JP2017520605A - ４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−ｎ−メチルベンズアミドの非晶形、その組成物及びそれらの使用方法 - Google Patents

４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−ｎ−メチルベンズアミドの非晶形、その組成物及びそれらの使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2017520605A
JP2017520605A JP2017502169A JP2017502169A JP2017520605A JP 2017520605 A JP2017520605 A JP 2017520605A JP 2017502169 A JP2017502169 A JP 2017502169A JP 2017502169 A JP2017502169 A JP 2017502169A JP 2017520605 A JP2017520605 A JP 2017520605A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
amorphous form
compound
leukemia
lymphoma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2017502169A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェイ．チェン ミング
ジェイ．チェン ミング
ムスレヒディノグル ジェイル
ムスレヒディノグル ジェイル
ルチェルマン アレクサンダー
ルチェルマン アレクサンダー
ジョセフ コノリ テレンス
ジョセフ コノリ テレンス
Original Assignee
シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー
シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー, シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー filed Critical シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー
Publication of JP2017520605A publication Critical patent/JP2017520605A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本明細書において、４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの非晶形、その組成物、ならびにがん、特に、本明細書に記載される固形腫瘍及び血液がんの治療または予防のためのそれらの使用方法が提供される。【選択図】図１

Description

本出願は、２０１４年７月１４日出願の米国仮特許出願第６２／０２４，１２３号の利益を主張し、その全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
１．分野
本明細書では、４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの非晶形、その組成物、ならびにがん、特に、本明細書に記載されるような固形腫瘍及び血液がんの治療または予防のためのそれらの使用方法、ならびにこれらの方法での使用のための４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの非晶形及びその組成物が提供される。
２．背景
２．１ 製薬化合物の固体形
固体形の変化が、他の重要な製薬特徴の中でも、加工、調合、安定性、生物学的利用能、貯蔵、取り扱い（例えば、輸送）における利益または欠点を提供し得る様々な物理的及び化学的特性に影響を与え得ることを考えると、製薬化合物の固体形の同定及び選択は複雑である。結晶質固体が構造的周期性によって特徴づけられるのに対して、非晶質固体は、長い範囲の構造的秩序の欠如によって特徴づけられる。
注目すべきことに、成功裏にそれらを調製する方法は言うまでもなく、化合物の結晶形が存在するかどうかさえも先験的に予測することはできない（例えば、Ｂｒａｇａ ａｎｄ Ｇｒｅｐｉｏｎｉ，２００５，“Ｍａｋｉｎｇ ｃｒｙｓｔａｌｓ ｆｒｏｍ ｃｒｙｓｔａｌｓ：ａ ｇｒｅｅｎ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｃｒｙｓｔａｌ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３６３５−３６４５（結晶工学に関して、指示がそれほど正確ではない場合、及び／または他の系外因子がプロセスに影響を与える場合、結果を予想できない可能性がある）；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ：Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ，”ＭＲＳ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ３１：８７５−８７９（現在のところ、最も単純な分子でさえも観察可能な多形の数をコンピュータで予測することは一般に不可能である）；Ｐｒｉｃｅ，２００４，“Ｔｈｅ ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５６：３０１−３１９（“Ｐｒｉｃｅ”）；及びＢｅｒｎｓｔｅｉｎ，２００４，“Ｃｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，”ＡＣＡ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ３９：１４−２３（いずれかの信頼度で、結晶構造、まして多形を予測する能力を言及する前に、大量の学習及び実行がなお必要である）参照）。
４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドと化学的に命名された化合物及びその互変異性体（本明細書において、「化合物１」と総称される）は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、２０１４年１月１５日出願の米国特許出願第１４／１５５，４８５号に開示されている。
２．２ がん
がんは、主に、所与の正常組織から生じる異常細胞数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、あるいは所属リンパ節へ、及び遠位部位へのリンパ液または血液運搬による悪性細胞の拡散（転移）によって特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的研究により、がんは、ある特定の条件下で新生物へと進行し得る微少な前新生物変化から開始する多段階過程であることが示される。新生物病変は、特に新生物細胞が宿主免疫監視機構から逃れる条件下で、クローン的に発展し得、そして浸潤、成長、転移及び異質性の能力増加を生じる。Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ ａｎｄ Ｋａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（３ｒｄ ｅｄ．，Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３）参照。
がんは、世界的に主な死因であり、２０１２年には８２０万人の死因となっている。年間がん患者数は、２０１２年の１４００万から、次の２０年以内に２２００万まで増大すると予想される。Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ Ｎ°２９７，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１４，ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ １０ Ｊｕｎｅ ２０１４及びＧｌｏｂｏｃａｎ ２０１２，ＩＡＲＣ参照。
がん治療で現在使用されている薬剤は非常に有毒であり、しばしば非特異的である。現在の抗がん治療戦略は、典型的に急速増殖性細胞に焦点を合わせており、これによって、原発性及び転移性腫瘍を縮小することができるが、そのような効果は通常一時的であり、そしてほとんどの転移性がんの腫瘍再発がしばしば生じる。不良の１つの可能な理由は、がん幹細胞の存在である。腫瘍中のほとんどの細胞とは異なり、がん幹細胞は、明瞭な化学療法に対して耐性があり、そして治療後、それらは主として静止性のそれらの幹細胞様挙動及びそれらの薬剤輸送体の豊富な発現を通して、腫瘍の全ての細胞型を再生することができる。
がんには多くの変種があり、これは医学文献に詳細に記載されている。年齢の増加、新しいがんの発生、及び感受性群（例えば、ＡＩＤＳに感染しているか、または直射日光に過度に暴露された人々）の増加とともに、がんの発生率は上昇し続ける。しかしながら、がんの治療の選択は限定されている。したがって、がん患者を治療するために使用することができる新規方法及び組成物が、非常に高く要求されている。
本出願の第２節（背景技術）におけるいずれの参考文献の引用または特定も、その参考文献が、本出願の先行技術であることを認めるものとして解釈されるものではない。
３．概要
本明細書では、その互変異性体を含む、４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドという名称を有する化合物１：
Figure 2017520605
 の非晶形が提供される。また、非晶形の調製、単離及び特徴決定方法も提供される。
本明細書では、がん、特に固形腫瘍もしくは血液がんの治療方法であって、それを必要としている対象に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
また、本明細書では、がん転移の予防方法であって、それを必要としている対象に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法も提供される。さらに、本明細書では、対象のがん幹細胞の根絶方法であって、それを必要としている対象に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法も提供される。また、対象のがん幹細胞の分化誘導方法であって、それを必要としている対象に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法も提供される。一態様において、対象のがん幹細胞死の誘導方法であって、それを必要としている対象に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
一態様において、本明細書では、乳がん、特にトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の治療または予防方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、本明細書では、がんの治療方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量及び薬学的に許容できる担体、賦形剤または媒体を投与することを含む、方法が提供される。
別の態様において、本明細書では、がんの予防方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量及び薬学的に許容できる担体、賦形剤または媒体を投与することを含む、方法が提供される。
本実施形態は、詳細な説明、及び非限定的な実施形態を例示するように意図される実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。
４．図面の簡単な説明
化合物１の非晶形のＸＲＰＤパターンを示す。
非晶質化合物１の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。 非晶質化合物１の代表的なＤＳＣサーモグラムを示す。
非晶質化合物１の代表的なＳＥＭ像を示す。 非晶質化合物１の代表的なＳＥＭ像を示す。
非晶質化合物１の代表的な粒径分布を示す。 非晶質化合物１の代表的な粒径分布を示す。 非晶質化合物１の代表的な粒径分布を示す。
非晶形の代表的な調製プロセスを示す。
３カ月にわたる、そのＨＰＬＣ純度に基づく、非晶形の安定性の研究を示す。
３カ月にわたる、そのＸＲＰＤに基づく、非晶形の安定性の研究を示す。
５．詳細な説明
５．１ 定義
