TW202220654A - 用於治療癌症之組合 - Google Patents

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TW202220654A
TW202220654A TW110128221A TW110128221A TW202220654A TW 202220654 A TW202220654 A TW 202220654A TW 110128221 A TW110128221 A TW 110128221A TW 110128221 A TW110128221 A TW 110128221A TW 202220654 A TW202220654 A TW 202220654A
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carcinoma
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吉斯拉 斯瓦伯
克里斯堤恩 司契芙
柯林 鍾
司政 許
彼得 蘭
裴文 余
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美商艾克塞里克斯公司
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Abstract

本發明係關於包含免疫檢查點抑制劑及c-Met抑制劑、化合物1之組合。本發明亦係關於與檢查點抑制劑組合之化合物1之游離鹼的結晶形式以及化合物1之鹽的結晶形式。本發明亦係關於包含此等組合之醫藥組合物。本發明進一步係關於藉由以單一藥劑或如本文所述之組合形式投與化合物1來治療癌症的方法。

Description

用於治療癌症之組合
本發明係關於包含免疫檢查點抑制劑(ICI)及化合物1之組合。本發明亦係關於與檢查點抑制劑組合之化合物1之游離鹼的結晶形式，以及化合物1之鹽的結晶形式。本發明亦係關於與檢查點抑制劑組合使用之化合物1的醫藥組合物。本發明進一步係關於藉由以如本文所述之單一藥劑或組合形式投與化合物1來治療癌症的方法。
癌症係導致世界範圍內發病及死亡的重要原因。儘管多年來針對許多不同癌症類型之護理標準已大幅度改良，但目前之護理標準仍然無法滿足對有效改良癌症治療之療法的需要。靶向細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)及程式性細胞死亡受體1 (PD-1)及其配位體PD-L1之腫瘤免疫藥劑的臨床使用使得許多癌症類型治療之護理標準得以改良。雖然此等檢查點抑制劑在此類某些癌症中産生了改良之臨床反應，但持久的臨床反應僅出現在大約10-45%之患者中。此外，大量腫瘤要麽具有抗藥性，要麽變得難治。
近年來，TAM酪胺酸激酶，特別是AXL受體酪胺酸激酶已成為癌症治療之有希望的靶標。AXL為一種細胞表面受體酪胺酸激酶，其為包括TYRO3及MERTK之TAM激酶家族的一部分。歸類為「AXL抑制劑」之幾種藥物已進入臨床試驗；然而，許多藥物靶向除AXL外之多種激酶受體。
人類Axl屬於包括Mer之受體酪胺酸激酶的Tyro3、Axl及Mer (TAM)亞家族。TAM激酶之特徵在於由兩個免疫球蛋白樣域及兩個III型纖連蛋白域組成之細胞外配位體結合域。Axl在多種腫瘤細胞類型中過度表現，且最初選殖自慢性骨髓性白血病患者。當過度表現時，Axl展現出轉化潜力。據信Axl信號傳導會經由增殖及抗凋亡信號傳導路徑的活化導致腫瘤生長。Axl與諸如肺癌、骨髓性白血病、子宮癌、卵巢癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌、腎細胞癌、骨肉瘤、胃癌、***癌及乳癌等癌症相關。Axl之過度表現導致患有所指定癌症的患者預後不良。
與Axl一樣，Mer之活化傳遞導致腫瘤生長及活化之下游信號傳導路徑。Mer與諸如可溶性蛋白Gas-6之配位體結合。Gas-6與Mer結合誘導Mer在其細胞內域上之自磷酸化，從而導致下游信號激活。Mer在癌細胞中之過度表現導致轉移增加，最可能因生成可溶性Mer細胞外域蛋白作為誘餌受體而導致。腫瘤細胞分泌可溶性形式之細胞外Mer受體，其降低可溶性Gas-6配位體活化內皮細胞上之Mer的能力，從而導致癌症進展。
因此，此項技術中需要新療法，包括例如用於治療癌症之組合療法。本文提供對此項技術中此等及其他問題之解决方案。
在一個態樣中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向該個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1具有以下結構：
Figure 02_image001
，及 (ii)  向該個體投與治療有效量之檢查點抑制劑。
在另一態樣中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1：
Figure 02_image001
(1) 或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物， 與治療有效量之檢查點抑制劑或包含該檢查點抑制劑之醫藥組合物的組合。
在一個態樣中，本發明包括一種治療個體之尿路上皮癌的方法，該方法包括： (i)   向該個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1具有以下結構：
Figure 02_image001
，及 (1) (ii)  向該個體投與治療有效量之檢查點抑制劑。
在另一態樣中，本發明包括一種治療個體之尿路上皮癌的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量的化合物1：
Figure 02_image001
(1) 或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物， 與治療有效量之檢查點抑制劑或包含該檢查點抑制劑之醫藥組合物的組合。
在此等及其他態樣中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑。在此等及其他態樣以及實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab) (TECENTRIQ®)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab) (BAVENCIO®)、西米普利單抗(cemiplimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tisleilizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、斯巴達珠單抗(spartalimabizumab)、多塔利單抗(dostarlimab)、KN035 (Jiangsu Alphamb Biopharmaceuticals Co.)、柯希利單抗(Cosibelimab) (原CK-301)、CA-170 (Curis, Inc.)、BMS-986189 (Bristol Myers Squibb Co.)及伊匹木單抗(ipilimumab) (Yervoy, Bristol Myers Squibb Co.)。
在另一態樣中，提供一種治療個體之癌症的方法，其包括： (i)   向該個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1具有以下結構：
Figure 02_image001
，及 (1) (ii)  向該個體投與治療有效量之納武單抗及至少一種另外的免疫調節劑。
在此態樣的一個實施例中，免疫調節劑選自由以下組成之群：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑及IL-2靶向劑。
在此等及其他態樣中，個體為需要治療之人類個體。
在此等及其他態樣中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑。在此等及其他態樣以及實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗(TECENTRIQ®)、德瓦魯單抗、阿維魯單抗 (BAVENCIO®)、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、斯巴達珠單抗、多塔利單抗、KN035 (Jiangsu Alphamb Biopharmaceuticals Co.)、柯希利單抗 (原CK-301)、CA-170 (Curis, Inc.)、BMS-986189 (Bristol Myers Squibb Co.)及伊匹木單抗(Yervoy, Bristol Myers Squibb Co.)。
在此等及其他態樣中，IL-2靶向劑選自由以下組成之群：CD122偏向型IL-2路徑促效劑、偏向PEG-IL-2Rαβ之促效劑、偏向IL-2Rβ之促效劑、偏向IL-2Rβγ c之促效劑、IL-2v/IL-2α融合蛋白、融合至L19/TNFv的抗EDB mAb (L19)/IL-2v、抗GD2 mAb/IL-2v、抗FAP mAb/IL-2v、抗CEA mAb/IL-2v、抗PD-1 mAb/IL-2v、源自患者的腫瘤細胞+ HD-IL-2的疫苗、過繼細胞療法+ IL-2輸注、過繼細胞療法+ IL-2輸注+抗PD-1 mAb、正交IL-2v/IL-2Rβ突變對、抗IL-2Rα mAb/PBD結合物、偏向PEG-IL-2Rα之促效劑，IL-2v/人類Fc融合蛋白、偏向PEG-IL-2Rα (N88D)/IgG1之融合蛋白、抗IL-2 mAb/IL-2v、編碼IL-2、PPI、TGF-β1及IL-10之重組質體，以及IL -2Rβ拮抗劑。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為CD122偏向型IL-2路徑促效劑。在一個實施例中，CD122偏向型IL-2路徑促效劑為bempegaldesleukin (BEMPEG; NKTR-214; Bristol Myers Squibb Co.)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為偏向PEG-IL-2Rα之促效劑。在一個實施例中，偏向PEG-IL-2Rα之促效劑為NKTR-358 (Bristol Myers Squibb Co.)。
在另一態樣中，本發明包括治療個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與約5 mg至約100 mg劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1之醫藥組合物。
在此等及其他態樣中，化合物1係以游離鹼結晶固體形式或以醫藥學上可接受之結晶鹽形式投與。為免生疑問，除非另有指示，否則「化合物1」意謂此等結晶游離鹼形式及結晶鹽形式。
在此等及其他態樣中，化合物1為結晶固體形式，其特徵在於形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q。
在此等及其他態樣中，化合物1為化合物1之結晶HCl鹽。
在此等及其他態樣中，化合物1為化合物1之結晶富馬酸鹽或其水合物或溶劑合物。
在此等及其他態樣中，化合物1為化合物1之結晶磷酸鹽或其水合物或溶劑合物。
相關申請之交叉參考
本申請案主張2021年2月12日提交之序列號為63/148,921的美國臨時申請案、2020年11月13日提交之序列號為63/113,556的美國臨時申請案及2020年7月31日提交之序列號為63/059,601的美國臨時申請案之優先權的權益，該等申請案全部以全文引用之方式併入本文中。 分析技術
縮寫詞 / 縮略詞 全稱 / 描述
DSC 微差掃描熱量法
DVS 動態(水)蒸氣吸附
HSM 熱台顯微術
NMR 核磁共振光譜法
OM 光學顯微術
PLM 偏光顯微術
TGA 熱重分析術或熱重分析
XRPD X射線粉末繞射
實驗技術
縮寫詞 / 縮略詞 全稱 / 描述
CC 急速冷却
CP 急速沈澱
FC 快速冷却
FE 快速蒸發
RC 反應結晶
SC 緩慢冷却
SE 緩慢蒸發
VD 蒸氣擴散
VS 蒸氣應力
其他
縮寫詞 / 縮略詞 全稱 / 描述
~ 約或大約
API 活性醫藥成分
B/E 雙折射及消光
Endo/endo 吸熱或吸熱的
eq 當量
Exo/exo 放熱或放熱的
FB 游離鹼
FF 游離形式
frz 冷凍器
LIMS 實驗室資訊管理系統
Max/max 最大(Maximum或maxima)
Obs 觀測值
PO 較佳定向
ppt 沈澱(Precipitate或precipitation)
ref 冷凍器
RH 相對濕度
RT 室溫
Soln/soln 溶液
vac 真空
wt% 重量百分比
溶劑
縮寫詞 / 縮略詞 全稱 / 描述
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HFIPA 六氟異丙醇
IPA 異丙醇, 2-丙醇
MEK 甲基乙基酮
MeOH 甲醇
MTBE 甲基-第三丁基醚
TFE 2,2,2-三氟乙醇
THF 四氫呋喃
如本文所使用，除非另有指示，否則以下定義應適用。
出於本發明之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第95版)來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」，第2版，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006及「March's Advanced Organic Chemistry」，第7版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2013，其全部內容係以引用的方式併入本文中。
如本文所使用，術語「低/有限/顯著吸濕性」係指在指定之RH範圍內展現＜ 0.5/＜ 2.0/≥ 2.0 wt%之水分吸收的材料。
如本文所使用，術語「化學計量水合物」係指在擴展之RH範圍內具有確定之水含量的結晶材料。典型之化學計量水合物為半水合物、單水合物、倍半水合物、二水合物等。
如本文所使用，術語「可變水合物」係指在擴展之RH範圍內具有可變水含量但沒有相變的結晶材料。
如本文所使用，指定為「形式」之化學術語係指由單相組成之化學化合物或其鹽。
如本文所使用，術語「低/有限/中等/良好/高溶解度」係指具有＜ 1/1 - 20/20 - 100/100 - 200/＞ 200 mg/mL的溶解度的材料。
如本文所使用，術語「結晶」係指産生具有陡峰(類似於儀器峰寬)及相對於峰之弱漫散射之XRPD圖案的材料。
如本文所使用，術語「無序結晶」係指産生具有寬峰(相對於儀器峰寬)及/或相對於峰之强漫散射之XRPD圖案的材料。無序材料可能為： 1) 微晶， 2) 缺陷密度大之結晶， 3) 結晶及X射線非晶相之混合物，或 4) 以上之組合。
如本文所使用，術語「信號不足」意謂樣本之光譜分析在預期之背景噪聲之上産生信號不足的光譜或圖案(輸出)。
如本文所使用，術語「單晶相」係指由於布拉格峰以單個單位晶胞為索引而判斷為包含單晶形式之證據的XRPD圖案。索引係為繞射圖案中之每一峰指派米勒指數標籤的過程。此外，晶體單位晶胞之大小及形狀係在索引期間確定的。
如本文所使用，術語「漿液」係指藉由在環境條件下將足够的固體添加至給定溶劑中使得存在未溶解之固體而製備之懸浮液。典型漿液包括在給定溫度下在密封小瓶中攪動(通常藉由攪拌或振蕩)持續一段延長時間，該行為亦稱為「制漿」。通常，在給定時間段之後使用本文所描述的方法回收固體。
如本文所使用，術語「X射線非晶」或「非晶」係指存在漫散射但沒有證據表明XRPD圖案中有布拉格峰的材料。
如本文所使用，術語「結晶」係指具有晶體所特有之原子、離子或分子之週期性及重複三維內部布置，例如，布置成具有剛性長程次序之固定幾何圖案或晶格的固態化合物。術語結晶并不一定意謂化合物以晶體形式存在，但其具有此晶體樣內部結構布置。
如本文所使用，術語「實質上結晶」係指主要以具有剛性長程次序之固定幾何圖案或晶格布置的固體材料。舉例而言，實質上結晶之材料具有大於約85%的結晶度(例如，大於約90%的結晶度、大於約95%的結晶度或大於約99%的結晶度)。亦應注意，術語『實質上結晶』包括描述詞『結晶』，其在前一段中定義。
出於本發明之目的，「患者」包括人類及任何其他動物，特別是哺乳動物，及其他生物。因此，該等方法適用於人類療法及獸醫應用。在較佳實施例中，患者為哺乳動物，且在最較佳實施例中，患者為人類。較佳哺乳動物的實例包括小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、馬以及靈長類動物。
「激酶依賴性疾病或疾患」係指依賴於一或多種激酶活性的病理性疾患。激酶直接或間接地參與多種細胞活動之信號轉導路徑，該等細胞活動包括增殖、黏附、遷移、分化以及侵入。與激酶活性相關之疾病包括腫瘤生長、支援實體瘤生長之病理性新血管形成，且與其中涉及局部過度血管形成的其他疾病相關，諸如眼部疾病(糖尿病視網膜病變、年齡相關性黃斑變性及類似者)及發炎(牛皮癬、類風濕性關節炎及類似者)。
「治療有效量」為本發明之結晶形式或結晶鹽形式在向患者投與時改善疾病症狀的量。本發明之構成「治療有效量」之結晶形式或結晶鹽形式的量將根據化合物、疾病狀態及其嚴重程度、待治療患者之年齡及類似者而變化。治療有效量通常可由一般熟習此項技術者根據自己之知識及本揭示內容確定。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範圍內適用於與人及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症且與合理有益風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用，片語「藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或載劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或包封材料。賦形劑通常係安全的、無毒的且在生物學上或其他方面均係符合需要的，且包括可用於獸醫用途以及人類醫藥用途之賦形劑。在一個實施例中，每一組分為「醫藥學上可接受的」，如本文所定義。參見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版；Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005；Handbook of 'Pharmaceutical Excipients, 第6版；Rowe等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版；Ash and Ash編；Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Pref or mulation and Formulation, 第2版；Gibson編；CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所使用，術語「同時地」係指同一時間。舉例而言，若針對單個患者之兩種治療方案同時進行，則其係在同一時間進行的。應理解，兩種治療方案在同一時間進行并不一定意謂兩種藥物之實際遞送在同一時間發生，此乃因每一方案可能需要不同的給藥時程及/或不同的遞送模式。
如本文所使用，且如由國家癌症研究院所提供，「檢查點抑制劑」係指阻斷、抑制或調節檢查點蛋白之任何藥劑。檢查點抑制劑係由一些類型之免疫系統細胞(諸如，T細胞)及一些癌細胞製成。在T細胞或癌細胞上發現之檢查點蛋白的實例包括PD-1/PD-L1及CTLA-4/B7-1/B7-2。檢查點抑制劑之實例包括帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、斯巴達珠單抗、多塔利單抗、KN035 (Jiangsu Alphamb Biopharmaceuticals Co.)、柯希利單抗(原CK-301)、CA-170 (Curis, Inc.)及BMS-986189 (Bristol Myers Squibb Co.)。FDA批准之檢查點抑制劑之實例包括産品帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗。批准之檢查點抑制劑之給藥及其他資訊可自FDA、EMEA或其他國家醫療監管機構獲得。
「癌症」係指哺乳動物中以不受調節之細胞生長為特徵的任何生理疾患；特別是細胞增殖疾病狀態，其包括但不限於：心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；頭頸部：頭頸部鱗狀細胞癌、喉及下咽癌、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔及口咽癌； 肺：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、非小細胞肺癌)、肺泡(細支氣管)癌、肺泡肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤；結腸：結腸直腸癌、腺癌、胃腸道間質瘤、淋巴瘤、類癌、透克氏症(Turcot Syndrome)；胃腸道：胃癌、胃食管交界腺癌、食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)；乳腺：轉移性乳癌、導管原位癌、浸潤性導管癌、管狀癌、髓質癌、黏液癌、小葉原位癌、三陰性乳癌；生殖泌尿道：腎臟(腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病、腎細胞癌、轉移性腎細胞癌)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、***(腺癌、肉瘤、去勢抵抗性***癌、骨轉移、與去勢抵抗性***癌相關之骨轉移)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)、透明細胞癌、乳頭狀癌、陰莖癌、陰莖鱗狀細胞癌；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤；甲狀腺：髓質甲狀腺癌、分化型甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、hurthle氏細胞癌及退行性甲狀腺癌；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤)[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、NF1、神經纖維瘤病、叢狀神經纖維瘤；婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、癌前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌)[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、粒層膜鞘細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、惡性胚細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤],、輸卵管(癌瘤)；血液系統：血液(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性病症、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、骨髓纖維化、真性紅血球增多症、原發性血小板過多症、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、發育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；及腎上腺：神經母細胞瘤。因此，如本文所提供之術語「癌細胞」包括受任一種以上確認之疾患折磨的細胞。在一些實施例中，如本文揭示之化合物或組合可用於治療包括HIV、鐮狀細胞病、移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病及鐮狀細胞貧血症的疾病。
如國家癌症研究院所定義，術語「實體瘤」意謂通常不含有囊腫或液體區域之異常組織塊。實體瘤可為良性的(非癌症)或惡性的(癌症)。不同類型之實體瘤以形成其的細胞類型命名。實體瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不會形成實體瘤。
如國家癌症研究院所定義，「免疫調節劑」為一種刺激或抑制免疫系統的物質。
術語「治療(treating/treatment)」係指疾病、病變或疾患之進展、嚴重程度及/或持續時間之任何成功或改善指標，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之消除、緩解、减輕或使患者更易忍受傷害、病變或疾患；减慢退化或衰退速率；使退化終點衰弱度較低；或改善患者的身體或心理健康。
術語「增强」係指在投與或接觸本文所描述之組合之後的蛋白質或細胞的功能或活性相較於此類投與或接觸之前的蛋白質或細胞的增加或改良。
術語「投與」係指藉由諸如口服、黏膜、局部、經栓劑、靜脉內、非經腸、腹膜內、肌肉內、病灶內、鞘內、鼻內或皮下投與等路徑將本文所描述之組合或組合物遞送至個體的行為。非經腸投與包括靜脉內、肌肉內、小動脉內、皮內、皮下、腹膜內、心室內及顱內投與。投與通常發生在疾病、病症或疾患或其症狀發作之後，但在某些情况下，可發生在疾病、病症或疾患或其症狀發作之前(例如，對易患此類疾病、病症或疾患的患者進行投與)。
術語「共同投與」係指投與兩種或更多種藥劑(例如，本文所描述之組合及另一種活性劑，例如本文所描述之抗癌劑)。共同投與之時序部分地取决於所投與之組合及組合物，且可包括剛好在投與一或多種額外療法，例如癌症療法(諸如化療、激素療法、放射療法或免疫療法)之前或之後同時投與。本發明之化合物可單獨投與或可共同投與給患者。共同投與意謂包括單獨地或以組合形式同時或依序投與化合物(多於一種化合物或藥劑)。因此，當需要時，製劑亦可與其他活性物質組合(例如，以减少代謝降解)。本文所描述之化合物可與其他已知可用於治療癌症的活性劑相互組合使用。
術語「抗癌劑」係根據其簡單普通含義使用且係指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增殖之能力的組合物。在實施例中，抗癌劑為化學治療劑。在實施例中，抗癌劑為本文確定的在治療癌症的方法中具有效用的藥劑。在實施例中，抗癌劑為經除美國以外的國家的FDA或類似監管機構批准用於治療癌症的藥劑。
術語「化學治療劑(chemotherapeutic/chemotherapeutic agent)」係根據其簡單普通含義使用且係指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增殖之能力的化學組合物或化合物。「化療」係指包括投與本文所描述之化學治療劑或抗癌劑的療法或方案。
一般而言，本申請案中所使用之命名法係基於國際純化學暨應用化學聯合會(IUPAC)所採用之命名慣例。本文所示之化學結構係使用CHEMDRAW®來製備。在本文中的結構中之碳原子、氧原子或氮原子上出現之任何開放原子價指示氫原子的存在。 態樣及實施例
在一個態樣中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與治療有效量之化合物1：
Figure 02_image001
(1) 或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物， 與治療有效量之檢查點抑制劑或包含該檢查點抑制劑之醫藥組合物的組合。
在一個態樣中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1：
Figure 02_image001
(1) 或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物(I)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物， 與治療有效量之檢查點抑制劑或包含該檢查點抑制劑之醫藥組合物的組合。
在另一態樣中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向該個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1具有以下結構：
Figure 02_image001
，及 (ii)  向該個體投與治療有效量之檢查點抑制劑。
在另一態樣中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向該個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1具有以下結構：
Figure 02_image001
，及 (ii)  向該個體投與治療有效量之檢查點抑制劑。
在另一態樣中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療的個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明包括一種治療個體之尿路上皮癌的方法，該方法包括： (i)   向該個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1具有以下結構：
Figure 02_image001
，及 (1) (ii)  向該個體投與治療有效量之檢查點抑制劑。
在另一態樣中，本發明包括一種治療個體之尿路上皮癌的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量的化合物1：
Figure 02_image001
(1) 或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物， 與治療有效量之檢查點抑制劑或包含該檢查點抑制劑之醫藥組合物的組合。
在一個實施例中，檢查點抑制劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑。
在一個實施例中，檢查點抑制劑選自αPD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及αCTLA-4抑制劑。
在另一實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、斯巴達珠單抗、多塔利單抗、KN035 (Jiangsu Alphamb Biopharmaceuticals Co.)、柯希利單抗(原CK-301)、CA-170 (Curis, Inc.)、BMS-986189 (Bristol Myers Squibb Co.)及伊匹木單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：阿特珠單抗、阿維魯單抗及納武單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為帕博利珠單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為納武單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為阿特珠單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為阿維魯單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為西米普利單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為卡瑞利珠單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為信迪利單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為替雷利珠單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為特瑞普利單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為斯巴達珠單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為多塔利單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為KN035。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為柯希利單抗。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為CA-170。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為BMS-986189。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為伊匹木單抗。
