JP2017526641A - Notch経路阻害 - Google Patents
Notch経路阻害 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017526641A JP2017526641A JP2017501232A JP2017501232A JP2017526641A JP 2017526641 A JP2017526641 A JP 2017526641A JP 2017501232 A JP2017501232 A JP 2017501232A JP 2017501232 A JP2017501232 A JP 2017501232A JP 2017526641 A JP2017526641 A JP 2017526641A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- hvr
- seq
- variable region
- nos
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/32—Fusion polypeptide fusions with soluble part of a cell surface receptor, "decoy receptors"
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2014年12月9日に出願された米国仮出願第62/089,425号及び2014年7月11日に出願された米国仮出願第62/023,554号の優先権の利益を主張し、これらのそれぞれは、あらゆる目的で参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS−Webを介して提出された配列表を含み、この配列表は、本明細書によって、参照によりその全体が組み込まれる。2015年7月8日に作成された当該ASCIIコピーは、2015−07−09_01146−0036−00PCT_seq_listing.txtと称され、サイズは370,446バイトである。
a)配列番号35〜40にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号33及び34にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号27〜32にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号25及び26にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号43、46、48、49、50、及び53にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
f)配列番号41及び42にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
g)配列番号58〜60、64、67、及び71にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
h)配列番号55及び56にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
i)配列番号74、75、77、及び79〜81にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
j)配列番号72及び73にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
k)配列番号243〜248にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
l)配列番号241及び242にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される。
a)配列番号108〜113にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号106及び107にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号116〜121にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号114及び115にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号124〜129にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
f)配列番号122及び123にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
g)配列番号130及び131にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
h)配列番号134〜139にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
i)配列番号132及び133にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
j)配列番号142〜147にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
k)配列番号140及び141にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
l)配列番号150〜155にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
m)配列番号148及び149にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
n)配列番号158〜163にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
o)配列番号156及び157にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
p)配列番号166〜171にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
q)配列番号164及び165にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
r)配列番号174〜179にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
s)配列番号172及び173にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
t)配列番号258のHVR−H1と、配列番号259及び260から選択されるHVR−H2と、配列番号261のHVR−H3と、配列番号262のHVR−L1と、配列番号263〜266から選択されるHVR−L2と、配列番号267のHVR−L3とを含む抗体、
u)配列番号273〜277から選択される重鎖可変領域と配列番号268〜272から選択される軽鎖可変領域とを含む抗体、
v)配列番号278のHVR−H1と、配列番号279〜281から選択されるHVR−H2と、配列番号282のHVR−H3と、配列番号283及び284から選択されるHVR−L1と、配列番号285〜287から選択されるHVR−L2と、配列番号288及び289から選択されるHVR−L3とを含む抗体、ならびに
w)配列番号295〜299から選択される重鎖可変領域と配列番号290〜294から選択される軽鎖可変領域とを含む抗体から選択される。
a)配列番号182〜187にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号180及び181にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号190〜195にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号188及び189にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号251〜256にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
f)配列番号249及び250にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される。
a)配列番号198〜203にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号196及び197にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号206〜211にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号204及び205にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号198〜203にそれぞれ示されるHVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む第1の半抗体と、配列番号206〜211にそれぞれ示されるHVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む第2の半抗体とを含む、二重特異性抗体、
f)配列番号196及び197にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の半抗体と、配列番号204〜205にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の半抗体とを含む、二重特異性抗体、
g)配列番号220及び221にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
h)配列番号214〜219にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
i)配列番号212及び213にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される。
a)配列番号224〜229にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号222及び223にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号232〜237にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
d)配列番号230及び231にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される。
a)配列番号300〜305にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号306及び307にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号308〜313にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号314及び315にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号316〜321にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
f)配列番号322及び323にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される。
本明細書の目的で「アクセプターヒトフレームワーク」とは、以下に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワークまたは重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含む、フレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、それらと同じアミノ酸配列を含み得るか、またはアミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アミノ酸変化の数は、10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、または2個以下である。いくつかの実施形態では、VLアクセプターヒトフレームワークは、配列が、VLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)に生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol. Biol. 196:901−917(1987))、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)に生じるCDR(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed. Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)に生じる抗原接触部(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732−745 (1996))、ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせ。
割合X/Yを100倍する
式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN−2によってこのプログラムでのAとBとのアライメントで同一な一致としてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、YはBにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合には、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%とは一致しないであろうことが理解される。別途示されない限り、本明細書に使用される全てのアミノ酸配列同一性%の値は、直前の段落に記載されたようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られる。
