-、氮杂螺[5.5]癸基-和其它同源的螺[3.4]、螺[4.4]、螺[5.5]、螺[6.6]、螺[2.4]、螺[2.5]、螺[2.6]、螺[3.5]、螺[3.6]、螺[4.5]、螺[4.6]和螺[5.6]***，包括按照定义被杂原子修饰的变体。优选的是C6-C8-杂螺环烷基。
C6-C12-二环烷基或C6-C12-杂二环烷基（其中1-4个碳原子被任意组合的如上定义的杂原子替代）被理解为是指共享两个直接相邻的原子的两个饱和环系的稠合物。例子是二环[2.2.0]己基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.4.0]癸基、二环[5.4.0]十一烷基，二环[3.2.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[5.2.0]壬基、二环[6.2.0]癸基、二环[4.3.0]壬基、二环[5.3.0]癸基、二环[6.3.0]十一烷基和二环[5.4.0]十一烷基，包括被杂原子修饰的变体，例如氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基、硫杂氮杂双环[4.3.0]壬基或氮杂双环[4.4.0]癸基，和按照定义的其它可能的组合。优选的是C6-C10-杂二环烷基。
桥连的C6-C12环系诸如桥连的C6-C12-环烷基或桥连的C6-C12-杂环烷基被理解为是指共享两个不彼此直接相邻的原子的至少两个饱和环的稠合物。这可以产生桥连的碳环(桥连的环烷基)或桥连的杂环(桥连的杂环烷基)，其中1-4个碳原子被任意组合的如上定义的杂原子替代。例子是二环[2.2.1]庚基-、氮杂双环[2.2.1]庚基-、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、硫杂氮杂双环[2.2.1]庚基-、二氮杂双环[2.2.1]庚基-、二环[2.2.2]辛基-、氮杂双环[2.2.2]辛基-、二氮杂双环[2.2.2]辛基-、氧杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、硫杂氮杂双环[2.2.2]辛基-、二环[3.2.1]辛基-、氮杂双环[3.2.1]辛基-、二氮杂双环[3.2.1]辛基-、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、硫杂氮杂双环[3.2.1]辛基-、二环[3.3.1]壬基-、氮杂双环[3.3.1]壬基-、二氮杂双环[3.3.1]壬基-、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、硫杂氮杂双环[3.3.1]壬基-、二环[4.2.1]壬基-、氮杂双环[4.2.1]壬基-、二氮杂双环[4.2.1]壬基-、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基-、硫杂氮杂双环[4.2.1]壬基-、二环[3.3.2]癸基-、氮杂双环[3.3.2]癸基-、二氮杂双环[3.3.2]癸基-、氧杂氮杂双环[3.3.2]癸基-、硫杂氮杂双环[3.3.2]癸基-或氮杂双环[4.2.2]癸基-和按照定义的其它可能的组合。优选的是桥连的C6-C10-杂环烷基。
根据本发明的化合物是，通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，下文中提到的式的被通式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被通式(I)包括且在下文中作为工作实施例提到的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被通式(I)包括且在下文中提到的化合物尚不是盐、溶剂合物以及所述盐的溶剂合物。
还认为本发明包括根据本发明的化合物的盐的用途。
作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。但是，本发明还包括其本身不适于药学应用但其可以用于例如分离或纯化根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明还提供了根据本发明的化合物的所有可能的结晶和多晶型形式，其中所述多晶型物可以作为单一多晶型物存在或作为在所有浓度范围内的多种多晶型物的混合物存在。
本发明还涉及包含根据本发明的化合物和至少一种或多种其它活性化合物的药物，其特别用于预防和/或***疾病。
溶剂合物在本发明的上下文中被描述为通过与溶剂分子的配位作用而形成固体或液体状态的复合物的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位作用是与水发生。在本发明的上下文中优选的溶剂合物是水合物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式（即以构型异构体的形式）存在，或者任选地作为构象异构体存在。根据本发明的化合物可以在R5和R6所连接的碳原子处具有不对称中心。因此，当在式(I)中描述的一个或多个取代基含有另一个不对称元素(例如手性碳原子)时，它们可以呈纯对映异构体、外消旋体或者非对映异构体或其混合物的形式。因此，本发明也包括非对映异构体以及它们的各种混合物。可以以已知的方式从这样的混合物分离纯的立体异构体；为此优选使用色谱方法，特别是在手性或非手性相上的HPLC色谱法。
一般而言，根据本发明的对映异构体会在不同程度上抑制靶蛋白，并且在所研究的癌细胞系中具有不同的活性。更有活性的对映异构体是优选的，其经常是这样的对映异构体：其中由与R5和R6键合的碳原子代表的不对称中心具有(R)构型。
如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在此被理解为意指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的例子是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性成分在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的方法，例如通过在下面进一步描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各种反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
另外，本发明也包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”包括这样的化合物：其就它们本身而言可能是生物学上有活性的或无活性的，但是其在体内停留期间被转化为根据本发明的化合物(例如通过代谢或水解)。
根据本发明的化合物可以全身地和/或局部地起作用。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如通过口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、透皮、结膜或耳途径或者作为植入物或支架。
对于这些施用途径，可以以合适的施用形式施用根据本发明的化合物。
适合口服施用的施用形式是这样的形式：其根据现有技术起作用并快速地和/或以改进的形式递送根据本发明的化合物，且其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂(无包衣或包衣片剂，例如具有肠溶包衣或不溶性的或延迟溶解且控制根据本发明的化合物的释放的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜剂/糯米纸囊剂、膜剂/冻干粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
胃肠外施用可以绕过吸收步骤(例如静脉内地、动脉内地、贲门内地、椎管内地或腰椎内地)或包括吸收(例如肌肉内地、皮下地、皮内地、经皮地或腹膜内地)。适合胃肠外施用的施用形式包括用于以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉剂的形式注射和输注的制剂。
适合其它施用途径的施用形式是，例如，用于吸入的药物形式(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊施用的片剂、膜剂/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、耳制剂或眼制剂、***胶囊剂、水性混悬剂(洗剂、振荡合剂)、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗***(例如贴剂)、乳剂(Milch)、糊剂、泡沫剂、撒布剂(Streupuder)、植入物或支架。
可以将根据本发明的化合物转化为上述施用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂混合而实现。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂、如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。
本发明还提供了包含根据本发明的化合物(通常与一种或多种惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂一起)的药物，及其用于上述目的的用途。
通过用药物配制中惯用的赋形剂将所述活性化合物转化为期望的施用形式，以本身已知的方式将根据本发明的化合物配制为药物制剂。
使用的赋形剂可以是，例如，载体物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、保湿剂、助流剂、吸收剂和吸附剂、稀释剂、溶剂、共溶剂、乳化剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。可参考Remington′sPharmaceuticalScience,第15版,MackPublishingCompany,EastPennsylvania(1980)。
所述药物制剂可以以下述形式存在：固体形式，例如作为片剂、包衣片剂、丸剂、栓剂、胶囊剂、透皮***，或者半固体形式，例如作为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、乳剂，或者液体形式，例如作为溶液剂、酊剂、混悬剂或乳剂。
赋形剂在本发明的上下文中可以是，例如，盐、糖(单糖、二糖、三糖、寡糖和/或多糖)、蛋白质、氨基酸、肽、脂肪、蜡、油、烃类及其衍生物，且所述赋形剂可以具有天然来源或通过合成的或部分地合成的方式获得。
用于经口或口服施用的有用形式特别地是片剂、糖-包衣片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、软锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂。
用于胃肠外施用的有用形式特别地是混悬剂、乳剂，特别是溶液剂。
根据本发明的化合物适合用于预防和/或治疗过度增生性疾病，例如银屑病、瘢痕疙瘩和影响皮肤的其它增生、良性***增生(BPH)、实体瘤和血液肿瘤。
根据本发明可治疗的实体瘤是，例如，***、呼吸道、脑、生殖器官、胃肠道、泌尿生殖道、眼、肝、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺、骨和***的肿瘤，以及这些肿瘤的转移灶。
可以治疗的血液肿瘤是，例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。
可以治疗的乳腺肿瘤是，例如，具有阳性激素受体状态的乳腺癌、具有阴性激素受体状态的乳腺癌、Her-2-阳性的乳腺癌、激素受体-和Her-2-阴性的乳腺癌、BRCA-相关的乳腺癌和炎症性的乳腺癌。
可以治疗的呼吸道肿瘤是，例如，非小细胞支气管癌和小细胞支气管癌。
可以治疗的脑肿瘤是，例如，神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤和髓母细胞瘤。
可以治疗的***官肿瘤是，例如，***癌、恶性附睾肿瘤、恶性睾丸肿瘤和***癌。
可以治疗的女性生殖器官肿瘤是，例如，子宫内膜癌、***、卵巢癌、***癌和外阴癌。
可以治疗的胃肠道肿瘤是，例如，结肠直肠癌、***癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、胆囊癌、小肠癌、唾液腺癌、神经内分泌肿瘤和胃肠间质肿瘤。
可以治疗的泌尿生殖道肿瘤是，例如，膀胱癌、肾细胞癌以及肾盂癌和泌尿道的癌。
可以治疗的眼肿瘤是，例如，视网膜母细胞瘤和眼内黑素瘤。
可以治疗的肝肿瘤是，例如，肝细胞癌和胆管细胞癌。
可以治疗的皮肤肿瘤是，例如，恶性黑素瘤、基底细胞瘤、棘细胞瘤(spinalioma)、卡波西氏肉瘤和梅克尔细胞癌。
可以治疗的头和颈肿瘤是，例如，喉癌，以及咽癌和口腔癌。
可以治疗的肉瘤是，例如，软组织肉瘤和骨肉瘤。
可以治疗的淋巴瘤是，例如，非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、皮肤淋巴瘤、中枢神经***的淋巴瘤和AIDS-相关的淋巴瘤。