在上述態樣的一個實施例中，每天一次(qd)或每天兩次(bid)經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，每天一次(qd)經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，每天兩次(bid)經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
除非另外說明，否則本文之化合物1之劑量表示為游離鹼當量(FBE)。
在一些實施例中，化合物1之治療有效量為約1 mg至約500 mg、約1 mg至約300 mg、約1 mg至約200 mg、約1 mg至約150 mg、約5 mg至約150 mg，或約5 mg至約100 mg。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約5 mg至約80 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約5 mg至約50 mg。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為8 mg至12 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為18 mg至22 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為38 mg至40 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約10 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約20 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約40 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約60 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約80 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約100 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約120 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約140 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量選自約10 mg、20 mg及40 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量選自約10 mg、20 mg、40 mg、60 mg及80 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量選自約10 mg、20 mg、40 mg、60 mg、80 mg、100 mg、120 mg及140 mg。在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量選自約10 mg、20 mg、30mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、280 mg、290 mg及300 mg。
在另一實施例中： ●    投與大於0 mg且至多并包括100 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括95 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括90 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括85 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括80 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括75 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括70 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括65 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括60 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括55 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括50 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括45 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括40 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括35 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括30 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括25 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括20 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括15 mg之化合物1； ●    投與大於0 mg且至多并包括10 mg之化合物1；或 ●    投與大於0 mg且至多并包括5 mg之化合物1。 化合物 1 固體形式
在上述態樣及實施例中，化合物1可以結晶(游離鹼)固體形式或結晶鹽形式投與。 化合物 1 結晶 ( 游離鹼 ) 固體
在一個實施例中，化合物1係以結晶(游離鹼)固體形式投與。在一個實施例中，化合物1之結晶固體形式特徵在於形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P或形式Q。在另一實施例中，化合物1之結晶固體形式特徵在於形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q。在另一實施例中，化合物1之結晶固體形式特徵在於形式I、形式J、形式L、形式M、形式N或形式P。特徵在於形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P或形式Q的化合物1之結晶固體形式揭示於WO 2020/123800中，其內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式A。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式B。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式C。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式D。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式E。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式F。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式G。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式H。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式I。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式J。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式K。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式L。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式M。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式N。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式O。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式P。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式Q。 化合物 1 結晶鹽
在另一實施例中，化合物1係以結晶鹽或其水合物或溶劑合物形式投與。
在一個實施例中，結晶鹽特徵在於化合物1 HCl形式A、化合物1 HCl形式B、化合物1 HCl形式C或化合物1 HCl形式D。特徵在於化合物1 HCl形式A、化合物1 HCl形式B、化合物1 HCl形式C或化合物1 HCl形式D的結晶鹽形式揭示於WO 2020/123800中，其內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1 HCl形式A。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1 HCl形式B。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1 HCl形式C。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1 HCl形式D。
在一個實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含化合物1之結晶富馬酸鹽，或其水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之結晶富馬酸鹽特徵在於化合物1富馬酸鹽形式A或化合物1半富馬酸鹽形式B。特徵在於化合物1富馬酸鹽形式A或化合物1半富馬酸鹽形式B的化合物1之結晶富馬酸鹽揭示於WO 2020/123800中，其內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，結晶鹽特徵在於化合物1富馬酸鹽形式A。
在一個實施例中，結晶富馬酸鹽特徵在於化合物1半富馬酸鹽形式B。 化合物 1 醫藥組合物
在上述態樣及實施例中，化合物1可以醫藥組合物形式投與。在一個實施例中，醫藥組合物包含呈結晶(游離鹼)固體形式之化合物1。在另一實施例中，醫藥組合物包含呈結晶鹽形式之化合物1。
在另一實施例中，醫藥組合物為錠劑。
在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約20重量%至約40重量%之呈結晶固體形式或呈結晶鹽形式之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1 HCl鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b.    約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c.    約15重量%至約25重量%之乳糖； d.    約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e.    約4重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.1重量%至約0.5重量%之二氧化矽；及 g.    約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約20重量%至約40重量%之呈結晶固體形式或呈結晶鹽形式之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1 HCl鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b.    約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c.    約15重量%至約25重量%之無水乳糖； d.    約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e.    約4重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.1重量%至約0.5重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約25重量%至約35重量%之呈結晶固體形式或呈結晶鹽形式之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1 HCl鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b.    約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c.    約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d.    約2重量%至約6重量%之羥丙基纖維素； e.    約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.2重量%至約0.4重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
因此，在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約20重量%至約40重量%之呈結晶固體形式或呈結晶鹽形式之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1 HCl鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b.    約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c.    約15重量%至約25重量%之乳糖； d.    約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e.    約2重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.1重量%至約0.5重量%之二氧化矽；及 g.    約1重量%至約5重量%之硬脂酸；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
因此，在另一實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約20重量%至約40重量%之呈結晶固體形式或呈結晶鹽形式之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1 HCl鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b.    約35重量%至約45重量%之微晶纖維素； c.    約15重量%至約25重量%之無水乳糖； d.    約2重量%至約8重量%之羥丙基纖維素； e.    約2重量%至約8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.1重量%至約0.5重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約1重量%至約5重量%之硬脂酸；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約25重量%至約35重量%之呈結晶固體形式或呈結晶鹽形式之化合物1，其選自由以下組成之群：化合物1 HCl鹽、化合物1富馬酸鹽及化合物1磷酸鹽； b.    約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c.    約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d.    約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e.    約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f.    約0.1重量%至約0.5重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，本揭示案之醫藥組合物包含呈結晶(游離鹼)固體形式之化合物1。
在一個實施例中，化合物1之結晶固體形式特徵在於形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P或形式Q。在另一實施例中，化合物1之結晶固體形式特徵在於形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q。在另一實施例中，化合物1之結晶固體形式特徵在於形式I、形式J、形式L、形式M、形式N或形式P。特徵在於形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M、形式N、形式O、形式P或形式Q的化合物1之結晶固體形式揭示於WO 2020/123800中，其內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式A。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式B。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式C。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式D。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式E。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式F。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式G。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式H。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式I。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式J。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式K。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式L。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式M。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式N。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式O。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式P。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1形式Q。
在另一實施例中，本揭示案之醫藥組合物包含呈結晶鹽或其水合物或溶劑合物形式之化合物1。
在一個實施例中，結晶鹽特徵在於化合物1 HCl形式A、化合物1 HCl形式B、化合物1 HCl形式C或化合物1 HCl形式D。特徵在於化合物1 HCl形式A、化合物1 HCl形式B、化合物1 HCl形式C或化合物1 HCl形式D的結晶鹽形式揭示於WO 2020/123800中，其內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1 HCl形式A。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1 HCl形式B。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1 HCl形式C。
在一個實施例中，結晶固體特徵在於化合物1 HCl形式D。
在一個實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含化合物1之結晶富馬酸鹽，或其水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1之結晶富馬酸鹽特徵在於化合物1富馬酸鹽形式A或化合物1半富馬酸鹽形式B。特徵在於化合物1富馬酸鹽形式A或化合物1半富馬酸鹽形式B的化合物1之結晶富馬酸鹽揭示於WO 2020/123800中，其內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，結晶鹽特徵在於化合物1富馬酸鹽形式A。
在一個實施例中，結晶富馬酸鹽特徵在於化合物1半富馬酸鹽形式B。
在一個實施例中，醫藥組合物包含化合物1之結晶磷酸鹽，或其水合物或溶劑合物。在一些實施例中，化合物1的結晶磷酸鹽特徵在於化合物1磷酸鹽形式A。特徵在於化合物1磷酸鹽形式A之化合物1的結晶磷酸鹽揭示於WO 2020/123800中，其內容係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽； b.    約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c.    約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d.    約2重量%至約6重量%之羥丙基纖維素； e.    約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.2重量%至約0.4重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c.    約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d.    約2重量%至約6重量%之羥丙基纖維素； e.    約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.2重量%至約0.4重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約27.75重量%之化合物1半富馬酸鹽； b.    約41.47重量%之微晶纖維素； c.    約20.73重量%之無水乳糖； d.    約3重量%之羥丙基纖維素； e.    約6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.3重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.75重量%之硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約27.75重量%之化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    約41.47重量%之微晶纖維素； c.    約20.73重量%之無水乳糖； d.    約3重量%之羥丙基纖維素； e.    約6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.    約0.3重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.75重量%之硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    20 mg至25 mg化合物1半富馬酸鹽； b.    30 mg至35 mg微晶纖維素； c.    15 mg至18 mg無水乳糖； d.    1.5 mg至4.5 mg羥丙基纖維素； e.    4 mg至6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f.    0.1 mg至0.3 mg膠態二氧化矽；及 g.    0.5 mg至0.7 mg硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    2 mg至6 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    20 mg至25 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    30 mg至35 mg微晶纖維素； c.    15 mg至18 mg無水乳糖； d.    1.5 mg至4.5 mg羥丙基纖維素； e.    4 mg至6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f.    0.1 mg至0.3 mg膠態二氧化矽；及 g.    0.5 mg至0.7 mg硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    2 mg至6 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    22.20 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    30 mg至35 mg微晶纖維素； c.    15 mg至18 mg無水乳糖； d.    1.5 mg至4.5 mg羥丙基纖維素； e.    4 mg至6 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f.    0.1 mg至0.3 mg膠態二氧化矽；及 g.    0.5 mg至0.7 mg硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    2 mg至6 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    22.20 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    33.17 mg微晶纖維素； c.    16.59 mg無水乳糖； d.    2.4 mg羥丙基纖維素； e.    4.8 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f.    0.24 mg膠態二氧化矽；及 g.    0.6 mg硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.    3.2 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽； b.    約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c.    約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d.    約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e.    約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f.    約0.1重量%至約0.5重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約25重量%至約35重量%之化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c.    約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d.    約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e.    約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f.    約0.1重量%至約0.5重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約27.75重量%之化合物1半富馬酸鹽； b.    約38.63重量%之微晶纖維素； c.    約19.32重量%之無水乳糖； d.    約5重量%之羥丙基纖維素； e.    約6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f.    約0.3重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約3重量%之硬脂酸；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    約27.75重量%之化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    約38.63重量%之微晶纖維素； c.    約19.32重量%之無水乳糖； d.    約5重量%之羥丙基纖維素； e.    約6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f.    約0.3重量%之膠態二氧化矽；及 g.    約3重量%之硬脂酸；及視情况選用之 h.    薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    20 mg至25 mg化合物1半富馬酸鹽； b.    30 mg至40 mg微晶纖維素； c.    15 mg至20 mg無水乳糖； d.    3 mg至7 mg羥丙基纖維素； e.    3 mg至7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f.    0.1 mg至0.3 mg膠態二氧化矽；及 g.    2 mg至4 mg硬脂酸；及視情况選用之 h.    2 mg至5 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    20 mg至25 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    30 mg至40 mg微晶纖維素； c.    15 mg至20 mg無水乳糖； d.    3 mg至7 mg羥丙基纖維素； e.    3 mg至7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f.    0.1 mg至0.3 mg膠態二氧化矽；及 g.    2 mg至4 mg硬脂酸；及視情况選用之 h.    2 mg至5 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    22.20 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    30 mg至40 mg微晶纖維素； c.    15 mg至20 mg無水乳糖； d.    3 mg至7 mg羥丙基纖維素； e.    3 mg至7 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f.    0.1 mg至0.3 mg膠態二氧化矽；及 g.    2 mg至4 mg硬脂酸；及視情况選用之 h.    2 mg至5 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    22.20 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    30.9 mg微晶纖維素； c.    15.46 mg無水乳糖； d.    4 mg羥丙基纖維素； e.    4.8 mg交聯羧甲基纖維素鈉； f.    0.24 mg膠態二氧化矽；及 g.    2.4 mg硬脂酸；及視情况選用之 h.    3.2 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    83 mg至93 mg化合物1半富馬酸鹽； b.    120 mg至150 mg微晶纖維素； c.    60 mg至80 mg無水乳糖； d.    12 mg至30 mg羥丙基纖維素； e.    12 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉; f.    0.5 mg至1.5 mg膠態二氧化矽；及 g.    8 mg至16 mg硬脂酸；及視情况選用之 h.    8 mg至14 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    83 mg至93 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    120 mg至150 mg微晶纖維素； c.    60 mg至80 mg無水乳糖； d.    12 mg至30 mg羥丙基纖維素； e.    12 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉; f.    0.5 mg至1.5 mg膠態二氧化矽；及 g.    8 mg至16 mg硬脂酸；及視情况選用之 h.    8 mg至14 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    88.78 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    120 mg至150 mg微晶纖維素； c.    60 mg至80 mg無水乳糖； d.    12 mg至30 mg羥丙基纖維素； e.    12 mg至30 mg交聯羧甲基纖維素鈉; f.    0.5 mg至1.5 mg膠態二氧化矽；及 g.    8 mg至16 mg硬脂酸；及視情况選用之 h.    8 mg至14 mg薄膜包衣。