一態様において、本発明は、少なくとも部分的に、Wnt経路阻害がNotch経路阻害に伴う毒性を緩和するという発見に基づいている。ある特定の実施形態において、癌の治療方法が提供され、ここで、この方法は、Notch経路阻害剤療法を受けた、それを受けている、またはそれを受けることになる個体に、少なくとも1つのWnt経路阻害剤を投与することを含む。したがって、本発明は、Notch経路阻害とWnt経路阻害との連携に関する方法、組成物、キット、及び物品を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、Notch経路阻害剤を提供する。Notch経路阻害剤としては、ガンマセクレターゼ阻害剤、及びNotchシグナル伝達に関与する1つ以上のタンパク質に結合する抗体が挙げられるがこれらに限定されない。Notchシグナル伝達に関与する1つ以上のタンパク質に結合する、限定されない例示的な抗体としては、抗Notch抗体、抗Jagged抗体、及びDLL抗体が挙げられる。Notchシグナル伝達に関与する1つ以上のタンパク質に結合する第1の抗原結合領域と、Notchシグナル伝達に関与する1つ以上のタンパク質に結合する第2の抗原結合領域、またはVEGF等、Notchシグナル伝達には直接関与しない抗原に結合する第2の抗原結合領域とを含む、二重特異性抗体も、提供される。
いくつかの実施形態において、抗Notch抗体が提供される。抗Notch抗体としては、抗Notch NRR抗体及びEGF様反復領域に結合する抗Notch抗体が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかのそのような実施形態において、抗Notch抗体は、Notch1に結合する。いくつかの実施形態では、抗Notch抗体は、Notch2に結合する。いくつかの実施形態では、抗Notch抗体は、Notch3に結合する。いくつかの実施形態では、抗Notch抗体は、Notch4に結合する。いくつかの実施形態では、抗Notch抗体は、1つを上回るNotchに結合する。いくつかの実施形態では、抗Notch抗体は、Notch1及びNotch2に結合する。いくつかの実施形態では、抗Notch抗体は、Notch2及びNotch3に結合する。
いくつかの実施形態において、抗Jagged抗体が提供される。いくつかのそのような実施形態では、抗Jagged抗体は、Jagged1及びJagged2に結合する。
いくつかの実施形態において、抗DLL抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗DLL抗体は、DLL1及び/またはDLL4に結合する。いくつかの実施形態において、抗DLL抗体は、DLLに結合する第1の抗原結合部位と異なる抗原に結合する第2の抗原結合部位とを含む、二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、抗DLL抗体は、DLLに結合する第1の抗原結合部位とVEGFに結合する第2の抗原結合部位とを含む、二重特異性抗体である。
いくつかの実施形態において、ガンマセクレターゼ阻害剤が提供される。限定されない例示的なガンマセクレターゼ阻害剤としては、タレンフルルビル(Flurizan)、セマガセスタット(LY450139)、アバガセスタット、MK−0752(3−((1r,4s)−4−(4−クロロフェニルスルホニル)−4−(2,5−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル)プロパン酸)、N−[N−(3,5−ジフルオロフェナセチル)−L−アラニル]−S−フェニルグリシンt−ブチルエステル(DAPT)、(2S)−2−{[(3,5−ジフルオロフェニル)アセチル]アミノ}−N−[(3S)−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド(化合物E)、及びN−[(1S)−2−[[(7S)−6,7−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−5H−ジベンズ[b,d]アゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル]−3,5−ジフルオロベンゼンアセトアミド(DBZ)が挙げられる。米国特許第6,756,511号、同第6,890,956号、同第6,984,626号、同第7,049,296号、同第7,101,895号、同第7,138,400号、同第7,144,910号、同第7,183,303号、同第8,377,886号。
いくつかの実施形態において、本発明は、Wnt経路阻害剤を提供する。Wnt経路阻害剤としては、Wntシグナル伝達に関与する1つ以上のタンパク質に結合する小分子、ポリペプチド、及び抗体が挙げられるがこれらに限定されない。Wntシグナル伝達に関与する1つ以上のタンパク質に結合する、限定されない例示的な抗体としては、抗LRP抗体、抗Frizzled抗体、抗RSPO抗体、及び抗Wnt抗体が挙げられる。Wntシグナル伝達に関与する1つ以上のタンパク質に結合する第1の抗原結合領域と、Wntシグナル伝達に関与する1つ以上のタンパク質に結合する第2の抗原結合領域、またはWntには直接関与しない抗原に結合する第2の抗原結合領域とを含む、二重特異性抗体も提供される。可溶性Fzd受容体を含むがこれらに限定されない、Wnt経路の可溶性受容体阻害剤もまた、提供される。β−カテニンを阻害する小分子を含むがこれらに限定されない、Wnt経路の小分子阻害剤もまた、提供される。
いくつかの実施形態において、抗LRP抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗LRP抗体は、LRP5及び/またはLRP6に結合する。いくつかの実施形態において、抗LRP抗体は、LRP(LRP6等)に結合する第1の抗原結合部位と、LRP(LRP6等)に決都合する第2の抗原結合部位とを含む、二重特異性または二重パラトープ性(biparatopic)抗体である。いくつかの実施形態において、抗LRP抗体は、LRP5及びLRP6の両方に結合する。
いくつかの実施形態において、抗Frizzled抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗Frizzled抗体は、Fzd7に結合する。いくつかの実施形態において、抗Frizzled抗体は、1つを上回るFrizzledに結合する。いくつかの実施形態において、抗Frizzled抗体は、Fzd1、Fzd2、Fzd5、Fzd7、及びFzd8から選択される1つ以上のFzdに結合する。いくつかの実施形態において、抗Frizzled抗体は、Fzd5及び/またはFzd8に結合する。いくつかの実施形態において、抗Frizzled抗体は、Fzd10に結合する。
いくつかの実施形態において、抗Wnt抗体が提供される。いくつかの実施形態において、抗Wnt抗体は、Wnt1、Wnt2、Wnt2b、Wnt3、Wnt3a、Wnt7a、Wnt7b、Wnt8a、Wnt8b、Wnt10a、及びWnt10bから選択される少なくとも1つのWntに結合する。いくつかの実施形態において、抗Wnt抗体は、Wnt1、Wnt2、Wnt2b、Wnt3、Wnt3a、Wnt7a、Wnt7b、Wnt8a、Wnt8b、Wnt10a、及びWnt10bから選択される2つ以上のWntに結合する。
いくつかの実施形態において、抗RSPO抗体が提供される いくつかの実施形態において、抗RSPO抗体は、RSPO1、RSPO2、及びRSPO3から選択される少なくとも1つのRSPOに結合する。いくつかの実施形態において、抗RSPO抗体は、RSPO1に結合する。いくつかの実施形態において、抗RSPO抗体は、RSPO2に結合する。いくつかの実施形態において、抗RSPO抗体は、RSPO2及びRSPO3に結合する。
いくつかの実施形態において、可溶性Frizzled受容体が提供される。いくつかの実施形態において、可溶性Frizzled受容体は、Fzd4、Fzd5、Fzd6、Fzd7、Fzd8、及びFzd10から選択されるFrizzled受容体のFriドメインを含む。米国特許第7,723,477号及び同第7,947,277号を参照されたい。いくつかの実施形態において、可溶性Frizzled受容体は、Fzd8のFriドメインを含む。いくつかの実施形態において、可溶性Frizzled受容体は、Fzd4のFriドメインを含む。いくつかの実施形態において、可溶性Frizzled受容体は、Fzd5のFriドメインを含む。いくつかの実施形態において、可溶性Frizzled受容体は、Fcドメインに融合される。
いくつかの実施形態において、Wnt経路の小分子及びポリペプチド阻害剤が提供される。いくつかの実施形態において、Wnt経路阻害剤は、米国特許第8,551,789号に記載されるポリペプチドである。いくつかの実施形態において、Wnt経路阻害剤は、米国公開第2013/0273058号に記載されるペプチドである。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば、10−8 M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントとしては、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFvフラグメント、ならびに以下に記載される他のフラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の抗体フラグメントの考察については、Hudson et al. Nat. Med. 9:129−134 (2003)を参照されたい。scFvフラグメントの考察については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315(1994)を参照されたく、また国際公開第93/16185号、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有する、Fab及びF(ab’)2フラグメントについては、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,81:6851−6855(1984))に記載されている。一実施例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサル等の非ヒト霊長類に由来する可変領域)と、ヒト定常領域とを含む。さらなる実施例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更されている、「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で既知の様々な技法を用いて生成することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol. 5:368−74(2001)及びLonberg,Curr. Opin. Immunol. 20:450−459(2008)において説明されている。
本発明の抗体は、所望される活性(複数可)を有する抗体に関して、コンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望される結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリをスクリーニングするための様々な方法が、当該技術分野で既知である。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)で考察されており、例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−554、Clackson et al.,Nature 352:624−628(1991)、Marks et al.,J.Mol. Biol. 222:581−597(1992)、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.,J.Mol. Biol. 338(2):299−310(2004)、Lee et al.,J.Mol. Biol. 340(5):1073−1093(2004)、Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467−12472(2004)、及びLee et al.,J.Immunol. Methods 284(1−2):119−132(2004)においてさらに説明されている。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有する、モノクローナル抗体である。ある特定の実施形態において、それらの結合特異性のうちの一方は、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、及びJagged2から選択される第1の抗原に対するものであり、他方は、同じリストから選択される第2の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、結合特異性のうちの一方は、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、Jagged1、及びJagged2から選択される第1の抗原に対するものであり、他方は、同じリストからは選択されない第2の抗原に対するものである。ある特定の実施形態において、二重特異性抗体は、同じ抗原の2つの異なるエピトープに結合してもよい。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメントとして調製され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異型が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異型は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、またはペプチド合成によって、調製することができる。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/または置換が挙げられる。最終構築物に到達するのに欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせがなされてもよいが、ただし、最終構築物が所望される特性、例えば抗原結合を有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換変異生成のための対象部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、表1の「好ましい置換」の見出しで示されている。より実質的な変更は、表1の「例示的な置換」の見出しで示されており、アミノ酸側鎖クラスに関して以下でさらに説明されている。アミノ酸置換は、目的の抗体、ならびに所望される活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、またはADCCもしくはCDCの改善に関してスクリーニングした生成物に導入することができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:His、Lys、Arg、