可以治疗的白血病是，例如，急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病和毛细胞白血病。
有利地，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、***、乳腺癌、特别是激素受体阴性的、激素受体阳性的或BRCA-相关的乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本申请还提供了用于预防和/或治疗以下病症的根据本发明的化合物：白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、乳腺癌、特别是***受体α-阴性的乳腺癌、黑素瘤或多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物也适合用于预防和/或治疗良性过度增生性疾病，例如子宫内膜异位症、平滑肌瘤和良性***增生。
根据本发明的化合物也适合用于预防和/或治疗全身性炎性疾病、特别是LPS诱导的内毒素性休克和/或细菌诱导的脓毒症。
根据本发明的化合物也适合用于预防和/或治疗炎性疾病或自身免疫疾病，例如：
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的肺疾病：任何起因的慢性阻塞性肺疾病，特别是支气管哮喘；不同起因的支气管炎；所有形式的限制性肺疾病，特别是变应性肺泡炎；所有形式的肺水肿，特别是中毒性肺水肿；结节病和肉芽肿病，特别是伯克氏病
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的风湿病/自身免疫疾病/关节疾病：所有形式的风湿病，特别是类风湿性关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛；反应性关节炎；其它起因的炎症性软组织疾病；在变性关节疾病的情况下的关节炎征状(关节病)；创伤性关节炎；任何起因的胶原性疾病，例如***性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、舍格伦综合征、斯蒂尔综合征、费尔蒂综合征
-与炎症性过程和/或增殖性过程有关的***反应：所有形式的***反应，例如血管性水肿、花粉热、昆虫叮咬、对药物、血液衍生物、造影剂等的***反应、过敏性休克、荨麻疹、接触性皮炎
-血管炎症(血管炎)：结节性全身动脉炎、颞动脉炎、结节性红斑
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的皮肤病学疾病:特应性皮炎；银屑病；毛发红糠疹；由不同病原（例如辐射、化学物质、烧伤等）触发的红斑状疾病；大疱性皮肤病；苔癣样疾病；瘙痒；脂溢性湿疹；红斑痤疮；寻常型天疱疮；渗出性多形性红斑；***炎；外阴炎；脱发，诸如斑秃；皮肤T-细胞淋巴瘤
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的肾疾病：肾病综合征；所有的肾炎，
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的肝疾病：急性肝细胞坏死；不同起因的急性肝炎，例如病毒性的、中毒性的、药物诱发的急性肝炎；慢性侵袭性肝炎和/或慢性间歇性肝炎
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的胃肠道疾病：局限性肠炎(克罗恩氏病)；溃疡性结肠炎；胃炎；回流性食管炎；其它起因的胃肠炎，例如先天性口炎性腹泻
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的直肠病疾病：***湿疹；肛裂；痔疮；特发性直肠炎
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的眼疾病：变应性角膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎；结膜炎；睑缘炎；视神经炎；Chlorioditis；交感性眼炎
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的耳鼻喉区域的疾病：变应性鼻炎、花粉热；外耳炎，例如由接触性湿疹、感染等引起的外耳炎；中耳炎
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的神经疾病：脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑脊髓炎；脑膜炎；各种形式的癫痫发作，例如韦斯特综合征
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的血液学疾病：先天性溶血性贫血；特发性血小板减少症，
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的肿瘤疾病：急性淋巴性白血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；广泛转移灶，特别是在乳腺癌、支气管癌和***癌的情况下
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的内分泌疾病：内分泌性眼眶病；甲状腺毒性危象；deQuervain氏甲状腺炎；桥本甲状腺炎；巴塞多氏病
-器官和组织移植物、移植物抗宿主病，
-严重休克状态，例如过敏性休克、全身性炎症反应综合征(SIRS)
-在以下情况下的替代疗法：先天性原发性肾上腺功能不全，例如先天性肾上腺生殖综合征；获得性原发性肾上腺功能不全，例如阿狄森氏病、自身免疫性肾上腺炎、感染后、肿瘤、转移灶等；先天性继发性肾上腺功能不全，例如先天性垂体功能减退；获得性继发性肾上腺功能不全，例如感染后、肿瘤等
-与炎症性过程、变应性过程和/或增殖性过程有关的呕吐，例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐情况下，与5-HT3拮抗剂组合
-炎症起因的疼痛，例如腰痛。
根据本发明的化合物也适合用于治疗病毒性疾病，例如由***状瘤病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒以及人免疫缺陷病毒造成的感染。
根据本发明的化合物也适合用于治疗动脉粥样硬化、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、周围血管疾病、心血管病症、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、血管成形再狭窄、高血压、血栓形成、肥胖、内毒素血症。
根据本发明的化合物也适合用于治疗神经变性疾病，例如多发性硬化、阿尔茨海默氏病和帕金森病。
这些疾病在人类中被确定地表征，但是也存在于其它哺乳动物中。
本申请还提供了用作药物、特别是用于预防和/或***疾病的根据本发明的化合物。
本申请还提供了用于预防和/或治疗以下病症的根据本发明的化合物：白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、***、乳腺癌、特别是激素受体阴性的、激素受体阳性的或BRCA-相关的乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本申请还提供了用于预防和/或治疗以下病症的根据本发明的化合物：白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、乳腺癌、特别是***受体α-阴性的乳腺癌、黑素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明还提供了根据本发明的化合物用于生产药物的用途。
本申请还提供了根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或***疾病。
本申请还提供了根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、***、乳腺癌、特别是激素受体阴性的、激素受体阳性的或BRCA-相关的乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本申请还提供了根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、乳腺癌、特别是***受体α-阴性的乳腺癌、黑素瘤或多发性骨髓瘤。
本申请还提供了根据本发明的化合物用于预防和/或***疾病的用途。
本申请还提供了根据本发明的化合物用于预防和/或治疗以下病症的用途：白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、***、乳腺癌、特别是激素受体阴性的、激素受体阳性的或BRCA-相关的乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本申请还提供了根据本发明的化合物用于预防和/或治疗以下病症的用途：白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、乳腺癌、特别是***受体α-阴性的乳腺癌、黑素瘤或多发性骨髓瘤。
本申请还提供了用于预防和/或治疗以下病症的片剂形式的药物制剂，所述片剂包含根据本发明的化合物之一：白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、***、乳腺癌、特别是激素受体阴性的、激素受体阳性的或BRCA-相关的乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑素瘤和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌。
本申请还提供了用于预防和/或治疗以下病症的片剂形式的药物制剂，所述片剂包含根据本发明的化合物之一：白血病、特别是急性髓性白血病、***癌、特别是雄激素受体阳性的***癌、乳腺癌、特别是***受体α-阴性的乳腺癌、黑素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明还提供了根据本发明的化合物用于治疗与增殖性过程有关的疾病的用途。
本发明还提供了根据本发明的化合物用于治疗良性增生、炎性疾病、自身免疫疾病、脓毒症、病毒感染、血管疾病和神经变性疾病的用途。
根据本发明的化合物可以单独使用，或者如果需要的话，与一种或多种其它药理学活性物质组合使用，前提条件是，该组合不会导致不希望的和不可接受的副作用。因此，本发明还提供了包含根据本发明的化合物以及一种或多种其它活性化合物（特别是用于预防和/或治疗上述的疾病）的药物。
例如，可以将根据本发明的化合物与已知的用于治疗癌症的抗过度增殖物质、细胞生长抑制物质或细胞毒性的化学和生物物质组合。特别适当的是，根据本发明的化合物与常用于癌症治疗的其它物质的组合，或者与放射疗法的组合。
适合用于组合的活性化合物的一个示例性的、但是非穷尽性的列表如下：
乙酸阿比特龙、注射用紫杉醇（Abraxane）、阿考比芬、干扰素γ-1b(Actimmun)、放线菌素D(更生霉素)、阿法替尼、Affinitak、依维莫司(Afinitor)、阿地白介素、阿仑膦酸、Alfaferon、阿利维A酸、别嘌醇、别嘌醇钠、帕洛诺司琼(Aloxi)、Alpharadin、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨基蝶呤、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑（Anastrozol）、多拉司琼(Anzmet)、阿帕替尼（Apatinib）、阿法达贝泊汀(Aranesp)、阿格拉宾（Arglabin）、三氧化二砷、阿诺新、阿佐昔芬(Arzoxifen)、Asoprisnil、L-天门冬酰胺酶、阿他美坦(Atamestan)、阿曲生坦、阿伐斯汀、阿昔替尼、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、BCG或ticeBCG、苯达莫司汀、苯丁抑制素、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、波舒替尼、白消安、卡巴他赛、降钙素、阿仑单抗(Campath)、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、康士得、CCI-779、CDC-501、西地尼布、赛孚松(Cefeson)、西乐葆、西莫白介素、红卫霉素（Cerubidin）、西地尼布、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、门冬酰胺酶（Colaspase）、Corixa、克立那托（Crisnatol）、克唑替尼、环磷酰胺、醋酸环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达沙替尼、柔红霉素、枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome)、地卡特隆、***磷酸钠(DecadronPhosphate)、地西他滨、地加瑞克、戊酸***（Delestrogen）、地尼白介素（DenileukinDiftitox）、甲基***龙、地洛瑞林、右丙亚胺、己烯雌酚、大扶康、2′,2′