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「約」及び「およそ」という用語は、組成物もしくは剤形の成分の服用量、量または重量％に関連して使用される場合、指定された服用量、量または重量％から得られるものと同等の薬理学的効果を提供するように当業者によって認識される服用量、量または重量％を意味する。ある特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、これに関連して使用される場合、指定された服用量、量または重量％の３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内または５％以内の服用量、量または重量％を企図する。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「約」及び「およそ」という用語は、非晶形を特徴付けるために提供される数値または値の範囲、例えば、特定の温度または温度範囲、例えば、溶融、脱水、脱溶媒またはガラス転移温度を記載するもの；質量変化、例えば、温度または湿度の関数としての質量変化；例えば、質量またはパーセンテージに関連する溶媒または水含有量；あるいは例えば、ＩＲまたはラマン分光分析法またはＸＲＰＤによる分析におけるピーク位置に関連して使用される場合、値または値の範囲が、なお固体形式を記載しているが、当業者には妥当であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示す。結晶形及び非晶形を特徴決定するための技術としては、限定されないが、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量法（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折法、振動分光分析法、例えば、赤外線（ＩＲ）及びラマン分光分析法、固体及び溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光分析法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子結晶学及び定量分析、粒径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解性研究及び溶解研究が含まれる。ある特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、これに関連して使用される場合、数値または値の範囲が、記載された値または値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％または０．２５％以内で変化し得ることを示す。例えば、いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤのピーク位置の値は、なお特定のＸＲＰＤのピークを記載しながら、±０．２°２θまで変化し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「実質的に物理的に純粋な」非晶形は、結晶形などの他の固体形を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に物理的に純粋な非晶形は、重量基準で、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％または０．０１％未満の１種またはそれ以上の他の固体形を含有する。他の固体形の検出は、限定されないが、回折分析、熱分析、元素燃焼分析、分光分析、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）及び／またはＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を含む当業者に明白ないずれかの方法によって達成することができる。ある特定の実施形態において、本明細書では、実質的に物理的に純粋な化合物１の非晶質形が提供される。
本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、「実質的に化学的に純粋な」非晶形は、他の化合物（すなわち、化学的不純物）を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に化学的に純粋な非晶形は、重量基準で、約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％または０．０１％未満の１種またはそれ以上の他の化合物を含有する。他の化合物は、限定されないが、例えば、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析及び／または色層分析などの化学分析法を含む当業者に明白ないずれかの方法によって達成することができる。ある特定の実施形態において、本明細書では、実質的に化学的に純粋な化合物１の非晶質形が提供される。
「互変異性体」は、互いに平衡である化合物の異性体の形態を意味する。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境次第であり、かつ例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液であるかどうか次第で異なり得る。例えば、水溶液中、ピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる次の異性体の形態を示し得る：
Figure 2017520605
 。
当業者によって容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示し得、そして化合物１の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にある。
別途指定されない限り、「組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された成分（複数可）（示される場合、指定された量（複数可）で）、ならびに指定された量（複数可）で、直接的または間接的に、指定された成分（複数可）の組合せから得られる生成物を含む生成物を含むように意図される。「薬学的に許容できる」とは、配合物中の希釈剤、賦形剤または担体が、配合物の他の成分（複数可）と適合性があるべきであり、かつその受容個体にとって有害であってはならないことを意味する。
「固体形」という用語は、主に液体また気体状態にない物理的形態を示す。
本明細書で使用される場合、そして別途指定されない限り、「結晶質」という用語は、化合物、物質、変性物、材料、成分または生成物を記載するために使用される場合、別途指定されない限り、化合物、物質、変性物、材料、成分または生成物が、Ｘ線回折によって決定されるように、実質的に結晶質であることを意味する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，２３ｒｄ ｅｄ．，１８４３−１８４４（１９９５）参照。
別途指定されない限り、「非晶質」または「非晶形」という用語は、問題の物質、成分または生成物が、Ｘ線回折によって決定されるように、実質的に結晶質ではないことを意味する。特に、「非晶形」という用語は、無秩序な固体形、すなわち、長い範囲の結晶質の秩序が欠如している固体形を記載する。ある特定の実施形態において、物質の非晶形は、他の非晶形及び／または結晶形を実質的に含み得ない。ある特定の実施形態において、物質の非晶形は、重量基準で、約１重量％未満、約２重量％未満、約３重量％未満、約４重量％未満、約５重量％未満、約１０重量％未満、約１５重量％未満、約２０重量％未満、約２５重量％未満、約３０重量％未満、約３５重量％未満、約４０重量％未満、約４５重量％未満または約５０重量％未満の１種またはそれ以上の他の非晶形及び／または結晶形を含有し得る。ある特定の実施形態において、物質の非晶形は、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態において、物質の非晶形は、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％または約９０％、物理的及び／または化学的に純粋であり得る。ある特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物１の非晶形は、Ｘ線回折によって決定されるように、いずれの結晶度も有さない。
「治療」は、本明細書で使用される場合、障害、疾患もしくは健康状態、または障害、疾患もしくは健康状態と関連する症状の１つまたはそれ以上の全体的または部分的な軽減、あるいはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅延させること、または停止すること、あるいは障害、疾患もしくは健康状態自体の原因（複数可）を軽減するか、または根絶させることを意味する。一実施形態において、障害は、がん、特に、固形腫瘍または血液がんである。いくつかの実施形態において、「治療」は、がん、特に固形腫瘍もしくは血液がん、またはがん、特に固形腫瘍もしくは血液がんと関連する症状の全体的または部分的な軽減、あるいはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を遅延させること、または停止することを意味する。
「予防」は、本明細書で使用される場合、全体的または部分的に、障害、疾患もしくは健康状態、または障害、疾患もしくは健康状態と関連する症状の１つまたはそれ以上、特に固形腫瘍または血液がんの発症、再発または拡散を遅延させて、かつ／または回避する方法；対象が、がん、特に固形腫瘍または血液がんに罹患することを抑制する方法；あるいは、がん、特に固形腫瘍または血液がんに罹患することの対象のリスクを低減する方法を意味する。
化合物１の非晶形に関連する「有効量」という用語は、本明細書に開示されるように、障害、疾患または健康状態、あるいはその症状を治療または予防することができる量を意味する。化合物１の非晶形の有効量は、例えば、医薬組成物において、望ましい効果を及ぼすレベルにあり得；例えば、非経口投与のための単位服用量で、対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇから対象の体重１ｋｇあたり１００ｍｇまでであり得る。当業者に明白であろう通り、本明細書に開示される化合物１の非晶形の有効量は、治療される兆候の重度によって異なり得ることが予想される。
「患者」及び「対象」という用語には、本明細書で使用される場合、限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物が含まれ、一実施形態においては、ほ乳類、別の実施形態においてはヒトが含まれる。一実施形態において、対象は、固形腫瘍または血液がん、あるいはその症状を有するか、またはそれらを有するリスクがあるヒトである。一実施形態において、患者は、組織学的に、または細胞学的に確認されたＴＮＢＣを有するヒトであり、これには、標準的抗がん治療に進んだ（またはそれに耐えることができなかった）対象、または標準的抗がん治療が存在しないヒトである対象が含まれる。
本明細書で使用される場合、そして特記されない限り、「がん」という用語は、典型的に、制御されない細胞成長によって特徴づけられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか、またはそれを説明する。がんの例としては、固形腫瘍及び血液がんが含まれる。いくつかの実施形態において、がんは原発性がんであり、他では、がんは転移する。一実施形態において、がんは乳がんである。一実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
「トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）」は、本明細書で使用される場合、エストロゲンレセプター（ＥＲ）及びプロジェステロンレセプター（ＰＲ）に対応するタンパク質を発現せず、かつヒト上皮増殖因子レセプター２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）タンパク質を過度に発現しない乳がんを意味する。
本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」には、限定されないが、膀胱がん（限定されないが、表在性膀胱がんを含む）、乳がん（限定されないが、ルミナルＢ型、ＥＲ＋、ＰＲ＋及びＨｅｒ２＋乳がんを含む）、中枢神経系がん（限定されないが、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、膠腫、髄芽細胞腫及び星状細胞腫を含む）、結腸直腸がん、胃腸がん（限定されないが、胃がん、食道がん及び直腸がんを含む）、内分泌がん（限定されないが、甲状腺がん及び副腎がんを含む）、眼がん（限定されないが、網膜芽細胞腫を含む）、女性泌尿生殖器がん（限定されないが、胎盤、子宮、外陰、卵巣、子宮頸部のがんを含む）、頭頸部がん（限定されないが、いん頭、食道及び舌のがんを含む）、肝臓がん、肺がん（限定されないが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、粘膜表皮性、気管支原性、扁平上皮がん（ＳＱＣＣ）及び未分化／ＮＳＣＬＣを含む）、皮膚がん（限定されないが、黒色腫及びＳＱＣＣを含む）、軟組織がん（限定されないが、肉腫、ユーイング肉腫及び横紋筋肉腫を含む）、骨がん（限定されないが、肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫を含む）、扁平上皮がん（限定されないが、肺、食道、子宮頸部及び頭頸部がんを含む）、膵臓がん、腎臓がん（限定されないが、腎臓ウィルム腫瘍及び腎細胞がん腫を含む）ならびに前立腺がんが含まれる。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、乳がん、結腸がん、肺がんまたは膀胱がんである。１つのそのような実施形態において、固形腫瘍は、表在性膀胱がんである。別において、固形腫瘍は、肺扁平上皮がんである。さらに別の実施形態において、固形腫瘍はルミナルＢ型乳がんである。
本明細書で使用される場合、「血液がん」とは、限定されないが、白血病（限定されないが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞前駆白血病、急性前骨髄球白血病（ＡＰＭＬ）、形質細胞白血病、骨髄単芽球性／Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ骨髄単球性白血病、赤白血病及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫（限定されないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、大細胞型免疫芽球性リンパ腫を含む）ならびに多発性骨髄腫を含む。
がんに関して、抑制は、とりわけ、疾患進行の抑制、腫瘍成長の抑制、原発性腫瘍の減少、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群に寄与するものなどの腫瘍分泌ホルモンを含む）の抑制、原発性または続発性腫瘍の発生の遅延、原発性または続発性腫瘍の進行の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の遅延または重度の減少、腫瘍成長の停止及び腫瘍退縮、増殖抑制期間（Ｔｉｍｅ Ｔｏ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存期間（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ）（ＰＦＳ）の増加、全生存期間（ＯＳ）の増加によって評価され得る。本明細書で使用される場合、ＯＳは、無作為抽出からいずれかの原因による死亡までの時間を意味し、そして治療意図群において測定される。本明細書で使用される場合、ＴＴＰは、無作為抽出から客観的な腫瘍進行までの時間を意味し、ＴＴＰは死亡を含まない。本明細書で使用される場合、ＰＦＳは、無作為抽出から客観的な腫瘍進行または死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳ率は、カプラン−マイアー法を使って算出される。極端には、完全な抑制は、本明細書では、予防または化学防御を意味する。これに関して、「予防」という用語は、臨床的に明白ながんの兆候を完全に防ぐか、またはがんの前臨床的に明白なステージの兆候を防ぐことを含む。また、悪性細胞への転換の予防、あるいは前悪性細胞から悪性細胞への進行の停止または反転も、この定義によって含まれることが意図される。これには、がん発生リスクにあるものへの予防的治療が含まれる。