在一個實施例中，錠劑醫藥組合物包含： a.    88.78 mg化合物1半富馬酸鹽形式B； b.    123.62 mg微晶纖維素； c.    61.82 mg無水乳糖； d.    16 mg羥丙基纖維素； e.    19.2 mg交聯羧甲基纖維素鈉; f.    0.96 mg膠態二氧化矽；及 g.    9.6 mg硬脂酸；及視情况選用之 h.    12.8 mg薄膜包衣。
在另一實施例中，化合物1係以如下表中提供之錠劑醫藥組合物形式投與。
組合物
成分 % w/w 毫克/單位劑量
化合物1 27.75 20 1
微晶纖維素，PH-102 41.47 33.17
無水乳糖，60M 20.73 16.59
羥丙基纖維素，EXF 3.00 2.40
交聯羧甲基纖維素鈉 6.00 4.80
膠態二氧化矽 0.30 0.24
硬脂酸鎂(非牛) 0.75 0.60
總核錠劑重量    80.00
Opadry ®II Blue (85F105057) 4.00 3.20
總包衣錠劑重量    83.20
120mg之化合物1游離鹼相當於22.20 mg之化合物1半富馬酸鹽。
在另一實施例中，化合物1係以如下表中提供之錠劑醫藥組合物形式投與。
組合物
成分 % w/w 毫克/單位劑量
20 mg 80 mg
化合物1 27.75 20 1 80 2
微晶纖維素，PH-102 38.63 30.90 123.62
無水乳糖，60M 19.32 15.46 61.82
羥丙基纖維素，EXF 5.00 4.00 16.00
交聯羧甲基纖維素鈉 6.00 4.80 19.20
膠態二氧化矽 0.30 0.24 0.96
硬脂酸50 3.00 2.40 9.60
總核錠劑重量    80.0 320.0
Opadry ®II Blue (85F105057) 4.00 3.20 12.80
總包衣錠劑重量    83.2 332.8
120mg之化合物1游離鹼相當於22.20 mg之化合物1半富馬酸鹽。 280 mg之化合物1游離鹼相當於88.78 mg之化合物1半富馬酸鹽。
上文提供之任何調配物均可根據所需化合物1的劑量進行調整。因此，可按比例調整調配物成分中之每一者的量，以提供含有不同量之化合物1的錠劑調配物，如先前段落中所提供。 癌症之治療
在上述態樣及實施例中，化合物1係與檢查點抑制劑及視情况選用之另一免疫調節劑一起 投與以治療癌症。
在上述態樣及實施例中，化合物1係以單一藥劑形式投與以治療癌症。
在一個實施例中，癌症選自賁門癌、頭頸癌、肺癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌及腎上腺癌。
在另一實施例中，賁門癌選自血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤。
在又另一實施例中，頭頸癌選自頭頸部鱗狀細胞癌、喉及下咽癌、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔及口咽癌。
在又另一實施例中，肺癌選自：選自鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞之支氣管癌、腺癌及非小細胞肺癌；肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤及間皮瘤。
在又另一實施例中，結腸癌選自結腸直腸癌、腺癌、胃腸道間質瘤、淋巴瘤、類癌及透克氏症。
在又另一實施例中，胃腸癌選自胃癌、胃食管交界腺癌、食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、胰管腺癌、胰腺胰島素瘤、胰升糖素瘤、胰腺胃泌素瘤、胰腺類癌、VIP瘤、小腸腺癌、小腸淋巴瘤、小腸類癌、小腸卡波西肉瘤、小腸平滑肌瘤、小腸血管瘤、小腸脂肪瘤、小腸神經纖維瘤、小腸纖維瘤、大腸腺癌、大腸管狀腺瘤、大腸絨毛狀腺瘤、大腸錯構瘤及大腸平滑肌瘤。
在又另一實施例中，乳癌選自轉移性乳癌、導管原位癌、浸潤性導管癌、管狀癌、髓質癌、黏液癌、小葉原位癌及三陰性乳癌；
在又另一實施例中，生殖泌尿道癌選自腎腺癌、腎母細胞瘤、腎淋巴瘤、腎細胞癌、膀胱或尿道鱗狀細胞癌、膀胱或尿道移行細胞癌、膀胱或尿道腺癌，膀胱或尿道尿路上皮癌、***癌、***肉瘤、去勢抵抗性***癌、精原細胞瘤、睪丸畸胎瘤、胚胎性癌、睪丸畸胎癌、睪丸絨毛膜癌、睪丸肉瘤、睪丸間質細胞癌、睪丸纖維瘤、睪丸纖維腺瘤、睪丸腺瘤樣腫瘤、睪丸脂肪瘤、透明細胞癌及乳頭狀癌。
在又另一實施例中，肝癌選自肝細胞癌、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
在又另一實施例中，骨癌選自成骨肉瘤、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤、網狀細胞肉瘤、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
在又另一實施例中，甲狀腺癌選自髓質甲狀腺癌、分化型甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、hurthle氏細胞癌及退行性甲狀腺癌；
在又另一實施例中，神經系統癌選自顱骨骨瘤、顱骨血管瘤、顱骨肉芽腫、顱骨黃瘤、顱骨變形性骨炎、腦膜瘤、腦膜肉瘤、腦膜神經膠瘤病、腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、腦室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腦腫瘤、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤及腦肉瘤。
在又另一實施例中，婦科癌選自子宮內膜癌、子宮頸癌、癌前子宮頸發育不良、選自漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌及未分類卵巢癌的卵巢癌、粒層膜鞘細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、惡性胚細胞瘤及惡性畸胎瘤、外陰鱗狀細胞癌、外陰上皮內癌、外陰腺癌、外陰纖維肉瘤、外陰黑色素瘤、***透明細胞癌、***鱗狀細胞癌、胚胎性橫紋肌肉瘤及輸卵管癌。
在又另一實施例中，血液癌選自骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、骨髓增生性病症、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤[惡性淋巴瘤]。
在又另一實施例中，皮膚癌選自惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕及牛皮癬。
在一個實施例中，癌症選自賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期透明細胞腎癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌及腎上腺癌。
在另一實施例中，癌症為實體瘤。
在另一實施例中，癌症為不能手術的、局部晚期的、轉移的或復發的實體瘤。
在另一實施例中，實體瘤為不可切除的或轉移性的，且不存在延長生命之療法，或當前可用的療法係無法忍受或不再有效的。
在又另一實施例中，癌症或實體瘤係ICI難治性的。
在又另一實施例中，癌症或實體瘤係鉑 難治性的。
在另一實施例中，實體瘤為肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。
在另一實施例中，癌症為晚期透明細胞腎癌、激素受體陽性乳癌或去勢抵抗性***癌。
在一個實施例中，癌症為晚期透明細胞腎癌。
在一個實施例中，癌症為不可切除之晚期或轉移性透明細胞腎細胞癌。
在一個實施例中，癌症為非透明細胞腎細胞癌。
在一個實施例中，癌症為晚期非透明細胞腎細胞癌。
在一個實施例中，癌症為不可切除之晚期或轉移性非透明細胞腎細胞癌。
在一個實施例中，不可切除之晚期或轉移性非透明細胞腎細胞癌包括乳頭狀腎細胞癌、未分類型腎細胞癌及肉瘤樣腎細胞癌。
在一個實施例中，癌症為激素受體陽性乳癌。
在一個實施例中，癌症為去勢抵抗性***癌。
在另一實施例中，去勢抵抗性***癌係轉移性的。
在又另一實施例中，腎上腺癌為神經母細胞瘤。
在又另一實施例中，癌症為尿路上皮癌。
在又另一實施例中，尿路上皮癌為局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌。
在又另一實施例中，癌症為晚期尿路上皮癌。
在又另一實施例中，癌症為轉移性尿路上皮癌。
在又另一實施例中，癌症為ICI難治性尿路上皮癌。
在又另一實施例中，癌症為鉑難治性尿路上皮癌。
在又另一實施例中，癌症為腎盂、輸尿管、膀胱或尿道之尿路上皮癌。
在又另一實施例中，癌症為腎盂尿路上皮癌。
在又另一實施例中，癌症為輸尿管尿路上皮癌。
在又另一實施例中，癌症為尿道尿路上皮癌。
在又另一實施例中，癌症為膀胱尿路上皮癌。
在另一實施例中，癌症選自子宮內膜癌、肉瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、HCC、NSCLC、胃癌及黑色素瘤。
在另一實施例中，癌症為子宮內膜癌。
在另一實施例中，癌症為肉瘤。
在另一實施例中，癌症為神經內分泌腫瘤。
在另一實施例中，癌症為卵巢癌。
在另一實施例中，癌症為結腸直腸癌。
在另一實施例中，結腸直腸癌為右側結腸直腸癌(RCRC)或左側結腸直腸癌(LCRC)。
在另一實施例中，癌症為肝細胞癌。
在另一實施例中，癌症為非小細胞肺癌。
在另一實施例中，癌症為胃癌。
在另一實施例中，癌症為黑色素瘤。
在另一實施例中，癌症為實體瘤。在另一實施例中，癌症為不可切除之晚期或轉移性實體瘤。在另一實施例中，實體瘤為生殖泌尿道癌症。在另一實施例中，生殖泌尿道癌症選自由以下組成之群：透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、非透明細胞腎細胞癌(nccRCC)、尿路上皮癌(UC，未經ICI治療過及經過治療)及轉移性去勢抵抗性***癌(mCRPC)。
在一個實施例中，個體為人類。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1及檢查點抑制劑之醫藥組合物或包含檢查點抑制劑的醫藥組合物同時、依序或分開投與。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1及檢查點抑制劑之醫藥組合物或包含免疫調節劑的醫藥組合物同時、依序或分開投與。在實施例中，免疫調節劑選自由以下組成之群：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑及IL-2靶向劑。
在一個實施例中，方法進一步包括藉由確定以下中之一或多者來評估使用該組合療法的治療：疾病進展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發性腫瘤之縮减、腫瘤相關症狀之緩解、腫瘤分泌因子之抑制、原發性或繼發性腫瘤之出現延遲、原發性或繼發性腫瘤之發展减慢、原發性或繼發性腫瘤之發生率降低、疾病繼發效應之嚴重程度减慢或降低、腫瘤生長遏制及腫瘤消退、進展時間(TTP)增加、無進展生存期(PFS)增加、總體反應率增加、總體生存期(OS)增加或反應持續時間(DOR)增加、腫瘤標記相對於基線的變化。
在一個實施例中，方法包括治療先前未用任何其他抗癌療法治療之癌症。在另一實施例中，方法包括治療先前未用PD-1抑制劑治療之癌症。在另一實施例中，方法包括治療先前已用PD-1抑制劑治療過之癌症。在另一實施例中，方法包括治療先前已用帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、斯巴達珠單抗、多塔利單抗、KN035、柯希利單抗、CA-170 (Curis, Inc.)或BMS-986189治療過之癌症。在另一實施例中，方法包括治療先前未用帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、斯巴達珠單抗、多塔利單抗、KN035、柯希利單抗、CA-170 (Curis, Inc.)或BMS-986189治療之癌症。
在一個實施例中，方法包括治療先前已用PD-1抑制劑治療過之癌症，其中該治療首先引起部分反應，然後隨著疾病的進展而産生對PD-1之抗性。
在一個實施例中，方法包括治療先前已用PD-1抑制劑治療過之癌症，其中該治療首先使疾病穩定，然後隨著疾病的進展而産生對PD-1之抗性。
在一個實施例中，方法包括治療先前已用PD-1抑制劑治療過之癌症，其中該治療首先引起完全反應，然後隨著疾病的進展而産生對PD-1之抗性。
在一個實施例中，方法包括治療先前已用PD-1抑制劑治療過之癌症，其中該治療沒有産生治療反應。
在一個實施例中，方法包括治療先前未用PD-1抑制劑治療之癌症，其中該治療首先引起部分反應，然後隨著疾病的進展而産生對PD-1之抗性。
在一個實施例中，方法包括治療先前未用PD-1抑制劑治療之癌症，其中該治療首先使疾病穩定，然後隨著疾病的進展而産生對PD-1之抗性。
在一個實施例中，方法包括治療先前未用PD-1抑制劑治療之癌症，其中該治療首先引起完全反應，然後隨著疾病的進展而産生對PD-1之抗性。
在一個實施例中，方法包括治療先前未用PD-1抑制劑治療之癌症，其中該治療沒有産生治療反應。
在本揭示案之實施例中，檢查點抑制劑或PD-1抑制劑與非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1組合用於减少或抑制原發性腫瘤或癌症轉移至其他部位，或在遠離原發性腫瘤或癌症之其他部位形成或建立轉移性腫瘤或癌症，從而抑制或减少腫瘤或癌症復發或腫瘤或癌症進展。
在本揭示案之另一實施例中，本文提供一種用於治療癌症的組合療法，其包含非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1及檢查點抑制劑或PD-1抑制劑，其有可能引發具有增强之治療益處及更易於控制之毒性的强效且持久的免疫反應。
在本揭示案之另一實施例中，本文提供一種治療癌症的組合療法，其包含非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1及檢查點抑制劑或PD-1抑制劑。在本揭示案之實施例中，本文提供一種藉由使用與檢查點抑制劑協同作用之本發明之非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1來治療癌症及/或預防轉移瘤確立的方法。
在另外的實施例中，本揭示案提供用於以下中之一或多者的方法：1)减少或抑制可能或確實發生轉移之腫瘤或癌細胞的生長、增殖、移動或入侵；2)减少或抑制由原發性腫瘤或癌症引起之轉移瘤在一或多個不同於原發性腫瘤或癌症的其他部位、位置或區域形成或確立；3)在轉移癌已形成或已確立後，减少或抑制轉移瘤在一或多個不同於原發性腫瘤或癌症的其他部位、位置或區域的生長或增殖；4)在轉移瘤已形成或確立之後，减少或抑制額外轉移瘤之形成或確立；5)延長總生存期；6)延長無進展生存期；或7)使疾病穩定。方法包括向有需要的個體投與本發明之非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1與如本文所描述之與檢查點抑制劑的組合。
在本揭示案之實施例中，投與非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1與檢查點抑制劑或PD-1抑制劑的組合使得既定個體之疾患得到可偵測或可量測的改善，例如緩解或改善與細胞增殖性或細胞過度增殖病症、瘤形成、腫瘤或癌症或轉移瘤之存在相關的一或多種不良(身體)症狀或後果，亦即，治療益處或有益效果。
治療益處或有益效果係對疾患或病變之任何客觀或主觀的、瞬間的、暫時的或長期改善，或與細胞增殖或細胞過度增殖性病症(諸如，瘤形成、腫瘤或癌症或轉移癌)相關或由其引起之不良症狀之發作、嚴重程度、持續時間或頻率的减少。其可能會使生存率提高。舉例而言，當一或多種相關病變、不良症狀或併發症之嚴重程度、持續時間或頻率存在增量或部分降低，或存在對細胞增殖或細胞過度增殖病症(諸如，瘤形成、腫瘤或癌症或轉移瘤)的一或多種生理、生化或細胞表現或特徵的抑制或逆轉時，實現根據本揭示案之治療方法之令人滿意的臨床評估指標。因此，治療益處或改善可為但不限於破壞目標增殖細胞(例如，瘤形成、腫瘤或癌症或轉移瘤)或消融與細胞增殖或細胞過度增殖病症(諸如，瘤形成、腫瘤或癌症或轉移瘤)相關或由其引起之一或多種、大部分或所有病變、不良症狀或併發症。然而，治療益處或改善不一定是要治愈或完全破壞所有目標增殖細胞(例如，瘤形成、腫瘤或癌症或轉移瘤)或消融所有與細胞增殖或細胞過度增殖病症(諸如，瘤形成、腫瘤或癌症或轉移瘤)相關或由其引起之病變、不良症狀或併發症。舉例而言，藉由抑制腫瘤或癌症之進展或惡化來部分地破壞腫瘤或癌細胞團塊或使腫瘤或癌症團塊、大小或細胞數目穩定可降低死亡率且延長壽命，即使只延長數天、數週或數月，儘管部分或大部分腫瘤或癌症團塊、大小或細胞仍然存在。
治療益處之特定非限制性實例包括瘤形成、腫瘤或癌症、或轉移瘤體積(大小或細胞團塊)或細胞數目的减少；抑制或預防瘤形成、腫瘤或癌症體積的增加(例如，使其穩定)；减緩或抑制瘤形成、腫瘤或癌症進展、惡化或轉移；或抑制瘤形成、腫瘤或癌症增殖、生長或轉移。
在本揭示案之實施例中，投與檢查點抑制劑或PD-1抑制劑與非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1進行組合療法提供可偵測或可量測的改善或根據irRC之總體反應 (源自時間點反應評估且基於腫瘤負荷)，其包括以下中之一或多者：(i) irCR--無論是否可量測，所有病灶均完全消失，且無新病灶(藉由自首次記錄之日起不少於4週之重複、連續評估確認)，(ii) irPR--相對於基線，腫瘤負荷的减少≥50% (藉由在首次記錄之後至少4週之連續評估確認)。
視情況地，本文描述之任何方法可能不會立即生效。舉例而言，治療後可能會增加瘤形成、腫瘤或癌細胞之數目或團塊，但隨後可能會出現既定個體之腫瘤細胞團塊、大小或細胞數目隨著時間推移而最終穩定或减少的情况。
可抑制、减少、降低、延遲或預防的與瘤形成、腫瘤、癌症及轉移瘤相關之額外不良症狀及併發症包括例如噁心、食欲不振、嗜睡、疼痛及不適。因此，與細胞過度增殖病症相關或由其引起之不良症狀或併發症之嚴重程度、持續時間或頻率的部分或完全降低或减少、個體之生活品質及/或健康的改善(諸如，精神、食欲、心理健康增加)，均係治療益處之所有特定非限制性實例。
因此，治療益處或改善亦可包括經治療個體之生活品質的主觀改善。在額外實施例中，方法延長或擴展個體之壽命(生存期)。在另一實施例中，方法提高個體之生活品質。
在一個實施例中，投與檢查點抑制劑或PD-1抑制劑以非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1進行組合療法産生一或多種疾病狀態及進展標記的臨床相關改善，其選自以下中之一或多者：(i)總生存期，(ii)無進展生存期，(iii)總反應率，(iv)轉移性疾病之减少，(v)腫瘤抗原(諸如，碳水化合物抗原19.9 (CA19.9)及癌胚抗原(CEA)或取决於腫瘤之其他抗原)的循環量，(vii)營養狀態(體重、食欲、血清白蛋白)，(viii)疼痛控制或鎮痛藥使用，及(ix) CRP/白蛋白比率。
用非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1與檢查點抑制劑或PD-1抑制劑之組合進行治療會産生更具複合性的免疫，包括不僅發展先天免疫及1型免疫，而且發展更有效地恢復適合之免疫功能的免疫調節。 化合物 1 與檢查點抑制劑之組合 化合物 1 與阿特珠單抗之組合
在上述態樣及實施例中，化合物1與檢查點抑制劑及視情况選用之另一免疫調節劑一起投與以治療癌症。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為阿特珠單抗。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之阿特珠單抗。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之阿特珠單抗。
在另一實施例中，本發明包括治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物， 與治療有效量之阿特珠單抗或包含阿特珠單抗的醫藥組合物的組合。
在另一實施例中，本發明包括治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物(1)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物， 與治療有效量之阿特珠單抗或包含阿特珠單抗的醫藥組合物的組合。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物，及阿特珠單抗或包含阿特珠單抗的醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在一個實施例中，癌症選自賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期透明細胞腎癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌及腎上腺癌。
在一個實施例中，所投與的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量為大於0.0 mg且至多并包括100 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括95 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括90 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括85 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括80 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括75 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括70 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括65 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括60 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括55 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括50 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括45 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括40 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括35 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括30 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括25 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括20 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括15 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括10 mg之化合物1、或至多且包括5 mg之化合物1。在一個實施例中，化合物1每天投與一次。在另一實施例中，化合物1每天投與兩次。
在一個實施例中，向個體靜脉內(IV)投與阿特珠單抗。在另一實施例中，藉由非經腸注射向個體投與阿特珠單抗。
在一個實施例中，在治療期之持續時間內，阿特珠單抗係每兩週一次、每三週一次或每四週一次地投與。在另一實施例中，在治療期之持續時間內，阿特珠單抗每兩週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，阿特珠單抗每三週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，阿特珠單抗每四週投與一次。
在一個實施例中，阿特珠單抗的劑量為約800 mg至約1700 mg。
在一個實施例中，阿特珠單抗的劑量為每兩週投與一次約840 mg、每三週投與一次約1200 mg、或每四週投與一次約1680 mg。
在一個實施例中，以IV單位劑型向個體投與阿特珠單抗，其中劑型包含840 mg、1200 mg或1680 mg的阿特珠單抗、水、冰醋酸、L-組胺酸、聚山梨醇酯20及蔗糖。
在一個實施例中，以IV單位劑型向個體投與阿特珠單抗，其中該劑型以Tecentriq®出售。 化合物 1 與阿維魯單抗之組合
在一個實施例中，檢查點抑制劑為阿維魯單抗。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之阿維魯單抗。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之阿維魯單抗。
在另一實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物， 與治療有效量之阿維魯單抗或包含阿維魯單抗的醫藥組合物的組合。
在另一實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物， 與治療有效量之阿維魯單抗或包含阿維魯單抗的醫藥組合物的組合。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之尿路上皮癌的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之阿維魯單抗。
在另一實施例中，本發明包括一種治療個體之尿路上皮癌的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物， 與治療有效量之阿維魯單抗或包含阿維魯單抗的醫藥組合物的組合。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物，及阿維魯單抗或包含阿維魯單抗的醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在一個實施例中，癌症選自賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期透明細胞腎癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌及腎上腺癌。
在一個實施例中，尿路上皮癌為局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌。在另一實施例中，尿路上皮癌為晚期尿路上皮癌。在另一實施例中，尿路上皮癌為腎盂、輸尿管、膀胱或尿道之尿路上皮癌。
在一個實施例中，所投與的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量為大於0.0 mg且至多并包括100 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括95 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括90 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括85 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括80 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括75 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括70 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括65 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括60 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括55 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括50 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括45 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括40 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括35 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括30 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括25 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括20 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括15 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括10 mg之化合物1，或至多且包括5 mg之化合物1。在一個實施例中，化合物1每天投與一次。在另一實施例中，化合物1每天投與兩次。
在一個實施例中，向個體靜脉內(IV)投與阿維魯單抗。在另一實施例中，藉由靜脉輸注向個體投與阿維魯單抗。
在一個實施例中，在治療期之持續時間內，阿維魯單抗係每兩週一次、每三週一次或每四週一次地投與。在另一實施例中，在治療期之持續時間內，阿維魯單抗每兩週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，阿維魯單抗每三週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，阿維魯單抗每四週投與一次。
在一個實施例中，阿維魯單抗的劑量為約500 mg至約1700 mg。