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro、
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増減させるように改変される。抗体のグリコシル化部位の付加または欠失は、従来的には、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるように、アミノ酸配列を改変させることによって達成することができる。
ある特定の実施形態において、1つ以上のアミノ酸修飾が、本明細書に提供される抗体のFc領域に導入され、それによって、Fc領域変異型が生成され得る。Fc領域変異型は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を有するヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換された、システイン操作抗体、例えば、THIOMAB抗体を作製することが望ましい場合がある。特定野地市形態において、置換残基は、抗体のアクセス可能な部位に生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、本明細書にさらに記載されるように、反応性チオール基が、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、またこれを用いて、薬物部分またはリンカー−薬物部分といった他の部分と抗体の複合体形成を行って、免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態において、以下の残基のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載のように生成され得る。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知であり、容易に入手可能な追加の非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾することができる。抗体の誘導体化に好適な部分として、水溶性ポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。水溶性ポリマーの限定されない例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/マレイン酸無水物コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレン(propropylene)グリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにこれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドが、水中でのその安定性のため、製造に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、かつ分岐であっても非分岐であってもよい。抗体に結合するポリマーの数は、多様であり得、1つを上回るポリマーが結合する場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/種類は、改善を受ける抗体の具体的な特性または機能、抗体誘導体が決まった条件下で治療法において使用されるかどうか等、を含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定され得る。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組み換え方法及び組成物を用いて生成することができる。一実施形態において、本明細書に記載される抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/または抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのそのような実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。一実施形態において、宿主細胞は、真核生物のもの、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施形態において、抗体の作製方法が提供されるが、ここで、この方法は、上述のように、抗体の発現に好適な条件の下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養すること、及び任意で宿主細胞(または宿主細胞培養培地)からその抗体を回収することを含む。
本明細書に提供される抗体は、当該技術分野で既知の様々なアッセイによって、それらの物理的/化学的特性及び/または生物学的活性に関して、特定、スクリーニング、または特徴付けを行うことができる。
一態様において、本発明の抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロット等といった既知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験することができる。
一態様において、生物学的活性を有する抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物学的活性には、例えば、Notch経路の阻害またはWnt経路の阻害が含まれ得る。ある特定の他の実施形態において、本発明の抗体を、Notch経路及び/またはWnt経路に応答性であるレポーター遺伝子の発現を阻害するその能力に関して試験する。限定されない例示的なアッセイは、実施例に提供される。ある特定の実施形態において、本発明の抗体を、そのような生物学的活性に関して試験する。インビボ及び/またはインビトロでそのような生物学的活性を有する抗体もまた、提供される。
本発明はまた、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク毒素、細菌源、真菌源、植物源、もしくは動物源の酵素的に活性な毒素、またはこれらのフラグメント)、または放射性同位体といった、1つ以上の細胞毒性剤と複合体形成した本明細書の抗体を含む、免疫複合体を提供する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のいずれも、生体試料におけるそのそれぞれの抗原の存在を検出するのに有用である。本明細書に使用される「検出」という用語は、定量的または定性的検出を包含する。ある特定の実施形態において、生体試料は、癌組織等、細胞または組織を含む。
本明細書に記載される抗体の薬学的製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、所望される純度を有するそのような抗体を、1つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、通常、用いられる投薬量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸等の緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール;メチルもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、さらに、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)等の間質性(insterstitial)薬物分散剤、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)等のヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質が含まれる。rHuPH20を含む、ある特定の例示的なsHASEGP及びその使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼ等の1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
Notch経路阻害と関連する毒性を緩和する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、少なくとも1つのNotch経路阻害剤での治療の前、最中、または後に、少なくとも1つのWnt経路阻害剤を投与することを含む。
本発明の別の態様において、上述の障害の治療、予防、及び/または診断に有用な材料を含む製造物品が提供される。製造物品は、容器と、容器に付けられたかまたは関連するラベルまたはパッケージ挿入物を含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックといった様々な材料から形成され得る。容器は、組成物を、そのままか、または状態の治療、予防、及び/もしくは診断に効果的な別の組成物と組み合わせて保持するものであり、滅菌のクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針で穿刺することができるストッパーを有する静注バッグもしくはバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1つの活性剤が、本発明の阻害剤である。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が選択された状態の治療に使用されることを示す。さらに、製造物品は、(a)組成物が中に含まれる第1の容器(組成物はNotch経路阻害剤を含む)、(b)組成物が中に含まれる第2の容器(組成物はWnt経路阻害剤を含む)を含み得る。本発明のこの実施形態における製造物品は、組成物が特定の状態を治療するために使用され得ることを示すパッケージ挿入物をさらに含んでもよい。代替として、または追加として、製造物品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンガー溶液、及びデキストロース溶液といった、薬学的に許容される緩衝液を含む、第2の(または第3の)容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上述の一般的説明を踏まえて、様々な他の実施形態が実施されてもよいことが理解される。
マウス
全ての手順は、UCSF規格及びガイドラインを守りながら行った。使用したマウス株:C57Bl/6、Lgr5GFPiresCreER(Jax株ストック番号008875)、Bmi1CreER(Jax株ストック番号010531)、Axin2lacZ(Jax株ストック番号009120)、Math1GFP(Jax株ストック番号013593)、及びR26RFP(Jax株ストック番号007908)。低温ガラスプレートに心臓灌流を行った後、腸にフラッシュ処理を行い、4%PFAで引き伸ばした。交互に2cmの切片を2つのカセットに収集した。一方のカセットを4%PFAで4時間固定した後、4℃で一晩30%スクロースインキュベーションを行った。組織を凍結OCTに埋め込み、7μmの切片を作製した。他方のカセットは4%PFAで一晩固定した後、パラフィン埋め込み処理を行い、2μmの切片を作製した。系統追跡のために、Lgr5CreER/+;RosaRFP/+マウスに、図のパネルに示される時点において0.08mg/gでトウモロコシ油中に溶解させたタモキシフェンで腹腔内処理を行った。遮断抗体処理については、α−Notch1及びα−Notch2遮断抗体を、それぞれ1mg/kgで、図のパネルに示されるように腹腔内注射により投与した。α−LRP6遮断抗体は、30mg/kgで腹腔内投与した。24時間毎に10mg/kのFZD8CRDを与えた。
Dako Envision+システム−HRPポリマー検出キットを用いて、免疫組織化学を行った。免疫蛍光染色については、試料を、Dakoタンパク質不含ブロッキング溶液デブロッキングした。一次抗体及び二次抗体をDako抗体希釈液中に希釈したが、染色条件は、表S1に要約する。二次抗体は、Jackson Immunologyから入手した。
ヒト合成抗体ライブラリから2つのLRP6特異的抗体を特定し、最適化した(Gong et al.,2010)。YW210.09は、LRP6のE1ドメインに結合し、YW211.31.57は、LRP6のE3E4ドメインに結合する。取っ手と穴(knobs−into−holes)操作(Ridgeway et al.,1996)を用いて、YW211.31.62及びYW210.09重鎖ヘテロ二量体を有する二重特異性IgGハイブリッドを構築した(Gong,Bourhis et al. 2010、米国公開第2011/0256127号)。抗体を大腸菌発現ベクターにクローニングし、それにより全長IgGを発現させた(Simmons et al.,2002)。YW210.09は取っ手(Knob)の変異でIgGベクターにクローニングしたが、YW211.31.57は穴(Hole)の変異でIgGベクターにクローニングした。インタクトな二重特異性免疫グロブリンを形成するように実質的に組み合わされる重鎖半抗体を発現させる方法を用いて、二重特異性抗体を開発した。半抗体発現、精製、及び組み立ての詳細なプロトコルが記載されている(Spiess et al.,2013)。最終的な二重特異性抗体を、インタクト及び還元質量分析、ならびにサイズ排除クロマトグラフィーにより特徴付けた。
4つの群のC57Bl/6マウスに、1mg/kgのNotch1及びNotch2遮断抗体、30mg/kgのLrp6遮断抗体、1mg/kgのNotch1、Notch2、及び30mg/kgのLrp6遮断抗体、または30mg/kgの抗ブタクサ抗体を腹腔内注射した。24時間後に、単離した小腸を長手方向に開き、低温PBSで洗浄した。次いで、組織を5mmの小片に切断し、30分間氷上において低温キレーション緩衝液(PBS中2mMのEDTA、0.5mMのDL−ジチオスレイトール)中でインキュベートした。次いで、キレーション緩衝液を除去し、組織フラグメントを10mLのピペットを用いて低温PBS中に激しく再懸濁させた。組織の塊から個々の陰窩が放出されるまでこのプロセスを繰り返した。陰窩懸濁液フラクションを貯蔵し、70ミクロンのフィルタを通して濾した。陰窩をペレット化し、Qiagen RNeasyミニキットを用いてRNAを抽出した。