ある特定の実施形態において、リンパ腫の治療は、以下に示される反応及びエンドポイント定義を使用して、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に対するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＩＷＣ）によって評価され得る（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｐｆｉｓｔｎｅｒ Ｂ，Ｊｕｗｅｉｄ，ＭＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ：２００７：（２５）５７９−５８６を参照のこと）。
Figure 2017520605
Figure 2017520605
Figure 2017520605
Figure 2017520605
略語：ＣＲ、完全寛解；ＦＤＧ、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース；ＰＥＴ、陽電子放出断層撮影法；ＣＴ、コンピュータ断層撮影法；ＰＲ、部分寛解；ＳＰＤ、径の積の合計；ＳＤ、安定；ＰＤ、進行。
Figure 2017520605
 略語：ＣＲ、完全寛解；ＰＲ、部分寛解。
一実施形態において、リンパ腫のエンドポイントは、臨床的利点の証明である。臨床的利点は、生活の質の改善、あるいは患者症状、輸血必要量、頻繁な感染または他のパラメーターの低減を反映し得る。リンパ腫関連症状の再発または進行までの時間も、このエンドポイントにおいて使用することができる。
ある特定の実施形態において、ＣＬＬの治療は、その中に、及び特に以下の表に示される反応及びエンドポイント定義を使用して、ＣＬＬに対するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓによって評価され得る（Ｈａｌｌｅｋ Ｍ，Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｃａｔｏｖｓｋｙ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｕｐｄａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ−Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ １９９６ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００８；（１１１）１２：５４４６−５４５６を参照のこと）。
Figure 2017520605
Figure 2017520605
群Ａ基準は腫瘍負荷を定義し、群Ｂ基準は、造血系（または骨髄）の作用を定義する。ＣＲ（完全寛解）：基準の全てが満たされなければならず、そして患者は疾患関連の全身症状がなくならなければならない；ＰＲ（部分寛解）：群Ａの基準の少なくとも２つ及び群Ｂの基準の１つが満たされなければならない；ＳＤは、進行（ＰＤ）の欠如及び少なくともＰＲの達成の不成功であり；ＰＤ：群Ａまたは群Ｂの上記基準の少なくとも１つが達成されなければならない。多発性リンパ節の積の合計（臨床試験でＣＴスキャンによって、または一般診療で身体検査によって評価される）。これらのパラメーターは、いくつかの反応カテゴリーに無関係である。
ある特定の実施形態において、多発性骨髄腫の治療は、以下に示される反応及びエンドポイント定義を使用して、多発性骨髄腫に対するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）によって評価され得る（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ−Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１−７を参照のこと）。
Figure 2017520605
Figure 2017520605
Figure 2017520605
略語：ＣＲ、完全奏効；ＦＬＣ、遊離軽鎖；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定；ｓＣＲ、厳格な完全奏効；ＶＧＰＲ、最良部分奏効；ａ全ての反応カテゴリーは、いずれの新規治療の開始前に常に連続２回の評価が行われるよう要求される；また全てのカテゴリーは、エックス線検査が行なわれる場合、進行性または新規骨病変の周知の証明を必要としない。エックス線検査は、これらの反応必要条件を満たすために必要とされない；ｂ繰り返しの骨髄生検による確認は必要とされない；ｃクローン細胞の存在／不在はκ／λ比に基づく。免疫組織化学及び／または免疫蛍光による異常κ／λ比は、分析のための最小限１００の形質細胞を必要とする。異常クローンの存在を反映する異常比率は、＞４：１または＜１：２κ／λである。ｄ測定可能な疾患は次の測定の少なくとも１つによって定義された：骨髄形質細胞≧３０％；血清Ｍタンパク質≧１ｇ／ｄｌ（≧１０ｇｍ／ｌ）［１０ｇ／ｌ］；尿Ｍタンパク質≧２００ｍｇ／２４時間；血清ＦＬＣアッセイ：関係するＦＬＣレベル≧１０ｍｇ／ｄｌ（≧１００ｍｇ／ｌ）；ただし、血清ＦＬＣ比は異常である。
ある特定の実施形態において、がんの治療は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）によって評価され得る（Ｔｈｅｒｅａｓｓｅ Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ Ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；２０００；（９２）２０５−２１６及びＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ Ｅ．Ａ．，Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ．，Ｂｏｇａｅｒｔｓ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ；２００９；（４５）２２８−２４７を参照のこと）。新規病変の発生の有無にかかわらず、標的及び非標的病変における腫瘍反応の全ての可能な組合せに対する全反応は、次の通りである：
Figure 2017520605
 ＣＲ＝完全奏効；ＰＲ＝部分奏効；ＳＤ＝安定；及びＰＤ＝進行。
標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は、全ての標的病変の消失であり、部分奏効（ＰＲ）は、ベースライン合計最長径を参照にして標的病変の最長径の合計の少なくとも３０％の減少であり、進行（ＰＤ）は、治療開始または１つもしくはそれ以上の新規病変の発生から記録した最小合計最長径を参照にして標的病変の最長径の合計の少なくとも２０％の増加であり、かつ安定（ＳＤ）は、治療開始からの最小合計最長径を参照にして部分奏効とみなされる十分な縮小または進行とみなされる十分な増加のいずれもないことである。
非標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は、全ての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化であり；不完全奏効／安定（ＳＤ）は、１つまたはそれ以上の非標的病変の残存及び／または正常上限より高い腫瘍マーカーレベルの持続であり、そして進行（ＰＤ）は、１つまたはそれ以上の新規病変の発生及び／または既存の非標的病変の明らかな進行である。
以下に記載される手順、規約及び定義は、高度膠腫に関する反応基準に関するＲｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＲＡＮＯ）Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐからの勧告の実施に関するガイドラインを提供する（Ｗｅｎ Ｐ．，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，ＤＲ．，Ｒｅａｒｄｏｎ，ＤＡ．，ｅｔ ａｌ．Ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｈｉｇｈｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｗｏｒｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１０；２８：１９６３−１９７２）。タイムポイント奏効基準（Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｔｉｍｅ Ｐｏｉｎｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）（ＴＰＲ）に対するＲＡＮＯ基準への主要な修正は、糖質コルチコイド量の変更決定のための操作上の規約の追加、及び客観的放射線学的評価に焦点をあてるための対象の臨床的悪化要素の除去を含むことができる。ベースラインＭＲＩスキャンは、化合物治療を再開する前の手術後休憩期間の終了時に実行される評価として定義される。ベースラインＭＲＩは、完全奏効（ＣＲ）及び部分奏効（ＰＲ）の評価のための参照として使用される。それに対して、ベースラインにおいて、またはその後の評価において得られた最小ＳＰＤ（垂直径の積の合計）は、ナディア評価に定められ、そして進行の決定のための参照として利用される。いずれのプロトコル定義ＭＲＩスキャンの前の５日間、対象は、糖質コルチコイドを受け取らないか、または糖質コルチコイドの安定服用量を投与される。安定服用量は、ＭＲＩスキャンの前の連続５日間、同じ１日量として定義される。処方された糖質コルチコイド服用量が、ベースラインスキャンの前の５日間で変更される場合、糖質コルチコイドの使用が上記の基準を満たす新しいベースラインスキャンが必要とされる。以下の定義が使用される。
測定可能な病変：測定可能な病変は、二次元的に測定することができるコントラスト増強病変である。測定は、（最長径、ＬＤとしても知られる）最大増強腫瘍径から行われる。最大垂直径も同じ画像において測定される。二次元測定の十字照準線は交差するべきであり、そしてこれらの径の積が算出される。
最小径：断面が１ｍｍスキップで５ｍｍであるＴ１強調画像。測定可能な病変の最小ＬＤは、５ｍｍ×５ｍｍとして設定される。標的病変を含み、かつ／または標的病変としての指定のために、より大きい径が必要とされ得る。ベースライン後、測定のための最小必要条件より小さくなるか、または二次元測定をもはや受けることができなくなる標的病変は、５ｍｍ未満のそれぞれの径に対して５ｍｍのデフォルト値で記録される。消失した病変は、０ｍｍ×０ｍｍとして記録される。
多中心性病変：（連続とは対照的に）多中心性であるとみなされる病変は、２つ（またはそれ以上）の病変の間に正常介在脳組織が存在する病変である。増強の離散性病巣である多中心性病変については、アプローチは、組み入れ基準を満たす各増強病変を個別に測定することである。２つ（またはそれ以上）の病変の間に正常脳組織が存在しない場合、それらは、同じ病変とみなされる。
測定不能病変：上で定義した測定可能な病変の基準を満たさない全ての病変は、全ての非増強及び他の真に測定不能病変と同様に、測定不能病変とみなされる。測定不能病変は、規定の最小径に満たない（すなわち、５ｍｍ×５ｍｍ未満）増強の病巣、非増強病変（例えば、Ｔ１強調ポストコントラスト、Ｔ２強調または水抑制反転回復（ｆｌｕｉｄ−ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒｅｃｏｖｅｒｙ）（ＦＬＡＩＲ）画像に見られるような）、出血性もしくは主として嚢胞性もしくは壊死性病変、及び軟膜腫瘍を含む。出血性病変は、しばしば増強腫瘍と誤解される可能性がある本質的なＴ１強調超強度を有し、このような理由のために、プレコントラストＴ１強調画像を検討して、ベースラインまたは中間期亜急性出血を除外することができる。
ベースラインにおいて、病変を以下のように分類するものとする：標的病変：５個までの測定可能病変を、それぞれが対象の病変の代表的な少なくとも１０ｍｍ×５ｍｍを測定する標的病変として選択することができる；非標的病変：全ての測定不能病変（圧迫所見及びＴ２／ＦＬＡＩＲ所見を含む）及び標的病変として選択されないいずれの測定可能病変を含む、全ての他の病変。ベースラインにおいて、測定可能病変の定義において述べたように標的病変を測定すべきであり、全ての標的病変のＳＰＤを決定すべきである。全ての他の病変の存在を文書化するべきである。全ての治療後評価時に、標的及び非標的病変としての病変のベースライン分類を維持管理し、病変を時間の経過とともに一貫した方法で文書化し、記述する（例えば、原資料及びｅＣＲＦに同じ順序で記録する）。全ての測定可能及び測定不能病変は、変化を解釈する際の困難を減らすために試験期間中にベースラインと同じ技術を用いて評価しなければならない（例えば、対象は、同じＭＲＩスキャナで、または少なくとも同じ磁石強度を用いて撮像すべきである）。各評価時に、標的病変を測定し、ＳＰＤを算定する。非標的病変を定性的に評価し、新たな病変があれば別々に文書化する。各評価時に、タイムポイント反応を標的病変、非標的病変及び新たな病変について測定する。病変のサブセットのみを評価する場合でさえも、腫瘍の進行を立証することができる。しかし、進行が観察されない限り、全ての病変を評価する場合にのみ客観的状態（安定、ＰＲまたはＣＲ）を判定することができる。
ＣＲ及びＰＲの全タイムポイント反応の確認評価は、次回予定されている評価時に行うことができるが、スキャンが２８日未満の間隔を有する場合、確認を行うことができない。確認要件を組み込んだ最善の反応は、タイムポイントの系列から得られる。
５．２ 化合物１
本明細書で提供される非晶形、配合物及び使用方法は、その互変異性体を含む、４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドという名称を有する化合物１：
Figure 2017520605
 に関する。
化合物１は、２０１４年１月１５日出願の米国特許出願第１４／１５５，４８５号（その全内容が参照によって本明細書に組み込まれる）で提供される方法を含む、当該技術において既知の試薬及び方法を使用して調製することができる。
示された構造と、その構造を与える名称との間に差異がある場合、示された構造が、より多くの重要性を与えることは留意されるべきである。加えて、構造または構造の一部分の立体化学が、例えば、太線または破線で示されない場合、その構造または構造の一部分は、そのすべての立体異性体を含むものとして解釈される。