-二氟脱氧胞苷、DN-101、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星(阿霉素)、屈***酚、dSLIM、度他雄胺、DW-166HC、艾特咔林（Edotecarin）、依氟鸟氨酸、醋酸亮丙瑞林、拉布立酶(Elitek)、艾伦斯（Ellence）、Emend、恩杂鲁胺（Enzalutamide）、表柔比星、红细胞生成素-α、***(Epogen)、埃博霉素及其衍生物、依铂（Eptaplatin）、Ergamisol、厄洛替尼、赤式-羟基壬基腺嘌呤、***(Estrace)、***（Estradiol）、雌莫司汀磷酸钠、乙炔基***、阿米福汀（Ethyol）、依替膦酸、凡毕复、依托泊苷、依维莫司、依喜替康（Exatecan）、依西美坦、法倔唑、Farston、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、非格司亭(Fligrastim)、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷单磷酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟***、氟他胺、Folotin、福美坦、Fosteabin、福莫司汀、氟维司群、Gammagard、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、格列卫、Gliadel、戈舍瑞林、棉酚、盐酸格拉司琼、六甲蜜胺、二盐酸组胺、组氨瑞林、钬-166-DOTPM、和美新、氢化可的松、赤式-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、Iniparib、干扰素-α、干扰素-α-2、干扰素-α-2α、干扰素-α-2β、干扰素-α-n1、干扰素-α-n3、干扰素-β、干扰素-γ-1α、白介素-2、甘乐能、易瑞沙、伊立替康、伊沙匹隆、钥孔血蓝蛋白、凯特瑞、兰瑞肽、拉帕替尼、拉索昔芬、来那度胺、硫酸香菇多糖、来他替尼、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、Libra、脂质体MTP-PE、洛莫司汀、氯那法尼、氯尼达明、屈***酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮、美法仑、酯化***(Menest)、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯(Metvix)、米替福新、米诺环素、米诺膦酸盐、米泼昔芬、丝裂霉素C、米托坦（Mitotan）、米托蒽醌、曲洛司坦（Modrenal）、MS-209、MX-6、多柔比星脂质体(Myocet)、那法瑞林、奈达铂、奈拉滨、奈莫柔比星、新伐司他、奈拉替尼、Neulasta、Neumega、优保津(Neupogen)、Nilotimib、尼鲁米特、尼莫司汀、诺拉曲塞、诺瓦得士、NSC-631570、奥巴克拉、奥利默生、OCT-43、奥曲肽、奥拉帕利、盐酸昂丹司琼、Onco-TCS、Orapred、Osidem、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸二钠、帕唑帕尼、***磷酸钠制剂(Pediapred)、培门冬酶、派罗欣、培美曲塞、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐、毕西巴尼、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、PN-401、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、***龙、***、倍美力、丙卡巴肼、阿法依泊汀(Procrit)、QS-21、夸西泮、R-1589、雷洛昔芬、雷替曲塞、豹蛙酶（Ranpirnas）、RDEA119、利比、瑞戈非尼、13-顺式-视黄酸、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗荛愫、罗米地新、罗莫肽、鲁索替尼、盐酸毛果芸香碱片(Salagen)、沙利霉素、善宁、沙格司亭、沙铂、Semaxatinib、司莫司汀、西奥骨化醇、Sipuleucel-T、西佐喃、Sobuzoxan、甲强龙、索拉非尼、链佐星、氯化锶-89、舒尼替尼、左甲状腺素钠(Synthroid)、T-138067、他莫昔芬、坦洛新、特罗凯、他索那敏、Tastolacton、二十二碳六烯酸紫杉醇、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、丙酸睾酮、***胶囊剂(Testred)、沙利度胺、胸腺素α-1、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、Tiazorufin、替鲁膦酸、替匹法尼、替拉扎明、TLK-286、托西尼布、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、Teosulfan、反式MID-107R、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、曲磷胺、优福定(UFT)、尿苷、戊柔比星、伐司朴达、凡德他尼、伐普肽、瓦塔拉尼(Vatalanib)、Vemurafinib、维替泊芬、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、Vinflumin、长春瑞滨、维鲁利秦、Vismodegib、希罗达、Z-100、右雷佐生、净司他丁斯酯(Zinostatin-Stimalamer)、枢复宁、唑来膦酸。
更具体地，还可以将根据本发明的化合物与抗体(例如阿柏西普、阿仑珠单抗、贝伐珠单抗、Brentuximumab、卡妥索单抗、西妥昔单抗、地舒单抗、依屈洛单抗、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、伊匹木单抗、奥法木单抗、帕木单抗、培妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗或曲妥珠单抗)和与重组蛋白组合。
更具体地，根据本发明的化合物可以与针对血管生成的治疗剂(例如贝伐珠单抗、阿昔替尼、瑞戈非尼、西地尼布、索拉非尼、舒尼替尼、来那度胺或沙利度胺)组合使用。
由于它们的有利的副作用性质，与抗激素药和甾体类代谢酶抑制剂的组合是特别合适的。
因为可能的协同效应，与P-TEFb抑制剂和CDK9抑制剂的组合同样是特别合适的。
通常，用根据本发明的化合物与其它细胞生长抑制性活性剂或细胞毒性活性剂的组合可以实现以下目的：
●与使用单一活性成分的治疗相比，在减慢肿瘤生长方面、在减小肿瘤尺寸方面或甚至在完全消除肿瘤方面改善的效力；
●与在单一疗法情况下相比，以更低的剂量使用化疗剂的可能性；
●与单独施用相比，以更少的副作用实现更耐受的疗法的可能性；
●治疗更宽的肿瘤疾病谱的可能性；
●实现对治疗的更高应答率；
●与当前的标准疗法相比，更长的患者存活时间；
另外，根据本发明的化合物还可以与放射疗法和/或外科手术干预结合使用。
根据本发明的化合物的制备
在本说明书中：
用它们各自的可识别的多重态或它们的组合报告NMR信号。在该背景下，s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，qi=五重峰，sp=七重峰，m=多重峰，b=宽信号。具有组合的多重态的信号被报告为例如dd=双重双重峰。
CDCl3氘代氯仿
dba二亚苄基丙酮
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6氘代的二甲亚砜
DMSO二甲亚砜
HATU(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
RP-HPLC反相高压液相色谱法
RT室温
THF四氢呋喃
HBTUO-苯并***-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
PyBOB(苯并***-1-基)氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
T3P2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
LCMS液相色谱法与质谱法联用
CHAPS3-{二甲基[3-(4-{5,9,16-三羟基-2,15-二甲基四环-[8.7.0.02
,7.011,15]十七烷-14-基}戊烷酰氨基)丙基]-氮鎓基}丙烷-1-磺酸盐
(+)-BINAP(R)-(+)-2,2′双(二苯基膦基)-1,1'-二萘基
(±)-BINAP2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二萘基(外消旋的)
TBTU(苯并***-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐
DCC二环己基碳二亚胺。
根据本发明的通式(I)的化合物的制备的一般描述
通过在下文中描述的合成途径，可以制备在方案1中显示的根据本发明的式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物。提及的式代表通式(I)的不同部分，其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如通式(I)所定义。在式(Ia)的羧酰胺中，在R1的位置处为基团-C(=O)NR8R9；在式(Ib)的磺酰胺中，在R1的位置处为基团-S(=O)2NR8R9，最后，在化合物(Ic)中，在R1的位置处为HetAr，其为5元单环杂芳基-如在式(I)中对R1所定义。
方案1:通式(I)的化合物和它们的亚组(Ia)、(Ib)和(Ic)。
除了在下文中讨论的合成顺序以外，根据有机化学领域技术人员的一般知识，还可能采取其它合成途径来合成根据本发明的通式(I)的化合物。在下面的方案中显示的合成步骤的顺序不是限制性的，并且可以任选地组合在下文中显示的不同方案的合成步骤以形成新顺序。另外，取代基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的互相转化可以在显示的合成阶段之前或之后执行。这样的转化的例子是保护基的引入或消除、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶联反应、取代反应或本领域技术人员已知的其它反应。这些反应包括引入官能团的转化，所述官能团能够实现取代基的进一步转化。合适的保护基及其引入和除去方法是本领域技术人员已知的(参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley1999)。另外，可能以本领域技术人员已知的方式(例如在所谓的“一锅”反应中)组合两个或更多个反应步骤，而没有中间后处理。
方案2解释了从简单的吡啶衍生物诸如5-氨基-2,4-二氯吡啶((II),CAS-No.7321-93-9)合成式(V)的酰胺。关于从(II)制备(III)，可使用许多从式(IIa)的叠氮基羧酸出发制备酰胺的方法，其中R5和R6各自如通式(I)所定义。因而，可使用本领域技术人员已知的偶联剂，诸如TBTU、HATU或DCC。同样合适的是使用的叠氮基羧酸与无机酰氯（诸如亚硫酰氯、磷酰氯或草酰氯），随后加入吡啶胺的反应。需要的叠氮基羧酸的制备描述在文献中(ChemEurJ(2010),16,第7572页及随后几页,D.Tietze等人；JOrgChem(2010),75,第6532页及随后几页,Katritzky等人.)。必须非常小心地进行羧酸叠氮化物的操作，因为它们可能***性地分解。并且，应当避免为了引入叠氮化物所需的试剂的贮存。Katritzky等人讨论了这些方面。
为了还原(III)中的叠氮基（其导致式(IV)的胺），根据Staudinger(Tetrahedron(2012),68,第697页及随后几页，Laschat等人.)可以进行与三烷基-或三芳基-膦的反应。合适的例如是三甲基膦。可以将胺(IV)分离为游离碱，或者有利地，呈盐形式，例如作为盐酸盐。为此目的，将粗制的式(IV)的胺溶解在非极性溶剂（例如***）中，并通过加入酸（例如氯化氢）作为盐沉淀。通过引入R7残基（其如通式(I)所定义）来进一步转化成式(V)的化合物，可以优选地通过本领域技术人员已知的还原胺化(关于代表性规程，参见，例如，US2010/105906A1)来进行。在此，使作为游离碱或呈盐形式的伯胺(IV)在原位与适合用于引入R7的醛或酮反应以产生亚胺，然后将后者通过加入合适的还原剂（诸如三乙酰氧基硼氢化钠）转化成式(V)的仲胺。
方案2：从式(II)的3-氨基吡啶制备式(V)的仲胺衍生物。
方案2a显示了得到式(V)的中间体（其中R5、R6和R7如在通式(I)中所定义）的一种替代途径。在这里，使简单的吡啶衍生物诸如5-氨基-2,4-二氯吡啶((II),CASNo.7321-93-9)以本领域技术人员熟知的方式与式(IIb)的溴代羧酰卤反应，其中LG代表卤素，优选氯或溴，且R5和R6如在通式(I)中所定义。随后使得到的式(IIIa)的α-溴羧酰胺在亲核取代反应中与伯胺R7-NH2（其中R7如在通式(I)中所定义，且其是通常商购可得的或本领域技术人员已知的）反应，产生式V的中间体。