在一個實施例中，阿維魯單抗的劑量為每兩週投與一次約800 mg、每三週投與一次約1200 mg、或每四週投與一次約1600 mg。
在一個實施例中，阿維魯單抗的劑量為每兩週投與一次約800 mg。
在一個實施例中，以IV單位劑型向個體投與阿維魯單抗，其中該劑型以Bavencio®出售。
在一個實施例中，個體為人類。
在一個實施例中，根據AJCC TNM分期標準(第8版，2018年1月1日)，患有晚期尿路上皮癌之個體具有IV期疾病。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物，及阿維魯單抗或包含阿維魯單抗的醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物與阿維魯單抗或包含阿維魯單抗之醫藥組合物的組合係作為患有晚期尿路上皮癌之個體的維持療法投與。
在一個實施例中，患有晚期尿路上皮癌之個體在維持療法之前接受一線基於鉑之雙藥化療。
在一個實施例中，一線基於鉑之雙藥化療包括吉西他濱(gemcitabine)+順鉑及/或吉西他濱+卡鉑。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物與阿維魯單抗或包含阿維魯單抗之醫藥組合物的組合係作為患有晚期尿路上皮癌之個體的二線或三線療法投與。
在一個實施例中，患有晚期尿路上皮癌之個體在二線或三線療法之前接受一線基於鉑之雙藥化療。
在一個實施例中，一線基於鉑之雙藥化療包括吉西他濱+順鉑及/或吉西他濱+卡鉑。
在一個實施例中，患有晚期尿路上皮癌之個體接受一線基於鉑之雙藥化療至少4個週期但不超過6個週期。
在一個實施例中，個體在一線基於鉑之雙藥化療之後出現進展。
在一個實施例中，方法包括治療先前未用之前的IL-2、IFN-α或任何抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或CTLA-4抗體(包括伊匹木單抗)，或任何其他特異性靶向T細胞共刺激或免疫檢查點之抗體或藥物之免疫療法治療的癌症。在另一實施例中，方法包括治療先前未用PD-1或PD-L1抑制劑治療之癌症。 化合物 1 與納武單抗之組合
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之納武單抗。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之納武單抗。
在另一實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物的組合。
在另一實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物的組合。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物及納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在此等及其他實施例中，納武單抗每三週投與約360 mg。
在一個實施例中，癌症選自黑色素瘤、賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期透明細胞腎癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌及腎上腺癌。在另一實施例中，癌症選自黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、微衛星不穩定性-高結腸直腸癌及肝細胞癌。
在一個實施例中，癌症為實體瘤。在另一實施例中，實體瘤選自由以下組成之群：肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。在另一實施例中，實體瘤為生殖泌尿道癌症。在另一實施例中，生殖泌尿道癌症選自由以下組成之群：透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、非透明細胞腎細胞癌(nccRCC)、尿路上皮癌(UC，未經ICI治療過及經過治療)及轉移性去勢抵抗性***癌(mCRPC)。
所投與的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量為大於0.0 mg且至多并包括100 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括95 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括90 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括85 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括80 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括75 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括70 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括65 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括60 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括55 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括50 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括45 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括40 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括35 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括30 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括25 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括20 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括15 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括10 mg之化合物1，或至多且包括5 mg之化合物1。在一個實施例中，化合物1每天投與一次。在另一實施例中，化合物1每天投與兩次。
在一個實施例中，向個體靜脉內(IV)投與納武單抗。在另一實施例中，藉由靜脉輸注向個體投與納武單抗。
在一個實施例中，在治療期之持續時間內，納武單抗係每兩週一次、每三週一次或每四週一次地投與。在另一實施例中，在治療期之持續時間內，納武單抗每兩週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，納武單抗每三週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，納武單抗每四週投與一次。
在一個實施例中，納武單抗的劑量為約50 mg至約500 mg。
在一個實施例中，以IV單位劑型向個體投與納武單抗，其中該劑型以OPDIVO®出售。 化合物 1 與其他檢查點抑制劑之組合
在一個實施例中，檢查點抑制劑為帕博利珠單抗。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之帕博利珠單抗。
在另一實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑， 與治療有效量之帕博利珠單抗或包含帕博利珠單抗的醫藥組合物的組合。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物及帕博利珠單抗或包含帕博利珠單抗的醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在一個實施例中，癌症選自黑色素瘤、賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期透明細胞腎癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌及腎上腺癌。在另一個實施例中，癌症選自黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、高微衛星不穩定性癌症、胃癌、食道癌、子宮頸癌、肝細胞癌、默克爾細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌或子宮內膜癌，
所投與的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量為大於0.0 mg且至多并包括100 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括95 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括90 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括85 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括80 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括75 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括70 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括65 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括60 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括55 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括50 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括45 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括40 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括35 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括30 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括25 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括20 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括15 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括10 mg之化合物1，或至多且包括5 mg之化合物1。在一個實施例中，化合物1每天投與一次。在另一實施例中，化合物1每天投與兩次。
在一個實施例中，向個體靜脉內(IV)投與帕博利珠單抗。在另一實施例中，藉由靜脉輸注向個體投與帕博利珠單抗。
在一個實施例中，在治療期之持續時間內，帕博利珠單抗係每兩週一次、每三週一次或每四週一次地投與。在另一實施例中，在治療期之持續時間內，帕博利珠單抗每兩週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，帕博利珠單抗每三週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，帕博利珠單抗每四週投與一次。
在一個實施例中，帕博利珠單抗的劑量為約50 mg至約250 mg。
在一個實施例中，以IV單位劑型向個體投與帕博利珠單抗，其中該劑型以KETRUDA®出售。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為德瓦魯單抗。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之德瓦魯單抗。
在另一實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑， 與治療有效量之德瓦魯單抗或包含德瓦魯單抗的醫藥組合物的組合。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物及德瓦魯單抗或包含德瓦魯單抗的醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在一個實施例中，癌症選自黑色素瘤、賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期透明細胞腎癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌及腎上腺癌。在另一實施例中，癌症選自由尿路上皮癌及非小細胞肺癌組成之群。
所投與的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量為大於0.0 mg且至多并包括100 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括95 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括90 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括85 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括80 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括75 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括70 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括65 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括60 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括55 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括50 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括45 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括40 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括35 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括30 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括25 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括20 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括15 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括10 mg之化合物1，或至多且包括5 mg之化合物1。在一個實施例中，化合物1每天投與一次。在另一實施例中，化合物1每天投與兩次。
在一個實施例中，向個體靜脉內(IV)投與德瓦魯單抗。在另一實施例中，藉由非經腸注射向個體投與德瓦魯單抗。
在一個實施例中，在治療期之持續時間內，德瓦魯單抗係每兩週一次、每三週一次或每四週一次地投與。在另一實施例中，在治療期之持續時間內，德瓦魯單抗每兩週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，德瓦魯單抗每三週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，德瓦魯單抗每四週投與一次。
在一個實施例中，德瓦魯單抗的劑量為每兩週約10 mg/kg。
在一個實施例中，以IV單位劑型向個體投與德瓦魯單抗，其中該劑型以IMFINZI®出售。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為西米普利單抗。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物，及 (ii)  向個體投與治療有效量之西米普利單抗或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。
在另一實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑， 與治療有效量之西米普利單抗或包含西米普利單抗的醫藥組合物的組合。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物及西米普利單抗或包含西米普利單抗的醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在一個實施例中，癌症選自黑色素瘤、賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期透明細胞腎癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌及腎上腺癌。在另一實施例中，癌症為皮膚鱗狀細胞癌。
所投與的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量為大於0.0 mg且至多并包括100 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括95 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括90 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括85 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括80 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括75 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括70 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括65 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括60 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括55 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括50 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括45 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括40 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括35 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括30 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括25 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括20 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括15 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括10 mg之化合物1，或至多且包括5 mg之化合物1。在一個實施例中，化合物1每天投與一次。在另一實施例中，化合物1每天投與兩次。
在一個實施例中，向個體靜脉內(IV)投與西米普利單抗。在另一實施例中，藉由非經腸注射向個體投與西米普利單抗。
在一個實施例中，在治療期之持續時間內，西米普利單抗係每兩週一次、每三週一次或每四週一次地投與。在另一實施例中，在治療期之持續時間內，西米普利單抗每兩週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，西米普利單抗每三週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，西米普利單抗每四週投與一次。
在一個實施例中，西米普利單抗的劑量為每三週約350 mg/7 mL。
在一個實施例中，以IV單位劑型向個體投與西米普利單抗，其中該劑型以LIBTAYO®出售。 化合物 1 與檢查點抑制劑及另一免疫調節劑之組合
在上述態樣及實施例中，化合物1與檢查點抑制劑及視情况選用之另一免疫調節劑一起投與以治療癌症。在一個實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑。在此等及其他態樣以及實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗(TECENTRIQ®)、德瓦魯單抗、阿維魯單抗(BAVENCIO®)、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、斯巴達珠單抗、多塔利單抗、KN035 (Jiangsu Alphamb Biopharmaceuticals Co.)、柯希利單抗(原CK-301)、CA-170 (Curis, Inc.)、BMS-986189 (Bristol Myers Squibb Co.)及伊匹木單抗(Yervoy, Bristol Myers Squibb Co.)。
在一個實施例中，檢查點抑制劑為納武單抗。
在一個實施例中，額外的免疫調節劑為伊匹木單抗。
在另一實施例中，額外的免疫調節劑為IL-2靶向劑。在另一實施例中，IL-2靶向劑選自由以下組成之群：CD122偏向型IL-2路徑促效劑、偏向PEG-IL-2Rαβ之促效劑、偏向IL-2Rβ之促效劑、偏向IL-2Rβγ c之促效劑、IL-2v/IL-2α融合蛋白、融合至L19/TNFv的抗EDB mAb (L19)/IL-2v、抗GD2 mAb/IL-2v、抗FAP mAb/IL-2v、抗CEA mAb/IL-2v、抗PD-1 mAb/IL-2v、源自患者的腫瘤細胞+ HD-IL-2的疫苗、過繼細胞療法+ IL-2輸注、 過繼細胞療法+ IL-2輸注+抗PD-1 mAb、正交IL-2v/IL-2Rβ突變對、抗IL-2Rα mAb/PBD結合物、偏向PEG-IL-2Rα之促效劑，IL-2v/人類Fc融合蛋白，偏向PEG-IL-2Rα (N88D)/IgG1之融合蛋白、抗IL-2 mAb/IL-2v、編碼IL-2、PPI、TGF-β1以及IL-10之重組質體，以及IL -2Rβ拮抗劑。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為CD122偏向型IL-2路徑促效劑。
在一個實施例中，IL-2靶向劑Bempegaldesleukin (BEMPEG；NKTR-214；Bristol Myers Squibb Co.)。
在一個實施例中，IL- 2靶向劑為偏向PEG-IL-2Rαβ之促效劑。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為THOR-707 (Sanofi)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為TransCon IL-2 β/γ (Ascendis Pharma)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為偏向IL-2Rβ之促效劑。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為MDNA-19 (Medicenna)
在一個實施例中，IL-2靶向劑為偏向IL-2Rβγ c之促效劑。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為Neo-2/15 (Neoleukin)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為IL-2v/IL-2Rα融合蛋白。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為融合至L19/TNFv之抗EDB mAb (L19)/IL-2v。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為daromum (Philogen)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為抗EDB mAb (L19)/IL-2v。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為darleukin (Philogen)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為抗GD2 mAb/IL-2v。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為APN-301 (APerion)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為RG-7461 (Roche)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為抗CEA mAb/IL-2v。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為阿姆介白素-2-瑟妥珠單抗(cergutuzumab amanaleukin) (Roche)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為抗PD-1 mAb/IL-2v。在一個實施例中，IL-2靶向劑為PD1-IL2v (Roche)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為源自患者之腫瘤細胞加HD-IL-2的疫苗。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為Oncoquest-L-疫苗(Xemebiopharma.com)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為過繼細胞療法加IL_2輸注。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為lifileucel (Iovance)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為過繼細胞療法+ IL-2輸注+抗PD-1 mAb。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為lifileucel加帕博利珠單抗。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為正交IL-2v/IL-2Rβ突變對。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為抗IL-2Rα mAb.PBD結合物。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為camidanlumab tesirine (ADC療法)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為偏向PEG-IL2-Rα之促效劑。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為NKTR-358 (Bristol Myers Squibb)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為THOR-809 (Sanofi)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為IL-2v/人類融合蛋白。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為efavaleukin α (AMG592) (Amgen)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為偏向IL-2Rα之(N88D)/IgG1融合蛋白。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為RG-7835 (RO7049665) (Roche)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為及IL-2突變蛋白/Fc融合蛋白。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為CC-92252 (Bristol Myers Squibb)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為抗IL-2 mAb/IL-2v。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為F5111.2 (Creative Biolabs)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為編碼IL-2、PPI、TGF-β1及IL-10之重組質體。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為NNC0361-0041 (NIDDK)。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為IL-2Rβ拮抗劑。
在一個實施例中，IL-2靶向劑為MDNA-209 (Medicenna)。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物； (ii)  向個體投與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物；及 (iii) 向個體投與治療有效量之免疫調節劑或包含治療有效量之免疫調節劑的醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物； (ii)  向個體投與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物；及 (iii) 向個體投與治療有效量之免疫調節劑或包含治療有效量之免疫調節劑的醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物； (ii)  向個體投與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物；及 (iii) 向個體投與治療有效量之伊匹木單抗或包含治療有效量之伊匹木單抗的醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物； (ii)  向個體投與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物；及 (iii) 向個體投與治療有效量之伊匹木單抗或包含治療有效量之伊匹木單抗的醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與治療有效量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1之醫藥組合物； (ii)  向個體投與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物；及 (iii) 向個體投與治療有效量之BEMPEG或包含治療有效量之BEMPEG的醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明包括一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)   向個體投與約5 mg至約100 mg之劑量的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽或包含化合物1的醫藥組合物； (ii)  向個體投與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物；及 (iii) 向個體投與治療有效量之BEMPEG或包含治療有效量之BEMPEG的醫藥組合物。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1之醫藥組合物、納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物，及伊匹木單抗或包含伊匹木單抗之醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在一個實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、或包含化合物1之醫藥組合物、納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物，及BEMPEG或包含BEMPEG的醫藥組合物係同時、依序或分開投與。