５．３ 化合物１の固体形
化合物１の固体形は、限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、顕微鏡法（例えば、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ））及び熱分析（例えば、示差走査熱量法（ＤＳＣ））を含む当業者に既知の数多くの方法を使用して特徴決定され得る。本明細書に提供される固体形の粒径及び粒度分布は、レーザー光散乱技術などの慣用法によって決定されてよい。
Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械によって、または試料によって、わずかに変動し得ることは理解されるべきであり、そして引用された値は絶対として解釈されず、±０．２°２θなどの許容される変動を有するものとして解釈される（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，ｐａｇｅ ２２２８（２００３）参照）。
５．３．１ 非晶形
ある特定の実施形態において、本明細書では、化合物１の非晶質形が提供される。一実施形態において、非晶形は、化合物１の無水固体形である。
一実施形態において、非晶形は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、非晶形は、図１に示されるように、１つの特徴的なＸ線ハローを有する。
一実施形態において、本明細書では、実質的に図２Ａまたは図２Ｂに示されるようなＤＳＣサーモグラムを有する化合物１の非晶形が提供される。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１００℃〜約１３５℃の範囲のガラス転移または溶融現象を含む。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、およそ０℃からおよそ２００℃まで加熱された場合、約１２５℃〜約１３５℃の範囲（例えば、図２Ａの場合、約１３２．５℃）のガラス転移または溶融現象を含む。別の実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、およそ−２５℃からおよそ２００℃まで加熱された場合、約１００℃〜約１１０℃の範囲（例えば、図２Ｂの場合、約１０６℃）のガラス転移または溶融現象を含む。一実施形態において、ＤＳＣサーモグラムは、約１６３℃〜約１６８℃、例えば、約１６３℃または約１６８℃での発熱を含む。理論によって限定されないが、化合物１の非晶形の比較的高いガラス現象及び／または融解温度のために、化合物１の非晶形は安定であり、容易に結晶形へ変換しないと考えられる。
一実施形態において、非晶形は、実質的に図３Ａまたは図３Ｂに示されるＳＥＭデジタル像を有する。
一実施形態において、非晶形は、実質的に図４Ａ、図４Ｂまたは図４Ｃに示される粒径分布パターンを有する。いくつかの実施形態において、非晶形は、約０．１μｍ〜約６０μｍの粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、非晶形は、約０．２μｍ〜約３０μｍの粒径分布を有する。さらに他において、非晶形は、約０．１μｍ〜約０．５μｍの粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、非晶形は、粒子の９０％が約１０μｍの平均径を有する粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、非晶形は、約１０μｍ未満の粒径を有する。いくつかの実施形態において、非晶形は、粒子の９０％が約１６μｍの平均径を有する粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、非晶形は、約１６μｍ未満の粒径を有する。さらに他の実施形態において、非晶形は、粒子の９０％が約２２μｍの平均径を有する粒径分布を有する。いくつかの実施形態において、非晶形は、約２２μｍ未満の粒径を有する。
一実施形態において、非晶形は、実質的に図６に示されるように、３カ月にわたってそのＨＰＬＣ純度の有意な変化を有さない。いくつかの実施形態において、３カ月にわたるＨＰＬＣ純度の変化は、約０．５％未満の減少である。他では、ＨＰＬＣ純度の変化は、３カ月にわたるＨＰＬＣ純度の約０．２５％未満または約０．３％未満の減少である。
一実施形態において、非晶形は、実質的に図７に示されるように、３カ月にわたってそのＸＲＰＤの有意な変化を有さない。
さらに別の実施形態において、非晶形は実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な非晶形は、他の固体形を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な非晶形の純度は、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上または約９９．８％以上である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１の非晶形は、実質的に非結晶質である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１の非晶形は、非結晶質である。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される化合物１の非晶形は、Ｘ線回折によって決定されるように、非結晶質である。
５．４ 製造方法
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される非晶形は、実質的に図５に示される化合物１の噴霧乾燥プロセスによって得ることができる。ある特定の実施形態において、噴霧乾燥プロセスは、１）化合物１を溶媒（例えば、メタノール）と混合すること；２）ある特定の温度（例えば、約１１０〜１３０℃または約１２１℃）まで混合物を加熱すること；３）混合物を噴霧乾燥すること；及び４）得られた固体を回収することを含む。ある特定の実施形態において、噴霧乾燥プロセスは、１）化合物１をメタノールと混合すること；２）約１２１℃まで混合物を加熱すること；３）混合物を噴霧乾燥すること；及び４）得られた固体を回収することを含む。別の実施形態において、噴霧乾燥プロセスは、１）化合物１をアセトン中で混合すること；２）混合物を噴霧乾燥すること；及び３）得られた固体を回収することを含む。理論によって限定されないが、化合物１の非晶形は、本明細書で提供された噴霧乾燥技術を使用して得られたが、標準的な蒸発方法では、化合物１の非晶形が得られなかった。
５．５ 使用方法
化合物１の非晶形は、動物またはヒトにおけるがんを治療、予防または改善するための薬剤としての有益性を有する。したがって、本明細書では、本明細書に示すがんの治療または予防を含む、化合物１の非晶形の使用が提供される。本明細書に提供される方法は、それを必要としている対象に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む。
別の態様において、本明細書では、がんの治療または予防方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍または血液腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。別の態様において、本明細書では、がんの治療または予防方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、膀胱がん（表在性膀胱がんを含む）、乳がん（ルミナルＢ型、ＥＲ＋、ＰＲ＋及びＨｅｒ２＋乳がんを含む）、中枢神経系がん（多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、膠腫、髄芽細胞腫及び星状細胞腫を含む）、結腸直腸がん、胃腸がん（胃がん、食道がん及び直腸がんを含む）、内分泌がん（甲状腺がん及び副腎がんを含む）、眼がん（網膜芽細胞腫を含む）、女性泌尿生殖器がん（胎盤、子宮、外陰、卵巣、子宮頸部のがんを含む）、頭頸部がん（いん頭、食道及び舌のがんを含む）、肝臓がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、粘膜表皮性、気管支原性、扁平上皮がん（ＳＱＣＣ）及び未分化／ＮＳＣＬＣを含む）、皮膚がん（黒色腫及びＳＱＣＣを含む）、軟組織がん（肉腫、ユーイング肉腫及び横紋筋肉腫を含む）、骨がん（肉腫、ユーイング肉腫及び骨肉腫を含む）、扁平上皮がん（肺、食道、子宮頸部及び頭頸部がんを含む）、膵臓がん、腎臓がん（腎臓ウィルム腫瘍及び腎細胞がん腫を含む）または前立腺がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、トリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、乳がん、結腸がん、肺がんまたは膀胱がんである。１つのそのような実施形態において、固形腫瘍は、表在性膀胱がんである。別において、固形腫瘍は、肺扁平上皮がんである。さらに別の実施形態において、固形腫瘍はルミナルＢ型乳がんである。
いくつかの実施形態において、血液がんは、白血病（急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞前駆白血病、急性前骨髄球白血病（ＡＰＭＬ）、形質細胞白血病、骨髄単芽球性／Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ骨髄単球性白血病、赤白血病及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）ならびに大細胞型免疫芽球性リンパ腫を含む）を含む。いくつかの実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。
いくつかの実施形態において、本明細書では、がん転移の予防方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態において、がんは転移性がん、特に、固形腫瘍及び血液がんが本明細書に記載される通りである、転移性固形腫瘍または転移性血液がんである。他の実施形態において、本明細書では、がん転移の予防方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法も提供される。なお別の態様において、本明細書では、対象のがん幹細胞の根絶方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法が提供される。他の実施形態において、本明細書では、対象のがん幹細胞の分化誘導方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法が提供される。他の実施形態において、本明細書では、対象のがん幹細胞死の誘導方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載される化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、方法が提供される。いくつかのそのような実施形態において、がんは、固形腫瘍、例えば、ＣＮＳがん（例えば、ＧＢＭ）または乳がん、あるいは血液がん、例えば、白血病である。いくつかの実施形態において、本明細書では、がん転移の予防方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
一実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者における完全奏効、部分奏効または安定のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）の達成方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、カプラン−マイアー法によって決定される、無増悪生存（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ）率の増加方法を提供する。一実施形態において、本明細書では、患者における完全奏効、部分奏効または安定のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）の達成方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