方案2a：从式(II)的3-氨基吡啶替代制备式(V)的仲胺衍生物。
如在方案3中所示，可以通过环化将式(V)的仲胺转化成式(VI)的二氢吡啶并吡嗪酮类化合物(关于到达式(VI)的中间体的其它路线，也参见US2006/009457)。为此目的，可以使式(V)的化合物在合适的碱存在下在高温下反应(也参见WO2010/96426A2,实施例16)。随后的生成化合物(VII)的烷基化可根据本领域技术人员已知的条件在合适的碱如氢化钠存在下通过与R4-LG反应进行，其中R4如通式(I)中所定义，LG代表离去基团，优选碘离子。所产生的式(VIII)化合物生成酯衍生物(VII)的进一步的反应可以以根据Buchwald和Hartwig的钯催化的偶联反应通过与式(VIIa)的氨基吡啶的反应进行，其中A、R2、R3和n如通式I中所定义，并且其中RE代表C1-C6-烷基(参见例如J.Organomet.Chem.(1999),576,第125页及随后几页)。在此，合适的钯源例如是乙酸钯或钯-(dba)配合物，例如Pd2(dba)3(CAS号51364-51-3和52409-22-0)。该反应强烈取决于所使用的配体。在实施例部分列举的实施例例如可以此方式通过使用(+)-BINAP(也参见US2006/009457A1)得到。式(VIIa)的氨基吡啶部分是商购可得的，或可以使用本领域技术人员已知的方法来制备。
方案3：式(V)的化合物转化成式(VIII)的酯。
根据方案4，借助于式(VIII)的各自的酯的水解，可以根据本领域技术人员已知的方法制备通式(Ia)的羧酰胺，产生式(IX)的相应的羧酸。这些反应可以优选地使用碱金属氢氧化物（诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾）在醇的水溶液中进行。
通过与通常商购可得的式R8R9NH的胺（例如在工作实施例中显示的那些，其中R8和R9如通式(I)中所定义）反应，可以将如此得到的羧酸(IX)转化成根据本发明的通式(Ia)的羧酰胺，用本领域技术人员普遍已知的方法另外活化。在这里可提及的可能方法包括使用HATU、HBTU、PyBOB或T3P，并加入合适的碱。在参考书诸如“CompendiumofOrganicSyntheticMethods”,第I-VI卷(WileyInterscience)或“ThePracticeofPeptideSynthesis”,Bodansky(SpringerVerlag)中一般性地描述了羧酸向它们的酰胺的转化。
方案4：使式(VIII)的酯衍生物转化成根据本发明的式(Ia)的羧酰胺。
在R1的位置上具有氨磺酰基团的式(Ib)的根据本发明的化合物的制备可根据方案5进行。在此，可以根据Buchwald和Hartwig在钯催化的偶联反应中使式(VII)的化合物（其中氯也可以用溴或另一种离去基团替代）与式(X)的化合物（其中A、R2、R3、R8、R9和n如在通式(I)中所定义）以与在方案3中讨论的(VII)向(VIII)的转化类似的方式直接反应，生成根据本发明的式(Ib)的化合物(参见，例如，J.Med.Chem.(1996),39,第904页以及其后几页,T.R.Jones等人.)。式(X)的化合物是商购可得的，或可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。
方案5：从式(VII)的化合物制备根据本发明的式(Ib)的化合物。
以类似的方式，如在方案6中所示，通过用类似的羧酰胺(XI)替代磺酰胺中间体(X)，该方法还可以用作制备通式(Ia)的羧酰胺的替代方法，其中A、R2、R3、R8、R9和n各自如在通式(I)中所定义。
方案6：从式(VII)的化合物替代制备根据本发明的式(Ia)的化合物。
另外，同样也可以以类似的方式由卤代中间体诸如(VII)通过与式(XII)的化合物（其中A、R2、R3和n如在通式(I)中所定义，且其中HetAr代表5元单环杂芳基-，如在式(I)中关于R1所定义）反应，得到根据本发明的式(Ic)的化合物，如在方案7中所示：
方案7：从式(VII)的化合物制备根据本发明的式(Ic)的化合物。
式(XII)的化合物是任选地商购可得的，或是本领域技术人员已知的。根据本发明的式(Ic)的化合物另外可通过如下方式得到：如在方案8中所示，使式(XIII)的中间体（其可以通过上述的方法制备，且其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n如在通式(I)中所定义，且其中RHal代表卤素，优选溴或碘）在本领域技术人员熟知的Suzuki偶联中与杂芳族硼酸或相应的硼酸酯（其中HetAr代表5元单环杂芳基-，如在式(I)中关于R1所定义，且R代表氢或C1-C4-烷基-，或-B(OR)2代表硼酸频哪醇酯）反应，以产生根据本发明的式(Ic)的化合物(也参见D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8，和其中引用的文献)。
方案8：从式(XIII)的化合物替代制备根据本发明的式(Ic)的化合物。
此外，以本领域技术人员已知的方式，也可以由方案4中所示的式(VIII)的酯中间体和式(IX)的羧酸合成根据本发明的式(Ic)的化合物。
所描述的反应路径允许，在使用纯对映异构的式(IIa)的叠氮基羧酸的情况下，在所述顺序的开始可在最大程度上抑制在与R5和R6相连的碳原子处的立体中心的差向异构化或外消旋化。
本发明也提供了通式(VIII)的中间体
其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有在通式(I)中给出的含义，且RE代表C1-C6-烷基，其可以优选地用于制备根据本发明的通式(I)的化合物。
本发明此外提供了通式(IX)的中间体
其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有在通式(I)中给出的含义，且其可以优选地用于制备根据本发明的通式(I)的化合物。
工作实施例
以下实施例描述了根据本发明的化合物的制备，但不将本发明限于这些实施例。
首先，描述了中间体的制备，所述中间体最终优先用于制备根据本发明的化合物。
借助于命名法软件ACDNamebatch,第12.01版（得自AdvancedChemicalDevelopment,Inc.），且如果需要的话进行改进，例如改进成德语命名法，建立IUPAC名称。
盐形式的化学计量学
如果在下文描述的本发明的合成中间体和工作实施例中，一种化合物以相应的碱或酸的盐的形式给出，则通常是这种通过各自的制备-和/或纯化方法后得到的盐的确切化学计量组成是未知的。因此，只要没有更详细地指出，添加的名称和结构式，诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xHCl”、“xCF3COOH”、“xNa+”，在这样的盐的情况下不应当以化学计量的含义进行理解，而是仅仅具有关于其中存在的成盐组分的描述特征。
如果通过描述的制备和/或纯化方法以未知化学计量组成的溶剂合物（例如水合物）（如果它们具有确定的类型）的形式得到合成中间体或工作实施例或其盐，这相应地同样适用。
中间体的制备
中间体1.1:7-氯-1-环戊基-2,4-二甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮
在0℃，将700mg氢化钠(60%在矿物油中)加入到3g7-氯-1-环戊基-2-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(US20060009457)在31mlDMF中的溶液中。然后加入1.1ml碘甲烷，并将混合物搅拌2.5小时。加入冰水，并将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度)后得到2.53g7-氯-1-环戊基-2,4-二甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮。
中间体1.2:5-羟基-6-硝基吡啶-3-甲酸
将89.6ml硝酸(65%的)缓慢地加入到560ml硫酸(96%的)中，使得内部温度从不超过30℃。为此，在室温下分份加入70g5-羟基烟酸(CAS5006-66-6)，并将混合物搅拌14小时。将混合物倒入大量冰水中，并将得到的沉淀物K1滤出。将滤液使用氢氧化钠水溶液调至pH=3，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。得到另一份残余物K2。将两份沉淀物合并，产生43g5-羟基-6-硝基吡啶-3-甲酸。
中间体1.3:5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，将847ml(重氮基甲基)三甲基硅烷缓慢地加入到78g中间体1.2在780ml甲醇和780ml甲苯中的溶液中，并将混合物搅拌14小时。加入到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液。将有机相除去，并将水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯8:2)得到27g5-甲氧基-6-硝基吡啶-3-甲酸甲酯。
中间体1.4:6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯
将27g中间体1.3和14.2g铁粉在250ml甲醇和250ml乙酸中的悬浮液在85℃的浴温度下搅拌14小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。然后将混合物用饱和氯化钠溶液洗涤，并经硫酸钠干燥。得到20g6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。
中间体1.5:6-[(1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯
将445mgBINAP和161mg乙酸钯加入到1g中间体1.1和1.3g中间体1.4在38ml甲苯中的溶液中，并将混合物搅拌5分钟。加入到5.8g碳酸铯，并将混合物在氩气下在110℃搅拌2.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水萃取2次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在硅胶上的色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)得到601mg6-[(1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。
中间体1.6:6-[(1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸
将14ml氢氧化锂溶液(1M)加入到601mg中间体1.5在28ml甲醇和9mlTHF中的溶液中，并将混合物在室温搅拌14小时。将混合物用盐酸调至pH=5并用氯仿/甲醇溶液(9:1)萃取3次。将混合物用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。得到562mg6-[(1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸。
中间体2.1：(2R)-2-叠氮基-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)丁酰胺
将4.75g(2R)-2-叠氮基丁酸(制备参见US20060009457)和8.05ml亚硫酰氯在40ml二氯甲烷中的溶液在50℃搅拌2小时。将混合物在真空中完全浓缩，并在0℃逐滴加入3g5-氨基-2,4-二氯吡啶(CAS-No.7321-93-9；制备参见US20060009457)和6.5ml吡啶在15ml二氯甲烷中的溶液。将混合物缓慢地温热至室温，并在约2小时以后，加热至40℃。加入另外20ml吡啶，并将混合物在40℃搅拌14小时。加入水以后，将混合物用二氯甲烷萃取2次并经硫酸钠干燥。在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯80:20)得到1.37g(2R)-2-叠氮基-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)丁酰胺。
中间体2.2:(2R)-2-氨基-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)丁酰胺盐酸盐
在室温和在氩气下，将1.2当量的三甲基膦溶液(1M在THF中)加入到853mg中间体2.1在12mlTHF中的溶液中。将混合物在室温搅拌14小时。加入水以后，将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解于水中，并用二氯甲烷萃取，并将有机相经硫酸钠干燥。除去溶剂以后，将残余物溶解于丙酮/Et2O中，并使用HCl(在***中的溶液)将目标化合物沉淀为盐酸盐。得到440mg(2R)-2-氨基-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)丁酰胺盐酸盐。
中间体2.3：(2R)-2-(环戊基氨基)-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)丁酰胺