コントロールチャネルにおいてUniversal Mouse RNAを用いて、RNA試料をAgilent Mouse GE 4x44K v2マイクロアレイにハイブリダイズさせた。R 3.0.0及びlimma 3.6.7を使用するExpressionPlotバージョン3.5標準Agilentパイプラインでデータを処理した。簡単に言うと、(1)両方のチャンネルでバックグラウンド外れ値(50超の強度)を中央値バックグラウンド強度にリセットし、(2)オフセット50で「normexp」法によりバックグラウンド補正機能を用いてバックグラウンド補正を行い、(3)「loess」法によりWithinArrays正規化機能を用いてアレイ内正規化を行い、(4)theaveReps機能を用いて複製プローブを平均化し、(5)「Aquantile」法により「normalizeBetweenArrays」機能を用いてアレイ間正規化を行い、(6)対照プローブ(数字が続く「A_」で始まらないもの)を排除し、(7)プローブ発現レベルを発現比のlog2として要約し、(8)遺伝子レベルを得るために、四分位間の範囲を最大化することにより1つの遺伝子に1つのプローブを選択し、(9)limmaを差次的発現分析に使用した。完全なデータを表2に提供する。ExpressionPlot:genomebiology.com/2011/12/7/R69を使用して最終的な遺伝子のリストを得るためのさらなる分析を行った。
陰窩恒常性を維持することにおけるNotch経路及びWnt経路の役割を調査するために、陰窩内のどの細胞がNotch及びWntのシグナル伝達を受容するかを判定した。Wntシグナル伝達は、ISCの維持(Fevr,Robine et al. 2007、van Es,Haegebarth et al. 2012)、及びLgr5GFPの発現に必要であり、WntレポーターAxin2LacZが、CBCに検出された(図1A、B)。Axin2LacZの発現はまた、増殖性TA細胞でも検出され(図1B)、これらの循環細胞でのWntシグナル伝達を反映した。分析した陰窩のおよそ76%が、Math1GFP発現が幹細胞コンパートメントとTA域との境界付近の細胞においてWntレポーターと重複していたことを示した(図1C、矢印、n=3、マウス1匹当たり100個以上の陰窩を分析)。これらの発見は、Wntシグナル伝達が、分泌細胞運命の前駆細胞を特定することに能動的役割を果たすという考えと一致する(Pinto,Gregorieff et al. 2003)。
Notch及びWntの両方のシグナル伝達経路がISCにおいて活性であるという観察に基づいて、薬剤を用いてシグナル伝達のレベルを低減させることによって、これらそれぞれの役割を試験した。Notch受容体1及び2の活性を遮断する、確立された抗体(Wu,Cain−Hom et al. 2010)を使用し、同様に、Wnt共受容体LRP6の活性を阻害する二重特異性抗体も使用した(実施例1:材料及び方法)。Notch1及びNotch2を一緒に阻害することにより、ISC及びTA細胞におけるNICD蓄積の完全な消失に基づき、Notchシグナル伝達が効果的に遮断され、CBC形態の消失を誘発した(図2A、B)。また、Notch阻害により、TA域と関連する増殖が減少し(図2C、D)、パネート細胞マーカーリゾチームの発現が大幅に増加した(図2E、F)。これらの結果は、この投与スキームが、小腸におけるNotchシグナル伝達を効果的に遮断したことを示した。
Lrp6遮断抗体の投与によるMath1GFP発現の下方制御は、分泌細胞の運命決定の促進におけるWntシグナル伝達の役割と一致する。実際に、Math1GFP発現の下方制御が、抗Lrp6の注入後24時間ほどの早期に検出された(図5O)。結果として、Notch遮断中のWntシグナル伝達の読み出しを調べた。Notch遮断抗体の注入後7時間以内に、腸陰窩は、Math1GFP発現の目立った増加を伴わずに(図5C、G)、Axin2LacZ発現の顕著な増加を示した(図5B、F)。Notchシグナル伝達は、腸においてMath1の発現を抑制することが示されており(Fre,Huyghe et al. 2005、van Es,van Gijn et al. 2005)、Math1GFP発現の大幅増加が、処置後24時間までに同様に検出された(図5A、K)。興味深いことに、この時点では、Math1GFP−陽性細胞は、増加したAxin2LacZ発現と重なっており(図5A、J)、Notch分泌型過形成の表現型は、高レベルのWntシグナル伝達を活発に受けていた細胞と相関していたことを示す。
パネート細胞は小腸におけるWnt3の主要な供給源であり、このことが、パネート細胞の過形成が、Wntシグナル伝達の上方制御がNotch遮断時に達成される唯一の機序を表すかどうかという疑問をもたらした。パネート細胞のマーカーであるDefa1(マイクロアレイのデータは示されない)及び小腸におけるリゾチーム染色のレベル(図9A、B)は、24時間の時点では有意に増加していなかった。パネート細胞がWnt応答に必要とされるかどうかを試験するために、パネート細胞を含め、分泌前駆細胞ならびに分化した分泌細胞の両方が欠損したVillin Cre;Math1fl/flマウスにおいてNotchシグナル伝達を遮断した。Villin Cre;Math1fl/flマウスは、Notch遮断では変化がなかったDefa1のレベルを有意に低減させた(図9C)。これらのマウスは、対照同腹仔と同様に、Notch遮断後にKi67及びSOX9染色が増加したと見られ(図9D〜J)、これにより、Wntシグナル伝達が、パネート細胞の完全な不在下ですら上方制御されたことが示唆された。この考えを試験するために、Villin Cre;Math1fl/fl処置マウスの腸におけるWnt標的遺伝子、Wntアイソフォーム、及びRスポンジン1−4のレベルを調べた。Wnt3がパネート細胞により生成されるという考えと一致して、Wnt3は、パネート細胞欠損マウスでは上方制御されなかったが(図9K)、いくつかのWnt標的遺伝子(図5Z)、ならびに間葉由来のWnt5a及び上皮由来のWnt9b(図5Z−1)の一貫した上方制御が観察された。注目すべきことに、Wnt9bは、オルガノイド成長アッセイにおいてWnt3の消失を補うことが以前に示されており(Farin et al.,2012)、Wnt5aも、小腸における増殖を強化することが示されている(Cervantes et al.,2009)。加えて、Wntシグナル伝達アゴニストであるRスポンジン−4(Rspo4)は、野生型及びVillin Cre;Math1fl/fl処置マウスの両方において顕著に増加した(図9M及び図5Z−1)。
Wntシグナル伝達の上昇がNotch表現型に関与するかを機能的に決定するために、Notch遮断抗体及びLrp6遮断抗体で共処置について試験した。さらなるマイクロアレイ分析を行い、Notch遮断下で上方制御された遺伝子が、Lrp6遮断抗体での共処置によって部分的または完全に抑制され得ることが示され、興味深いことに、そのような遺伝子には、Wnt3、ならびに分泌促進性運命の遺伝子Math1、Dll1、Dll4、Pax4、及びNgn3が含まれていた(図5A)。いずれの特定の理論に束縛されることを意図するものではないが、これは、上方制御されたWntシグナル伝達が、Notch遮断の際には分泌促進性遺伝子の誤制御を引き起こしたことを示唆した。
Notchシグナル伝達は、幹細胞活性を維持するようにWntシグナル伝達を弱める。
以前の研究では、Notch活性が、分泌系分化を防止しながら、CBC及びTA細胞の増殖における主要な役割を担うことが見出されている(van Es,van Gijn et al. 2005、VanDussen, Carulli et al. 2012)。データは、Notchシグナル伝達が、CBC及びTA細胞では活性であり、全ての分泌系前駆体及びそれらの分化した子孫には存在しないことを示している。Notch受容体に対する機能遮断抗体を用いて、Notch遮断直後のWntシグナル伝達の上方制御が観察されており、Notchシグナル伝達が、腸上皮においてWntシグナル伝達を弱めることが示されている。この発見は、Wntシグナル伝達が、通常、CBC幹細胞の維持及び活性をどのように制御するかについて驚くべき意味合いを有する。まず、Wntシグナル伝達がNotch遮断に起因して上昇すると、陰窩内のCBC活性及び増殖は著しく低下する。これらの表現型は、Wntシグナル伝達経路の他の下流成分ではなく、Wntリガンド、特にWnt3の発現の増加に媒介される可能性が高いが、これは、CBC活性及びTA細胞増殖が、抗LRP6またはF8CRDのいずれかによりこのリガンドにおけるWntシグナル伝達及び受容体レベルを減弱化させることによって救済され得るためである。次に、抗LRP6またはF8CRDによる正常なWntシグナル伝達レベルの減弱化は幹細胞活性には影響を及ぼさず、結果、レベルが低下したWntシグナル伝達は、幹細胞が正常に機能するのに十分なものであった。合わせると、これらの結果は、ISCの維持及び活性ならびに陰窩増殖を同時に可能にする、陰窩における適正なレベルのWntシグナル伝達の維持には、Notch活性が必要であることを示す。
Notchシグナル伝達によって負の制御を受けるMath1/Atoh1は、Notchの機能性消失後の分泌型異形成の主要な媒介因子である(Kazanjian,Noah et al. 2010)。Math1の欠失は、Notch阻害剤で処置した動物において分泌細胞異形成を完全に防ぐことが示されている(Kazanjian,Noah et al. 2010)。分泌細胞の異形成を救済することに加えて、Math1の欠失はまた、Notch遮断後の増殖を回復させ、Math1媒介型の細胞周期離脱が、陰窩恒常性維持の要因であることを示唆する。抗LRP6での処置によるWnt経路の減弱化により、Math1発現細胞の正常な分布が回復し、この処置により、増殖の回復を含め、Notch表現型が回復したことがわかった。重要なことに、増加したWntシグナル伝達が、Math1の上方制御を通じてNotch表現型を媒介するという考えは、Lrp6遮断が単独でMath1発現を抑制するという観察、及びWnt/β−カテニンのシグナル伝達が他の文脈でMath1の発現を制御するという観察によって、裏付けられる(Shi, Cheng et al. 2010)。発明者は、Axin2lacZ及び他のWnt標的遺伝子の上方制御が、Math1の活性化及び分泌細胞の異形成に先立つことも発見した。Notch遮断時には、小腸は、Math1及び分泌細胞系統の不在下において、WntならびにRspo4の生成を増加させる。これは、Notch欠損マウスにおける分泌細胞異形成のトリガが、Wnt経路の直接的な活性化過剰であることを強く示唆する。本発明者らのデータは、以前の研究と合わせると、陰窩におけるWntシグナル伝達の適切なバランスの維持にはNotch活性が必要であり、それによってISC、増殖、及び分化を同時に維持することが可能となることを示す。興味深いことに、周産期マウスとは異なり(Fre,Huyghe et al. 2005)、成体腸上皮におけるNICDの過剰発現は、増殖の利点をもたらさず、成体腸上皮におけるNotchの主要な役割が、Wntシグナル伝達を弱め、それによって、後続のMath1の抑制を通じて分泌系分化を防止することであるという仮説を支持する。
抗LRP6抗体を用いた本明細書に記載される実験により、ISCの自己複製及び分泌系分化における差別的なWntシグナル伝達要件を示す。これは、LRP6受容体とLRP5受容体との間の機能的相違を反映し得るが、最近の報告では、これらの分子の活性が補完的であることがわかっている(Zhong,Baker et al. 2012)。これらの研究ではWntシグナル伝達の減弱化は、分泌系分化の下方制御がもたらされたが、CBC幹細胞の活性はインタクトなままであった。これは、幹細胞の維持には低いレベルのWntシグナル伝達を要し、分泌細胞の分化には高いレベルを要することを示唆する。このシナリオは、毛包幹細胞の維持及び分化において見られるWnt活性の勾配と類似している(Blanpain and Fuchs 2006)。しかしながら、ISCは、Wntリッチな環境に組み込まれており(Gregorieff, Pinto et al. 2005)、結果として、Axin2lacZレポーターによって評価されるWnt活性は、陰窩基底部で最も強力であり、絨毛に向かって弱くなる(図1A〜C)。したがって、これらの観察、ならびに最も高い強度の核NICDがCBCで生じること及びNotch標的遺伝子Olfm4の高い発現もCBCにおいて生じるという発見と合わせて、ISC活性に必要とされる低いレベルのWntシグナル伝達が、Notchシグナル伝達のアンタゴニスト活性を通じて達成されることが提案された。この仮説と一致して、Notch遮断は、陰窩全体でAxin2LacZ発現の増加をもたらし、特に、陰窩基底部において強度の増加が見られ(図5F、J)、異常な分泌細胞分化及びISC活性の完全な消失を伴っていた。ISCの維持におけるNotchシグナル伝達とWntシグナル伝達との連動の根底にある正確な機序は依然としてわかっていないが、救済実験は、Wntシグナル伝達の出力がほぼ正常レベルである限り、Notchシグナル伝達がISC活性に不可欠ではないことを示唆する(図7F)。この考えは、腸恒常性及び推定上はISC活性が、Notch活性を除去した場合にMath1変異体でインタクトなままであることを示す刊行物によって裏付けられる。逆に、NICDに誘導される前駆細胞の増殖は、インタクトなWntシグナル伝達に依存する(Munoz−Descalzo,Tkocz et al. 2011)。
本明細書におけるWntシグナル伝達とNotchシグナル伝達との相互作用は、幹細胞生物学では一般的なテーマでありえる。例えば、マウス皮膚におけるNotch1受容体の欠失は、上皮におけるWnt/β−カテニンシグナル伝達の不適切な活性化及び初代ケラチノサイトにおける分化障害、ならびに眼上皮におけるβ−アクチン過剰を引き起こし、Wnt依存性の過剰増殖をもたらす(Nicolas, Wolfer et al. 2003)。心筋前駆細胞では、Notchの消失は、機能獲得性β−カテニン表現型を模倣し、マウス胚性幹細胞においては、Wntシグナル伝達に対するNotchのアンタゴニスト作用は、非標準的なNotch受容体媒介性β−カテニン分解に起因して生じた(Kwon,Qian et al. 2009、Kwon,Cheng et al. 2011)。この研究は、Notchシグナル伝達が、通常、Wnt経路に対する天然の抑制作用として機能すること、及びNotchシグナル伝達の減弱化が、この抑制を解放し、高レベルのWntシグナル伝達を可能にすることを示している。したがって、ある特定の文脈では、Wntに媒介される障害回復及び幹細胞により促進される再生を補助するためには、Notchシグナル伝達を減弱化することが有益であり得る。
参考文献一覧
Andreu, P., S. Colnot, et al. (2005). “Crypt−restricted proliferation and commitment to the Paneth cell lineage following Apc loss in the mouse intestine.” Development 132(6): 1443−1451.