一実施形態において、本明細書では、本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者における進行のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）の予防または遅延方法を提供する。一実施形態において、進行の予防または遅延は、治療前と比較して、例えば、−３０％〜＋２０％の標的病変の全体径の変化によって特徴づけられるか、または達成される。別の実施形態において、標的病変の径の変化は、治療前と比較して、標的病変径の３０％より高い、例えば、５０％より高い全体径の減少である。別では、予防は、治療前と比較して、非標的病変の径の減少または進行の遅延によって特徴づけられるか、または達成される。一実施形態において、予防は、治療前と比較して、標的病変数の減少によって達成されるか、または特徴づけられる。他では、予防は、治療前と比較して、非標的病変の数または品質の減少によって達成されるか、または特徴づけられる。一実施形態において、予防は、治療前と比較して、標的病変の不在または消失によって達成されるか、または特徴づけられる。別では、予防は、治療前と比較して、非標的病変の不在または消失によって達成されるか、または特徴づけられる。別の実施形態において、予防は、治療前と比較して、新規病変の予防によって達成されるか、または特徴づけられる。なお別の実施形態において、予防は、治療前と比較して、がん関連悪液質または痛みの増加などの疾患進行の臨床的兆候または症状の予防によって達成されるか、または特徴づけられる。一実施形態において、本明細書では、患者における進行のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）の予防または遅延方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、治療前と比較して、患者における標的病変径の減少方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、治療前と比較して、患者における標的病変径の減少方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、治療前と比較して、患者における非標的病変径の減少方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、治療前と比較して、患者における非標的病変径の減少方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、治療前と比較して、患者における標的病変数減少の達成方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、治療前と比較して、患者における標的病変数減少の達成方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、治療前と比較して、患者における非標的病変数減少の達成方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、治療前と比較して、患者における非標的病変数減少の達成方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者における全標的病変不在の達成方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、患者における全標的病変不在の達成方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者における全非標的病変不在の達成方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、患者における全非標的病変不在の達成方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含み、治療によって、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ １．１）によって決定されるような完全奏効、部分奏効または安定が得られる、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍の治療方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍の治療方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含み、治療によって、治療前と比較して、標的病変径の減少、非標的病変径の減少ならびに／あるいは新規標的及び／または非標的病変の不在が得られる、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍の治療方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍の治療方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含み、治療によって、がん関連悪液質または痛みの増加などの臨床的進行の予防または遅延が得られる、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍の治療方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍の治療方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるようなリンパ腫などの血液がんを有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者の、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＩＷＣ） ｆｏｒ ＮＨＬ（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｐｆｉｓｔｎｅｒ Ｂ，Ｊｕｗｅｉｄ，ＭＥ，ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ：２００７：（２５）５７９−５８６を参照のこと）によって特徴づけられる治療反応の誘導方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるようなリンパ腫などの血液がんを有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者における、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＩＷＣ） ｆｏｒ ＮＨＬによって決定される完全寛解、部分寛解または安定の達成方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるようなリンパ腫などの血液がんを有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者における、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＩＷＣ） ｆｏｒ ＮＨＬによって決定される全生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、増殖抑制期間、無病生存期間または無リンパ腫生存期間の増加の達成方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＩＷＣ） ｆｏｒ ＮＨＬによって特徴づけられる治療反応の誘導方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、がん、特に多発性骨髄腫を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者の、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）（Ｄｕｒｉｅ ＢＧＭ，Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ Ｊ−Ｌ，Ｍｉｇｕｅｌ ＪＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｕｎｉｆｏｒｍ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００６；（１０）１０：１−７を参照のこと）によって評価される治療反応の誘導方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、がん、特に多発性骨髄腫を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者における、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）によって決定される厳格な完全奏効、完全奏効または最良部分奏効の達成方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、がん、特に多発性骨髄腫を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者における、全生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、増殖抑制期間または無病生存期間の増加の達成方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、患者の、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ（ＩＵＲＣ）によって評価される治療反応の誘導方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、がん、特に多形性膠芽腫（ＧＢＭ）を有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者の、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＲＡＮＯ） Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ ＧＢＭ（Ｗｅｎ Ｐ．，Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，ＤＲ．，Ｒｅａｒｄｏｎ，ＤＡ．，ｅｔ ａｌ．Ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｈｉｇｈｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ：Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｕｒｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｗｏｒｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２８：１９６３−１９７２）参照のこと）によって評価される治療反応の誘導方法を提供する。一実施形態において、ＲＡＮＯは、ＧＢＭ型の有効性の評価可能な対象と比較して、１日から６カ月の増殖抑制期間の対象の割合を確立するために使用される。別の実施形態において、本明細書では、患者の、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＲＡＮＯ） Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｆｏｒ ＧＢＭによって評価される治療反応の誘導方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍または血液がんを有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者の、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ）の改善方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、患者の、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ（ＥＣＯＧ）の改善方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍または血液がんを有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含む、患者の、Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ）結果によって評価される治療反応の誘導方法を提供する。ある特定の実施形態において、本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍または血液がんを有する患者に、化合物１の非晶形の有効量を投与することを含み、治療によって、例えば、ＰＥＴ撮像によって測定されるように、腫瘍代謝活性の減少が得られる、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍または血液がんの治療方法を提供する。別の実施形態において、本明細書では、患者の、Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ）結果によって評価される治療反応の誘導方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
さらに本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍または血液がんに関して以前に治療を受けた患者、ならびに以前に治療を受けたことがない患者の治療方法を提供する。がんを有する患者は、不均一な臨床症状を有し、そして臨床結果が変動するため、患者に与えられる治療は、患者の予後診断次第で変動してよい。熟練した臨床医は、過度の実験を行わずに、がんを有する個々の患者を治療するために効果的に使用することができる特定の二次薬剤、手術の種類及び非薬剤ベースの標準的治療の種類を容易に決定することが可能であるであろう。さらに本明細書では、がん、特に本明細書に記載されるような固形腫瘍または血液がんに関して以前に治療を受けた患者、ならびに以前に治療を受けたことがない患者の治療方法で使用するための化合物１の非晶形が提供される。
５．６ 医薬組成物及び投与経路
化合物１の非晶形は、注射、懸濁液、溶液及び乳液などの従来の調製形態で、非経口的に対象に投与することができる。単独で、または組み合わせてのいずれかで、化合物１の非晶形の静脈用製剤を提供するために有用となる可能性のある媒体としては、限定されないが、注射用水ＵＳＰ；水性媒体、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液；水混和性媒体、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール；ならびに非水性媒体、例えば、限定されないが、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、エチルオレエート、イソプロプルミリステート及びベンジルベンゾエートが含まれる。静脈内製剤は、そのような適切な液体媒体によって化合物１の非晶形を再構成することによって調製することができる。静脈内製剤の所望の濃度は、適切な体積の液体媒体によって適切な量の化合物１の非晶形を再構成することによって得ることができる。静脈内製剤の所望の濃度は、静脈内製剤を必要としている患者への治療有効量の化合物１の非晶形を提供し、そして患者における化合物１の非晶形の治療有効濃度を維持する。治療有効である服用量は、静脈内製剤が患者に送達される速度及び静脈内製剤の濃度次第である。
医薬組成物における化合物１の非晶形の有効量は、所望の効果をもたらす濃度であり得；例えば、非経口投与のための単位服用量で、対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇであり得る。