将440mg中间体2.2、152mg环戊酮、254mg醋酸钠和946mg三乙酰氧基硼氢化钠在20ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌6小时。将混合物加入饱和碳酸氢钠溶液中，并将有机相分离出。将水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相经硫酸钠干燥和在真空中除去溶剂。通过在硅胶上的色谱法(二氯甲烷/甲醇98:2)纯化残余物。得到355mg(2R)-2-(环戊基氨基)-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)丁酰胺。
中间体2.4:(2R)-7-氯-1-环戊基-2-乙基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮
将355mg中间体2.3和1.6ml二异丙基乙胺在2.2mlDMF中的溶液在密闭的玻璃试管中在155℃搅拌96小时。将混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。在真空中除去溶剂，并通过在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯75:25)纯化残余物。得到75mg(2R)-7-氯-1-环戊基-2-乙基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮。
中间体2.5:(2R)-7-氯-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮
方案A：
在-5℃，将20mg氢化钠(60%在油中)加入到70mg中间体2.4和0.02ml碘甲烷在2mlDMF中的溶液中。在0℃2小时以后，加入水，并将混合物用二氯甲烷萃取4次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中除去溶剂。在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1)后得到57mg(2R)-7-氯-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮。
方案B：
通过手性HPLC(ChiralpakIC20μm330x51mm,己烷/乙醇90:10,250ml/min)将12g7-氯-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮(中间体3.4)分离成对映异构体。得到5.2g(2R)-7-氯-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮。
中间体2.6:5-溴-6-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}吡啶-3-甲酸乙酯
将10g6-氨基-5-溴烟酸乙酯(CAS850429-51-5)在室温下在53ml1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺中搅拌5小时。将溶液在真空中浓缩，并将残余物从甲醇中结晶。得到10.6g5-溴-6-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}吡啶-3-甲酸乙酯。
中间体2.7:6-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-5-乙烯基吡啶-3-甲酸乙酯
将10.6g中间体2.6、926mg三苯基膦、2.479g钯二氯双(三苯基膦)、14.2g乙烯基三氟硼酸钾和40.3g碳酸铯在109mlTHF和10.9ml水中的溶液在85℃加热3.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用半饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。得到4.05g6-{[(二甲基氨基)亚甲基]氨基}-5-乙烯基吡啶-3-甲酸乙酯。
中间体2.8:6-氨基-5-乙烯基吡啶-3-甲酸乙酯
将2.5g中间体2.7、44.5ml浓盐酸、31.2ml乙醇和21.7ml水的溶液在室温搅拌72小时。将混合物使用氢氧化钠水溶液调至pH=7，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。得到600mg6-氨基-5-乙烯基吡啶-3-甲酸乙酯。使用1.5g中间体2.7类似地进行该反应第二次，得到400mg6-氨基-5-乙烯基吡啶-3-甲酸乙酯。
中间体2.9:6-氨基-5-乙基吡啶-3-甲酸乙酯
将587mg炭载钯(10%)加入到1.0g6-氨基-5-乙烯基吡啶-3-甲酸乙酯(如在中间体2.8下面所述制备)在161ml乙醇中的溶液中，并将混合物在氢气气氛下在室温搅拌2小时。然后将催化剂滤出，并将混合物在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。得到984mg6-氨基-5-乙基吡啶-3-甲酸乙酯。
中间体2.10:6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-乙基吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气气氛下，将700mg中间体2.5、107mg乙酸钯(II)、297mg(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基(phospino))-1,1'-二萘基、3.88g碳酸铯和925mg中间体2.9在25ml甲苯中的溶液在120℃搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，将沉淀物滤出并将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物。得到300mg6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-乙基吡啶-3-甲酸乙酯。
中间体2.11:6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-乙基吡啶-3-甲酸
将298mg中间体2.10在13.6ml甲醇、4.2mlTHF和6.6ml氢氧化锂溶液(1M)中的溶液在室温搅拌2小时。使用盐酸(1M)将pH调至pH=5，并将混合物用氯仿/甲醇(9:1)萃取。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空中完全浓缩。得到274mg6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-乙基吡啶-3-甲酸。
中间体3.1:2-溴-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)丁酰胺
在0℃，将260ml2-溴丁酰基溴缓慢地逐滴加入到194g5-氨基-2,4-二氯吡啶(CAS-No.7321-93-9)和388g碳酸钾在3.88l***中的悬浮液中。将混合物过滤，并将滤饼用***洗涤。将滤饼溶解在二氯甲烷中，并将产生的溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物与己烷一起搅拌，再次抽滤出，并在真空中干燥。得到150g2-溴-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)丁酰胺。
中间体3.2:2-(环戊基氨基)-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)丁酰胺
将130g中间体3.1、119mlN,N-二异丙基乙胺和37.4ml环戊基胺在1.3l甲苯中的溶液在150℃的浴温度下搅拌24小时。将混合物过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液在真空中完全浓缩。得到138g2-(环戊基氨基)-N-(4,6-二氯-3-吡啶基)丁酰胺，其仍然含有一些甲苯。
中间体3.3:7-氯-1-环戊基-2-乙基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮
将32.5g中间体3.2和53.6mlN,N-二异丙基乙胺在195ml1,3-二甲基咪唑烷-2-酮中的溶液在210℃的浴温度下搅拌，并且在该时间内，缓慢地蒸馏出N,N-二异丙基乙胺。然后，将混合物在220℃的浴温度下搅拌另外5小时。冷却后，将混合物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯8:2)后得到20.3g7-氯-1-环戊基-2-乙基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮。
中间体3.4:7-氯-1-环戊基-2-乙基-1,4-二氢-4-甲基吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮
在-5℃，将2.69g氢化钠(60%在油中)加入到20.3g中间体3.3和7ml碘甲烷在203mlDMF中的溶液中。在0℃0.5小时以后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂。在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯8:2)后得到18.1g7-氯-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮。
中间体3.5:6-[(1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯
在氩气气氛下，将1g中间体3.4、1.24g中间体1.4、626mg乙酸钯(II)、895mg(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基(phospino))-1,1'-二萘基和658mg叔丁醇钠在60ml二氧杂环己烷中的溶液在微波炉中在110℃加热1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过在硅胶上的色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度)纯化残余物。得到210mg6-[(1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。
中间体3.6:6-[(1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-乙基吡啶-3-甲酸
将0.02ml氢氧化钠水溶液(5N)加入到92mg中间体3.5在4.6ml甲醇和1.2ml水中的溶液中，并将混合物在室温搅拌14小时。然后加入0.01ml氢氧化钠水溶液(5N)，并将混合物在55℃搅拌2小时。将混合物用盐酸调至pH=5-6，并在真空中显著浓缩。将残余物溶解于甲醇/氯仿1:8中，并将水相分离出。将有机相经硫酸钠干燥并在真空中完全浓缩。通过在硅胶上的色谱法(二氯甲烷/甲醇8:2)纯化残余物。得到55mg6-[(1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-乙基吡啶-3-甲酸。
中间体4.1:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯
与中间体3.5的制备类似地，从5.17g中间体2.5和6.41g中间体1.4制备中间体4.1。得到3.2g6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。
中间体4.2:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸
与中间体3.6的制备类似地，从2.3g中间体4.1制备中间体4.2。得到2.2g6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酸。
中间体5.1:6-氨基-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
将2g6-氨基-5-甲基吡啶-3-甲腈(CAS183428-91-3)在40ml甲醇和18ml浓硫酸中的溶液回流加热3小时。将混合物加入冰水中，用氢氧化钠调至碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。得到1.95g6-氨基-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯。
中间体5.2:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯
与中间体3.5的制备类似地，从700mg中间体2.5和791mg中间体5.1制备中间体5.2。得到395mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲基吡啶-3-甲酸甲酯。