在此等及其他實施例中，納武單抗係每三週IV投與約360 mg 或每兩週IV投與約240 mg。
在此等及其他實施例中，伊匹木單抗係每三週以四個IV劑量以約1 mg/kg IV投與。
在此等及其他實施例中，BEMPEG係每兩週以約0.003 mg/kg IV投與，每三週以約0.006 mg/kgIV投與或每三週以約0.009 mg/kg IV投與。
在一個實施例中，癌症選自黑色素瘤、賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期透明細胞腎癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌及腎上腺癌。在另一實施例中，癌症選自黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、經典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌、微衛星不穩定性-高結腸直腸癌及肝細胞癌。
在一個實施例中，其中癌症選自賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期或轉移性透明細胞腎細胞癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌、腎上腺癌、子宮內膜癌、肉瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌及黑色素瘤。
在一個實施例中，癌症選自子宮內膜癌、肉瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、HCC、NSCLC、胃癌及黑色素瘤
在一個實施例中，癌症為實體瘤。在另一實施例中，實體瘤選自由以下組成之群：肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。在另一實施例中，實體瘤為生殖泌尿道癌症。在另一實施例中，生殖泌尿道癌症選自由以下組成之群：透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、非透明細胞腎細胞癌(nccRCC)、尿路上皮癌(UC，未經ICI治療過及經過治療)及轉移性去勢抵抗性***癌(mCRPC)。
所投與的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的量為大於0.0 mg且至多并包括100 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括95 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括90 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括85 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括80 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括75 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括70 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括65 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括60 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括55 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括50 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括45 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括40 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括35 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括30 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括25 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括20 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括15 mg之化合物1、大於0.0 mg且至多并包括10 mg之化合物1，或至多且包括5 mg之化合物1。在一個實施例中，化合物1每天投與一次。在另一實施例中，化合物1每天投與兩次。
在一個實施例中，向個體靜脉內(IV)投與納武單抗。在另一實施例中，藉由靜脉輸注向個體投與納武單抗。
在一個實施例中，在治療期之持續時間內，納武單抗係每兩週一次、每三週一次或每四週一次地投與。在另一實施例中，在治療期之持續時間內，納武單抗每兩週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，納武單抗每三週投與一次。在又另一實施例中，在治療期之持續時間內，納武單抗每四週投與一次。
在一個實施例中，納武單抗的劑量為約50 mg至約500 mg。
在一個實施例中，以IV單位劑型向個體投與納武單抗，其中該劑型以OPDIVO®出售。
在此等及其他實施例中，納武單抗係每兩週以約3 mg/kg IV投與。
在此等及其他實施例中，伊匹木單抗係每三週以四個IV劑量以約3 mg/kg IV mg投與。
在一些實施例中，納武單抗係每三週以約1 mg/kgIV投與，且伊匹木單抗係在同一天以約3 mg/kg IV投與，最多4劑。
在一些實施例中，納武單抗係每三週以約3 mg/kg IV投與，且伊匹木單抗係在同一天以約1 mg/kg IV投與，持續4劑。
在一些實施例中，納武單抗係每三週以約3 mg/kg IV投與，持續4劑，且接著每四週投與480 mg，且伊匹木單抗係每三週以約1 mg/kg IV投與，持續4劑。
在一些實施例中，納武單抗係每兩週以約3 mg/kg IV投與，且伊匹木單抗係每6週以約1 mg/kg IV投與。
在一些實施例中，納武單抗係每三週以約360 mg投與，且伊匹木單抗係在同一天以約1 mg/kg IV投與，持續4劑。
在一些實施例中，納武單抗係每兩週以約240 mg投與，且BEMPEG係每三週以約0.006 mg/kg投與。
在一些實施例中，納武單抗係每兩週以約240 mg投與，且BEMPEG係每兩週以約0.003 mg/kg投與。
在一些實施例中，納武單抗係每兩週以約240 mg投與，且BEMPEG係每兩週以約0.006 mg/kg投與。
在一些實施例中，納武單抗係每三週以約360 mg投與，且BEMPEG係每三週以約0.006 mg/kg投與。
在一些實施例中，納武單抗係每三週以約360 mg投與，且BEMPEG係每三週以約0.009 mg/kg投與。 化合物 1 與其他免疫調節劑之額外組合
如本文所揭示之非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1與檢查點抑制劑或PD-1抑制劑同時投與。以下將其稱為「組合」。該組合可與一或多種額外療法一起投與，以用於治療疾病或病症，例如與過度增殖相關之疾病或病症(例如，癌症)。一或多種額外療法包括：(i)手術；(ii)放射線療法(例如，γ輻射、中子束放射線療法、電子束放射線療法、質子治療、近接放射療法及全身放射性同位素)；(iii)內分泌療法；(iv)輔助療法、免疫療法、CAR T細胞療法；及(v)其他化學治療劑。
術語「共同投與」 (「co-administered/co-administration」)係指同時投與或以任何方式分開依序投與如本文所揭示之組合及另外的一或多種活性醫藥成分(包括細胞毒劑及放射治療)。若投與不是同時進行，則化合物在彼此接近之時間內投與。此外，化合物是否以相同劑型投與并不重要，例如，一種化合物可以局部投與而另一種化合物可以經口投與。
通常，可共同投與對所治療之疾病或疾患具有活性之任何藥劑。此類用於癌症治療之藥劑的實例可以在例如 https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs(上次訪問時間為2019年1月22日)及公開可獲得之資源(諸如Cancer Principles and Practice of Oncology，V. T. Devita及S. Hellman (編輯)，第11版(2018)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers)中找到。一般熟習此項技術者將能够基於藥物及所涉及疾病的特定特徵辨別哪些藥劑組合將係有用的。
在一個實施例中，治療方法包括共同投與組合及一或多種額外療法，包括免疫療法。免疫療法(亦稱為生物反應調節療法、生物療法、生物治療、免疫療法或生物療法)係一種使用免疫系統之一部分來對抗疾病的治療。免疫療法可幫助免疫系統識別癌細胞，或增强對癌細胞的反應。免疫療法包括主動及被動免疫療法。主動免疫療法刺激身體自身之免疫系統，而被動免疫療法通常使用在體外産生之免疫系統組分。
主動免疫療法之實例包括但不限於疫苗，其包括癌症疫苗、腫瘤細胞疫苗(自體或同種異體)、樹突狀細胞疫苗、抗原疫苗、抗個體遺傳型疫苗、DNA疫苗、病毒疫苗或具有介白素-2 (IL-2)之腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)疫苗或淋巴介質活化之殺傷(LAK)細胞療法。
被動免疫療法之實例包括但不限於單株抗體及含有毒素之靶向療法。單株抗體包括裸抗體及結合單株抗體(亦稱為標志抗體、標記抗體或負載抗體)。裸單株抗體未附著藥物或放射性物質，而結合單株抗體則與例如化療藥物(經化學標記)、放射性粒子(經放射性標記)或毒素(免疫毒素)結合。此等裸單株抗體藥物之實例包括但不限於：利妥昔單抗(Rituximab)(Rituxan)，一種用於治療例如B細胞非霍奇金淋巴瘤之抗CD20抗原的抗體；曲妥珠單抗(Trastuzumab)(Herceptin)，一種用於治療例如晚期乳癌之抗HER2蛋白的抗體；阿侖單抗(Alemtuzumab)(Campath)，一種用於治療例如B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)之抗CD52抗原的抗體；西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux)，一種用於例如與伊立替康(irinotecan)組合以治療例如晚期結腸直腸癌及頭頸癌之抗EGFR蛋白的抗體；及貝伐珠單抗(Bevacizumab)(Avastin)，其係一種抗血管生成療法，對抗VEGF蛋白且用於例如與化療組合以治療例如轉移性結腸直腸癌。結合單株抗體之實例包括但不限於放射性標記抗體替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan) (Zevalin)，其將放射性直接遞送至癌性B淋巴細胞且用於治療例如B細胞非霍奇金淋巴瘤；放射性標記抗體托西莫單抗(Tositumomab) (Bexxar)，其用於治療例如某些類型之非霍奇金淋巴瘤；及免疫毒素吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg)，其含有卡利奇黴素(calicheamicin)且用於治療例如急性骨髓性白血病(AML)。BL22係用於治療例如毛細胞白血病之結合單株抗體，用於治療例如白血病、淋巴瘤及腦腫瘤之免疫毒素，及放射性標記抗體，諸如例如用於結腸直腸癌及卵巢癌之OncoScint及例如用於***癌之ProstaScint。
可以使用之治療性抗體之另外實例包括但不限於HERCEPTIN™ (曲妥珠單抗) (Genentech, Calif.)，其係一種用於治療轉移性乳癌患者之人類化抗HER2單株抗體；REOPRO.RTM. (阿昔單抗(abciximab)) (Centocor)，其係一種用於防止血塊形成之血小板上的抗糖蛋白IIb/IIIa受體；ZENAPAX™ (達利珠單抗(daclizumab)) (Roche Pharmaceuticals, Switzerland)，其係一種用於預防急性腎同種異體移植排斥反應之免疫抑制性人類化抗CD25單株抗體；PANOREX™，其係一種鼠類抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗體(Glaxo Wellcome/Centocor)；BEC2，其係一種鼠類抗個體遺傳型(GD3抗原决定基) IgG抗體(ImClone System)；IMC-C225，其係一種嵌合抗EGFR IgG抗體(ImClone System)；VITAXIN™，其係一種人類化抗α V β 3整合素抗體(Applied Molecular Evolution/Medlmmune)；坎帕斯(Campath ) 1H/LDP-03，其係一種人類化抗CD52 IgG1抗體(Leukosite)；Smart M195，其係一種人類化抗CD33 IgG抗體(Protein Design Lab/Kanebo)；RITUXAN™，其係一種嵌合抗CD20 IgG1抗體(IDEC Pharm/Genentech, Roche/Zettyaku)；LYMPHOCIDE™，其係一種人類化抗CD22 IgG抗體(Immunomedics)；LYMPHOCIDE™ Y-90 (Immunomedics)；Lymphoscan (標記有Tc-99m；放射性成像；Immunomedics)；Nuvion (抗CD3；Protein Design Labs)；CM3係一種人類化抗ICAM3抗體(ICOS Pharm)；IDEC-114係一種靈長類抗CD80抗體(IDEC Pharm/Mitsubishi)；ZEVALIN™係一種放射性標記的鼠類抗CD20抗體(IDEC/Schering AG)；IDEC-131係一種人類化抗CD40L抗體(IDEC/Eisai)；IDEC-151係一種靈長類抗CD4抗體(IDEC)；IDEC-152係一種靈長類抗CD23抗體(IDEC/Seikagaku)；SMART抗CD3係一種人類化抗CD3 IgG Protein Design Lab)；5G1.1係一種人類化抗補體因子5 (C5)抗體(Alexion Pharm)；D2E7係一種人類化抗TNF-α抗體(CAT/BASF)；CDP870係一種人類化抗TNF-α。Fab片段(Celltech)；IDEC-151係一種靈長類抗CD4 IgG1抗體(IDEC Pharm/SmithKline Beecham)；MDX-CD4係一種人類化抗CD4 IgG抗體(Medarex/Eisai/Genmab)；CD20-鏈黴親和素(+生物素-釔90；NeoRx)；CDP571係一種人類化抗TNF-α。IgG4抗體(Celltech)；LDP-02係一種人類化抗α4 β7抗體(LeukoSite/Genentech)；OrthoClone OKT4A係一種人類化抗CD4 IgG抗體(Ortho Biotech)；ANTOVA™係一種人類化抗CD40L IgG抗體(Biogen)；ANTEGREN™係一種人類化抗VLA-4 IgG抗體(Elan)；及CAT-152係一種人抗TGF-β 2抗體(Cambridge Ab Tech)。其他抗體提供在後面的段落中。
一或多種額外療法亦包括輔助免疫療法。實例包括細胞介素，諸如顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1-α、介白素(包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21及IL-27)、腫瘤壞死因子(包括TNF-α)及干擾素(包括IFN-α、IFN-β及IFN-γ)；氫氧化鋁(alum)；卡介苗(BCG)；鑰孔血藍蛋白(KLH)；弗氏不完全佐劑(IFA)；QS-21；DETOX；左旋咪唑；及二硝基苯基(DNP)，及其組合，諸如介白素(例如，IL-2)與其他細胞介素(諸如，IFN-α)的組合。
在各種實施例中，一或多種額外療法可包括以下中之一或多種：過繼細胞轉移、血管生成抑制劑、卡介苗療法、生物化療、癌症疫苗、嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法、細胞介素療法、基因療法、免疫檢查點調節劑、免疫結合物、放射性結合物、溶瘤病毒療法或靶向藥物療法。免疫療法或免疫治療劑在本文中統稱為「免疫治療劑」。
本揭示案提供一種用於在有需要的個體中預防、治療、减少、抑制或控制瘤形成、腫瘤或癌症的方法，其包括投與治療有效量之組合及一或多種額外療法。在各種實施例中，與單獨的每種治療相比，當用組合治療時，使用組合及一或多種額外療法之治療在减少癌細胞數目方面提供合作效應、累加效應或協同效應。在一些實施例中，與單獨投與非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1或免疫治療劑之累加效應相比，使用組合及一或多種額外療法之治療使得協同抗腫瘤活性更强效。
人類癌症具有許多遺傳及表觀遺傳改變，産生可由免疫系統識別的新抗原(Sjoblom等人(2006) Science 314:268-74)。由T及B淋巴細胞組成之適應性免疫系統具有强大之抗癌潜力，具有廣泛能力及精細的特異性以對多種腫瘤抗原作出反應。此外，免疫系統展示相當大的可塑性及記憶組分。成功利用適應性免疫系統之所有此等屬性將使得免疫療法在所有癌症治療方式中獨一無二。
在各種實施例中，一或多種額外療法包括：過繼細胞轉移、血管生成抑制劑、卡介苗療法、生物化療、癌症疫苗、嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法、細胞介素療法、基因療法、免疫檢查點調節劑(例如，免疫檢查點抑制劑)、免疫結合物、放射性結合物、溶瘤病毒療法或靶向藥物療法。
在上述態樣中之每一者的某些實施例以及本文別處所描述之其他態樣及實施例中，一或多種額外療法增强組合之活性。
在上述態樣中之每一者的某些實施例以及本文別處所描述之其他態樣及實施例中，一或多種額外療法係選自共刺激分子之促效劑或活化劑之免疫細胞(例如，T細胞、樹突狀細胞、自然殺手細胞及類似者)調節劑，其中調節劑為單株抗體、包含一或多個免疫檢查點抗原結合部分之雙特異性抗體、三特異性抗體或此項技術中已知的免疫細胞結合之多價抗體/融合蛋白/構築體。在一些實施例中，免疫治療劑可為調節共刺激分子、與免疫細胞或癌細胞表面上之抗原結合的抗體。在此等不同實施例之每一者中，抗體調節劑可為單株抗體、多株抗體、雙特異性抗體、三特異性或多特異性形式抗體、融合蛋白或其片段，例如雙功能抗體、單鏈(sc)-雙功能抗體(scFv)2、微型抗體、微型體、Barnase-barstar、scFv-Fc、sc(Fab)2、三聚抗體構築體、三體抗體構築體、三聚體抗體構築體、三體抗體構築體、膠原蛋白支架融合體(Collabody)抗體構築體、(scFv-TNFa)3或F(ab)3/DNL抗體構築體。
在上述態樣中之每一者的某些實施例以及本文別處所描述之其他態樣及實施例中，一或多種額外療法為調節免疫反應之免疫治療劑，例如檢查點抑制劑或檢查點促效劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為增强抗腫瘤免疫反應之免疫治療劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為增加細胞介導之免疫性的免疫治療劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為增加T細胞活性之免疫治療劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為增加溶細胞性T細胞(CTL)活性之免疫治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外療法可包括在與阿特珠單抗同時投與時調節(活化或抑制)檢查點蛋白之分子，例如結合劑，例如抗體或其功能片段。檢查點抑制劑可為例如藉由促進內部免疫檢查點抑制劑；抑制參與免疫檢查點表現之轉錄因子；及/或藉由與一些額外外在因子協同作用來抑制免疫檢查點及/或促進免疫檢查點抑制劑的任何分子、藥劑、治療及/或方法。舉例而言，檢查點抑制劑可包括抑制參與免疫檢查點基因表現之轉錄因子或促進腫瘤抑制基因(例如，BACH2)之轉錄因子之表現的治療(Luan等人, (2016). Transcription Factors and Checkpoint Inhibitor Expression with Age: Markers of Immunosenescence. Blood, 128(22), 5983)。此外，檢查點抑制劑可抑制免疫檢查點基因之轉錄、免疫檢查點mRNA之修飾及/或處理、免疫檢查點蛋白之轉譯及/或參與免疫或免疫檢查點路徑之分子(例如，PD-1轉錄因子，諸如HIF-1、STAT3、NF-κΒ及AP-1)，或常見致癌路徑(諸如JAK/STAT、RAS/ERK或PI3K/AKT/mTOR)之活化(Zerdes等人, Genetic, transcriptional and post-translational regulation of the programmed death protein ligand 1 in cancer: biology and clinical correlations, Oncogene第37卷，第4639至4661頁(2018)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中)。
檢查點抑制劑可包括例如使用RNA干擾路徑共抑制及/或轉錄後基因靜默(PTGS) (例如，微型RNA、微RNA；靜默RNA、小干擾RNA或短干擾RNA (siRNA))在轉錄水準下調控免疫檢查點的治療、分子、藥劑及/或方法。檢查點分子之轉錄調控已顯示涉及mir-16，其已顯示靶向檢查點mRNA CD80、CD274 (PD-L1)及CD40的3'UTR (Leibowitz等人, Post-transcriptional regulation of immune checkpoint genes by mir-16 in melanoma, Annals of Oncology (2017) 28; v428-v448)。Mir-33a亦已顯示參與調控肺腺癌病例中PD-1的表現(Boldini等人, Role of microRNA-33a in regulating the expression of PD-1 in lung adenocarcinoma, Cancer Cell Int. 2017; 17: 105，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中)。
T細胞特異性適體-siRNA嵌合體已被認為係抑制免疫檢查點路徑中之分子的高特異性方法(Hossain等人, The aptamer–siRNA conjugates: reprogramming T cells for cancer therapy, Ther. Deliv. 2015年1月; 6(1): 1–4，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中)。
替代地，可使用影響相關路徑(例如，代謝)之治療來抑制免疫檢查點路徑的成員。舉例而言，CAD巨噬細胞在線粒體中過量供應糖酵解中間體丙酮酸，該CAD巨噬細胞經由誘導骨成形性蛋白質4/磷酸化SMAD1/5/IFN調節因子1 (BMP4/p-SMAD1/5/IRF1)信號傳導路徑促進PD-L1的表現。因此，實施調節代謝路徑之治療可導致免疫抑制性PD-1/PD-L1檢查點路徑的後續調節(Watanabe等人, Pyruvate controls the checkpoint inhibitor PD-L1 and suppresses T cell immunity, J Clin Invest. 2017 Jun 30；127(7): 2725-2738)。
檢查點免疫性可經由溶瘤病毒進行調控，該等溶瘤病毒在腫瘤細胞內選擇性複製且在腫瘤微環境中誘導急性免疫反應，亦即藉由充當將特異性藥劑(例如，抗體、miRNA、siRNA及類似者)攜帶至癌細胞之遺傳載體且實現其溶瘤及細胞介素與趨化介素的分泌，以與免疫檢查點抑制協同作用來進行(Shi等人, Cancer Immunotherapy: A Focus on the Regulation of Immune Checkpoints, Int J Mol Sci. 2018 May; 19(5): 1389)。目前，正在進行利用以下病毒作為檢查點抑制劑之臨床試驗：脊髓灰白質炎病毒、麻疹病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒(HSV)、柯薩奇病毒、里奧病毒、新城鶏瘟病毒(NDV)、T-VEC (一種用GM-CSF (顆粒球-巨噬細胞群落刺激因子)編碼之疱疹病毒)及H101 (Shi等人，同上)。
檢查點抑制劑可在檢查點免疫性之轉譯水準下發揮作用。mRNA轉譯成蛋白質代表調控基因表現之關鍵事件，因此抑制免疫檢查點轉譯係一種可抑制免疫檢查點路徑的方法。
免疫檢查點路徑之抑制可發生在免疫檢查點轉譯過程的任何階段。舉例而言，藥物、分子、藥劑、治療、及/或方法可抑制起始過程(由此將40S核糖體次單元募集至mRNA的5'端且朝向其3'端掃描mRNA的5'UTR。可藉由靶向起始甲硫胺醯轉移RNA (tRNA) (Met-tRNAi)之反密碼子、其與起始密碼子之鹼基配對或60S次單元之募集以在免疫檢查點特異性基因的轉譯中開始延伸及依序添加胺基酸來進行抑制。替代地，檢查點抑制劑可藉由防止三元複合體(TC)，亦即，真核起始因子(eIF)2 (或其α、β及γ次單元中之一或多個)、GTP及Met-tRNAi之形成抑制轉譯水準下之檢查點。
檢查點抑制可藉由經由蛋白激酶R (PKR)、PERK、GCN2或HRI阻止eIF2α之磷酸化，或藉由阻止TC與40S核糖體及/或其他起始因子締合而使eIF2α不穩定來進行，從而防止前起始複合體(PIC)形成；抑制eIF4F複合體及/或其帽結合蛋白eIF4E、支架蛋白eIF4G或eIF4A解旋酶。論述癌症之轉化控制的方法論述於Truitt等人, New frontiers in translational control of the cancer genome, Nat Rev Cancer. 2016 Apr 26; 16(5): 288–304，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
檢查點抑制劑亦可包括例如藉由抑制免疫檢查點受體調節細胞及/或蛋白水準下之免疫檢查點的治療、分子、藥劑及/或方法。檢查點之抑制可經由使用抗體、抗體片段、抗原結合片段、小分子及/或其他藥物、藥劑、治療、及/或方法進行。
免疫檢查點係指免疫系統中負責維持自身耐受及調節免疫系統反應程度以使周邊組織損傷最小化之抑制路徑。然而，腫瘤細胞亦可活化免疫系統檢查點以降低對抗腫瘤組織之免疫反應(`阻斷`免疫反應)之有效性。與大多數抗癌劑相比，檢查點抑制劑不直接靶向腫瘤細胞，而靶向淋巴細胞受體或其配位體，以增强免疫系統之內源性抗腫瘤活性。(Pardoll, 2012, Nature Reviews Cancer 12:252-264)。
在一些實施例中，一或多種額外療法為PD-1活性調節劑、PD-L1活性調節劑、PD-L2活性調節劑、CTLA-4活性調節劑、CD28活性調節劑、CD80活性調節劑、CD86活性調節劑、4-1BB活性調節劑、OX40活性調節劑、KIR活性調節劑、Tim-3活性調節劑、LAG3活性調節劑、CD27活性調節劑、CD40活性調節劑、GITR 活性調節劑、TIGIT活性調節劑、CD20活性調節劑、CD96活性調節劑、IDO1活性調節劑、細胞介素、趨化介素、干擾素、介白素、淋巴介質、腫瘤壞死因子(TNF)家族的成員或免疫刺激性寡核苷酸。在一些實施例中，免疫檢查點調節劑亦即為抑制劑或拮抗劑，或為活化劑或促效劑，例如CD28調節劑、4-1BB調節劑、OX40調節劑、CD27調節劑、CD80調節劑、CD86調節劑、CD40調節劑或GITR調節劑、Lag-3調節劑、41BB調節劑、LIGHT調節劑、CD40調節劑、GITR調節劑、TGF-β調節劑、TIM-3調節劑、SIRP-α調節劑、TIGIT調節劑、VSIG8調節劑、BTLA調節劑、SIGLEC7調節劑、SIGLEC9調節劑、ICOS調節劑、B7H3調節劑、B7H4調節劑、FAS調節劑及/或BTNL2調節劑。在一些實施例中，免疫治療劑為如上所描述之免疫檢查點調節劑(例如，免疫檢查點調節劑抗體，其可為呈單株抗體、包含一或多個免疫檢查點抗原結合部分之雙特異性抗體、三特異性抗體抗體或此項技術中已知的免疫細胞接合多價抗體/融合蛋白/構築體的形式)。
在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制PD-1活性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制PD-L1及/或PD-L2活性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制CTLA-4活性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制CD80及/或CD86活性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制TIGIT活性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制KIR活性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為增强或刺激活化免疫檢查點受體活性之藥劑。
PD-1 (亦稱為程式性死亡1、CD279、PDCD1)為一種細胞表面受體，其在調節免疫系統中刺激信號與抑制信號之間的平衡及維持周邊耐受方面具有關鍵作用(Ishida, Y等人 1992 EMBO J. 11 3887；Kier, Mary E等人 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704；Okazaki, Taku等人 2007 International Immunology 19 813-824)。PD-1為與CD28同源之免疫球蛋白超家族之抑制性成員。PD-1之結構為一種單體1型跨膜蛋白，其由一個類免疫球蛋白可變胞外域及含有免疫受體酪胺酸基抑制模體(ITIM)及免疫受體酪胺酸基序開關模體(ITSM)之細胞質域組成。舉例而言，在淋巴細胞經由T細胞受體(TCR)或B細胞受體(BCR)信號傳導活化時，PD-1之表現在T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞及單核細胞上為可誘導的(Kier, Mary E等人 2008 Annu Rev Immunol 26 677-704；Agata, Y等人 1996 Int Immunol 8 765-72)。PD-1為配位體CD80、CD86、PD-L1 (B7-H1、CD274)及PD-L2 (B7-DC、CD273)之受體，該等配位體為B7家族之細胞表面表現成員(Freeman, Gordon等人 2000 J Exp Med 192 1027；Latchman, Y等人 2001 Nat Immunol 2: 261)。在配位體接合後，PD-1將諸如SHP-1及SHP-2之磷酸酶募集至其細胞內酪胺酸模體，隨後使由TCR或BCR信號傳導活化之效應分子去磷酸化(Chemnitz, J等人 2004 J Immunol 173: 945-954；Riley, James L 2009 Immunological Reviews 229: 114-125)以此類方式，只有當PD-1與TCR或BCR同時接合時，才會將抑制信號轉導至T細胞及B細胞中。