対象に投与される化合物１の非晶形の服用量は、むしろ広範囲に可変的であり、かつ医療専門家の判断次第であることが可能である。一般に、化合物１の非晶形は、対象の体重１ｋｇあたり約０．００５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約１０ｍｇの服用量で、１週間に１回から７回、２週ごとに１回、３週ごとに１回または４週ごとに１回投与することができるが、上記服用量は、対象の年齢、体重及び健康状態ならびに投与の種類次第で適切に変更され得る。一実施形態において、服用量は、対象の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約５ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約１ｍｇ、対象の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約０．７５ｍｇまたは対象の体重１ｋｇあたり約０．２５ｍｇ〜対象の体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇである。一実施形態において、１週間あたり一服用量が与えられる。他では、１週間あたり２、３または４回、一服用量が与えられる。なお他では、２週間あたり、３週間あたり、または４週間あたり一服用量が与えられる。いかなるケースにおいても、投与される化合物１の非晶形の量は、活性成分の溶解性、使用された製剤及び投与経路などの要因次第である。
別の実施形態において、本明細書では、約０．３７５ｍｇ／服用量〜約７５０ｍｇ／服用量、約０．７５ｍｇ／服用量〜約３７５ｍｇ／服用量、約３．７５ｍｇ／服用量〜約７５ｍｇ／服用量、約７．５ｍｇ／服用量〜約５５ｍｇ／服用量または約１８ｍｇ／服用量〜約３７ｍｇ／服用量の化合物１の非晶形の、それを必要とする対象への投与を含む、疾患または障害の治療または予防方法が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、約１ｍｇ／服用量〜約１２００ｍｇ／服用量、約１０ｍｇ／服用量〜約１２００ｍｇ／服用量、約１００ｍｇ／服用量〜約１２００ｍｇ／服用量、約４００ｍｇ／服用量〜約１２００ｍｇ／服用量、約６００ｍｇ／服用量〜約１２００ｍｇ／服用量、約４００ｍｇ／服用量〜約８００ｍｇ／服用量または約６００ｍｇ／服用量〜約８００ｍｇ／服用量の化合物１の非晶形の、それを必要とする対象への投与を含む、疾患または障害の治療または予防方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、４００ｍｇ／服用量、６００ｍｇ／服用量または８００ｍｇ／服用量の化合物１の非晶形の、それを必要とする対象への投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に開示される方法は、２０ｍｇ／服用量、４０ｍｇ／服用量、８０ｍｇ／服用量、１６０ｍｇ／服用量、３２０ｍｇ／服用量または６５０ｍｇ／服用量の化合物１の非晶形の、それを必要とする対象への投与を含む。
別の実施形態において、本明細書では、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物１の非晶形を含む単位服用量剤形が提供される。
特定の実施形態において、本明細書では、約１００ｍｇまたは４００ｍｇの化合物１の非晶形を含む単位服用量剤形が提供される。特定の実施形態において、本明細書では、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇまたは６５０ｍｇの化合物１の非晶形を含む単位服用量剤形が提供される。
別の実施形態において、本明細書では、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１３４ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３２０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、６３７ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８０５ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇの化合物１の非晶形を含む単位服用量剤形が提供される。
化合物１の非晶形は、１日１回、２回、３回、４回またはそれ以上投与することができる。特定の実施形態において、６００ｍｇ以下の服用量は、１日１回の服用量として投与され、そして６００ｍｇより多い服用量は、全１日服用量の半分に相当する量で１日２回投与される。
別の実施形態において、本明細書では、有効量の化合物１の非晶形及び薬学的に許容できる担体または媒体を含む組成物が提供される。ここで、薬学的に許容できる担体媒体は、賦形剤、希釈剤またはそれらの混合物を含むことができる。一実施形態において、組成物は医薬組成物である。
組成物は、溶液、非経口溶液及び懸濁液などの形態であることができる。組成物は、単一バイアルまたは都合のよい体積の液体であり得る投与単位において、単一用量または単一用量の都合のよい分画を含有するように配合されることができる。一実施形態において、溶液は、塩酸塩などの水溶性塩から調製される。一般に、全ての組成物は、製薬化学の周知の方法に従って調製される。
化合物１の非晶形の効果は、適切な製剤によって遅延または延期することができる。化合物１の非晶形を、それが血清にゆっくりと分散することを可能にする油状または乳化媒体中に溶解または懸濁することによって、非経口製剤を長期間効果があるようにさせることができる。
一実施形態において、本明細書では、約０．１〜５重量％の化合物１の非晶形、約５０〜８０重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、約５〜３０重量％のエタノール（ＥｔＯＨ）及び約１５〜４５重量％の生理食塩水を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．４重量％、約０．８重量％または約１．６３重量％の化合物１の非晶形を含有する。
一実施形態において、本明細書では、約５４重量％のＰＥＧ、約１８重量％のＥｔＯＨ及び約２８重量％の生理食塩水を含む溶液中で再構成された化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、再構成された溶液は、約１〜３重量％の化合物１の非晶形を含む。ある特定の実施形態において、再構成された溶液は、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．４重量％、約０．８重量％または約１．６３重量％の化合物１の非晶形を含む。特定の実施形態において、再構成された溶液は、約４０ｍＬの体積で投与される。
一実施形態において、本明細書では、約５４．１重量％のＰＥＧ、約１７．７重量％のＥｔＯＨ及び約２８．２重量％の生理食塩水を含む溶液中で再構成された化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、再構成された溶液は、約１〜３重量％の化合物１の非晶形を含む。ある特定の実施形態において、再構成された溶液は、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．４重量％、約０．８重量％または約１．６３重量％の化合物１の非晶形を含む。特定の実施形態において、再構成された溶液は、約４０ｍＬの体積で投与される。
一実施形態において、本明細書では、約６５．６重量％のＰＥＧ、約１０．５重量％のＥｔＯＨ及び約２３．９重量％の生理食塩水を含む溶液中で再構成された化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、再構成された溶液は、約１〜３重量％の化合物１の非晶形を含む。ある特定の実施形態において、再構成された溶液は、約１．７重量％の化合物１の非晶形を含む。
一実施形態において、本明細書では、約０ｇ〜約６０ｇのＰＥＧ、約０ｇ〜約２０ｇのＥｔＯＨ及び約０ｇ〜約２０ｇの生理食塩水を含む約０．５ｇ〜約１００ｇの液体中に、約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇまたは約６５０ｍｇの化合物１の非晶形を含有する。
一実施形態において、本明細書では、約１ｇ〜約６０ｇのＰＥＧ、約１ｇ〜約２０ｇのＥｔＯＨ及び約１ｇ〜約２０ｇの生理食塩水を含む約０．５ｇ〜約１００ｇの液体中に、約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇまたは約６５０ｍｇの化合物１の非晶形を含有する。
一実施形態において、本明細書では、約０ｇ〜約８０ｇのＰＥＧ、約０ｇ〜約２０ｇのＥｔＯＨ及び約０ｇ〜約２０ｇの生理食塩水を含む約０．５ｇ〜約１００ｇの液体中に、約０．１ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書では、約１ｇ〜約６０ｇのＰＥＧ、約１ｇ〜約２０ｇのＥｔＯＨ及び約１ｇ〜約２０ｇの生理食塩水を含む約０．５ｇ〜約１００ｇの液体中に、約０．１ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書では、約１０ｇ〜約５０ｇのＰＥＧ、約１ｇ〜約１０ｇのＥｔＯＨ及び約５ｇ〜約１５ｇの生理食塩水を含む約３ｇ〜約７５ｇの液体中に、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書では、約１０ｇ〜約５０ｇのＰＥＧ、約１ｇ〜約１０ｇのＥｔＯＨ及び約５ｇ〜約１５ｇの生理食塩水を含む約１５ｇ〜約７５ｇの液体中に、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書では、約１５ｇ〜約４０ｇのＰＥＧ、約２．５ｇ〜約５．５ｇのＥｔＯＨ及び約７．５ｇ〜約９．５ｇの生理食塩水を含む約２５ｇ〜約５５ｇの液体中に、約０．１ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書では、約１５ｇ〜約３０ｇのＰＥＧ、約２．５ｇ〜約５．５ｇのＥｔＯＨ及び約７．５ｇ〜約９．５ｇの生理食塩水を含む約２５ｇ〜約４５ｇの液体中に、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書では、約１ｇ〜約１０ｇのＰＥＧ、約０．１ｇ〜約５ｇのＥｔＯＨ及び約０．５ｇ〜約５ｇの生理食塩水を含む約３．５ｇ〜約２０ｇの液体中に、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書では、約４．５ｇ〜約６．５ｇのＰＥＧ、約０．５ｇ〜約１．５ｇのＥｔＯＨ及び約１．０ｇ〜約２．５ｇの生理食塩水を含む約６ｇ〜約１１ｇの液体中に、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態において、本明細書では、約６３７ｍｇの化合物１の非晶形、約２４．３ｇのＰＥＧ、約３．９ｇのＥｔＯＨ及び約８．９ｇの生理食塩水を含む医薬組成物が提供される
一実施形態において、本明細書では、化合物１の非晶形（例えば、約６３７ｍｇまたは約１３４ｍｇ）及び約２６．３ｇのＰＥＧ、約４．２ｇのＥｔＯＨ及び約９．６ｇの生理食塩水を含む医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の非晶形を含む。
一実施形態において、本明細書では、約０ｇ〜約６０ｇのＰＥＧ、約０ｇ〜約２０ｇのＥｔＯＨ及び約０ｇ〜約２０ｇの生理食塩水を含む約０．５ｇ〜約１００ｇの液体中に、０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇまたは約６５０ｍｇの化合物１の非晶形を含有する。
一実施形態において、本明細書では、約１ｇ〜約６０ｇのＰＥＧ、約１ｇ〜約２０ｇのＥｔＯＨ及び約１ｇ〜約２０ｇの生理食塩水を含む約０．５ｇ〜約１００ｇの液体中に、０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの化合物１の非晶形を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約３２０ｍｇまたは約６５０ｍｇの化合物１の非晶形を含有する。
ある特定の実施形態において、本明細書において医薬組成物中で使用されるＰＥＧは、約３００ｇ／モル〜約１０００ｇ／モルの分子量を有する。ある特定の実施形態において、本明細書において医薬組成物中で使用されるＰＥＧは、ＰＥＧ−３００である。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、実質的に純粋な化合物１の非晶形を含む化合物１の非晶形を含む。
６．実施例
限定ではなく、実例として、以下の例を提示する。記載及び実施例において、以下の略語が使用される。
ＤＳＣ： 示差走査熱分析
ＥｔＯＨ： エタノール
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＰＥＧ： ポリエチレングリコール
ＸＲＰＤ： Ｘ線粉末回折
６．１ 分析方法
固体試料をＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤ分析は、１．５４ÅにおいてＣｕ Ｋα線を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＥｍｐｙｒｅａｎまたはＴｈｅｒｍｏ ＡＲＬ Ｘ’ＴＲＡ Ｘ線粉末回折計において実行した。
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ測定器には、ファインフォーカスＸ線管が設置されていた。Ｘ線発生装置の電圧及びアンペア数は、それぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定された。発散スリットは１／１６°及び１／８°に設定され、そして受光スリットは１／１６°に設定された。回折線は、Ｐｉｘｅｌ ２Ｄ検出素子を使用して測定された。シータ−２シータ連続スキャンを、試料スピニング速度４で、ステップサイズ０．０１３または０．０２６において、３°から４０°２θまでに設定した。焼結アルミナ基準を使用して、ピーク位置を確認した。
Ｔｈｅｒｍｏ ＡＲＬ Ｘ’ＴＲＡ測定器には、ファインフォーカスＸ線管が設置されていた。Ｘ線発生装置の電圧及びアンペア数は、それぞれ、４５ｋＶ及び４０ｍＡに設定された。発散スリットは４ｍｍ及び２ｍｍに設定され、そして測定スリットは０．５ｍｍ及び０．２ｍｍに設定された。回折線は、Ｐｅｌｔｉｅｒ−冷却Ｓｉ（Ｌｉ）固体検出素子を使用して測定された。２．４０°／分（０．５秒／０．０２°ステップ）において、１．５°から４０°２θまでのシータ−２シータ連続スキャンを使用した。焼結アルミナ基準を使用して、ピーク位置を確認した。
ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒにおいて、ＤＳＣ分析を実行した。インジウムが校正基準として使用された。およそ２〜５ｍｇの試料をＤＳＣパン中に配置した。試料を、最終温度３００℃まで、１０℃／分の速度において、窒素下で加熱した。融点を外挿開始温度として報告した。
試料のモフォロジー分析は、Ｅｖｅｎ Ｍｉｎｉ ＳＥＭにおいて実行した。少量の試料を試料ホルダー上に分散し、次いで、金でコーティングし、そして５００倍の倍率で調査した。
６．２ 非晶形の調製