中间体5.3:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲基吡啶-3-甲酸
与中间体3.6的制备类似地，从385mg中间体5.2制备中间体5.3。得到226mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲基吡啶-3-甲酸。
根据本发明的化合物的制备
实施例1:6-{[1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
将200mg中间体1.6、390mgTBTU、335mg碳酸钾和0.08ml环丙胺在10mlDMF中的溶液在室温搅拌14小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2次，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/甲醇梯度)纯化残余物。得到175mg6-{[1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺。
实施例2:6-{[(2R)-1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
通过手性HPLC(ChiralcelOD-H5μm250x30mm,己烷/乙醇90:10+0.1%二乙胺(v/v),25ml/min)将238mg6-{[1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺分离成对映异构体。得到49mg6-{[(2R)-1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺。
旋光度:[αD=-125.7°±0.09°(c=4.2,DMSO)]。
实施例3:6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-乙基吡啶-3-甲酰胺
将80mg中间体2.11、121mgTBTU、130mg碳酸钾和0.32mg环丙胺在6.4mlDMF中的溶液在室温搅拌14小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤2次，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯/甲醇梯度)纯化残余物。得到62mg6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-乙基吡啶-3-甲酰胺。
实施例4:6-[(1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-N-环丙基-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由50mg中间体3.6和20mg环丙胺得到42mg6-[(1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-N-环丙基-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺。
实施例5:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-N-环丙基-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由150mg中间体4.2和49mg环丙胺得到92mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-N-环丙基-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺。
实施例6:6-[(1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺
与实施例3类似地，由203mg中间体1.6和148mg4-氨基-1-甲基哌啶得到87mg6-[(1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺。
实施例7:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由50mg中间体4.2和35mg2,2,2-三氟乙胺得到54mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例8:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由60mg中间体4.2和32mg2-甲氧基乙胺得到50mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例9:6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-乙基-N-[(3R)-2-氧代氮杂环庚-3-基]吡啶-3-甲酰胺
与实施例3类似地，由80mg中间体2.11和72mg(R)-3-氨基氮杂环庚-2-酮得到77mg6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-乙基-N-[(3R)-2-氧代氮杂环庚-3-基]吡啶-3-甲酰胺。
实施例10:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由75mg中间体4.2和89mg4-氨基四氢-2H-吡喃得到56mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例11:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由92mg中间体4.2和47mg2-氨基-2-甲基丙-1-醇得到65mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺。
实施例12:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由50mg中间体4.2和31mg3-吡啶基甲胺得到50mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例13:6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲基吡啶-3-甲酰胺
与实施例3类似地，由38mg中间体5.3和16mg环丙胺得到23mg6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲基吡啶-3-甲酰胺。
实施例14:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由74mg中间体4.2和95mg4-氨基-1-甲基哌啶得到66mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-吡啶甲酰胺。
实施例15:6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺
与实施例3类似地，由38mg中间体5.3和36mg(R)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮得到32mg6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺。
实施例16:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-N-[(3R)-六氢-2-氧代-1H-氮杂环庚三烯-3-基]-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺
与实施例3类似地，由60mg中间体4.2和44mg(R)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮得到23mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-N-[(3R)-六氢-2-氧代-1H-氮杂环庚三烯-3-基]-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺。
实施例17:6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺
与实施例3类似地，由35mg中间体5.3和26mg4-氨基四氢-2H-吡喃得到18mg6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺。
实施例18:6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺
与实施例3类似地，由51mg中间体5.3和43mg4-氨基-1-甲基哌啶得到36mg6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺。
实施例19:1N-环戊基-7-[[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-(2R)-乙基-4N-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮
在0℃，将65mgBurgess试剂和4.1mlDMF加入到45mg实施例11在4.1mlTHF中的溶液中。30分钟以后，加入66.4mg磷酸二氢钠，并将混合物在室温搅拌14小时。将混合物在40℃搅拌另外2小时，并在室温搅拌另外18小时。将混合物加入到饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯/甲醇萃取。在真空中除去溶剂，并将残余物从乙醇重结晶。得到29mg1N-环戊基-7-[[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-(2R)-乙基-4N-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮。
实施例20:N-环己基-6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺
与实施例3类似地，由50mg中间体4.2和35mg环己胺得到26mgN-环己基-6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺。
根据本发明的化合物的生物效能
蛋白-蛋白相互作用测定:BRD4/乙酰化的肽H4结合测定
1.BRD4溴区结构域1[BRD4(1)]的测定描述
为了评估在本申请中描述的物质的BRD4(1)结合强度，定量了它们以剂量依赖性的方式抑制BRD4(1)与乙酰化的组蛋白H4之间的相互作用的能力。
为此目的，使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定，其测量N端His6-标记的BRD4(1)(氨基酸67-152)与具有序列GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-生物素的合成的乙酰化的组蛋白H4(Ac-H4)肽之间的结合。将重组BRD4(1)蛋白(根据Filippakopoulos等人,Cell,2012,149:214-231在内部制备)在大肠杆菌(E.coli)中表达，并借助于(Ni-NTA)亲和色谱法和(SephadexG-75)尺寸排阻色谱法进行纯化。Ac-H4-肽可以购自例如Biosyntan(柏林,德国)。
在所述测定中，通常在相同微量滴定板上一式两份地分析每种物质的11种不同浓度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此目的，通过在透明的384-孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,德国)中将2mM储备溶液系列稀释(1:3.4)，制备在DMSO中的100倍浓缩溶液。由此，将50nl转移进黑色试验板(GreinerBio-One,Frickenhausen,德国)中。通过向试验板内的物质加入2μl在水性测定缓冲液[50mMHEPESpH7.5、50mM氯化钠(NaCl)、0.25mMCHAPS和0.05%血清白蛋白(BSA)]中的2.5倍浓缩的BRD4(1)溶液(在5μl反应体积中的终浓度通常为10nM)，开始试验。然后是在22℃下温育10分钟的步骤，以预平衡BRD4(1)与所述物质之间的假定复合物。随后，加入3μl由Ac-H4-肽(83.5nM)和TR-FRET检测试剂[16.7nM抗-6His-XL665和3.34nM抗生蛋白链菌素穴状化合物(二者得自CisbioBioassays,Codolet,法国)，和668mM氟化钾(KF)]组成的1.67倍浓缩溶液(在测定缓冲液中)。