已表明PD-1已會經由細胞內功能機制及細胞外功能機制下調效應T細胞反應。經由PD-1之抑制性信號傳導誘導T細胞處於無反應狀態，導致細胞無法無性地擴增或産生最佳含量的效應細胞介素。PD-1亦可經由其抑制來自共刺激之存活信號之能力誘導T細胞凋亡，其導致諸如Bcl-XL等關鍵抗凋亡分子之表現减少(Kier, Mary E等人 2008 Annu Rev Immunol 26: 677-704)。除了此等直接影響之外，最近的出版物亦表明PD-1藉由促進調節性T細胞(TREG)之誘導及維持參與抑制效應細胞。舉例而言，在樹突狀細胞上表現之PD-L1顯示與TGF-β協同作用以促進誘導具有增强的抑制功能之CD4+ FoxP3+TREG(Francisco, Loise M等人 2009 J Exp Med 206: 3015-3029)。
TIM-3 (亦稱為T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3 (TIM-3)、A型肝炎病毒細胞受體2、HAVCR2、HAVcr-2、KIM-3、TIMD-3、TIMD3、Tim-3及CD366)為約33.4-kDa的參與免疫反應的單程I型膜蛋白(Sanchez-Fueyo等人, Tim-3 inhibits T helper type 1-mediated auto- and alloimmune responses and promotes immunological tolerance, Nat. Immunol. 4: 1093-1101(2003))。
TIM-3選擇性表現於Th1細胞及吞噬細胞(例如，巨噬細胞及樹突狀細胞)上。使用siRNA或阻斷抗體降低人類TIM-3之表現使得CD4陽性T細胞分泌之干擾素γ (IFN-γ)增加，表明TIM-3在人類T細胞中之抑制性作用。對來自自體免疫疾病患者之臨床樣本的分析顯示TIM-3未表現於CD4陽性細胞中。特定言之，與來源於正常健康的人之純系相比，來源於多發性硬化症患者之腦脊髓液的T細胞純系中TIM-3之表現量更低且IFN-γ之分泌更高(Koguchi K等人, J Exp Med. 203: 1413-8. (2006))。
TIM-3為配位體半乳凝素-9之受體，半乳凝素-9為半乳凝素家族之成員，即泛表現在多種細胞類型上且結合β-半乳糖苷的分子；磷脂醯絲胺酸(PtdSer) (DeKryff等人, T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells, J Immunol. 2010年2月15日; 184(4): 1918-30)、高速泳動群蛋白1 (亦稱為HMGB1、HMG1、HMG3、SBP-1、HMG-1及高速泳動群蛋白B1) (Chiba等人, Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1, Nat Immunol. 2012年9月; 13(9): 832-42)；及癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (亦稱為CEACAM1、BGP、BGP1、BGPI、癌胚抗原相關細胞黏附分子1)(Huang等人, CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion, Nature. 2015年1月15日; 517(7534): 386-90)。
BTLA (亦稱為B淋巴細胞衰减子及T淋巴細胞衰减子、BTLA1、CD272、及B及T淋巴細胞相關)為約27.3-kDa單程I型膜蛋白，其參與免疫反應期間的淋巴細胞抑制。BTLA組成性表現於B細胞及T細胞二者中。BTLA與屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員的HVEM (疱疹病毒-進入介導子)相互作用(Gonzalez等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102: 1116-21)。BTLA (其屬免疫球蛋白超家族之CD28家族)與HVEM (一種共刺激腫瘤壞死因子(TNF)受體(TNFR))之間的相互作用係獨一無二的，因為其定義了此等兩個受體家族之間的串擾。BTLA含有近膜免疫受體酪胺酸基抑制模體(ITIM)及遠膜免疫受體酪胺酸基開關模體(ITSM)。破壞ITIM或ITSM會消除BTLA募集SHP1或SHP2之能力，表明BTLA以不同於PD-1之方式募集SHP1及SHP2且需要兩種酪胺酸模體來阻斷T細胞活化。BTLA細胞質尾區亦含有在細胞質域內之第三個保守的含酪胺酸模體，其序列類似於Grb-2募集位點(YXN)。此外，含有此類BTLA N端酪胺酸模體之磷酸化肽可在活體外與GRB2及PI3K之p85次單元相互作用，儘管此相互作用的功能性作用在活體內仍待探索(Gavrieli等人, Bioochem. Biophysi Res Commun, 2003, 312, 1236-43)。BTLA為配位體PTPN6/SHP-1、PTPN11/SHP-2、TNFRSF14/HVEM及B7H4之受體。
VISTA (亦稱為T細胞活化之V域Ig抑制因子VSIR、B7-H5、B7H5、GI24、PP2135、SISP1、DD1α、VISTA、C10orf54、染色體10開放閱讀框54、PD-1H及V組免疫調節受體)為約33.9-kDa單程I型膜蛋白，其參與T細胞抑制反應、經由BMP4信號傳導抑制之胚胎幹細胞分化及MMP14介導之MMP2活化(Yoon等人, Control of signaling-mediated clearance of apoptotic cells by the tumor suppressor p53, Science. 2015年7月31日; 349(6247): 1261669)。VISTA與配位體VSIG-3相互作用(Wang等人, VSIG-3 as a ligand of VISTA inhibits human T-cell function, Immunology. 2019年1月; 156(1): 74-85)。
LAG-3 (亦稱為淋巴細胞活化基因3、LAG3、CD223及淋巴細胞活化3)為約57.4-kDa單程I型膜蛋白，其參與淋巴細胞活化，亦與HLA II類抗原結合。LAG-3為免疫球蛋白超基因家族之成員且表現於經活化之T細胞(Huard等人, 1994, Immunogenetics 39: 213)、NK細胞(Triebel等人, 1990, J. Exp. Med. 171: 1393-1405)、調節性T細胞(Huang等人, 2004, Immunity 21: 503-513；Camisaschi等人, 2010, J Immunol. 184: 6545-6551；Gagliani等人, 2013, Nat Med 19: 739-746)及漿細胞樣樹突細胞(DC) (Workman等人, 2009, J Immunol 182: 1885-1891)上。LAG-3為一種由位於染色體12上之基因編碼的膜蛋白，且在結構及基因上與CD4相關。與CD4類似，LAG-3可與細胞表面上之MHC II類分子相互作用(Baixeras等人, 1992, J. Exp. Med. 176: 327-337；Huard等人, 1996, Eur. J. Immunol. 26: 1180-1186)。已經表明，LAG-3與MHC II類之直接結合在下調CD4+T淋巴細胞之抗原依賴性刺激中起作用(Huard等人, 1994, Eur. J. Immunol. 24: 3216-3221)且LAG-3阻斷劑亦顯示在腫瘤或自身抗原(Gross等人, 2007, J Clin Invest. 117: 3383-3392)及病毒模型(Blackburn等人, 2009, Nat. Immunol. 10: 29-37)中重振CD8+淋巴細胞。另外，LAG-3之細胞質內區域可與LAP (LAG-3相關蛋白)相互作用，LAP係參與下調CD3/TCR活化路徑之信號轉導分子(Iouzalen等人, 2001, Eur. J. Immunol. 31: 2885-2891)。此外，CD4+CD25+調節性T細胞(Treg)已顯示在活化時表現LAG-3，其有助於Treg細胞之抑制活性(Huang, C等人, 2004, Immunity 21: 503-513)。LAG-3亦可在T細胞依賴性及獨立機制中由Treg細胞負性調節T細胞穩態(Workman, C. J.及Vignali, D. A., 2005, J. Immunol. 174: 688-695)。
LAG-3已顯示與MHC II類分子相互作用(Huard等人, CD4/major histocompatibility complex class II interaction analyzed with CD4- and lymphocyte activation gene-3 (LAG-3)-Ig fusion proteins, Eur J Immunol. 1995年9月; 25(9): 2718-21)。
此外，已知少數激酶為檢查點抑制劑。例如，CHEK-1、CHEK-2及A2aR。
CHEK-1 (亦稱為CHK 1激酶、CHK1及檢查點激酶1)為約54.4-kDa.絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其參與檢查點介導之細胞週期停滯，及回應於DNA損傷及/或未複製之DNA而激活DNA修復。
CHEK-2 (亦稱為CHK2激酶、CDS1、CHK2、HuCds1、LFS2、PP1425、RAD53、hCds1及檢查點激酶2)為約60.9 kDa絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其參與檢查點介導之細胞週期停滯、DNA修復激活及雙股斷裂介導之細胞凋亡。
A2aR (亦稱為腺苷A2A受體、ADORA2A、腺苷A2a受體、A2aR、ADORA2及RDC8)為腺苷及其他配位體之約44.7-kDa多程膜受體。
在一些實施例中，說明性免疫治療劑可包括一或多種靶向PD-1、PD-L1、PD-L2、CEACAM (例如，CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGF β、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS及/或BTNL2之抗體調節劑以及此項技術中已知的其他抗體調節劑。在一些實施例中，免疫治療劑為增加自然殺手(NK)細胞活性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制免疫反應抑制之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制抑制細胞或抑制細胞活性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制Treg活性之藥劑或療法。在一些實施例中，一或多種額外療法為抑制抑制性免疫檢查點受體活性之藥劑。
在一些實施例中，一或多種額外之療法包括與檢查點抑制劑的同時投與的選自共刺激分子促效劑或活化劑的T細胞調節劑。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑選自GITR、OX40、SLAM (例如，SLAMF7)、HVEM、LIGHT、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、CD30、CD40、BAFFR、CD7、NKG2C、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如，促效性抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。在其他實施例中，效應細胞組合包括雙特異性T細胞銜接子(例如，與CD3及腫瘤抗原(例如，EGFR、PSCA、PSMA、EpCAM、HER2以及其他)結合之雙特異性抗體分子)
在一些實施例中，一或多種額外療法為PD-1活性調節劑、PD-L1活性調節劑、PD-L2活性調節劑、CTLA-4活性調節劑、CD28活性調節劑、CD80活性調節劑、CD86活性調節劑、4-1BB活性調節劑、OX40活性調節劑、KIR活性調節劑、Tim-3活性調節劑、LAG3活性調節劑、CD27活性調節劑、CD40活性調節劑、GITR活性調節劑、TIGIT活性調節劑、CD20活性調節劑、CD96活性調節劑、IDO1活性調節劑、SIRP-α活性調節劑、TIGIT活性調節劑、VSIG8活性調節劑、BTLA活性調節劑、SIGLEC7活性調節劑、SIGLEC9活性調節劑、ICOS活性調節劑、B7H3活性調節劑、B7H4活性調節劑、FAS活性調節劑、BTNL2活性調節劑、細胞介素，趨化介素、干擾素、介白素、淋巴介質、腫瘤壞死因子(TNF)家族的成員或免疫刺激寡核苷酸。
在一些實施例中，一或多種額外療法為免疫檢查點調節劑(例如，免疫檢查點抑制劑，例如PD-1活性抑制劑、PD-L1活性調節劑、PD-L2活性調節劑、CTLA-4活性調節劑或CD40促效劑(例如，抗CD40抗體分子)，(xi) OX40促效劑(例如，抗OX40抗體分子)，或(xii)CD27促效劑(例如，抗CD27抗體分子)。在一個實施例中，免疫治療劑為PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM (例如，CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGF β、半乳凝素9、CD69、半乳凝素-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4之抑制劑。在一個實施例中，免疫檢查點分子抑制劑抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM (例如，CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、CTLA-4或其任何組合。
在一個實施例中，免疫治療劑為刺激T細胞活化之蛋白(例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H)之促效劑。
在一些實施例中，一或多種額外療法為共刺激分子之活化劑或促效劑。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑選自CD2、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、GITR、CD30、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如，促效性抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。
抑制性分子之抑制可在DNA、RNA或蛋白質層面進行。在實施例中，抑制性核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可用於抑制抑制性分子之表現。在其他實施例中，抑制信號之抑制劑為多肽，例如可溶性配位體(例如，PD-1-Ig或CTLA-4 Ig)，或抗體或其抗原結合片段，例如單株抗體、包含一或多個免疫檢查點抗原結合部分之雙特異性抗體、三特異性抗體或此項技術中已知的與抑制性分子結合的免疫細胞接合多價抗體/融合蛋白/構築體；例如與PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM (例如，CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGF β、半乳凝素9、CD69、半乳凝素-1、CD113、GPR56、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、TIM-4或其組合結合之抗體或其片段(在本文中亦稱為「抗體分子」)。
在一些實施例中，一或多種額外療法為與檢查點抑制劑同時投與之單株抗體或雙特異性抗體。舉例而言，單株或雙特異性抗體可與c-Met路徑的成員及/或免疫檢查點調節劑特異性結合(例如，雙特異性抗體與肝細胞生長因子受體(HGFR)及本文所描述之免疫檢查點調節劑二者結合，例如與PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2或CD27結合的抗體)。在特定實施例中，雙特異性抗體特異性結合人類HGFR蛋白以及PD-1、PD-L1及CTLA-4中之一個。
在本文所描述之方法的一些實施例中，一或多種額外療法為PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑、PD-L2拮抗劑、CTLA-4拮抗劑、CD80拮抗劑、CD86拮抗劑、KIR拮抗劑、Tim-3拮抗劑、LAG3拮抗劑、TIGIT拮抗劑、CD20拮抗劑、CD96拮抗劑或IDO1拮抗劑。
在一些實施例中，PD-1拮抗劑為特異性結合PD-1之抗體。在一些實施例中，結合PD-1之抗體為帕博利珠單抗(KEYTRUDA®, MK-3475; Merck)、匹地利珠單抗(pidilizumab) (CT-011; Curetech Ltd.)、納武單抗(OPDIVO®, BMS-936558, MDX-1106; Bristol Myer Squibb)、MEDI0680 (AMP-514; AstraZenenca/MedImmune)、REGN2810 (Regeneron Pharmaceuticals)、BGB-A317 (BeiGene Ltd.)、PDR-001 (Novartis)或STI-A1110 (Sorrento Therapeutics)。在一些實施例中，結合PD-1之抗體描述於PCT公開案WO 2014/179664中，例如標識為APE2058、APE1922、APE1923、APE1924、APE 1950或APE1963 (Anaptysbio)之抗體，或含有此等抗體中任一個之CDR區域之抗體。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為包括PD-L1或PD-L2細胞外域之融合蛋白，例如AMP-224 (AstraZeneca/MedImmune)。在其他實施例中，PD-1拮抗劑為肽抑制劑，例如AUNP-12 (Aurigene)。
在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為特異性結合PD-L1之抗體。在一些實施例中，結合PD-L1之抗體為MEDI4736 (AstraZeneca/MedImmune)、BMS-936559 (MDX-1105; Bristol Myers Squibb)、阿維魯單抗(MSB0010718C; Merck KGaA)、KD033 (Kadmon)、KD033之抗體部分或STI-A1014 (Sorrento Therapeutics)。在一些實施例中，結合PD-L1之抗體描述於PCT公開案WO 2014/055897中，例如Ab-14、Ab-16、Ab-30、Ab-31、Ab-42、Ab-50、Ab-52或Ab-55，或含有此等抗體中任一者之CDR區域的抗體，該PCT公開案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為特異性結合CTLA-4之抗體。在一些實施例中，結合CTLA-4之抗體為伊匹木單抗(YERVOY®; Bristol Myer Squibb)或曲美木單抗(tremelimumab) (CP-675, 206; Pfizer)。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為CTLA-4融合蛋白或可溶性CTLA-4受體，例如KARR-102 (Kahr Medical Ltd.)。
在一些實施例中，LAG3拮抗劑為特異性結合LAG3之抗體。在一些實施例中，結合LAG3之抗體為IMP701 (Prima BioMed)、IMP731 (Prima BioMed/GlaxoSmithKline),、BMS-986016 (Bristol Myer Squibb)、LAG525 (Novartis)及GSK2831781 (GlaxoSmithKline)。在一些實施例中，LAG3拮抗劑包括可溶性LAG3受體，例如IMP321 (Prima BioMed)。
在一些實施例中，KIR拮抗劑為特異性結合KIR之抗體。在一些實施例中，結合KIR之抗體為利瑞魯單抗(lirilumab) (Bristol Myer Squibb/Innate Pharma)。
在一些實施例中，免疫治療劑為細胞介素，例如趨化介素、干擾素、介白素、淋巴介質或腫瘤壞死因子家族的成員。在一些實施例中，細胞介素為IL-2、IL15或干擾素-γ。
在任何上述態樣或本文別處描述之彼等態樣的一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))、腎癌(例如，腎尿路上皮癌)、膀胱癌(例如，膀胱尿路上皮(移行細胞)癌)、乳癌、結腸直腸癌(例如，結腸腺癌)、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、食道癌，間皮瘤、黑色素瘤(例如，皮膚黑色素瘤)、頭頸癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC))、甲狀腺癌、肉瘤(例如，軟組織肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、骨原肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、***肉瘤、***內皮肉瘤、平滑肌肉瘤或橫紋肌肉瘤)、***癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、胸腺癌、白血病(例如，急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜酸性球白血病或慢性淋巴細胞性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL))、骨髓瘤(例如，多發性骨髓瘤(MM))、蕈狀肉芽腫、merkel氏細胞癌、惡性血液病、血液組織癌、B細胞癌、支氣管癌、胃癌、腦癌或中樞神經系統癌、周邊神經系統癌、子宮癌或子宮內膜癌、口腔癌或咽癌、肝癌、睪丸癌、膽道癌、小腸癌或闌尾癌，唾液腺癌、腎上腺癌、腎上腺皮質癌、腺癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、結腸癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性病症(MPD)、真性紅血球增多症、脊索瘤、滑膜瘤、尤文氏腫瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆斯瘤、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、退行性星細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦膜瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、濾泡性淋巴瘤、瀰漫型大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、肝細胞癌、甲狀腺癌、小細胞癌、原發性血小板過多症、特發性髓樣化生、嗜酸性白血球增多症、全身性肥胖細胞增多症、常見的嗜酸球增多症、神經內分泌癌或類癌瘤。
在任何上述態樣或本文別處描述之彼等態樣的一些實施例中，個體之癌症或腫瘤對免疫檢查點抑制(例如，對本文所描述之任何免疫檢查點抑制劑，諸如PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑)沒有反應，或個體之癌症或腫瘤在初次對免疫檢查點抑制(例如，對本文所描述之任何免疫檢查點抑制劑，諸如PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑)作出反應後進展。
在各種實施例中，一或多種額外療法可包含抗體或其抗原結合片段。在此定義內，免疫檢查點抑制劑包括雙特異性抗體及此項技術中已知的免疫細胞接合多價抗體/融合蛋白/構築體。在一些實施例中，包含雙特異性抗體的一或多種額外療法可包括二價雙特異性抗體，其結合免疫檢查點分子之同一表位、同一免疫檢查點分子之兩個不同表位或兩個不同免疫檢查點之不同表位。
一般熟習此項技術者可以實施本領域中已知的數種雙特異性抗體型式來靶向CTLA4、PD1、PD-L1、TIM-3、LAG-3、各種B-7配位體、B7H3、B7H4、CHK 1及CHK2激酶、BTLA、A2aR、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、FAS、BTNL2及其他中之一或多者以用於本文所描述之組合中。
在各種實施例中，一或多種額外療法可包括免疫細胞接合多價抗體/融合蛋白/構築體。
在本揭示案之一些實施例中，一或多種額外的療法為免疫細胞群，其可與非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1組合投與以便與檢查點抑制劑同時投與來治療患有癌症的個體。在一些實施例中，免疫治療劑為免疫細胞群，諸如白血球(有核白血球)，其包含(例如，表現)與所關注之抗原結合的受體。本揭示案之白血球可為例如嗜中性白血球、嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球、淋巴細胞或單核細胞。在一些實施例中，白血球為淋巴細胞。淋巴細胞之實例包括T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞或NKT細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ Th (T輔助)細胞、CD8+細胞毒性T細胞、γδT細胞或調節性(抑制性) T細胞。在一些實施例中，免疫細胞為樹突狀細胞。
在一些實施例中，本揭示案之免疫細胞經基因工程改造以表現抗原結合受體。若細胞含有經工程改造之(外源)核酸，則認為該細胞為「經工程改造」。本揭示案之經工程改造的核酸可藉由任何已知(例如，習知)方法引入細胞中。舉例而言，經工程改造的核酸可藉由以下方式引入細胞中：電穿孔(參見例如，Heiser W. C. Transcription Factor Protocols: Methods in Molecular Biology.TM. 2000; 130: 117-134)、化學物質(例如，磷酸鈣或脂質)、轉染(參見例如，Lewis W. H.等人, Somatic Cell Genet. 1980年5月; 6(3): 333-47；Chen C.等人, Mol Cell Biol. 1987年8月; 7(8): 2745-2752)、與含有重組質體之細菌原生質體融合(參見例如，Schaffner W. Proc Natl Acad Sci USA. 1980年4月 77(4): 2163-7)、將純化的DNA直接顯微注射至細胞之細胞核中(參見例如，Capecchi M. R. Cell.1980年11月；22(2 Pt 2)：479-88)或反轉錄病毒轉導。
本揭示案之包括一或多種額外療法的一些態樣提供「過繼細胞」方法，其涉及自患有癌症之個體分離免疫細胞(例如，T細胞)，對免疫細胞進行基因工程改造(例如，以表現抗原結合受體，諸如嵌合抗原受體)，在活體外擴增細胞，且隨後將免疫細胞重新引入個體中。相對於藉由習知基因遞送及疫苗接種方法可實現的，此方法在個體中産生更大數目之經工程改造的免疫細胞。在一些實施例中，免疫細胞係自個體分離，在沒有基因修飾的情况下在活體外擴增，且隨後重新引入個體中。
本揭示案之免疫細胞包含與抗原(諸如由外源遞送之核酸編碼的抗原)結合的受體，如本文所提供。在一些實施例中，白血球經修飾(例如，經基因改造)以表現與抗原結合的受體。在一些實施例中，受體可為天然存在之抗原受體(通常表現於免疫細胞上)、重組抗原受體(通常不表現於免疫細胞上)或嵌合抗原受體(CAR)。本揭示案所涵蓋之天然存在的抗原受體及重組抗原受體包括T細胞受體、B細胞受體、NK細胞受體、NKT細胞受體及樹突狀細胞受體。「嵌合抗原受體」係指人工免疫細胞受體，其經工程改造以識別由腫瘤細胞表現之抗原且與其結合。通常，CAR係為T細胞設計的，且係T細胞受體(TcR)複合體之信號傳導域與抗原識別域(例如，抗體之單鏈片段(scFv))的嵌合體 (Enblad等人, Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，抗原結合受體為嵌合抗原受體(CAR)。表現CAR之T細胞稱為「CAR T細胞」。在一些實施例中，CAR T細胞受體包含T細胞受體(TcR)複合體之信號傳導域及抗原識別域(例如，抗體之單鏈片段(scFv)) (Enblad等人, Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
CAR有四代，每一代均含有不同的組分。第一代CAR經由鉸鏈及跨膜域將抗體衍生的scFv結合至T細胞受體的CD3 ζ (zeta.或z)細胞內信號傳導域。第二代CAR包含一個額外的域，例如CD28、4-1BB (41BB)或ICOS以提供共刺激信號。第三代CAR含有兩個與TcR CD3-ζ鏈融合的共刺激域。第三代共刺激域可包括例如CD3z、CD27、CD28、4-1BB、ICOS或OX40的組合。在一些實施例中，CAR含有通常來源於單鏈可變片段(scFv)的胞外域(例如，CD3)、鉸鏈、跨膜域及內域，且具有一個(第一代)、兩個(第二代)或三個(第三代)源自CD3Z及/或共刺激分子的信號傳導域(Maude等人, Blood. 2015; 125(26): 4017-4023; Kakarla and Gottschalk, Cancer J. 2014; 20(2): 151-155)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，嵌合抗原受體(CAR)為通用細胞介素殺傷之重定向T細胞(TRUCK)，亦稱為***CAR。TRUCK為CAR重定向T細胞，其用作媒劑以産生及釋放在所靶向組織(例如，所靶向腫瘤組織)中積聚之轉基因細胞介素。CAR與目標接合後釋放轉基因細胞介素。TRUCK細胞可在目標中沉積多種治療性細胞介素。此可能會在所靶向部位産生治療性濃度且避免全身毒性。
CAR通常在其功能特性上有所不同。T細胞受體之CD3 ζ信號傳導域在接合時會活化T細胞且誘導其增殖，但會導致無反應性(身體防禦機制沒有反應，導致直接誘導周邊淋巴細胞耐受性)。當淋巴細胞對特異性抗原沒有反應時，其被認為無反應。在第二代CAR中添加共刺激域會改良經修飾之T細胞的複製能力及存留性。在活體外觀測到與CD28或4-1BB CAR類似之抗腫瘤作用，但臨床前活體內研究表明4-1BB CAR可能産生優異的增殖及/或存留。臨床試驗表明，此兩種第二代CAR均能够在活體內誘導大量T細胞增殖，但含有4-1BB共刺激域的CAR似乎持續時間更長。第三代CAR組合多個信號傳導域(共刺激)以加强效力。***CAR用轉基因細胞介素的組成型或誘導型表現卡匣進行額外修飾，該用轉基因細胞介素由CAR T細胞釋放以調節T細胞反應。參見例如Enblad等人, Human Gene Therapy. 2015; 26(8): 498-505；Chmielewski及Hinrich, Expert Opinion on Biological Therapy. 2015; 15(8): 1145-1154，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，一或多種額外療法為第一代嵌合抗原受體CAR。在一些實施例中，嵌合抗原受體為第二代CAR。在一些實施例中，嵌合抗原受體為第三代CAR。在一些實施例中，嵌合抗原受體為***CAR或通用細胞介素殺傷之重定向T細胞(TRUCK)。
在一些實施例中，嵌合抗原受體(CAR)包含細胞外域，其包含抗原結合域、跨膜域及細胞質域。在一些實施例中，CAR係完全人類CAR。在一些實施例中，CAR之抗原結合域對一或多種抗原具有特異性。在一些實施例中，「間隔」域或「鉸鏈」域位於CAR之細胞外域(包含抗原結合域)與跨膜域之間，或位於CAR之細胞質域與跨膜域之間。「間隔域」係指用以將跨膜域連接至多肽鏈中之細胞外域及/或細胞質域的任何寡肽或多肽。「鉸鏈域」係指用以為CAR或其域提供靈活性或防止CAR或其域的立體阻礙的任何寡肽或多肽。在一些實施例中，間隔域或鉸鏈域可包含至多300個胺基酸(例如，10至100個胺基酸，或5至20個胺基酸)。在一些實施例中，一或多個間隔域可包括在CAR之其他區域中。