化合物１の非晶形は、図５に示される化合物１の噴霧乾燥プロセスから得られた。噴霧乾燥プロセスは、（１）２５℃において化合物１をメタノールと混合して、懸濁液を得ること；（２）１２１℃まで加熱すること；（３）表１または表２の条件下で噴霧乾燥して、非晶質固体形を得ること；及び（４）得られた固体を回収することを含む。あるいは、噴霧乾燥プロセスは、（１）化合物１をアセトンと混合して、溶液を得ること；（２）表３の条件下で噴霧乾燥して、非晶質固体形を得ること；及び（３）得られた固体を回収することを含む。得られた化合物１の非晶形は、エタノール中に易溶性であることがわかった。
表１．噴霧乾燥条件Ａ
Figure 2017520605
 * 噴霧化圧力は実行中一定して上昇した
** 乾燥収率は、乾燥バルク及び乾燥ＳＤＰ試料のみを含む
表２．噴霧乾燥条件Ｂ
Figure 2017520605
表３．噴霧乾燥条件Ｃ
Figure 2017520605
非晶形ＸＲＰＤは、図１に示されるように、結晶質回折パターンを含まず、そして非晶質化合物に典型的なハローを有する。非晶質化合物１の代表的なＤＳＣサーモグラムを図２Ａ及び図２Ｂに示す。これらは、代表的なガラスの転移及び／または融解温度を示す。
図３Ａ及び図３Ｂは、非晶質化合物１の代表的なＳＥＭ像である。
非晶質化合物１の代表的な粒径分布パターンを、図４Ａ、図４Ｂ及び図４Ｃに示す。
安定性の研究は、非晶形が、図６に示すように、そのＨＰＬＣ純度で、または図７に示すように、そのＸＲＰＤでのいずれかで、３カ月にわたって化学的及び物理的に安定であることを示した。
６．３ 非晶形の溶解
ある特定の条件下での化合物１の非晶形の溶解時間を表４に提示する。
表４．化合物１の非晶形の溶解時間
Figure 2017520605
６．４ 非晶形の配合物
化合物１の非晶形を含有する配合物及び服用量を表５、表６及び表７に提示する。
表５．配合物Ａ及びＢ
Figure 2017520605
表６．追加的配合物
Figure 2017520605
表７．服用量
Figure 2017520605
６．１ 非晶質化合物１の用量調製手順
再構成手順
表８．薬物製品中間体（ＤＰＩ）バイアル及び再構成キット
Figure 2017520605
Figure 2017520605
全再構成は、ＩＳＯクラス５空気清浄度環境及び生物学用安全キャビネット下で実行されるべきである。使用された全注射器は滅菌されていなければならない。この手順における針は、１６Ｇ １インチまたは１８Ｇ １インチのＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｇｌｉｄｅ針である。全バイアルストッパーは、貫通前に７０％のイソプロピルアルコールで殺菌されなければならない。無菌薬物調製についての現場特有の手順に従わなければならない。ＤＰＩバイアルを冷蔵庫から取り出し、そして以下のステップの開始の１０分間前に、制御された室温にさせる。
１８Ｇ針を使用して、バイアル２に挿入して、バイアルを裏返し、そして４．６ｍｌのエタノールを引き出す。針を有する注射器をバイアル２から取り外し、そしてバイアル１中にエタノールを注入し、バイアル内の圧力のバランスを取るため、最後にバイアル１から同体積の空気を確実に引き出す。針を有する注射器をバイアル１から取り外し、そして激しく振盪し、バイアルの壁からいずれの粉末も除去する。白色の沈殿物がバイアルの壁を均一に被覆するまで、およそ３分間、上下に激しく振盪する。１６Ｇ針を使用して、バイアル３に挿入させ、バイアルを裏返し、そして２６．３ｍｌのＰＥＧ／エタノールを引き出す。針を有する注射器をバイアル３から取り外し、バイアル１中に挿入し、そして溶液を白色沈殿に注入する。バイアルの壁から全ての白色沈殿を除去するために、バイアル１を回転させる。次いで、固体が完全に溶解するまで、最低５分間、激しく上下に振盪する。１８Ｇ針を有する注射器をバイアル４に取り付け、バイアルを裏返し、そして１０．３ｍｌの生理食塩水を引き出す。針を有する注射器をバイアル４から取り外し、針を有する注射器をバイアル１に取り付け、そして溶液に直接注入する。バイアル内の圧力のバランスを取るため、最後にバイアル１から同体積の空気を確実に引き出す。注記：溶液中で最初のクラッシュアウトがあるであろう。これは予想され、そして振盪時に明確になるべきであり、またバイアルはこのプロセスの間に温かくなるであろう。注入直後に、針を有する注射器を取り外し、そしておよそ３分間、激しく上下に振盪する。溶液は透明なままであるべきである。注記：微細発砲が存在し得、これは予想される。１６Ｇ針を有する注射器をバイアル１に取り付け、バイアル１を裏返し、そして以下の表で概説された用量に従って、バイアル１（親バイアル）から適切な量の溶液を引き出す。
表９．用量調製
Figure 2017520605
針を有する注射器をバイアル１から取り外し、針を有する注射器をバイアル７に取り付け、そしてバイアル７に溶液を注入する。バイアル７内の圧力のバランスを取るため、最後にバイアル７から同体積の空気を確実に引き出す。１６Ｇ針を有する注射器をバイアル５に取り付け、バイアル５を裏返し、そして上記の表によって概説された用量に従って、適切な量のＱＳ溶液を引き出す。針を有する注射器をバイアル５から取り外し、針を有する注射器をバイアル７に挿入し、そして溶液にバイアル７に注入する。バイアル７内の圧力のバランスを取るため、最後にバイアル７から同体積の空気を確実に引き出す。針を有する注射器をバイアル７から取り外し、１５秒間、激しく振盪し、混合する。最終体積は約４０ｍｌであるべきである。１６Ｇ針を有する注射器をバイアル７に取り付け、バイアル７を裏返し、そして全４０ｍｌの最終溶液を引き出す。
対象投与手順
溶解していない薬物粒子によって誘導される可能性がある薬物析出を防ぐために、最終溶液は、可能な限り早く、そして８時間以前に０．２μｍインラインフィルターを通して対象に投与されるべきであり、かつ上記の「再構成手順」の後の現場間での輸送のために、制御された室温（１５℃〜３０℃）に保持されるべきである。注射器をバイアル７から取り外し、そしてシリンジポンプ上に配置する。対象への投与のため、０．２ミクロン Ｕｌｔｒａｓｉｔｅ Ｆｉｌｔｅｒｅｄ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｅｔを注射器に取り付ける。注入前に管の下準備を行う。バイアル６からＱＳ溶液で患者ラインを洗い流す。全４０ｍｌの最終溶液の１時間にわたる投与のためにポンプを設定する。投与後、バイアル６からＱＳ溶液で患者ラインを洗い流す。
本明細書で開示された実施形態は、開示された実施形態のいくつかの態様の例示として意図される実施例において開示された特定の実施形態によって範囲を限定されず、かつ機能的に同等であるいずれの実施形態も、本開示によって含まれる。実際に、本明細書に開示された実施形態の種々の修正は、本明細書に示されるもの及び記載されるものに加えられるものであり、当業者に明らかになるであろう。かつそれらは、添付の請求の範囲に含まれるように意図される。
多くの参考文献が引用されているが、それらの開示は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、本明細書で提供される治療方法で使用するためのものである。

Claims (38)

  1. 化合物１またはその互変異性体：
    Figure 2017520605
     を含む非晶形。
  2. 実質的に図１に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の非晶形。
  3. 無水である、請求項１に記載の非晶形。
  4. 実質的に非晶質である、請求項１に記載の非晶形。
  5. がんの治療及び予防方法であって、それを必要としている対象に、化合物１の有効量を投与することを含み、前記がんが、固形腫瘍または血液がんである、前記方法。
  6. 前記固形腫瘍が、膀胱がん、乳がん、中枢神経系がん、結腸直腸がん、胃腸がん、内分泌がん、眼がん、女性泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、軟組織がん、骨がん、扁平上皮がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がんまたはトリプルネガティブ乳がんである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記固形腫瘍が、トリプルネガティブ乳がんである、請求項５に記載の方法。
  8. 前記血液がんが、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項５に記載の方法。
  9. 前記白血病が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞前駆白血病、急性前骨髄球白血病（ＡＰＭＬ）、形質細胞白血病、骨髄単芽球性／Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ骨髄単球性白血病、赤白血病、Ｍ−ＣＭＬ及びＭ−ＡＭＬから選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び大細胞型免疫芽球性リンパ腫から選択される、請求項８に記載の方法。
  11. 前記血液がんが、多発性骨髄腫である、請求項５に記載の方法。
  12. がん転移の予防方法であって、それを必要としている対象に、請求項１に記載の非晶形の有効量を投与することを含む、前記方法。
  13. がん幹細胞の根絶方法であって、それを必要としている対象に、請求項１に記載の非晶形の有効量を投与することを含む、前記方法。
  14. がん幹細胞の分化誘導方法であって、それを必要としている対象に、請求項１に記載の非晶形の有効量を投与することを含む、前記方法。
  15. がん幹細胞死の誘導方法であって、それを必要としている対象に、請求項１に記載の非晶形の有効量を投与することを含む、前記方法。
  16. 前記がんが、固形腫瘍または血液がんである、請求項１２、１３、１４または１５に記載の方法。
  17. 前記固形腫瘍が、膀胱がん、乳がん、中枢神経系がん、結腸直腸がん、胃腸がん、内分泌がん、眼がん、女性泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、軟組織がん、骨がん、扁平上皮がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がんまたはトリプルネガティブ乳がんである、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記固形腫瘍が、トリプルネガティブ乳がんである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記血液がんが白血病である、請求項１６に記載の方法。
  20. 約０．１〜５重量％の請求項１に記載の非晶形、約５０〜８０重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、約５〜３０重量％のエタノール（ＥｔＯＨ）及び約１５〜４５重量％の生理食塩水を含む、医薬組成物。
  21. 約１ｇ〜約６０ｇのＰＥＧ、約１ｇ〜約２０ｇのＥｔＯＨ及び約１ｇ〜約２０ｇの生理食塩水を含む、約０．５ｇ〜約１００ｇの液体中に、約０．１ｍｇ〜約１５００ｍｇの請求項１に記載の非晶形を含む、医薬組成物。
  22. 薬剤としての使用するための、請求項１に記載の非晶形。
  23. がんの治療方法で使用するための、請求項１に記載の非晶形であって、前記方法が、それを必要としている対象に、前記非晶形の有効量を投与することを含み、前記がんが固形腫瘍または血液がんである、前記非晶形。
  24. がんの予防方法で使用するための、請求項１に記載の非晶形であって、前記方法が、それを必要としている対象に、前記非晶形の有効量を投与することを含み、前記がんが固形腫瘍または血液がんである、前記非晶形。
  25. 前記固形腫瘍が、膀胱がん、乳がん、中枢神経系がん、結腸直腸がん、胃腸がん、内分泌がん、眼がん、女性泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、軟組織がん、骨がん、扁平上皮がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がんまたはトリプルネガティブ乳がんである、請求項２３または２４に記載の使用のための非晶形。
  26. 前記固形腫瘍が、トリプルネガティブ乳がんである、請求項２３または２４に記載の使用のための非晶形。
  27. 前記血液がんが、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項２３または２４に記載の使用のための非晶形。
  28. 前記白血病が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞前駆白血病、急性前骨髄球白血病（ＡＰＭＬ）、形質細胞白血病、骨髄単芽球性／Ｔ−ＡＬＬ、Ｂ骨髄単球性白血病、赤白血病、Ｍ−ＣＭＬ及びＭ−ＡＭＬから選択される、請求項２７に記載の使用のための非晶形。
  29. 前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び大細胞型免疫芽球性リンパ腫から選択される、請求項２７に記載の使用のための非晶形。
  30. 前記前記血液がんが、多発性骨髄腫である、請求項２３または２４に記載の使用のための非晶形。
  31. がん転移の予防方法で使用するための、請求項１に記載の非晶形であって、前記方法が、それを必要としている対象に、前記非晶形の有効量を投与することを含む、前記非晶形。
  32. がん幹細胞の根絶方法で使用するための、請求項１に記載の非晶形であって、前記方法が、それを必要としている対象に、前記非晶形の有効量を投与することを含む、前記非晶形。
  33. がん幹細胞の分化誘導方法で使用するための、請求項１に記載の非晶形であって、前記方法が、それを必要としている対象に、前記非晶形の有効量を投与することを含む、前記非晶形。
  34. がん幹細胞死の誘導方法で使用するための、請求項１に記載の非晶形であって、前記方法が、それを必要としている対象に、前記非晶形の有効量を投与することを含む、前記非晶形。
  35. 前記がんが、固形腫瘍または血液がんである、請求項３１、３２、３３または３４に記載の使用のための非晶形。
  36. 前記固形腫瘍が、膀胱がん、乳がん、中枢神経系がん、結腸直腸がん、胃腸がん、内分泌がん、眼がん、女性泌尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、軟組織がん、骨がん、扁平上皮がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がんまたはトリプルネガティブ乳がんである、請求項３５に記載の使用のための非晶形。