然后，将混合物在暗处在22℃温育1小时，然后在4℃温育至少3小时且最多过夜。通过测量从抗生蛋白链菌素-Eu穴状化合物向存在于反应物中的抗-6His-XL665抗体的共振能量转移，确定BRD4(1)/Ac-H4复合物的形成。为此目的，在TR-FRET测量装置(例如Rubystar或Pherastar(二者得自BMGLabTechnologies,Offenburg,德国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中，在330-350nm激发后在620nm和665nm测量荧光发射。将在665nm和在622nm的发射的比率用作所形成的BRD4(1)/Ac-H4复合物的量的指示。
将所获得的数据（比率）标准化，其中0％抑制对应于一组对照（其中包含所有试剂）的测量值（通常32个数据点）的平均值。在这些中，使用50nlDMSO(100%)代替试验物。100％抑制对应于一组对照（其中包含除了BRD4(1)以外的所有试剂）的测量值（通常32个数据点）的平均值。通过基于4-参数方程式(最小值、最大值、IC50、Hill；Y＝最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50)Hill)的回归分析，确定IC50。
2.Plk-1酶测定
将由GST和Plk(激酶结构域33-345;MW36kDa，浓度0.8μg/μl)构成的重组融合蛋白用于激酶测定，所述重组融合蛋白从昆虫细胞(Hi5)表达，通过谷胱甘肽-Sepharose-亲和色谱法和随后的凝胶过滤(Superdex75)进行纯化。将其等分试样在液氮中冷冻，并在-80℃储存，并且在融化后仅使用一次。
使用的测定是采用下述材料和规程的间接HTRF测定。
用于激酶反应的底物是得自Biosyntan的生物素化的肽Btn-Ahx-KKLNRTLSFAEPG-酰胺xTFA，样品编号:6178.1(C-端呈酰胺形式)。这是并非源自任何已知蛋白的人工序列。将50nl溶解在100%二甲亚砜(DMSO)中的试验化合物(终浓度：0μM和在0.001-20μM范围内的浓度)与2μlPlk-1酶工作溶液一起在工作缓冲液[25mMMgCl2;1mMDTT;50mMHepespH7.0;0.01%NP40;1xComplete;0.05%BSA]中预温育30min。然后通过加入到在工作缓冲液中的3μl底物溶液[腺苷三磷酸(ATP)和1.4μM底物肽(生物素-Ttds-KKLNRTLSFAEPG-NH2)]来开始激酶反应，且在30min以后，通过加入到停止溶液(100mMEDTA,100mMHepespH7.5,800mM氟化钾,0.12%BSA,0.4μMSA-XLent(0.05μM，得自CISbiointernational,Marcoule,法国)、Eu3+穴状化合物-缀合的兔抗-小鼠IgG(1.5nM；用得自CISbiointernational,Marcoule,法国的铕穴状化合物标记的抗-小鼠IgG抗体)、1nM抗-磷酸-丝氨酸激酶(一种磷酸-特异性抗体，得自UpstateBiotechnology,Dundee,苏格兰)来停止反应，并在4℃温育过夜。
对于用低ATP浓度的试验，使用1.25ng/μlPlk-1工作溶液和16.7μMATP，对于用高ATP浓度的试验，使用0.039ng/μlPlk-1工作溶液和16.7mMATP。
然后通过测量从铕-标记的抗体复合物至抗生蛋白链菌素-XLent的共振能量转移，确定磷酸化的底物肽的量。为此目的，在350nm激发以后在HTRF测量仪器例如Rubystar(BMGLabtechnologies,Offenburg,德国)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在620nm和665nm下的荧光发射。将在665nm和在620nm下的发射的比率作为磷酸化的底物肽的量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其它测定组分，但是无酶=100%抑制)，并使用4参数方程式(最小值、最大值、IC50、Hill；Y＝最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50)Hill)计算IC50值。
4.细胞测定
细胞增殖测定
与本发明一致，测定了该物质抑制MOLM-13细胞系(DeutscheSammlungfürMikroorganismenundZellkulturen[德国微生物和细胞培养物保藏中心],ACC554)的增殖的能力。借助于alamarBlue?试剂(Invitrogen)在VictorX3MultilabelReader(PerkinElmer)中确定细胞生存力。激发波长为530nm，发射波长为590nm。
将MOLM-13细胞以4000个细胞/孔的密度接种在96-孔微量滴定板上的100μl生长培养基中。在37℃温育过夜以后，确定荧光值(CI值)。然后将平板用不同物质稀释液处理，并在37℃温育96小时。随后，确定荧光值(CO值)。对于数据分析，从CO值减去CI值，并在用各种物质稀释物或仅用缓冲溶液处理的细胞之间对比结果。由此计算IC50值(50%的细胞增殖抑制所需要的物质浓度)。
5.结果
5.1结合测定
表1显示了得自BRD4(1)结合测定的结果。
5.2激酶活性测定
表2显示了在10μMATP的Plk-1测定的结果。
5.3激酶活性测定
表3显示了在10mMATP的Plk-1测定的结果。
5.4细胞增殖测定
表4显示了得自MOLM-13细胞增殖测定的结果。
表4
确定了根据本发明的化合物的抑制MOLM-13细胞系的增殖的能力。
序列表
<110>拜尔制药股份公司
<120>作为BET蛋白和极体样激酶的双重抑制剂的取代的二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪酮
<130>BHC123072-序列表
<150>EP13177539.7
<151>2013-07-23
<160>3
<170>BiSSAP1.3
<210>1
<211>22
<212>PRT
<213>合成有机体
<220>
<223>合成乙酰化的组蛋白H4(Ac-H4)肽;在赖氨酸在4、7、11和15位乙酰化
<400>1
GlyArgGlyLysGlyGlyLysGlyLeuGlyLysGlyGlyAlaLysArg
151015
HisGlySerGlySerLys
20
<210>2
<211>13
<212>PRT
<213>合成有机体
<220>
<223>生物素化的肽Btn-Ahx
<400>2
LysLysLeuAsnArgThrLeuSerPheAlaGluProGly
1510
<210>3
<211>13
<212>PRT
<213>合成有机体
<220>
<223>生物素化的肽Ttds
<400>3
LysLysLeuAsnArgThrLeuSerPheAlaGluProGly
1510

Claims (20)

1.通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐
其中
A代表-NH-或-O-，
R1代表-C(=O)NR8R9或-S(=O)2NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表5元单环杂芳基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基硫基-、卤代-C1-C4-烷基硫基-、-NR10R11、-C(=O)OR12、-C(=O)N10R11、-C(=O)R12、-S(=O)2R12、-S(=O)2NR10R11，
R2代表氢、卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基硫基-或卤代-C1-C4-烷基硫基-，
R3代表卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或氰基，
R4代表甲基-或乙基-，
R5代表氢或C1-C3-烷基-，
R6代表氢或C1-C3-烷基，
或者
R5和R6与它们所连接的碳原子一起代表C3-C6-环烷基，
R7代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被苯基-、C3-C8-环烷基-、或4-8元杂环烷基-单取代，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：卤素、氰基、C1-C4-烷基-、C2-C4-烯基-、C2-C4-炔基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-，
且
其中C3-C8-环烷基-和4-8元杂环烷基-本身可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表C3-C8-环烷基-或4-8元杂环烷基-，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
R8代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：羟基、氧代、氟、氰基、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、-NR10R11、C3-C8-环烷基-、C4-C8-环烯基-、4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-螺环烷基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-、C6-C12-二环烷基-、C6-C12-杂二环烷基-、苯基-或5-6元杂芳基-，
其中C3-C8-环烷基-、C4-C8-环烯基-、4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-螺环烷基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-、C6-C12-二环烷基-、C6-C12-杂二环烷基-可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-或-NR10R11，
且
其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：卤素、氰基、三氟甲基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-，
或者代表C3-C6-烯基或C3-C6-炔基，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，其可以任选地被氰基或羟基单取代，
或者代表C3-C8-环烷基-、C4-C8-环烯基-、C5-C11-螺环烷基-、桥连的C6-C12-环烷基-或C6-C12-二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、C1-C3-烷基，C1-C3-烷氧基、三氟甲基、-NR10R11，
或者代表4-8元杂环烷基-、4-8元杂环烯基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-或C6-C12-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-和-NR10R11，
R9代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-相同或不同地单取代或二取代的C1-C3-烷基-，或代表氟-C1-C3-烷基，
或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表4-8元杂环烷基，4-8元杂环烯基-、C5-C11-杂螺环烷基-、桥连的C6-C12-杂环烷基-或C6-C12-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-、C1-C4-烷氧基羰基-或-NR10R11，
R10和R11彼此独立地代表氢，或代表任选地被羟基、氧代、C1-C3-烷氧基-相同或不同地单取代或二取代的C1-C3-烷基，或代表氟-C1-C3-烷基，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氟、氧代、氰基、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、C3-C6-环烷基-、环丙基甲基-、C1-C3-烷基羰基-或C1-C4-烷氧基羰基-，
R12代表C1-C6-烷基-或苯基-C1-C3-烷基-，且
n代表0或1。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A是-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9或-S(=O)2NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
或者
代表噁唑基-、噻唑基-、噁二唑基-或噻二唑基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：卤素、氰基、C1-C3-烷基-、三氟甲基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲氧基-或-NR10R11，
R2代表氢、氟、氯、氰基、甲基-、乙基-、甲氧基-或乙氧基-，
R3代表氟、氯或甲基-，
R4代表甲基-，
R5代表氢、甲基-或乙基-，