Andreu, P., G. Peignon, et al. (2008). “A genetic study of the role of the Wnt/beta−catenin signalling in Paneth cell differentiation.” Dev Biol 324(2): 288−296.
Barker, N., J. H. van Es, et al. (2007). “Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5.” Nature 449(7165): 1003−1007.
Bastide, P., C. Darido, et al. (2007). “Sox9 regulates cell proliferation and is required for Paneth cell differentiation in the intestinal epithelium.” J Cell Biol 178(4): 635−648.
Blanpain, C. and E. Fuchs (2006). “Epidermal stem cells of the skin.” Annu Rev Cell Dev Biol 22: 339−373.
Bourhis, E., Tam, C., Franke, Y., Bazan, J.F., Ernst, J., Hwang, J., Costa, M., Cochran, A.G., and Hannoush, R.N. (2010). Reconstitution of a frizzled8.Wnt3a.LRP6 signaling complex reveals multiple Wnt and Dkk1 binding sites on LRP6. The Journal of biological chemistry 285, 9172− 9179.
Cervantes, S., Yamaguchi, T.P., and Hebrok, M. (2009). Wnt5a is essential for intestinal elongation in mice. Developmental biology 326, 285−294.
de Lau, W., N. Barker, et al. (2011). “Lgr5 homologues associate with Wnt receptors and mediate R−spondin signalling.” Nature 476(7360): 293−297.
DeAlmeida, V. I., L. Miao, et al. (2007). “The soluble wnt receptor Frizzled8CRD−hFc inhibits the growth of teratocarcinomas in vivo.” Cancer Res 67(11): 5371−5379.
Farin, H.F., Van Es, J.H., and Clevers, H. (2012). Redundant sources of Wnt regulate intestinal stem cells and promote formation of Paneth cells. Gastroenterology 143, 1518−1529 e1517.
Fevr, T., S. Robine, et al. (2007). “Wnt/beta−catenin is essential for intestinal homeostasis and maintenance of intestinal stem cells.” Mol Cell Biol 27(21): 7551−7559.
Fre, S., M. Huyghe, et al. (2005). “Notch signals control the fate of immature progenitor cells in the intestine.” Nature 435(7044): 964−968.
Gong, Y., E. Bourhis, et al. (2010). “Wnt isoform−specific interactions with coreceptor specify inhibition or potentiation of signaling by LRP6 antibodies.” PLoS One 5(9): e12682.
Gregorieff, A., D. Pinto, et al. (2005). “Expression pattern of Wnt signaling components in the adult intestine.” Gastroenterology 129(2): 626−638.
Kazanjian, A., T. Noah, et al. (2010). “Atonal homolog 1 is required for growth and differentiation effects of notch/gamma−secretase inhibitors on normal and cancerous intestinal epithelial cells.” Gastroenterology 139(3): 918−928, 928 e911−916.
Kim, K.A., Zhao, J., Andarmani, S., Kakitani, M., Oshima, T., Binnerts, M.E., Abo, A., Tomizuka, K., and Funk, W.D. (2006). R−Spondin proteins: a novel link to beta−catenin activation. Cell Cycle 5, 23−26.
Kim, T. H. and R. A. Shivdasani (2011). “Genetic evidence that intestinal Notch functions vary regionally and operate through a common mechanism of Math1 repression.” J Biol Chem 286(13): 11427−11433.
Korinek, V., N. Barker, et al. (1998). “Depletion of epithelial stem−cell compartments in the small intestine of mice lacking Tcf−4.” Nat Genet 19(4): 379−383.
Kwon, C., P. Cheng, et al. (2011). “Notch post−translationally regulates beta−catenin protein in stem and progenitor cells.” Nat Cell Biol 13(10): 1244−1251.
Kwon, C., L. Qian, et al. (2009). “A regulatory pathway involving Notch1/beta−catenin/Isl1 determines cardiac progenitor cell fate.” Nat Cell Biol 11(8): 951−957.
Munoz−Descalzo, S., K. Tkocz, et al. (2011). “Modulation of the ligand−independent traffic of Notch by Axin and Apc contributes to the activation of Armadillo in Drosophila.” Development 138(8): 1501−1506.
Nicolas, M., A. Wolfer, et al. (2003). “Notch1 functions as a tumor suppressor in mouse skin.” Nat Genet 33(3): 416−421.
Pinto, D., A. Gregorieff, et al. (2003). “Canonical Wnt signals are essential for homeostasis of the intestinal epithelium.” Genes Dev 17(14): 1709−1713.
Ridgway, J.B., Presta, L.G., and Carter, P. (1996). ‘Knobs−into−holes’ engineering of antibody CH3 domains for heavy chain heterodimerization. Protein engineering 9, 617−621.
Sato, T., J. H. van Es, et al. (2011). “Paneth cells constitute the niche for Lgr5 stem cells in intestinal crypts.” Nature 469(7330): 415−418.
Shi, F., Y. F. Cheng, et al. (2010). “Beta−catenin up−regulates Atoh1 expression in neural progenitor cells by interaction with an Atoh1 3’ enhancer.” J Biol Chem 285(1): 392−400.
Simmons, L.C., Reilly, D., Klimowski, L., Raju, T.S., Meng, G., Sims, P., Hong, K., Shields, R.L., Damico, L.A., Rancatore, P., et al. (2002). Expression of full−length immunoglobulins in Escherichia coli: rapid and efficient production of aglycosylated antibodies. Journal of immunological methods 263, 133−147.
Spiess, C., Bevers, J., 3rd, Jackman, J., Chiang, N., Nakamura, G., Dillon, M., Liu, H., Molina, P., Elliott, J.M., Shatz, W., et al. (2013). Development of a human IgG4 bispecific antibody for dual targeting of interleukin−4 (IL−4) and interleukin−13 (IL−13) cytokines. The Journal of biological chemistry 288, 26583−26593.
Stanger, B. Z., R. Datar, et al. (2005). “Direct regulation of intestinal fate by Notch.” Proc Natl Acad Sci U S A 102(35): 12443−12448.
van Es, J. H., A. Haegebarth, et al. (2012). “A critical role for the Wnt effector Tcf4 in adult intestinal homeostatic self−renewal.” Mol Cell Biol 32(10): 1918−1927.
van Es, J. H., P. Jay, et al. (2005). “Wnt signalling induces maturation of Paneth cells in intestinal crypts.” Nat Cell Biol 7(4): 381−386.
van Es, J. H., M. E. van Gijn, et al. (2005). “Notch/gamma−secretase inhibition turns proliferative cells in intestinal crypts and adenomas into goblet cells.” Nature 435(7044): 959−963.