在一些實施例中，本揭示案之CAR包含抗原結合域，諸如對腫瘤抗原具有特異性之單鏈Fv (scFv)。結合域之選擇取决於定義目標細胞表面之配位體的類型及數目。舉例而言，可選擇抗原結合域以識別在與特定疾病狀態，諸如癌症或自體免疫疾病相關之目標細胞上充當細胞表面標記的配位體。因此，可充當本揭示案之CAR中抗原結合域之配位體的細胞表面標記之實例包括與癌細胞及/或其他形式之病變細胞相關的標記。在一些實施例中，CAR經工程改造以藉由工程改造所期望之抗原結合域靶向所關注之腫瘤抗原，該抗原結合域與由經工程改造之核酸編碼的腫瘤細胞上的抗原特異性結合，如本文所提供。
與目標或表位「特異性結合」之抗原結合域(例如，scFv)為此項技術中所理解的術語，且確定此類特異性結合之方法亦為此項技術中已知的。若分子與特定目標抗原進行的反應或締合比其與替代目標進行的反應或締合更頻繁、更迅速、持續時間更長及/或親和力更高，則稱該分子展現出「特異性結合」。特異性結合於第一目標抗原之抗原結合域(例如，scFv)可或可不與第二目標抗原特異性結合。因此，「特異性結合」不一定需要(儘管其可包括)排他性結合。
在一些實施例中，表現CAR之免疫細胞經基因改造以識別多個目標或抗原，其允許識別腫瘤細胞上之獨特目標或抗原表現模式。可結合多個目標之CAR的實例包括：「***信號CAR」，其限制對表現多種抗原之腫瘤的完全免疫細胞活化；「串聯CAR」 (TanCAR)，其含有具有兩個scFv之胞外域；及「通用胞外域CAR」，其結合抗生物素蛋白或異硫氰酸螢光素(FITC)特異性scFv，以識別已用標記之單株抗體(Mab)培育的腫瘤細胞。
若CAR識別兩個不同的抗原(具有兩個不同的抗原識別域)，則認為其為「雙特異性的」。在一些實施例中，雙特異性CAR由在單個轉基因受體上串聯存在之兩個不同抗原識別域構成(稱為TanCAR；參見例如Grada Z等人 Molecular Therapy Nucleic Acids 2013; 2: e105，以全文引用之方式併入本文中)。因此，在一些實施例中，方法包括：向腫瘤遞送包含非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1與免疫治療劑之組合，同時投與檢查點抑制劑，其中免疫治療劑為編碼抗原之經工程改造之核酸；或向腫瘤遞送誘導自體抗原表現的經工程改造之核酸；及向腫瘤遞送表現與兩種抗原結合之雙特異性CAR的免疫細胞，該兩種抗原中之一種由經工程改造之核酸編碼。
在一些實施例中，CAR為抗原特異性抑制性CAR (iCAR)，其可用於例如避免非腫瘤毒性(Fedorov, V D等人 Sci. Transl. Med. 2013年12月11日在線出版，其以全文引用之方式併入本文中)。iCAR含有抗原特異性抑制受體例如以阻斷非特異性免疫抑制，其可能係由過多腫瘤目標表現引起。iCAR例如可能基於抑制性分子CTLA-4或PD-1。在一些實施例中，此等iCAR阻斷來自由其內源性T細胞受體或活化CAR活化之T細胞的反應。在一些實施例中，此抑制作用係暫時的。
在一些實施例中，CAR可用於過繼細胞轉移，其中自個體中取出免疫細胞且進行修飾以使其表現對抗原(例如，腫瘤特異性抗原)具有特異性之受體。隨後可識別且殺死癌細胞之經修飾的免疫細胞重新引入個體中(Pule等人, Cytotherapy. 2003; 5(3): 211-226；Maude等人, Blood. 2015; 125(26): 4017-4023，各自以全文引用之方式併入本文中)。
根據本揭示案之其他態樣，本發明疫苗中之腫瘤抗原組分為任何天然或合成的腫瘤相關蛋白或肽，或腫瘤相關蛋白及/或肽或糖蛋白或糖肽的組合。在又其他態樣中，抗原組分可為患者特異性的，或為許多或大多數特定類型癌症患者所共有的。根據一個態樣，抗原組分由來源於自正在治療之患者體內取出之腫瘤組織的細胞裂解物組成。在另一態樣中，裂解物可由來源於腫瘤組織之胞外體工程改造或合成。在又一態樣中，抗原組分由來源於自一或多個無關個體提取之腫瘤組織或來源於腫瘤細胞株的細胞裂解物組成。
在各種實施例中，疫苗之腫瘤相關抗原組分可由多種眾所周知的技術中之任一種來製造。對於個別蛋白質組分，抗原蛋白由標準層析方式，諸如高壓液相層析法或親和力層析法自腫瘤組織或腫瘤細胞株中分離，或替代地，其由標準重組DNA技術在合適的表現系統(例如大腸桿菌(E. coli)、酵母或植物)中合成。隨後由標準層析方式自表現系統中純化腫瘤相關之抗原蛋白。在肽抗原組分的情况下，此等抗原蛋白通常由標準自動合成製備。可藉由添加胺基酸、脂質及其他試劑來修飾蛋白質及肽，以改良其與疫苗遞送系統(例如，多層脂質體)的結合。對於來源於患者自身腫瘤或其他個體之腫瘤或細胞株的腫瘤相關抗原組分，腫瘤組織或來源於該腫瘤組織之單細胞懸浮液通常在合適的緩衝液中均質化。均質物亦可諸如藉由離心來分級以分離特定的細胞組分，諸如細胞膜或可溶性物質。可直接使用腫瘤物質，或可使用含有低濃度的合適試劑(例如，清潔劑)的緩衝液提取腫瘤相關抗原以併入疫苗中。用於自腫瘤組織、腫瘤細胞及腫瘤細胞膜中提取抗原蛋白的合適清潔劑之實例為二庚醯磷脂醯膽鹼。來源於腫瘤組織或腫瘤細胞之胞外體，無論是患者自體的抑或異體的，均可用作抗原組分以併入疫苗中或用作起始物質以提取腫瘤相關抗原。
在本揭示案之一些實施例中，一或多種額外療法為與檢查點抑制劑同時投與的癌症疫苗免疫治療劑。在各種實例中，癌症疫苗包括至少一種腫瘤相關抗原、至少一種免疫刺激劑及視情况存在之至少一種基於細胞的免疫治療劑。在一些實施例中，本揭示案之癌症疫苗中的免疫刺激劑組分為能够增强治療性癌症疫苗在患者體內誘導抗癌細胞之體液及細胞免疫反應的有效性之任何生物反應調節劑(BRM)。根據一個態樣，免疫刺激劑為細胞介素或細胞介素的組合。此類細胞介素之實例包括干擾素(諸如，IFN-γ)、介白素(諸如，IL-2、IL-15及IL-23)、群落刺激因子(諸如，M-CSF及GM-CSF)及腫瘤壞死因子。根據另一態樣，所揭示之癌症疫苗的免疫刺激劑組分包括一或多種具有或沒有免疫刺激細胞介素的佐劑型免疫刺激劑，諸如APC類鐸受體促效劑或共刺激/細胞黏附膜蛋白。類鐸受體促效劑之實例包括脂質A及CpG，及共刺激/黏附蛋白，諸如CD80、CD86及ICAM-1。
在一些實施例中，一或多種額外療法為選自由以下組成之群的免疫刺激劑：IFN-γ、IL-2、IL-15、IL-23、M-CSF、GM-CSF、腫瘤壞死因子、脂質A、CpG、CD80、CD86及ICAM-1或其組合。根據其他態樣，基於細胞之免疫治療劑選自由以下組成之群：樹突狀細胞、腫瘤浸潤性T淋巴細胞、針對患者之腫瘤類型之嵌合抗原受體修飾的T效應細胞、B淋巴細胞、自然殺手細胞、骨髓細胞及患者免疫系統之任何其他細胞，或其組合。在一個態樣中，癌症疫苗免疫刺激劑包括一或多種細胞介素，諸如介白素2 (IL-2)、GM-CSF、M-CSF及干擾素-γ (IFN-γ)；一或多種類鐸受體促效劑及/或佐劑，諸如單磷醯脂質A、脂質A、胞壁醯二肽(MDP)脂質結合物及雙股RNA；或一或多種共刺激膜蛋白及/或細胞黏附蛋白，諸如CD80、CD86及ICAM-1，或上述的任何組合。在一個態樣中，癌症疫苗包括免疫刺激劑，其為選自由以下組成之群的細胞介素：介白素2 (IL-2)、GM-CSF、M-CSF及干擾素-γ (IFN-γ)。在另一態樣中，癌症疫苗包括免疫刺激劑，其為選自由以下組成之群的類鐸受體促效劑及/或佐劑：單磷醯脂質A、脂質A及胞壁醯二肽(MDP)脂質結合物及雙股RNA。在又另一態樣中，癌症疫苗包括係選自由CD80、CD86及ICAM-1組成之群的共刺激膜蛋白及/或細胞黏附蛋白之免疫刺激劑。
在各種實施例中，一或多種額外療法可包括癌症疫苗，其中該癌症疫苗中併入有可潜在用於構築根據本發明之融合蛋白的任何腫瘤抗原，特別是以下：(a)癌症-睪丸抗原，包括NY-ESO-1、SSX2、SCP1以及RAGE、BAGE、GAGE及MAGE家族多肽(例如GAGE-1、GAGE-2、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6及MAGE-12)，其可用於治療例如黑色素瘤、肺腫瘤、頭頸腫瘤、NSCLC腫瘤、乳腺腫瘤、胃腸道腫瘤及膀胱腫瘤；(b)與例如結腸直腸癌、肺癌、頭頸癌等各種實體瘤相關的突變抗原，其包括p53；與例如黑色素瘤、胰臟癌及結腸直腸癌相關之p21/Ras；與例如黑色素瘤相關之CDK4；與例如黑色素瘤相關之MUM1；與例如頭頸癌相關之凋亡蛋白酶-8；與例如膀胱癌相關之CIA 0205；與例如黑色素瘤相關之HLA-A2-R1701 β連環蛋白；與例如T細胞非霍奇金淋巴瘤相關之TCR；與例如慢性骨髓性白血病相關之BCR-abl；磷酸丙糖異構酶；KIA 0205；CDC-27及LDLR-FUT；(c)過度表現的抗原，包括與例如結腸直腸癌相關之半乳凝素4；與例如霍奇金病相關之半乳凝素9；與例如慢性骨髓性白血病相關之蛋白酶3；與例如各種白血病相關之WT 1；與例如腎癌相關之碳酸酐酶；與例如肺癌相關之醛縮酶A；與例如黑色素瘤相關之PRAME；與例如乳癌、結腸癌、肺癌及卵巢癌相關之HER-2/neu；乳腺珠蛋白，即與例如肝癌相關之甲型胎兒蛋白；與例如結腸直腸癌相關之KSA；與例如胰臟癌及胃癌相關之胃泌素；端粒酶催化蛋白，即與例如乳癌及卵巢癌相關MUC-1；與例如腎細胞癌相關之G-250；與例如乳癌、結腸癌相關之p53；及與例如乳癌、肺癌及胃腸道癌症(諸如，結腸直腸癌)相關之癌胚抗原；(d)共用抗原，包括黑色素瘤-黑色素細胞分化抗原，諸如MART-1/Melan A；gpl00；MC1R；促黑色素細胞激素受體；酪胺酸酶；與例如黑色素瘤相關之酪胺酸酶相關蛋白-1/TRP1及酪胺酸酶相關蛋白-2/TRP2；(e)***相關抗原，包括與例如***癌相關之PAP、PSA、PSMA、PSH-P1、PSM-P1、PSM-P2；(f)與骨髓瘤及B細胞淋巴瘤相關之免疫球蛋白個體遺傳型。在某些實施例中，一或多種TAA可選自pi 5、Hom/Mel-40、H-Ras、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、Epstein Barr二氏病毒抗原、EBNA、人類乳頭瘤病毒(HPV)抗原(包括E6及E7)、B型及C型肝炎病毒抗原、人類嗜T細胞淋巴球病毒抗原、TSP-180、pl85erbB2、pl 80erbB-3、c-met、mn-23H1、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、pi 6、TAGE、PSCA、CT7、43-9F、5T4、791 Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3 (CA 27.29\BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、CD68\KP1、CO-029、FGF-5、Ga733 (EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB/70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90 (Mac-2結合蛋白/親環蛋白C相關蛋白)、TAAL6、TAG72、TLP、TPS或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外療法可包括包含完整胺基酸序列、其一部分或人類蛋白之特定免疫性表位的腫瘤抗原。
在各種實施例中，一或多種額外療法可包括可操作以對用於合成癌症疫苗之任何一或多種上述癌症抗原進行編碼之mRNA。在一些說明性實施例中，基於mRNA之癌症疫苗可具有以下特性中之一或多種：a)編碼每一癌症抗原之mRNA中穿插裂解敏感位點；b)編碼每一癌症抗原之mRNA彼此直接連接而無需連接子；c)編碼每一癌症抗原之mRNA利用單個核苷酸連接子相互連接；d)每一癌症抗原包含20至40個胺基酸且包括位於中心的SNP突變；e)至少40%之癌症抗原對來自個體之I類MHC分子具有最高親和力；f)至少40%之癌症抗原對來自個體之II類MHC分子具有最高親和力；g)至少40%之癌症抗原對HLA-A、HLA-B及/或DRB1具有經預測的結合親和力IC ＞500 nM；h) mRNA對1至15種癌症抗原進行編碼；i) 10%至60%之癌症抗原對I類MHC具有結合親和力，且10%至60%之癌症抗原對II類MHC具有結合親和力；及/或j)編碼癌症抗原之mRNA布置成使得癌症抗原經排序為使假表位最少。
在各種實施例中，一或多種額外療法為包含至少一個具有編碼至少一種抗原多肽或其免疫性片段之開放閱讀框之RNA多核苷酸的RNA疫苗，從而在個體中誘導對抗原多肽或其免疫性片段具有特異性的免疫反應，該RNA疫苗係在同一組合物或單獨的組合物中與非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1組合投與，同時投與或依序給藥，其中相對於經預防有效劑量之傳統抗癌疫苗接種的個體中的抗抗原性多肽抗體效價，疫苗接種後之個體中的抗抗原性多肽抗體效價增加。「抗抗原性多肽抗體」為與抗原性多肽特異性結合之血清抗體。
預防有效量為在臨床上可接受之水準下預防癌症進展之治療有效劑量。在一些實施例中，治療有效劑量為疫苗之藥品說明書中列出之劑量。如本文所使用，傳統疫苗係指除本發明之mRNA疫苗之外的疫苗。舉例而言，傳統的疫苗包括但不限於活微生物疫苗、滅活微生物疫苗、次單元疫苗、蛋白抗原疫苗、DNA疫苗及類似者。在例示性實施例中，傳統疫苗為已獲得監管批准及/或由國家藥物監管機構，例如美國食品藥物管理局(FDA)或歐洲藥品管理局(EMA)注册的疫苗。
在一些實施例中，相對於經預防有效劑量之傳統抗癌疫苗接種之個體中的抗抗原性多肽抗體效價，疫苗接種後之個體中的抗抗原性多肽抗體效價增加1個對數至10個對數。在一些實施例中，相對於經預防有效劑量之傳統抗癌疫苗接種之個體中的抗抗原性多肽抗體效價，疫苗接種後之個體中的抗抗原性多肽抗體效價增加1個對數。在一些實施例中，相對於經預防有效劑量之傳統抗癌疫苗接種之個體中的抗抗原性多肽抗體效價，疫苗接種後之個體中的抗抗原性多肽抗體效價增加2個對數。
本發明之態樣提供核酸疫苗，其包含一或多種具有編碼第一抗原多肽之開放閱讀框之RNA多核苷酸，其中該RNA多核苷酸存在於用於活體內投與至宿主的調配物中，其賦予可接受百分比之人類個體優於第一抗原的血清保護標準的抗體效價。在一些實施例中，由本發明之mRNA疫苗産生之抗體效價為中和抗體效價。在一些實施例中，中和抗體效價大於蛋白疫苗。在其他實施例中，由本發明之mRNA疫苗産生之中和抗體效價高於佐劑型蛋白疫苗。在又其他實施例中，由本發明之mRNA疫苗産生之中和抗體效價為1,000至10,000、1,200至10,000、1,400至10,000、1,500至10,000、1,000至5,000、1,000至4,000、1,800至10,000、2000至10,000、2,000至5,000、2,000至3,000、2,000至4,000、3,000至5,000、3,000至4,000或2,000至2,500。中和效價通常表示為達到斑塊數目减少50%所需之最高血清稀釋度。
在較佳態樣中，本揭示案之RNA疫苗免疫治療劑(例如，mRNA疫苗)在經疫苗接種之個體的血液或血清中産生預防有效及/或治療有效的量、濃度及/或效價的抗原特異性抗體。如本文所定義，術語抗體效價係指在個體(例如，人類個體)中産生之抗原特異性抗體的量。在例示性實施例中，抗體效價表示為仍提供陽性結果之最大稀釋度(在連續稀釋度中)的倒數。在例示性實施例中，抗體效價由酶聯免疫吸附分析法(ELISA)測定或量測。在例示性實施例中，抗體效價由中和分析法(例如，由微中和分析法)測定或量測。在某些態樣中，抗體效價量測以比率表示，諸如1:40、1:100及類似者。
在本發明之例示性實施例中，有效疫苗産生大於1:40、大於1:100、大於1:400、大於1:1000、大於1:2000、大於1:3000、大於1:4000、大於1:500、大於1:6000、大於1:7500、大於1:10000之抗體效價。在例示性實施例中，在接種疫苗後10天、接種疫苗後20天、接種疫苗後30天、接種疫苗後40天或接種疫苗後50天或更多天産生或達到該抗體效價。在例示性實施例中，在向個體投與單劑疫苗後産生或達到該效價。在其他實施例中，在多次劑量後，例如在第一次及第二次劑量(例如，加强劑量)後産生或達到該效價。在本發明之例示性態樣中，抗原特異性抗體係以g/ml單位量測或以IU/L (每公升國際單位)或mIU/ml (每毫升百萬國際單位)單位量測。在本發明之例示性實施例中，有效疫苗産生＞ 0.5 µg/mL、＞ 0.1 µg/mL、＞ 0.2 µg/mL、＞ 0.35 µg/mL、＞ 0.5 µg/mL、＞ 1 µg/mL、＞ 2 µg/mL、＞ 5 µg/mL或＞ 10 µg/mL。在本發明之例示性實施例中，有效疫苗産生＞ 10 mIU/ mL、＞ 20 mIU/ mL、＞ 50 mIU/ mL、＞ 100 mIU/ mL、＞ 200 mIU/ mL、＞ 500 mIU/ml或＞ 1000 mIU/ml。在例示性實施例中，在接種疫苗後10天、接種疫苗後20天、接種疫苗後30天、接種疫苗後40天或接種疫苗後50天或更多天産生或達到該抗體含量或濃度。在例示性實施例中，在向個體投與單劑疫苗後産生或達到該含量或濃度。在其他實施例中，在多次劑量後，例如在第一次及第二次劑量(例如，加强劑量)後産生或達到該含量或濃度。在例示性實施例中，抗體含量或濃度由酶聯免疫吸附分析法(ELISA)測定或量測。在例示性實施例中，抗體含量或濃度由中和分析法(例如，由微中和分析法)測定或量測。亦提供核酸疫苗，其包含一或多個具有編碼第一抗原性多肽或串聯性多肽之開放閱讀框之RNA多核苷酸，其中該RNA多核苷酸存在於用於活體內投與至宿主之調配物中以産生比由具有穩定元素或用佐劑調配且編碼第一抗原性多肽之mRNA疫苗産生的抗體效價更持久的高抗體效價。在一些實施例中，RNA多核苷酸調配為在單次投與後一週內産生中和抗體。在一些實施例中，佐劑選自陽離子肽及免疫刺激核酸。在一些實施例中，陽離子肽為魚精蛋白。
免疫治療劑包含核酸疫苗，該核酸疫苗包含一或多種具有包含至少一個化學修飾或視情况不含核苷酸修飾之開放閱讀框的RNA多核苷酸，該開放閱讀框編碼第一抗原性多肽或串聯性多肽，其中RNA多核苷酸存在於用於活體內投與至宿主的調配物中，使得宿主中之抗原表現量顯著超過由具有穩定元素或用佐劑調配且編碼第一抗原性多肽之mRNA疫苗産生的抗原表現量。
其他態樣提供核酸疫苗，其包含一或多種具有包含至少一個化學修飾或視情况不含核苷酸修飾之開放閱讀框的RNA多核苷酸，該開放閱讀框編碼第一抗原性多肽或串聯性多肽，其中該疫苗所具有的RNA多核苷酸比未修飾的mRNA疫苗産生相等抗體效價所需之RNA多核苷酸少至少10倍。在一些實施例中，RNA多核苷酸以25微克至100微克之劑量存在。
本發明之態樣亦提供一種使用單位之疫苗，其包含：在10 μg與400 μg之間的一或多種具有包含至少一個化學修飾或視情况不含核苷酸修飾之開放閱讀框的RNA多核苷酸，該開放閱讀框編碼第一抗原性多肽或串聯性多肽；及醫藥學上可接受之賦形劑，其經調配用於遞送給人類個體。在一些實施例中，疫苗進一步包含陽離子脂質奈米粒子。
本發明之態樣提供在個體或個體群體中産生、維持或恢復對腫瘤的抗原記憶的方法，其包含向該個體或群體投與抗原記憶加强核酸疫苗，該疫苗包含(a)至少一種RNA多核苷酸，該多核苷酸包含至少一個化學修飾或視情况不含核苷酸修飾及兩個或更多個密碼子最佳化之開放閱讀框，該開放閱讀框編碼一組參考抗原性多肽，及(b)視情况存在之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，疫苗係經由選自由以下組成之群的路徑投與至個體：肌肉內投與、皮內投與及皮下投與。在一些實施例中，投與步驟包含使個體之肌肉組織與適合於注射組合物之裝置接觸。在一些實施例中，投與步驟包含使個體之肌肉組織與適合於結合電穿孔注射組合物之裝置接觸。
本發明之態樣提供為個體接種疫苗的方法，其包含向個體投與25 µg /kg與400 µg /kg之間的單劑量之核酸疫苗，該核酸疫苗包含一或多個具有編碼第一抗原性多肽或串聯性多肽的開放閱讀框之RNA多核苷酸，其以有效量給個體接種。
其他態樣提供核酸疫苗，其包含一或多個具有包含至少一個化學修飾之開放閱讀框的RNA多核苷酸，該開放閱讀框編碼第一抗原性多肽或串聯性多肽，其中該疫苗所具有的RNA多核苷酸比未修飾的mRNA疫苗産生相等抗體效價所需之RNA多核苷酸少至少10倍。在一些實施例中，RNA多核苷酸以25微克至100微克之劑量存在。
在一些實施例中，一或多種額外療法，即非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1，可為雙特異性抗體免疫治療劑。雙特異性抗體可包括具有第一抗原結合部分及結合於細胞毒性免疫細胞之第二抗原結合位點的蛋白構築體。第一抗原結合位點可與用本發明之組合特異性治療的腫瘤抗原結合。舉例而言，第一抗原結合部分可與選自以下的腫瘤抗原之非限制性實例結合：EGFR、HGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、黏蛋白、TAG-72、CIX、PSMA、葉酸結合蛋白、GD2、GD3、GM2、VEGF。VEGFR、整合素αVβ3、整合素α5β1、MUC1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP及腱生蛋白以及其他。在一些實施例中，與相應的非腫瘤細胞相比，第一抗原結合部分對在腫瘤細胞上過度表現之蛋白質或肽具有特異性。在一些實施例中，與相應的非腫瘤細胞相比，第一抗原結合部分對在腫瘤細胞上過度表現的蛋白質具有特異性。此處使用之「相應的非腫瘤細胞」係指具有與腫瘤細胞來源相同之細胞類型的非腫瘤細胞。應注意，此類蛋白質不一定與腫瘤抗原不同。非限制性實例包括癌胚抗原(CEA)，其在大部分結腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、胰臟癌及胃腸道癌中過度表現；調蛋白受體(HER-2、neu或c-erbB-2)，其經常在乳癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌、***癌及子宮頸癌中過度表現；表皮生長因子受體(EGFR)，其在一系列實體瘤中高度表現，該等實體瘤包括乳腺腫瘤、頭頸部腫瘤、非小細胞肺腫瘤及***腫瘤；去唾液酸糖蛋白受體；運鐵蛋白受體；絲胺酸蛋白酶抑制劑複合受體，其在肝細胞上表現；纖維母細胞生長因子受體(FGFR)，其在胰管腺癌細胞上過度表現；血管內皮生長因子受體(VEGFR)，其用於抗血管生成基因療法；葉酸受體，其選擇性地在90%的非黏液性卵巢癌中過度表現；細胞表面糖外被；碳水化合物受體；及聚合免疫球蛋白受體。
第二抗原結合部分為與細胞毒性免疫細胞(CIK細胞)表面上表現之抗原或蛋白質或多肽特異性結合的任何分子。適用於本揭示案之細胞毒性免疫細胞表面上表現之例示性非限制性抗原可包括：CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11b、CD14、CD16a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受體、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、巨噬細胞炎症蛋白1a、穿孔素、PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27及Fas配位體。在一些實施例中，第二抗原結合部分與細胞毒性免疫細胞(例如CIK細胞)之CD3結合。在一些實施例中，第二抗原結合部分與細胞毒性免疫細胞之CD56結合。在一些實施例中，第二抗原結合部分與細胞毒性免疫細胞之Fc受體結合。在一些實施例中，雙特異性抗體之Fc區與細胞毒性免疫細胞之Fc受體結合。在一些實施例中，第二抗原結合部分為與細胞毒性免疫細胞(例如，CIK細胞)表面上表現之抗原特異性結合的任何分子。第二抗原結合部分對細胞毒性免疫細胞上之抗原具有特異性。例示性細胞毒性免疫細胞包括但不限於：CIK細胞、T細胞、CD8+ T細胞、經活化之T細胞、單核細胞、自然殺手(NK)細胞、NK T細胞、淋巴介質活化之殺手(LAK)細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞。第二抗原結合部分與在細胞毒性免疫細胞表面上表現之抗原特異性結合。適合用本揭示案調節之細胞毒性免疫細胞表面上表現之例示性非限制性抗原可包括：CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11a、CD11b、CD14、CD16a、CD27、CD28、CD45、CD45RA、CD56、CD62L、Fc受體、LFA、LFA-1、TCRαβ、CCR7、巨噬細胞炎症蛋白1a、穿孔素、PD-1、PD-L1、PD-L2或CTLA-4、LAG-3、OX40、41BB、LIGHT、CD40、GITR、TGF-β、TIM-3、SIRP-α、TIGIT、VSIG8、BTLA、SIGLEC7、SIGLEC9、ICOS、B7H3、B7H4、FAS、BTNL2、CD27及Fas配位體。在其他實施例中，雙特異性抗體調節劑為共刺激分子活化劑(例如，OX40促效劑)。在一個實施例中，OX40促效劑為針對OX40及另一種腫瘤抗原或共刺激抗原之雙特異性抗體分子。OX40促效劑可單獨投與，或與其他免疫調節劑組合投與，例如與PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM (例如，CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、TIM-3或LAG-3之抑制劑(例如，抗體構築體)組合投與。在一些實施例中，抗OX40抗體分子為與GITR及PD-1、PD-L1、CTLA-4、CEACAM (例如，CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、TIM-3或LAG-3結合之雙特異性抗體。在一個例示性實施例中，OX40抗體分子與抗PD-1抗體分子(例如，如本文所描述之抗PD-1分子)組合投與。OX40抗體分子及抗PD-1抗體分子可呈單獨的抗體組合物形式，或作為雙特異性抗體分子。在其他實施例中，OX40促效劑可與其他共刺激分子，例如GITR、CD2、CD27、CD28、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑組合投與。在一些實施例中，第二抗原結合部分與細胞毒性免疫細胞(例如，CIK細胞)上之Fc受體結合。
在一些實施例中，雙特異性抗體免疫治療劑對腫瘤抗原及CIK細胞具有特異性，其使得表現腫瘤抗原之腫瘤細胞靠近CIK細胞，從而經由CIK細胞之抗腫瘤細胞毒性消除腫瘤細胞。在一些實施例中，雙特異性抗體對腫瘤抗原具有特異性但對CIK細胞不具有特異性，然而，雙特異性抗體之Fc區可與CIK細胞之Fc受體結合，進而使腫瘤細胞極靠近CIK細胞，從而經由CIK細胞之抗腫瘤細胞毒性消除腫瘤細胞。在一些實施例中，雙特異性抗體對CIK細胞具有特異性但對腫瘤抗原不具有特異性，然而，雙特異性抗體之Fc區可與腫瘤抗原之Fc受體結合，進而使腫瘤細胞極靠近CIK細胞，從而經由CIK細胞的抗腫瘤細胞毒性消除腫瘤細胞。
在一些實施例中，一或多種額外療法為與檢查點抑制劑同時投與的免疫細胞接合多價抗體/融合蛋白/構築體免疫治療劑。在各種實施例中，一或多種額外療法可包括免疫細胞接合多價抗體/融合蛋白/構築體，其可包含重組結構，例如，不模仿原始IgG結構的所有經工程改造之抗體。此處，使用多聚化抗體片段的不同策略。舉例而言，縮短V域之間的肽連接子會迫使scFv自締合成二聚體(雙功能抗體；55 kDa)。雙特異性雙功能抗體由在同一細胞中表現之兩個VHA-VLB及VHB-VLA片段的非共價締合形成。此導致具有兩個不同結合位點之異二聚體的形成。單鏈雙功能抗體(sc-雙功能抗體)為雙特異性分子，其中VHA-VLB及VHB-VLA片段由額外的第三連接子連接在一起。串聯雙功能抗體(Tandab)係由兩個sc雙功能抗體所産生之四價雙特異性抗體。
亦包括此項技術中已知的雙雙功能抗體。此130-kDa分子係藉由使雙功能抗體與IgG之CH3域的N端融合從而形成IgG樣結構而形成。另外的雙功能抗體衍生物為三功能抗體及四功能抗體，其藉由將連接子縮短為＜ 5或0至2個殘基而折叠成三聚及四聚片段。亦舉例說明稱為『雙特異性T細胞銜接子』(BITE)的(scFv) 2構築體。BITE為雙特異性單鏈抗體，由兩個scFv抗體片段組成，經由柔性連接子接合，針對目標細胞上之表面抗原及T細胞上之CD3。亦舉例說明二價(Fab)2及三價(Fab)3抗體型式。亦舉例說明自scFv産生之微體及三聚體。可用於靶向腫瘤抗原之例示性構築體可包括以下中之一或多種：雙功能抗體、單鏈 (sc)-雙功能抗體(scFv)2、微型抗體、微體、Barnase-barstar、scFv-Fc、sc(Fab)2、三聚抗體構築體、三功能抗體構築體、三聚體抗體構築體、三體抗體構築體、Collabody抗體構築體、(scFv-TNFa)3、F(ab)3/DNL。例示性細胞毒性免疫細胞包括但不限於：CIK細胞、T細胞、CD8+ T細胞、經活化之T細胞、單核細胞、自然殺手(NK)細胞、NK T細胞、淋巴介質活化之殺手(LAK)細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞。
在一些實施例中，一或多種額外療法為放射性結合物。
在各種實施例中，放射性結合物為例如小分子或大分子(本文中稱為「細胞靶向劑」)，且偶合至或以其他方式附著至一種或複數種放射性核素之多肽、抗體或其抗體片段，使得放射性結合物與其目標(癌細胞上或癌細胞中之蛋白質或分子)之結合將導致該癌細胞的死亡或缺陷。在各種實施例中，放射性結合物可為用放射性核素標記之細胞靶向劑，或細胞靶向劑可以偶合至或以其他方式附著於含有複數種放射性核素的粒子或微粒或奈米粒子，其中放射性核素為相同的或不同的。用於合成放射性結合物的方法係此項技術中已知的，且可包括與有毒放射性核素結合之免疫球蛋白或其抗原結合部分的類別。
在一些實施例中，一或多種額外療法可為與癌細胞結合之分子，可稱為「細胞靶向劑」。如本文所使用，例示性細胞靶向劑可允許含藥物之奈米粒子或放射性核素靶向特定類型的所關注細胞。細胞靶向劑之實例包括但不限於結合或靶向腫瘤相關抗原的小分子(例如，葉酸、腺苷、嘌呤)及大分子(例如，肽或抗體)。腫瘤相關抗原之實例包括但不限於腺苷受體、α v β 3、胺肽酶P、甲胎兒蛋白、癌症抗原125、癌胚抗原、c小窩蛋白-1、趨化介素受體、凝聚素、致癌胎兒抗原、CD20、上皮腫瘤抗原、黑色素瘤相關抗原、Ras、p53、Her2/Neu、ErbB2、ErbB3、ErbB4、葉酸受體、***特異性膜抗原、***特異性抗原、嘌呤受體、輻射誘導細胞表面受體、絲胺酸蛋白酶抑制劑B3、絲胺酸蛋白酶抑制劑B4、鱗狀細胞癌症抗原、血小板反應蛋白、腫瘤抗原4、腫瘤相關糖蛋白72、酪胺酸酶及酪胺酸激酶。在一些實施例中，細胞靶向劑為葉酸或與葉酸受體(FR)特異性結合之葉酸衍生物。在一些實施例中，細胞靶向劑為抗體、雙特異性抗體、三特異性抗體或其抗原結合構築體，其與選自以下之癌症抗原特異性結合：EGFR、HGFR、Her2、Ep-CAM、CD20、CD30、CD33、CD47、CD52、CD133、CEA、gpA33、黏蛋白、TAG-72、CIX、PSMA、葉酸結合蛋白、GD2、GD3、GM2、VEGF。VEGFR、整合素αVβ3、整合素α5β1、MUC1、ERBB2、ERBB3、MET、IGF1R、EPHA3、TRAILR1、TRAILR2、RANKL、FAP及腱生蛋白以及其他。
在放射性結合物中使用葉酸作為靶向劑亦允許靶向腫瘤細胞及調節性T (Treg)細胞以進行破壞。眾所周知，大量的Treg細胞會抑制腫瘤免疫。具體言之，Treg細胞經由接觸依賴性或細胞介素(例如，IL-10、TGF-β及類似者)分泌來抑制(外來及自體)反應性T細胞而不殺死該等細胞。FR4在Treg細胞上選擇性上調。已經顯示，FR4之抗體阻斷在荷瘤小鼠中耗盡了Treg細胞且激發了腫瘤免疫。因此，攜帶細胞毒劑之葉酸包被的PBM奈米粒子將會破壞FR表現細胞，其將直接(亦即，BrCa細胞)及間接(亦即，乳腺腫瘤相關及周邊Treg細胞)抑制腫瘤進展。
在又另一實施例中，靶向劑為能够結合腫瘤相關抗原之抗體或肽，或免疫細胞接合多價抗體/融合蛋白/構築體，該等腫瘤相關抗原由以下組成但不限於：腺苷受體、α v β 3、胺肽酶 P、甲胎兒蛋白、癌症抗原125、癌胚抗原、小窩蛋白-1、趨化介素受體、凝聚素、致癌胎兒抗原、CD20、人類生長因子受體(HGFR)、上皮腫瘤抗原、黑色素瘤相關抗原、MUC1、Ras、p53、Her2/Neu、ErbB2、ErbB3、ErbB4、葉酸受體、***特異性膜抗原、***特異性抗原、嘌呤受體、輻射誘導細胞表面受體、絲胺酸蛋白酶抑制劑B3、絲胺酸蛋白酶抑制劑B4、鱗狀細胞癌症抗原、血小板反應蛋白、腫瘤抗原4、腫瘤相關糖蛋白72、酪胺酸酶、酪胺酸激酶及類似者。
在一些實施例中，一或多種額外療法為疫苗接種方案。在一些實施例中，疫苗可包括用於刺激對癌症抗原之免疫反應的疫苗。