R6代表氢、甲基-或乙基-，
R7代表C3-C5-烷基-，
或者
代表甲基-或乙基-，其可以被苯基-或4-8元杂环烷基-单取代，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲基-，
且
其中4-8元杂环烷基-本身可以任选地被甲基-单取代或二取代，
或者
代表C3-C6-环烷基-或4-8元杂环烷基-，其可以任选地被甲基-单取代或二取代，
R8代表C1-C6-烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单-、二-或三-取代：羟基、氧代、氟、氰基、C1-C3-烷氧基-、氟-C1-C3-烷氧基-、-NR10R11、4-8元杂环烷基-、苯基-或5-6元杂芳基-，
其中所述4-8元杂环烷基-可以任选地被以下取代基单取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，
且其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基-、甲氧基-，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、氰基、氟、-NR10R11，
或者代表4-8元杂环烷基-、C6-C8-杂螺环烷基-、桥连的C6-C10-杂环烷基-或C6-C10-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，
R9代表氢或C1-C3-烷基，
或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表4-8元杂环烷基-、C6-C8-杂螺环烷基-、桥连的C6-C10-杂环烷基-或C6-C10-杂二环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，
R10和R11彼此独立地代表氢，或代表任选地被羟基或氧代单取代的C1-C3-烷基，或代表三氟甲基-，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起代表4-7元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：羟基、氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-、环丙基甲基-、乙酰基-或叔丁氧基羰基-，且
n代表0或1。
3.根据权利要求1和2所述的通式(I)的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9或-S(=O)2NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
R2代表氢、甲基-、乙基-或甲氧基-，
R4代表甲基-，
R5代表甲基-或乙基-，
R6代表氢，
R7代表C3-C5-烷基-，
或者
代表被苯基-或4-6元杂环烷基-单取代的甲基-，
其中苯基-本身可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、甲基-、甲氧基-，
且
其中4-6元杂环烷基-本身可以任选地被甲基-单取代，
或者
代表C3-C6-环烷基-或代表4-6元杂环烷基-，
R8代表C1-C4-烷基-，其可以任选地被羟基、C1-C3-烷氧基-、-NR10R11、4-8元杂环烷基、苯基或5-6元杂芳基单取代或二取代，
其中所述4-8元杂环烷基-可以任选地被以下取代基单取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-，
且其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、氰基、三氟甲基-、甲基-或甲氧基-，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基-，其可以任选地被羟基、氟或-NR10R11单取代，
或者代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-，
R9代表氢或甲基-，
或者
R8和R9与它们所连接的氮原子一起代表5-6元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-，
R10和R11彼此独立地代表氢，或代表C1-C3-烷基-，
或者
R10和R11与它们所连接的氮原子一起代表4-7元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代、C1-C3-烷基-、氟-C1-C3-烷基-、环丙基-或环丙基甲基-，且
n代表0。
4.根据权利要求1-3所述的通式I的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被C1-C3-烷基-单取代或二取代，
R2代表甲基-、乙基-或甲氧基-，
R4代表甲基-，
R5代表甲基-或乙基-，
R6代表氢，
R7代表C3-C5-烷基-，
或者
代表C3-C6-环烷基，
R8代表C1-C3-烷基-，其可以任选地被羟基、C1-C3-烷氧基-、苯基-或5-6元杂芳基-单取代，
其中苯基和5-6元杂芳基可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氟、氯、甲基-或甲氧基-，
或者代表氟-C1-C3-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基，
或者代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代或C1-C3-烷基-，
R9代表氢，
n代表0。
5.根据权利要求1-4所述的通式I的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9基团，
或者
代表噁唑啉-2-基，其可以任选地被甲基-单取代或二取代，
R2代表甲基-、乙基-或甲氧基-，
R4代表甲基-，
R5代表甲基-或乙基-，
R6代表氢，
R7代表环戊基-，
R8代表C1-C4-烷基-，其可以任选地被羟基、甲氧基-或吡啶基-单取代，
或者代表氟-C1-C2-烷基-，
或者代表C3-C6-环烷基，
或者代表4-8元杂环烷基-，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代或C1-C3-烷基-，
R9代表氢，
n代表0。
6.根据权利要求1-5所述的通式I的化合物及其非对映异构体、外消旋体、多晶型物和生理上可接受的盐，其中
A代表-NH-，
R1代表-C(=O)NR8R9基团，
或者
代表被甲基-二取代的噁唑啉-2-基-，
R2代表甲基-、乙基-或甲氧基-，
R4代表甲基-，
R5代表甲基-或乙基-，
R6代表氢，
R7代表环戊基-，
R8代表C1-C4-烷基-，其可以任选地被羟基、甲氧基-或吡啶基-单取代，
或者代表2,2,2-三氟乙基-，
或者代表环丙基-或环己基-，
或者代表哌啶基、氮杂环庚基或四氢吡喃基，其可以任选地被下述取代基相同或不同地单取代或二取代：氧代或甲基，
R9代表氢，
n代表0。
7.根据权利要求1-6所述的通式I的化合物，
6-{[1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，
6-{[(2R)-1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺，
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-乙基吡啶-3-甲酰胺，
6-[(1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-N-环丙基-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺，
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-N-环丙基-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺，
6-[(1-环戊基-2,4-二甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺，
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)-3-吡啶甲酰胺，
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-吡啶甲酰胺，
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-乙基-N-[(3R)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基]吡啶-3-甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡啶甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-N-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺，
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-吡啶甲酰胺,
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-N-环丙基-5-甲基吡啶-3-甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-3-吡啶甲酰胺,
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-甲基吡啶-3-甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-N-[(3R)-六氢-2-氧代-1H-氮杂环庚三烯-3-基]-5-甲氧基-3-吡啶甲酰胺,
6-{[(2R)-1-环戊基-2-乙基-4-甲基-3-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基}-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-3-甲酰胺,
6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)吡啶-3-甲酰胺，
1N-环戊基-7-[[5-(4,5-二氢-4,4-二甲基-2-噁唑基)-3-甲氧基-2-吡啶基]氨基]-(2R)-乙基-4N-甲基-1,4-二氢吡啶并[3,4-b]吡嗪-3(2H)-酮,
N-环己基-6-[[(2R)-1-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢-4-甲基-3-氧代吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基]氨基]-5-甲氧基吡啶-3-甲酰胺。
8.根据权利要求1-7所述的化合物作为药物的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其用于预防和/或***疾病。
10.根据权利要求1-7所述的化合物用于制备药物的用途。
11.根据权利要求1-7所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或***疾病。
12.根据权利要求1-7所述的化合物用于预防和/或治疗过度增生性疾病的用途。
13.根据权利要求1-7所述的化合物用于预防和/或治疗病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化性疾病和在雄性生育控制中的用途。
14.根据权利要求1-7所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化性疾病和用在雄性生育控制中。
15.与一种或多种其它的药理学活性物质组合的根据权利要求1-7所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的化合物，其用于预防和/或治疗过度增生性疾病。
17.根据权利要求15所述的化合物，其用于预防和/或***疾病。
18.根据权利要求15所述的化合物，其用于预防和/或治疗病毒感染、神经变性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化性疾病和用在雄性生育控制中。
19.通式(VIII)的化合物，
其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有在通式(I)中给出的含义，且RE代表C1-C6-烷基，其用于制备根据本发明的通式(I)的化合物。
20.通式(IX)的化合物
其中A、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n具有在通式(I)中给出的含义，其用于制备根据本发明的通式(I)的化合物。
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