VanDussen, K. L., A. J. Carulli, et al. (2012). “Notch signaling modulates proliferation and differentiation of intestinal crypt base columnar stem cells.” Development 139(3): 488−497.
Wu, Y., C. Cain−Hom, et al. (2010). “Therapeutic antibody targeting of individual Notch receptors.” Nature 464(7291): 1052−1057.
Yan, K. S., L. A. Chia, et al. (2012). “The intestinal stem cell markers Bmi1 and Lgr5 identify two functionally distinct populations.” Proc Natl Acad Sci U S A 109(2): 466−471.
Yang, Q., N. A. Bermingham, et al. (2001). “Requirement of Math1 for secretory cell lineage commitment in the mouse intestine.” Science 294(5549): 2155−2158.
Zhong, Z., J. J. Baker, et al. (2012). “Lrp5 and Lrp6 play compensatory roles in mouse intestinal development.” J Cell Biochem 113(1): 31−38.
Zhou, W. J., Z. H. Geng, et al. (2013). “Induction of intestinal stem cells by R−spondin 1 and Slit2 augments chemoradioprotection.” Nature 501(7465): 107−111.
Claims (64)
- Notch経路阻害剤で治療されている個体に、有効量の少なくとも1つのWnt経路阻害剤を投与することを含む、Notch経路阻害に伴う毒性の緩和方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、前記個体に少なくとも1用量のNotch経路阻害剤を投与した後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、前記個体にNotch経路阻害剤を投与するのと同時に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、前記個体にNotch経路阻害剤を投与する前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記毒性は、分泌型異形成、肝毒性、肺毒性、心臓毒性、皮下腫瘍、及び胸腺萎縮のうちの1つ以上を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記毒性は、下痢もしくは胃腸出血またはこれらの両方を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのWnt経路阻害剤の投与は、前記下痢もしくは胃腸出血またはこれらの両方を緩和する、請求項6に記載の方法。
- 前記肝毒性は、類洞拡張、小葉中心性肝細胞萎縮、細胆管増生、及び上昇したアラニンアミノトランスフェラーゼのうちの1つ以上を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記心臓毒性及び/または肺毒性は、壊死性病変を含む、請求項5に記載の方法。
- 癌を有する個体に、有効量の少なくとも1つのNotch経路阻害剤及び有効量の少なくとも1つのWnt経路阻害剤を投与することを含む、癌の治療方法。
- 前記方法は、少なくとも1つのNotch経路阻害剤単独で観察される毒性と比較して、低下した毒性をもたらす、請求項10に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、ガンマセクレターゼ阻害剤である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、Notch1、Notch2、Notch3、Notch4、DLL1、DLL4、Jagged1、及びJagged2から選択される少なくとも1つのタンパク質を阻害する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、Notch1、Notch2、Notch3、及びNotch4から選択される少なくとも2つのタンパク質を阻害する、請求項13に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、Notch1及びNotch2を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤阻害剤Notch2及びNotch3である、請求項14に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、抗Notch抗体である、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗Notch抗体は、抗Notch NRR抗体である、請求項17に記載の方法。
- 前記抗Notch抗体は、NotchのEGF様反復ドメインに結合する、請求項17に記載の方法。
- 前記抗Notch抗体は、
a)配列番号35〜40にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号33及び34にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号27〜32にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号25及び26にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号43、46、48、49、50、及び53にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
f)配列番号41及び42にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
g)配列番号58〜60、64、67、及び71にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
h)配列番号55及び56にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
i)配列番号74、75、77、及び79〜81にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
j)配列番号72及び73にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
k)配列番号243〜248にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
l)配列番号241及び242にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される、請求項17に記載の方法。 - 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項17〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項21に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、Jagged1及びJagged2から選択される少なくとも1つのタンパク質を阻害する、請求項13に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、Jagged1及びJagged2を阻害する、請求項23に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、抗Jagged抗体である、請求項23または24に記載の方法。
- 前記抗Jagged抗体は、
a)配列番号108〜113にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号106及び107にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号116〜121にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号114及び115にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号124〜129にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
f)配列番号122及び123にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
g)配列番号130及び131にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
h)配列番号134〜139にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
i)配列番号132及び133にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
j)配列番号142〜147にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
k)配列番号140及び141にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
l)配列番号150〜155にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
m)配列番号148及び149にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
n)配列番号158〜163にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
o)配列番号156及び157にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
p)配列番号166〜171にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
q)配列番号164及び165にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
r)配列番号174〜179にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
s)配列番号172及び173にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
t)配列番号258のHVR−H1と、配列番号259及び260から選択されるHVR−H2と、配列番号261のHVR−H3と、配列番号262のHVR−L1と、配列番号263〜266から選択されるHVR−L2と、配列番号267のHVR−L3とを含む抗体、
u)配列番号273〜277から選択される重鎖可変領域と配列番号268〜272から選択される軽鎖可変領域とを含む抗体、
v)配列番号278のHVR−H1と、配列番号279〜281から選択されるHVR−H2と、配列番号282のHVR−H3と、配列番号283及び284から選択されるHVR−L1と、配列番号285〜287から選択されるHVR−L2と、配列番号288及び289から選択されるHVR−L3とを含む抗体、ならびに
w)配列番号295〜299から選択される重鎖可変領域と配列番号290〜294から選択される軽鎖可変領域とを含む抗体から選択される、請求項25に記載の方法。 - 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項25または請求項26に記載の方法。
- 前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項27に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、DLL1及びDLL4から選択される少なくとも1つのタンパク質を阻害する、請求項13に記載の方法。
- 前記Notch経路阻害剤は、抗DLL抗体である、請求項29に記載の方法。
- 前記抗DLL抗体は、抗DLL4抗体である、請求項30に記載の方法。
- 前記抗DLL抗体は、
a)配列番号182〜187にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号180及び181にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号190〜195にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号188及び189にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号251〜256にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
f)配列番号249及び250にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される抗体である、請求項30または請求項31に記載の方法。 - 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項33に記載の方法。
- 前記抗DLL抗体は、二重特異性抗体である、請求項30〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗DLL抗体は、DLL4及びVEGFに結合する、請求項35に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、Wnt、LRP、RSPO、及びFzdから選択される少なくとも1つのタンパク質を阻害する、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、LRP5、LRP6、またはLRP5及びLRP6の両方を阻害する、請求項37に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、抗LRP抗体である、請求項38に記載の方法。
- 前記抗LRP抗体は、
a)配列番号198〜203にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号196及び197にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号206〜211にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d配列番号204及び205にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号198〜203にそれぞれ示されるHVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む第1の半抗体と、配列番号206〜211にそれぞれ示されるHVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む第2の半抗体とを含む、二重特異性抗体、
f)配列番号196及び197にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第1の半抗体と、配列番号204〜205にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む第2の半抗体とを含む、二重特異性抗体、
g)配列番号220及び221にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
h)配列番号214〜219にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
i)配列番号212及び213にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される、請求項39に記載の方法。 - 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項39または請求項40に記載の方法。
- 前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項41に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、少なくとも1つのFzdを阻害する、請求項37に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、抗Fzd抗体である、請求項43に記載の方法。
- 前記抗Fzd抗体は、
a)配列番号224〜229にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号222及び223にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号232〜237にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
d)配列番号230及び231にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される抗体である、請求項44に記載の方法。 - 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項44または請求項45に記載の方法。
- 前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項46に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、少なくとも1つのR−スポンジン(RSPO)を阻害する、請求項37に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、抗RSPO抗体である、請求項48に記載の方法。
- 前記抗RSPO抗体は、
a)配列番号300〜305にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
b)配列番号306及び307にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
c)配列番号308〜313にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、
d)配列番号314及び315にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体、
e)配列番号316〜321にそれぞれ示される、HVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む抗体、ならびに
f)配列番号322及び323にそれぞれ示される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体から選択される抗体である、請求項49に記載の方法。 - 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項49または請求項50に記載の方法。
- 前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項51に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、可溶性Fzdである、請求項43に記載の方法。
- 前記可溶性Fzdは、Fzd細胞外ドメイン及びFcを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記可溶性Fzdは、可溶性Fzd8である、請求項53または請求項54に記載の方法。
- 前記可溶性Fzd8は、配列番号240または配列番号257の配列を含む、請求項55に記載の方法。
- 前記可溶性Fzdは、配列番号240または配列番号257の配列からなる、請求項55に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、少なくとも1つのWntを阻害する、請求項37に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、抗Wnt抗体である、請求項58に記載の方法。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項59に記載の方法。