  37. 前記固形腫瘍が、トリプルネガティブ乳がんである、請求項３６に記載の使用のための非晶形。
  38. 前記血液がんが白血病である、請求項３５に記載の使用のための非晶形。
JP2017502169A 2014-07-14 2015-07-13 ４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−ｎ−メチルベンズアミドの非晶形、その組成物及びそれらの使用方法 Pending JP2017520605A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462024123P 2014-07-14 2014-07-14
US62/024,123 2014-07-14
PCT/US2015/040127 WO2016010887A1 (en) 2014-07-14 2015-07-13 Amorphous form of 4-((4(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2017520605A true JP2017520605A (ja) 2017-07-27

Family

ID=55023127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017502169A Pending JP2017520605A (ja) 2014-07-14 2015-07-13 ４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−ｎ−メチルベンズアミドの非晶形、その組成物及びそれらの使用方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9434735B2 (ja)
EP (1) EP3177625A4 (ja)
JP (1) JP2017520605A (ja)
KR (1) KR20170029605A (ja)
CN (1) CN106715434A (ja)
AU (1) AU2015289930A1 (ja)
CA (1) CA2954997A1 (ja)
EA (1) EA201790188A1 (ja)
NZ (1) NZ629796A (ja)
WO (1) WO2016010887A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (ja) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
EP1017384B1 (en) 1997-09-26 2004-11-10 Zentaris GmbH Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
JP2004520299A (ja) 2000-12-12 2004-07-08 ニューロジェン・コーポレーション スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
CA2458699C (en) 2001-09-04 2010-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments
EP1438048A1 (en) 2001-10-18 2004-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
NZ536123A (en) 2002-05-06 2006-09-29 Genelabs Tech Inc Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
EP1556053A4 (en) 2002-10-31 2006-04-19 Amgen Inc ANTI-INFLAMMATORY AGENTS
CA2512646A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
SI1599478T1 (sl) 2003-02-26 2007-10-31 Boehringer Ingelheim Pharma Dihidropteridinoni, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba kot zdravila
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
JP2006524289A (ja) 2003-04-23 2006-10-26 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション Ｐｅｇ−ワートマニンコンジュゲート
SI1633766T1 (sl) 2003-05-30 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Modificirani analogi fluoriranih nukleozidov
WO2005013894A2 (en) 2003-06-26 2005-02-17 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cgrp receptor antagonists
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006036883A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
CA2577588C (en) 2004-10-29 2013-09-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
AU2005316668B2 (en) 2004-12-13 2012-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
US8129403B2 (en) 2005-02-16 2012-03-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
MX2007012393A (es) 2005-04-05 2008-02-22 Pharmacopeia Inc Derivados de purina e imidazopiridina para la inmunosupresion.
SI3184526T1 (sl) * 2005-12-13 2019-03-29 Incyte Holdings Corporation Derivati pirolo(2,3-D)pirimidina kot inhibitorji Janus kinaze
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
AU2007281468B2 (en) 2006-08-02 2012-12-06 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
EP2364702A3 (en) 2006-09-05 2012-01-25 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
US20100144738A1 (en) 2006-09-05 2010-06-10 William Bornmann Inhibitors of c-met and uses thereof
AR063142A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
CN101679432B (zh) 2006-10-19 2015-04-22 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物、其组合物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
KR101504669B1 (ko) 2006-10-19 2015-03-20 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP2011516580A (ja) 2008-04-11 2011-05-26 バイオノボ・インコーポレーテッド トウサイカチｇｌｅｄｉｔｓｉａｓｉｎｅｎｓｉｓｌａｍの抽出物を用いる抗癌方法
WO2009131687A2 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
EP3037421A3 (en) 2008-11-25 2016-11-30 University Of Rochester Mlk inhibitors and methods of use
EP3091021B1 (en) 2009-10-26 2019-08-28 Signal Pharmaceuticals, LLC Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
EP2531194B1 (en) 2010-02-03 2018-04-18 Signal Pharmaceuticals, LLC Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
US20120028972A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity
CN105039520A (zh) 2011-08-03 2015-11-11 西格诺药品有限公司 作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定
UA110259C2 (uk) 2011-09-22 2015-12-10 Пфайзер Інк. Похідні піролопіримідину і пурину
TWI708605B (zh) 2011-10-19 2020-11-01 標誌製藥公司 以ｔｏｒ激酶抑制劑治療癌症
IN2014CN04037A (ja) 2011-12-02 2015-10-23 Signal Pharm Llc
WO2013106792A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
ES2742398T3 (es) 2012-02-24 2020-02-14 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico usando una terapia de combinación de inhibidores de TOR quinasa
EP2825170B1 (en) 2012-03-15 2018-05-09 Signal Pharmaceuticals, LLC Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
WO2013138560A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
MY182650A (en) 2012-03-15 2021-01-27 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
KR102181365B1 (ko) 2012-08-06 2020-11-23 에이시아 바이오사이언시스 인코포레이티드. 단백질 키나아제 억제제로서 새로운 피롤로피리미딘 화합물
AU2013202768B2 (en) 2012-10-18 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
CA2897985A1 (en) * 2013-01-16 2014-07-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170029605A (ko) 2017-03-15
US9434735B2 (en) 2016-09-06
EP3177625A1 (en) 2017-06-14
WO2016010887A1 (en) 2016-01-21
AU2015289930A1 (en) 2017-03-02
EA201790188A1 (ru) 2017-07-31
NZ629796A (en) 2015-12-24
CA2954997A1 (en) 2016-01-21
CN106715434A (zh) 2017-05-24
EP3177625A4 (en) 2018-02-14
US20160009722A1 (en) 2016-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2751921T3 (es) Tratamiento del cáncer con inhibidores de la quinasa TOR
JP6298539B2 (ja) がんを処置する方法
JP6310144B2 (ja) がんを処置するための組み合わせ
CN105339009A (zh) 用于治疗癌症的包括tor激酶抑制剂和5-取代喹唑啉酮化合物的组合疗法
TWI631950B (zh) 藉二氫吡𠯤并吡𠯤治療癌症
TW201534305A (zh) 使用組合療法治療癌症之方法
CA2909579A1 (en) Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acrylamide for treating cancer
CN109819649B (zh) 氨基嘌呤化合物的固体形式及其使用方法
JP2018138570A (ja) 癌の治療のためのａｍｇ９００の使用
TW202220654A (zh) 用於治療癌症之組合
US10821114B2 (en) Derivatives of cephalosporin for treating cancer
JP2017520605A (ja) ４−（（４−シクロペンチルオキシ）−５−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ−３−メトキシ−ｎ−メチルベンズアミドの非晶形、その組成物及びそれらの使用方法
US20140066385A1 (en) Method for treating cancer by combined use of drugs
BR112021015908A2 (pt) Composição antitumoral
JP6359197B2 (ja) がんの組合せ療法
WO2017011720A1 (en) Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use