- 前記抗体は、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項60に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、小分子である、請求項37または請求項58に記載の方法。
- 前記Wnt経路阻害剤は、LGK974(2−(2’,3−ジメチル−[2,4’−ビピリジン]−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド)、AVN316(Avalon Pharmaceuticals)、及びPRI−724(Prism Pharma Co.)から選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記癌は、乳癌、肺癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、肝臓癌、胆管癌、膵臓癌、皮膚癌、B細胞悪性腫瘍、及びT細胞悪性腫瘍から選択される、請求項1〜63のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462023554P | 2014-07-11 | 2014-07-11 | |
US62/023,554 | 2014-07-11 | ||
US201462089425P | 2014-12-09 | 2014-12-09 | |
US62/089,425 | 2014-12-09 | ||
PCT/US2015/039790 WO2016007775A1 (en) | 2014-07-11 | 2015-07-09 | Notch pathway inhibition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017526641A true JP2017526641A (ja) | 2017-09-14 |
JP2017526641A5 JP2017526641A5 (ja) | 2018-08-16 |
Family
ID=53718186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017501232A Pending JP2017526641A (ja) | 2014-07-11 | 2015-07-09 | Notch経路阻害 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9914774B2 (ja) |
EP (1) | EP3166627A1 (ja) |
JP (1) | JP2017526641A (ja) |
KR (1) | KR20170029490A (ja) |
CN (1) | CN106488775A (ja) |
BR (1) | BR112017000130A2 (ja) |
CA (1) | CA2952315A1 (ja) |
MX (1) | MX2017000363A (ja) |
RU (1) | RU2017103289A (ja) |
WO (1) | WO2016007775A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022158610A1 (en) * | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Prism BioLab Co., Ltd. | Novel bicyclic compounds |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2488204T3 (en) | 2009-10-16 | 2016-06-06 | Oncomed Pharm Inc | Therapeutic combination and use of DLL4 antagonist antibodies and blood pressure lowering agents |
EP3252076B1 (en) | 2011-01-14 | 2019-09-04 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic use of antibodies against ror-1 protein |
EP3485903B1 (en) | 2011-09-23 | 2022-11-16 | Mereo BioPharma 5, Inc. | Vegf/dll4 binding agents and uses thereof |
CN104520328B (zh) | 2012-08-13 | 2019-06-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗锯齿蛋白抗体及使用方法 |
WO2014141064A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Novartis Ag | Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases |
MX2016010433A (es) | 2014-02-12 | 2016-09-22 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-jagged1 y metodos de uso. |
AU2015338974B2 (en) | 2014-10-31 | 2021-08-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
CN109071644B (zh) | 2015-09-23 | 2023-09-19 | 昂考梅德药品有限公司 | 治疗癌症的方法和组合物 |
WO2017189647A1 (en) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Methods and compositions for the treatment of myelodysplastic syndrome |
CN107349202B (zh) * | 2016-05-09 | 2019-09-06 | 北京仕林伟业生物科技有限公司 | Lgk974在制备治疗多囊肾病的产品中的应用 |
IL263110B (en) | 2016-05-20 | 2022-07-01 | Lilly Co Eli | Combined treatment of notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors |
EP3500302A4 (en) * | 2016-08-16 | 2020-03-25 | University of Maryland, Baltimore | METHOD FOR TREATING CANCER WITH BIFUNCTIONAL MOLECULES TARGETING GROWTH FACTORS |
WO2018039107A1 (en) * | 2016-08-22 | 2018-03-01 | Medimmune, Llc | Binding molecules specific for notch4 and uses thereof |
EP3506905B1 (en) * | 2016-08-31 | 2024-03-20 | Eli Lilly and Company | Dosage regimen for the treatment of solid tumors |
CN109722435B (zh) * | 2018-04-08 | 2021-03-16 | 中国药科大学 | 胰岛长链非编码RNA 1810019D21Rik及其应用 |
JP2022520088A (ja) * | 2019-02-13 | 2022-03-28 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 抗末梢リンパ節アドレッシン抗体およびその使用 |
US11369609B2 (en) * | 2019-05-02 | 2022-06-28 | Yale University | Small molecule Wnt inhibitor as treatment for dyslipidemia |
KR20230005163A (ko) | 2020-03-26 | 2023-01-09 | 씨젠 인크. | 다발성 골수종 치료 방법 |
WO2023240225A1 (en) * | 2022-06-09 | 2023-12-14 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Constitutively active polymeric sting mimics for antitumor immunity |
Family Cites Families (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2 Inc | Geänderte antikörper. |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ATE164395T1 (de) | 1990-12-03 | 1998-04-15 | Genentech Inc | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
DE69334255D1 (de) | 1992-02-06 | 2009-02-12 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür |
DE69329503T2 (de) | 1992-11-13 | 2001-05-03 | Idec Pharma Corp | Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
EP0994903B1 (en) | 1997-06-24 | 2005-05-25 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
AU759779B2 (en) | 1997-10-31 | 2003-05-01 | Genentech Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
BR9813365A (pt) | 1997-12-05 | 2004-06-15 | Scripps Research Inst | Método para produção e humanização de um anticorpo monoclonal de rato |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ATE375365T1 (de) | 1998-04-02 | 2007-10-15 | Genentech Inc | Antikörper varianten und fragmente davon |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
KR101077001B1 (ko) | 1999-01-15 | 2011-10-26 | 제넨테크, 인크. | 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체 |
PT1176195E (pt) | 1999-04-09 | 2013-07-18 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Processo para controlar a actividade de uma molécula funcional sob o ponto de vista imunológico |
KR100797667B1 (ko) | 1999-10-04 | 2008-01-23 | 메디카고 인코포레이티드 | 외래 유전자의 전사를 조절하는 방법 |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
AU7950400A (en) | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing polypeptide |
CA2393869A1 (en) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Genetech,Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
JP2003531821A (ja) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | イムノージェン インコーポレーテッド | 改変型ドキソルビシンおよびダウノルビシンを含む細胞傷害性薬剤ならびにその治療上の使用 |
WO2001053255A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | Gamma-secretase inhibitors |
GB0005251D0 (en) | 2000-03-03 | 2000-04-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
GB0008710D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
DK2857516T3 (en) | 2000-04-11 | 2017-08-07 | Genentech Inc | Multivalent antibodies and uses thereof |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
EP3263702A1 (en) | 2000-10-06 | 2018-01-03 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US7138400B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-11-21 | Merck Sharp & Dohme Limited | Sulfamides as gamma-secretase inhibitors |
KR100857943B1 (ko) | 2000-11-30 | 2008-09-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 인간 항체의 제조를 위한 형질전환 트랜스염색체 설치류 |
MXPA04001072A (es) | 2001-08-03 | 2005-02-17 | Glycart Biotechnology Ag | Variantes de glicosilacion de anticuerpos que tienen citotoxicidad celulares dependiente de anticuerpos incrementada. |
KR100988949B1 (ko) | 2001-10-25 | 2010-10-20 | 제넨테크, 인크. | 당단백질 조성물 |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
EP1500400A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION |
DE60336548D1 (de) | 2002-04-09 | 2011-05-12 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
PL373256A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-08-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. | Cells with modified genome |
EP1498491A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA |
US20050031613A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-02-10 | Kazuyasu Nakamura | Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa |
EP1498490A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-11-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION |
JP4753578B2 (ja) | 2002-06-03 | 2011-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 合成抗体ファージライブラリー |
GB0223038D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
GB0223039D0 (en) | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
GB0225474D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
SI2289936T1 (sl) | 2002-12-16 | 2017-10-30 | Genentech, Inc. | Imunoglobulinske variante in njihove uporabe |
AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
WO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 融合蛋白質組成物 |
AU2004280065A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
LT2380911T (lt) | 2003-11-05 | 2018-07-10 | Roche Glycart Ag | Antigeną surišančios molekulės, pasižyminčios padidintu fc receptoriaus surišimo afiniškumu ir efektoriaus funkcija |
KR101438983B1 (ko) | 2003-11-06 | 2014-09-05 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
GB0326039D0 (en) | 2003-11-07 | 2003-12-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
CN1961003B (zh) | 2004-03-31 | 2013-03-27 | 健泰科生物技术公司 | 人源化抗TGF-β抗体 |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
EP2360186B1 (en) | 2004-04-13 | 2017-08-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-P-selectin antibodies |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
PL1791565T3 (pl) | 2004-09-23 | 2016-10-31 | Modyfikowane cysteiną przeciwciała i koniugaty | |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
EP1824503A1 (en) * | 2004-11-10 | 2007-08-29 | Hubrecht Laboratorium | Treatment of an intestinal adenoma and/or adenocarcinoma by inhibition of notch pathway activation |
ZA200704794B (en) * | 2004-11-10 | 2008-09-25 | Hubrecht Lab | Treatment of an instestinal adenoma and/or adenocarcinoma by inhibition of notch pathway activation |
US7723477B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-05-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth |
EP1957531B1 (en) | 2005-11-07 | 2016-04-13 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
EP1973951A2 (en) | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
JP2009536527A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 最適化されたスキャフォールドを備えた結合ポリペプチド |
MX2008015541A (es) | 2006-06-06 | 2008-12-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-dll4 y metodos que los usan. |
ES2413087T3 (es) | 2006-06-13 | 2013-07-15 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para el diagnóstico y tratamiento del cáncer |
EP2471816A1 (en) | 2006-08-30 | 2012-07-04 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
AR062709A1 (es) | 2006-09-08 | 2008-11-26 | Genentech Inc | Antagonistas del gen wnt y su uso en el diagnostico y tratamiento de trastornos mediados por el wnt |
AU2007309229B8 (en) | 2006-10-19 | 2013-05-09 | Genentech, Inc. | Anti-Notch3 agonist antibodies and their use in the treatment of Notch3-related diseases |
WO2008136848A2 (en) | 2006-10-19 | 2008-11-13 | Genentech Inc. | Novel anti-notch3 antibodies and their use in the detection and diagnosis of disease |
JP5386364B2 (ja) | 2006-12-18 | 2014-01-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗Notch3アンタゴニスト抗体とNotch3関連疾患の予防及び治療におけるその使用 |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
US8088617B2 (en) | 2007-01-24 | 2012-01-03 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind the glutamate ligand binding region of Notch1 |
US8802103B2 (en) | 2007-05-15 | 2014-08-12 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for diagnosing and treating cancer |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
PE20090321A1 (es) | 2007-06-04 | 2009-04-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica |
WO2009035522A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Use of gamma secretase inhibitors and notch pathway inhibitors for treatment and prevention of renal disease |
CA2705923A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Nuvelo, Inc. | Antibodies to lrp6 |
EP2235064B1 (en) | 2008-01-07 | 2015-11-25 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
EP2303862B1 (en) | 2008-05-27 | 2016-08-24 | The Board of Regents of The University of Texas System | Wnt protein signalling inhibitors |
PL2307051T3 (pl) | 2008-07-08 | 2015-07-31 | Oncomed Pharm Inc | Środki wiążące i antagoniści Notch oraz sposoby ich zastosowania |
CA2735900A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune, Llc | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
WO2010037041A2 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Frizzled-binding agents and uses thereof |
US20130295106A1 (en) | 2008-09-26 | 2013-11-07 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Frizzled-Binding Agents And Uses Thereof |
CN102170909B (zh) | 2008-10-01 | 2015-11-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-notch2抗体和使用方法 |
EP2443151A1 (en) | 2009-06-18 | 2012-04-25 | Pfizer Inc. | Anti notch-1 antibodies |
CN105131112A (zh) | 2009-08-29 | 2015-12-09 | Abbvie公司 | 治疗用dll4结合蛋白 |
AU2010300747A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-04-26 | Genentech, Inc. | Treating Notch1-antagonist-resistant cancer (s) using Notch3 antagonists |
WO2011063237A2 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Jagged-binding agents and uses thereof |
JP5822844B2 (ja) | 2009-12-21 | 2015-11-24 | サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー | 1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンおよびその治療的使用 |
AU2011205409B2 (en) | 2010-01-12 | 2015-08-20 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Wnt-binding agents and uses thereof |
TWI535445B (zh) * | 2010-01-12 | 2016-06-01 | 安可美德藥物股份有限公司 | Wnt拮抗劑及治療和篩選方法 |
EP2523682B1 (en) | 2010-01-13 | 2015-12-16 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Notch1 binding agents and methods of use thereof |
EP2550295A1 (en) | 2010-03-24 | 2013-01-30 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-lrp6 antibodies |
JP2013530929A (ja) | 2010-04-01 | 2013-08-01 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | frizzled結合剤およびその使用 |
JP2013527761A (ja) | 2010-05-06 | 2013-07-04 | ノバルティス アーゲー | 治療的低密度リポタンパク質関連タンパク質6(lrp6)多価抗体の組成物および使用方法 |
EP2638026B1 (en) | 2010-11-12 | 2018-07-11 | Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) | Chromene derivatives and their analoga as wnt pathway antagonists |
WO2012068098A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer with dll4 antagonists |
RU2013128448A (ru) | 2010-12-08 | 2015-01-20 | Осло Юниверсити Хоспитал Хф | Производные триазола в качестве ингибиторов сигнального пути wnt |
EP2651971A1 (en) | 2010-12-14 | 2013-10-23 | The United States of America, as Represented By the Secretery, Department of Health and Human Services | Synthetic peptide inhibitors of wnt pathway |
WO2012080926A2 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Wyeth Llc | Anti-notch1 antibodies |
JP2014513071A (ja) | 2011-04-04 | 2014-05-29 | シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ | ウィント経路遮断薬 |
US8790650B2 (en) | 2011-04-28 | 2014-07-29 | Vanderbilt University | Methods of using an antibody to inhibit WNT-mediated cardiac remodeling |
EP2731625B1 (en) | 2011-07-15 | 2018-04-18 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | Rspo binding agents and uses thereof |
WO2013025446A2 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
EP3485903B1 (en) | 2011-09-23 | 2022-11-16 | Mereo BioPharma 5, Inc. | Vegf/dll4 binding agents and uses thereof |
SG10201601747XA (en) | 2012-01-18 | 2016-04-28 | Genentech Inc | Anti-LRP5 Antibodies And Methods Of Use |
US9403800B2 (en) | 2012-01-24 | 2016-08-02 | Chemregen, Inc. | Compounds for inhibition of cancer cell proliferation |
JP6545959B2 (ja) | 2012-02-11 | 2019-07-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Rスポンジン転位およびその使用方法 |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
US20130323266A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-12-05 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cancer with notch2/3 antibodies |
EP2855523A4 (en) | 2012-05-31 | 2016-02-17 | Sorrento Therapeutics Inc | ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND DLL-4 |
RU2015101803A (ru) | 2012-06-22 | 2016-08-20 | Сайтомкс Терапьютикс, Инк. | Перекрестно реактивные антитела к jagged 1/k jagged 2, активируемые антитела к jagged и способы их применения |
CA2878868A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Austin L. Gurney | Rspo3 binding agents and uses thereof |
CN104520328B (zh) | 2012-08-13 | 2019-06-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗锯齿蛋白抗体及使用方法 |
JP2014086920A (ja) | 2012-10-24 | 2014-05-12 | Toshiba Corp | テレビジョン受像機、電子機器、および基板アセンブリ |
GB201300706D0 (en) | 2013-01-15 | 2013-02-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Antibody |
-
2015
- 2015-07-09 CN CN201580036568.1A patent/CN106488775A/zh active Pending
- 2015-07-09 JP JP2017501232A patent/JP2017526641A/ja active Pending
- 2015-07-09 MX MX2017000363A patent/MX2017000363A/es unknown
- 2015-07-09 WO PCT/US2015/039790 patent/WO2016007775A1/en active Application Filing
- 2015-07-09 RU RU2017103289A patent/RU2017103289A/ru not_active Application Discontinuation
- 2015-07-09 BR BR112017000130A patent/BR112017000130A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-07-09 EP EP15741454.1A patent/EP3166627A1/en not_active Withdrawn
- 2015-07-09 KR KR1020177000146A patent/KR20170029490A/ko unknown
- 2015-07-09 CA CA2952315A patent/CA2952315A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-09 US US14/795,761 patent/US9914774B2/en active Active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022158610A1 (en) * | 2021-01-20 | 2022-07-28 | Prism BioLab Co., Ltd. | Novel bicyclic compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106488775A (zh) | 2017-03-08 |
US9914774B2 (en) | 2018-03-13 |
US20160068596A1 (en) | 2016-03-10 |
WO2016007775A1 (en) | 2016-01-14 |
CA2952315A1 (en) | 2016-01-14 |
MX2017000363A (es) | 2017-04-27 |
EP3166627A1 (en) | 2017-05-17 |
RU2017103289A (ru) | 2018-08-14 |
RU2017103289A3 (ja) | 2019-02-25 |
KR20170029490A (ko) | 2017-03-15 |
BR112017000130A2 (pt) | 2018-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2017526641A (ja) | Notch経路阻害 | |
JP6872069B2 (ja) | FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 | |
JP6311042B2 (ja) | 抗メソテリン抗体及びイムノコンジュゲート | |
TWI617580B (zh) | 抗c5抗體及使用方法 | |
JP6619047B2 (ja) | 抗jagged抗体および使用方法 | |
JP2014511106A (ja) | 抗pcsk9抗体及び使用方法 | |
TW201410706A (zh) | 抗-pcsk9抗體、調配物、劑量及使用方法 | |
KR20150128707A (ko) | 간암의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
TW201811827A (zh) | 抗TGF-β1抗體及使用方法 | |
TW201335187A (zh) | 抗lrp5抗體及使用方法 | |
TWI737469B (zh) | 跨物種抗潛伏性TGF-β1抗體及使用方法 | |
JP2021512613A (ja) | 二重特異性抗原結合分子及びその使用方法 | |
TW202216780A (zh) | 抗notch2抗體及其使用方法 | |
JP7280400B2 (ja) | 種交差性抗潜在型TGF-β1抗体の使用 | |
TW202325727A (zh) | 抗聚泛素多特異性抗體 | |
JP2024511424A (ja) | 抗igfbp7構築物およびその使用 | |
KR20150088870A (ko) | Ron 조성물 및 그의 사용 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180706 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180706 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190528 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190819 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191021 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200212 |