可與賦形劑材料組合以産生單一劑型的如本文所揭示之非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1及另外的一或多種額外的治療劑二者(在包含如上所描述的額外的治療劑的彼等組合物中)之量將根據所治療的宿主及特定的投與模式變化。在某些實施例中，調配本發明之組合物，以便可投與本發明之每天每公斤體重0.01至100毫克之間的劑量。
額外的治療劑可協同作用。因此，此類組合物中之額外治療劑的量可能少於僅使用該治療劑之單藥療法中所需的量，或鑑於使用較低劑量，對患者之副作用可能更少。在某些實施例中，在此類組合物中，可投與每天每公斤體重0.01至10,000微克之間的劑量的額外的治療劑。
在一些實施例中，一或多種額外療法為選自以下的激酶抑制劑：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、1NS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβ/R、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYR、FRK、JAK、ABL、ALK、CDK7、CDK12、CDK13、KRAS 及B-Raf。在一些實施例中，一或多種額外療法為CD47及MALT1蛋白之抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外療法為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。例示性PARP抑制劑包括但不限於奧拉帕尼(olaparib) (Lynparza®)、瑞卡帕布(rucaprib) (Rubraca®)、尼拉帕尼(niraparib) (Zejula®)、他佐帕尼(talzoparib) (Talzenna®)及TPST-1120。
在一些實施例中，一或多種額外療法為激酶抑制劑。例示性激酶抑制劑包括伊馬替尼(imatinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、達沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、吡非尼酮(pirfenidone)、澤布替尼(zanubrutinib)、烏達西替尼(updacitinib)、費德拉替尼(fedratinib)、恩曲替尼(entrectinib)、阿培利司(alpelisib)、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、威羅菲尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、魯索替尼(ruxolitinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、托法替尼(tofacitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、普納替尼(ponatinib)、曲美替尼(trametinib)、達拉菲尼(dabrafenib)、阿法替尼(afatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾代拉利司(idelalisib)、尼達尼布(nintedanib)、帕博西林(palbociclib)、樂伐替尼(lenvatinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿貝西利(abemaciclib)、阿卡拉布替尼(acalabrutinib)、阿來替尼(alectinib)、比美替尼(binimetinib)、布加替尼(brigatinib)、恩拉非尼(encorafenib)、厄達替尼(erdafitinib)、依維莫司(everolimus)、福坦替尼(fostamatinib)、gilter、拉羅替尼(larotrectinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、奈他地爾(netarsudil)、奧西替尼(osimertinib)、培西達替尼(pexidartinib)、瑞博西尼(ribociclib)、西羅莫司(temsirolimus)、XL-147、XL-765、XL-499及XL-880。在一些實施例中，激酶抑制劑為HSP90抑制劑(例如，XL888)、肝X受體(LXR)調節劑、類視黃酸相關孤兒受體γ (RORy)調節劑、CK1抑制劑、CKl-a抑制劑、Wnt路徑抑制劑(例如，SST-215)，或鹽皮質類固醇受體抑制劑(例如，艾沙利酮(esaxerenone)或XL-550)以用於治療本文揭示之疾病，諸如癌症。
在一些實施例中，一或多種額外療法為泊洛妥珠單抗(polatuzumab vedotin)。
根據本揭示案之含有非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1的醫藥組合物將包含有效量的非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1、免疫治療劑及/或二者，其通常分散在醫藥學上可接受之賦形劑中。片語「醫藥學上或藥理學上可接受的」係指在適當地投與動物(諸如，人類)時不産生不利、過敏或其他不良反應的分子實體及組合物。根據本揭示案，含有非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1之醫藥組合物的製備對於熟習此項技術者將為已知的，如由Remington's Pharmaceutical Sciences, 第21版，(Lippincott、Williams及Wilkins Philadelphia, PA, 2006)舉例說明。此外，對於動物(例如，人類)投與，應理解，製備應滿足無菌、發熱性、一般安全性及純度標準。用於組合式組合物之藥理學上可接受之賦形劑的特定實例為硼酸鹽緩衝液或無菌鹽水溶液(0.9% NaCl)，該組合式組合物含有非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1與如本文所描述之免疫治療劑的摻混物。
可藉由將具有所需純度之抗體與視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑或穩定劑混合來製備免疫治療劑(例如根據本揭示案使用之免疫檢查點調節劑抗體)的調配物以供儲存，如在Remington's Pharmaceutical Sciences 第21版，(Lippincott、Williams及Wilkins Philadelphia, PA, 2006)中充分描述且說明，該等調配物呈凍乾調配物或水溶液及/或懸浮液的形式。可接受之賦形劑、緩衝劑或穩定劑在採用的劑量及濃度下對接受者無毒，且包括可用於本揭示案之醫藥組合物中的合適的水性及/或非水性賦形劑，例如水、乙醇、多元醇(諸如，甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似者)及其合適的混合物、植物油(諸如，橄欖油)及可注射的有機酯(諸如，油酸乙酯)。舉例而言，可藉由使用包衣物質(諸如，卵磷脂)、在分散液的情况下維持所需的粒度及使用表面活性劑、緩衝劑(諸如，磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸)來維持適當的流動性。可包括抗氧化劑，例如(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及類似者；(2)油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酯、丁基羥基甲氧苯(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及類似者；(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及類似者；防腐劑(諸如，十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六甲銨；苯扎氯銨、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)。其他例示性的醫藥學上可接受之賦形劑可包括多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、雙糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，鋅-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEEN TM、PLURONICS TM或聚乙二醇(PEG)。
在一個說明性實施例中，醫藥組合物可以視情况含有接近生理條件所需的醫藥學上可接受之助劑，諸如pH調節及緩衝劑及毒性調節劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣及乳酸鈉。在一些實施例中，根據此項技術中已知的凍乾及重構技術，本揭示案之檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段調配成用於儲存且可經凍乾以用於儲存及在使用前在合適的賦形劑中重構。在含有一或多種檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段的一種例示性醫藥組合物中，組合物調配成一或多種檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段的無菌、無防腐劑溶液，以用於靜脉內或皮下投與。該調配物可以一次性使用之預充筆、以一次性使用之例如含有約1 mL預充玻璃注射器或以一次性使用之機構用小瓶提供。較佳地，含有檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物澄清無色，pH值約為6.9至5.0，較佳地pH值為6.5至5.0，甚至更佳地pH值範圍為約6.0至約5.0。在各種實施例中，包含醫藥組合物之調配物在經重構且向個體投與時每毫升溶液中可含有約500 mg至約10 mg、或約400 mg至約20 mg、或約300 mg至約30 mg或約200 mg至約50 mg的檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段。例示性注射或輸注賦形劑可包括用於非經腸投與(例如，靜脉內、肌肉內、腹膜內或皮下投與)之甘露醇、檸檬酸單水合物、磷酸氫二鈉二水合物、磷酸二氫鈉二水合物、聚山梨醇酯80、氯化鈉、檸檬酸鈉及水。
在另一例示性實施例中，一或多種免疫治療劑或其抗原結合片段調配成用於靜脉內或皮下投與之無菌水溶液，其含有1至75 mg/mL，或更佳地，約5至60 mg/mL，或仍更佳地，約10至50 mg/mL，或甚至更佳地，約10至40 mg/mL的抗體，其中含有乙酸鈉、聚山梨醇酯80及氯化鈉，pH範圍為約5至6。較佳地，靜脉內或皮下調配物為無菌水溶液，其含有5 mg/mL、10 mg/mL、15 mg/mL、20 mg/mL、25 mg/mL、30 mg/mL、35 mg/mL、40 mg/mL、45或50 mg/mL之免疫治療劑，例如免疫檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段，其中含有20 mM乙酸鈉、0.2 mg/mL聚山梨醇酯80及140 mM氯化鈉，pH值為5.5。此外，除了許多其他化合物以外，包含檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段之溶液可包含組胺酸、甘露醇、蔗糖、海藻糖、甘胺酸、聚乙二醇、EDTA、甲硫胺酸及其任何組合，及相關技術中已知的許多其他化合物。
在一個實施例中，本揭示案之醫藥組合物包含以下組分：5至500 mg本揭示案之免疫治療劑或其抗原結合片段、10 mM組胺酸、5%蔗糖及0.01%聚山梨醇酯80，pH值為5.8，且具有非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1。此組合物可以凍乾粉末形式提供。當粉末以全體積重構時，組合物保留相同的調配。替代地，粉末可以半體積重構，在此類情况下，組合物包含10至500 mg本揭示案之免疫治療劑或其抗原結合片段、20 mM組胺酸、10%蔗糖及0.02%聚山梨醇酯80，pH值為5.8。
在一個實施例中，部分劑量由靜脉推注投與，其餘劑量係藉由輸注免疫治療劑調配物投與。舉例而言，約0.001至約200 mg/kg (例如，約0.001 mg/kg至約100 mg/kg，或約0.001 mg/kg至約50 mg/kg，或約0.001 mg/kg至約10 mg/kg)之免疫治療劑或其抗原結合片段的靜脉內注射可以推注形式給與，且其餘的抗體劑量可由靜脉注射投與。預定劑量之免疫治療劑或其抗原結合片段可例如在一小時至兩小時至五小時的時間段內投與。
在另一實施例中，部分劑量係以推注形式藉由皮下注射及/或輸注投與，且其餘劑量係藉由輸注免疫治療劑調配物投與。在一些例示性劑量中，免疫治療劑調配物可以免疫治療劑或其抗原結合片段之約0.001至約200 mg/kg (例如，約0.001 mg/kg至約100 mg/kg，或約0.001 mg/kg至約50 mg/kg，或約0.001 mg/kg至約10 mg/kg)靜脉內注射的劑量皮下投與。在一些實施例中，劑量可以推注形式給與，且其餘免疫治療劑劑量可藉由皮下或靜脉內注射投與。預定劑量之免疫治療劑或其抗原結合片段可例如在一小時至兩小時至五小時的時間段內投與。
如所治療之特定適應症所必需的，本文之調配物亦可含有多於一種活性化合物，較佳地具有不會相互産生不利影響的互補活動之彼等化合物。舉例而言，可能需要提供一或多種具有其他特異性之免疫治療劑。替代地或另外，組合物可包含抗炎劑、化學治療劑、細胞毒性劑、細胞介素、生長抑制劑及/或小分子拮抗劑。此類分子以對於預期目的有效的量適當地組合存在。
用於活體內投與之調配物應為無菌的，或接近無菌的。此很容易藉由無菌過濾膜過濾來完成。
在各種實施例中，本文所描述之醫藥組合物的說明性調配物可使用醫藥調配物領域中廣為人知的方法來製備。通常，此類製備方法可包括將活性成分與賦形劑或一或多種其他輔助成分締合之步驟，且隨後，若需要，將産品包裝成所需的單劑量或多劑量單位。
在一些實施例中，包含非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1的組合物亦可在囊泡中遞送，且免疫治療劑可在同一脂質體調配物中或在與含有非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1之脂質體調配物相容的單獨的調配物中遞送。在一些說明性實例中，將含有一或多種脂質體表面部分(例如聚乙二醇)之脂質體，靶向所需腫瘤表面抗原、受體、生長因子、糖蛋白、糖脂或新抗原之抗體及其抗體片段選擇性地轉運至特定細胞或器官，從而增强靶向藥物遞送。
在另一實施例中，非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1可在囊泡，特別是脂質體中遞送(參見Langer, Science 249: 1527-1533 (1990)；Treat等人，LIPOSOMES IN THE THERAPY OF INFECTIOUS DISEASE AND CANCER，Lopez-Berestein及Fidler (編)，Liss, N.Y.，第353至365頁(1989)；Lopez-Berestein，同上，第317至327頁；通常參見上文)。
在又另一實施例中，非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1或含有該組合之組合物或包含免疫治療劑的組合物可在控釋系統中遞送。在一個實施例中，可使用幫浦(參見Langer; 見上文; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987)；Buchwald等人, Surgery 88: 507 (1980)；Saudek等人, N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989))。在另一實施例中，非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1的控釋可包含聚合物物質以提供持續、中間、脉衝或交替釋放(參見MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, Langer及Wise (編), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)；CONTROLLED DRUG BIOAVAILABILITY, DRUG PRODUCT DESIGN AND PERFORMANCE, Smolen及Ball (編), Wiley, New York (1984)；Ranger及Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61 (1983)；亦參見Levy等人, Science 228: 190 (1985)；During等人, Ann. Neurol. 25: 351(1989)；Howard等人, J. Neurosurg. 71: 105 (1989))。可使用在Langer (Science 249: 1527-1533 (1990))的綜述中論述的其他控釋系統。
所選培養基中活性成分之最佳濃度可根據熟習此項技術者已知的方法憑經驗確定，且將取决於所需之最終醫藥調配物及採用的用途。
本揭示案亦提供醫藥包裝或套組，其包含一或多個填充有本揭示案之醫藥組合物的一或多種成分的容器，該醫藥組合物至少將包括如本文所描述之非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1及一或多種檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段。在其他實施例中，套組可含有一或多個另外提供醫藥學上可接受之賦形劑(例如，稀釋劑)的容器。在一個實施例中，套組可包含至少一個容器，其中該容器可包括本揭示案之非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式之化合物1、檢查點抑制劑抗體或其抗原結合片段。套組亦可包括一組說明書，用於製備最終醫藥組合物且將其投與有需要的個體，以治療檢查點分子介導之疾病或病症。 經標記化合物及分析方法
另一態樣係關於本發明之經標記的非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式(經放射性標記的、經螢光標記的等)，其不僅可用於成像技術而且可用於 活體外及 活體內分析中，用於定位及定量包括人類之組織樣本中之TAM激酶，及藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別TAM激酶配位體。因此，本發明包括含有此類經標記化合物之TAM激酶分析。
本發明進一步包括本發明之同位素標記的非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式。「經同位素標記」或「放射性標記」之化合物為本發明之結晶形式或結晶鹽形式，其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代。可以本發明之非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式併入之合適的放射性核素包括但不限於 2H (亦寫為D，表示氘)、 3H (亦寫為T，表示 氚)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。併入本發明之放射性標記化合物中之放射性核素將取决於該放射性標記化合物的具體應用。舉例而言，對於 活體外金屬蛋白酶標記及競爭分析，併入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物通常將最有用。對於射線成像應用， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br通常將最有用。在一些實施例中，本文所描述之非多晶型形式、結晶形式或結晶鹽形式，其中一或多個氫由氘置換，諸如與碳原子鍵合的氫。此類化合物展現出代謝抗性增加，因此在投與哺乳動物，特別是投與人類時，可用於增加任何化合物之半衰期。
應理解，「放射性標記的」或「經標記化合物」係併入了至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中，放射性核素選自由以下組成之群： 3H、 14C、 125I、 35S及 82Br。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入本發明之非多晶型物形式、結晶形式或結晶鹽形式之合成方法。將放射性同位素併入有機化合物之合成方法係此項技術中已知的，且一般熟習技術者將容易地認識適用於本發明之化合物的方法。
本發明之經標記化合物可用於篩選分析以鑑別/評估化合物。舉例而言，新合成或經鑑別之標記化合物(亦即，測試化合物)可藉由監測其與TAM激酶接觸時之濃度變化，經由跟踪標記來評估其結合TAM的能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)降低結合已知與TAM激酶結合之另一化合物(亦即，標準化合物)的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至TAM激酶的能力與其結合親和力直接相關。相反，在一些其他篩選分析中，標記標準化合物，而不標記測試化合物。因此，監測經標記的標準化合物之濃度以評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，從而確證測試化合物之相對結合親和力。 製備及實例 一般實驗技術
含水漿液實驗：將測定具有小於1 mg/mL之水溶性之化合物1的鹽在環境溫度下在20 mL水中成漿1天。隨後藉由真空過濾收集固體且藉由XRPD進行分析。
急速冷却 (CC)：在升高之溫度下藉由攪拌在MeOH中製備化合物1及各種相對離子之濃縮溶液。將含有熱溶液之加蓋小瓶轉移至冷凍器(約-20℃)且迅速冷却。收集形成的固體。若不存在固體，則採用另外的結晶技術。
急速沈澱 (CP)：在RT下在各種溶劑中製備化合物1及共形成物之澄清溶液。將各種反溶劑之等分試樣緩慢添加至溶液中，同時輕輕攪拌直至固體自溶液中析出。允許將混合物攪拌特定的時間段。藉由正壓力過濾收集形成之固體。
快速冷却 (FC)：在升高之溫度下藉由攪拌在丙酮或MeOH中製備化合物1及各種相對離子之濃縮溶液。在環境溫度下將含有熱溶液之加蓋小瓶轉移至工作臺上。收集形成的固體。若不存在固體，則採用另外的結晶技術。
快速蒸發 (FE)：在各種溶劑中製備化合物1及共形成物之澄清溶液。小瓶不加蓋且在環境條件下蒸發溶劑。
互變漿液：藉由在環境條件下將足够的固體添加至給定之溶劑系統中以使得存在未溶解之固體，來製備化合物1形式A之漿液。隨後將混合物攪拌延長的時間段以確保飽和。隨後將所關注形式之固體添加至飽和溶液之等分試樣中(經由0.2-μm耐綸過濾器過濾)，以使得存在未溶解的固體。隨後將混合物在環境溫度下攪拌延長的時間段，且分離固體。
分離技術：一般而言，在自各別溫度控制裝置中取出非環境樣本後迅速進行分離，以在分離固體之前最小化與環境溫度的平衡。
傾析液相：藉由離心懸浮液(若需要)且丟弃液相而留下潮濕的固體，收集自基於溶液之結晶技術分離的一些固體。除非本文指定為「濕度分析」，否則將固體短暫乾燥(例如，風乾或在氮氣下乾燥)。
正壓力過濾：藉由經由注射器及Swinnex過濾器支架組件擠壓漿液，在0.2-μm耐綸或PTFE過濾器上收集固體。通常，藉由將20-mL注射器之空氣吹過過濾器來短暫乾燥固體。若本文指定為「濕度分析」，則用母液使固體保持濕潤。在分析之前，在柔和的氮氣流下另外短暫乾燥一些樣本。
真空過濾：藉由真空過濾在紙或耐綸過濾器上收集固體，且在轉移至小瓶之前在减壓下在過濾器上短暫風乾。
反應結晶 (RC)：將化合物1與各種共形成物之混合物在升高之溫度下合併於丙酮漿液中，使得共形成物之莫耳濃度相較於API提高至2倍。攪拌溶液給定時間段。在觀測到澄清溶液時，採用另外的結晶技術。
穩定性測試：將各種化合物1鹽置放在75%的RH室(飽和氯化鈉溶液)內之開口小瓶中。RH室置放在40℃烘箱中15-16天。在持續時間結束時藉由PLM及XRPD分析樣本。
緩慢冷却 (SC)：在升高之溫度下藉由攪拌在各種溶劑中製備化合物1及各種共形成物之濃縮溶液。在加熱的樣本塊中將小瓶加蓋且關閉熱板，使小瓶在加熱的小瓶塊中逐漸冷却至環境溫度。在冷却至環境溫度後，在冰箱(5至7℃)及/或冷凍器(~-20℃)中進一步冷却澄清溶液。若不存在固體，則採用另外的結晶技術。
緩慢蒸發：在各種溶劑中藉由攪拌製備溶液，且通常經由0.2-μm耐綸或PTFE過濾器過濾。除非另外陳述，否則在環境條件下使每種溶液自經覆蓋的小瓶(諸如，松蓋或用穿孔鋁箔覆蓋)蒸發。除非指定為部分蒸發(固體存在，少量溶劑殘留)，否則允許溶液蒸發至乾燥，在此類情况下如本文所描述分離固體。
溶解度估計：將各種溶劑之等分試樣添加至經量測量的化合物1中，同時在規定溫度下攪拌(通常係超聲處理)直至實現完全溶解，如藉由目測判斷。若在添加第一等分試樣之後發生溶解，則值報告為「＞」。若沒有發生溶解，則值報告為「＜」。
水溶性估計：將水之等分試樣添加至經量測量的各種化合物1的鹽中，同時進行超聲處理。
漿液實驗：在各種溶劑及溶劑混合物中製備化合物1及各種共形成物之飽和溶液。在環境溫度及升高之溫度下攪拌混合物指定持續時間。藉由所陳述技術收集固體且在適當時採用另外的結晶技術。
真空烘箱去溶劑化：藉由各種分析方法確定為溶劑合物之化合物1的鹽經歷了嘗試性去溶劑化。將樣本置放在真空烘箱中，溫度範圍自環境溫度至80℃，持續給定時間段。藉由XRPD及/或TGA分析樣本以用於確定去溶劑化成功。
蒸氣擴散：在各種溶劑中製備濃縮溶液，且通常藉由0.2-μm耐綸或PTFE過濾器過濾。將過濾後之溶液分配至小的小瓶中，隨後將小的小瓶置放在含有反溶劑的大的小瓶中。小的小瓶不加蓋，且大的小瓶加蓋以允許蒸氣擴散發生。如本文所描述分離任何存在的固體。
蒸氣應力：將選定之固體轉移至小的小瓶中，隨後將小的小瓶置放在含有溶劑之大的小瓶中。小的小瓶不加蓋且大的小瓶加蓋以允許蒸氣應力在規定溫度下發生。
共形成物意謂本文揭示之與化合物1締合之一或多種醫藥學上可接受之鹼及/或醫藥學上可接受之酸。本文使用之例示性共形成物包括富馬酸、HCl及磷酸。 儀器技術
微差掃描熱量法 (DSC)：使用Mettler-Toledo DSC3+微差掃描熱量儀進行DSC。使用金剛烷、柳酸苯酯、銦、錫及鋅進行溫度校準。將樣本置放在氣密或開放的鋁制DSC盤中，且準確記錄重量。將組態樣本盤之稱重鋁盤置放在槽的參考側。以10℃/min之升溫速率在-30℃至250℃下分析樣本。儘管溫度記錄圖係按參考溫度(x軸)繪製的，但結果係根據樣本溫度報告的。 動態蒸氣吸附 (DVS)a. VTI：在VTI SGA-100蒸氣吸附分析儀上收集自動蒸氣吸附(VS)資料。NaCl及PVP用作校準標準。樣本在分析前乾燥。在氮氣吹掃下以10% RH增量在5%至95%之RH範圍內收集吸附及脫附資料。用於分析之平衡標準為在5分鐘內重量變化小於0.0100%，最大平衡時間為3小時。資料未針對樣本之初始含水量進行校正。 b. Intrinsic：在Surface Measurement System DVS Intrinsic儀器上收集自動蒸氣吸附(VS)資料。樣本在分析前不乾燥。在氮氣吹掃下以10% RH增量在5%至95%之RH範圍內收集吸附及脫附資料。用於分析之平衡標準為在5分鐘內重量變化小於0.0100%，最大平衡時間為3小時。資料未針對樣本之初始含水量進行校正。
高溫載台顯微術 (HSM)：使用安裝在配備SPOT Insight™彩色數位相機之Leica DM LP顯微鏡上之Linkam高溫載台(FTIR 600)進行高溫載台顯微術。使用USP熔點標準進行溫度校準。將樣本置放在蓋玻片上，且將第二蓋玻片置放在樣本頂部。在加熱載台時，使用帶有正交偏光鏡及一階紅色補償器之20x物鏡目測觀測每一樣本。使用SPOT軟體(v. 4.5.9)捕獲影像。
光學顯微鏡：在具有正交偏光鏡之Motic或Wolfe光學顯微鏡下或在具有正交偏光鏡之一階紅色補償器的Leica立體顯微鏡下觀測樣本。
pKa 及 logP 測定 ：由East Sussex, United Kingdom的Pion Inc./Sirius Analytical Instruments Ltd. 進行pKa及logP測定。
溶液質子核磁共振光譜法 ( 1HNMR) ：溶液 1H NMR光譜由Champaign, IL的Spectral Data Services 獲取。藉由將約5至10 mg的樣本溶解在DMSO-d 6中來製備樣本。
熱重分析 (TGA)：使用Mettler Toledo TGA/DSC3+分析儀進行熱重分析。使用柳酸苯酯、銦、錫及鋅進行溫度校準。將樣本置放在鋁盤中。將敞口盤***TG爐中。在氮氣下加熱爐。將每一樣本自環境溫度加熱至350℃，升溫速率為2℃/min、5℃/min或10℃/min。儘管溫度記錄圖係按參考溫度(x軸)繪製的，但結果係根據樣本溫度報告的。 X 射線粉末繞射 (XRPD)a. 反射：在室溫(298 Kelvin)下用使用Cu Kα輻射之入射光束的 PANalytical X'Pert PRO MPD 繞射儀來收集XRPD圖案，該Cu Kα輻射使用長精細聚焦源及鎳過濾器産生。繞射儀係使用對稱的Bragg-Brentano幾何結構進行組態。在分析之前，對矽樣本(NIST SRM 640e)進行分析以驗證所觀測之Si 111峰位置與NIST認證位置一致。將樣本之試樣裝在一個孔中。抗散射狹縫(SS)用於使空氣産生之背景最小化。入射光束及繞射光束之索勒狹縫用於使軸向發散的加寬最小化。使用距樣本240 mm之掃描位置敏感偵測器(X'Celerator)及資料收集器軟體v. 2.2b收集繞射圖案。 b. 透射：在室溫(298 Kelvin)下用使用Cu輻射之入射光束的PANalytical X'Pert PRO MPD 繞射儀來收集XRPD圖案，該Cu輻射使用Optix長精細聚焦源産生。橢圓漸變多層反射鏡用於將Cu Kα X射線穿過試樣聚焦至偵測器上。在分析之前，對矽樣本(NIST SRM 640e)進行分析以驗證所觀測之Si 111峰位置與NIST認證位置一致。將樣本之試樣夾在3 μm厚的薄膜之間且進行透射幾何結構分析。使用光束截捕器短的抗散射延伸部分、抗散射刀刃用使由空氣産生之背景最小化。入射光束及繞射光束之索勒狹縫用於使軸向發散的加寬最小化。使用距試樣240 mm之掃描位置敏感偵測器(X'Celerator)及資料收集器軟體v. 2.2b收集繞射圖案。 XRPD 索引
索引及結構精修係計算研究。在給定索引XRPD圖案之參考圖中，經允許的峰位置(用條形標記)與所觀測的峰之間的一致性表明一致之單位晶胞測定。除非另外陳述，否則圖案之成功索引表明樣本主要由單晶相構成。將與指定的消光符號、單位晶胞參數及導出量一致之空間群組製成表格。 PD-1 抗體
實例中所使用之PD-1抗體購自BioXcell目錄號BE0146，純系RPMI-14，批次780120J3。 實例 製備型實例 1 ：化合物 1 之合成步驟1：N-(4-氟苯基)-N-(4-羥基苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(4)：
Figure 02_image011
向化合物2 (10 g，44.80 mmol，1 eq.)及化合物3 (5.87 g，53.8 mmol，1.2 eq.)於二甲基乙醯胺(DMA) (60 mL)中之溶液中添加3-(乙基亞胺基亞甲基胺基)-N,N-二甲基-丙-1-胺鹽酸鹽(EDCI) (10.31 g，53.8 mmol，1.2 eq.)。將混合物在20℃下劇烈攪拌直至反應完成。將混合物倒入(aq)飽和NaHCO 3水溶液(400mL)中且用EtOAc (4 × 100mL)萃取。合併之有機相用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，經無水(anhyd) Na 2SO 4乾燥且濃縮。獲得化合物4 (21 g，粗製) (50%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.16 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.13 (t, 2H) 6.68 (d, 2H), 1.42 (s, 4H); C 17H 15FN 2O 3之MS (EI) 實驗值314.9 (MH+)。 步驟2：4-[4-[[1-[(4-氟苯基)胺甲醯基]環丙烷-羰基]胺基]苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(6)：
Figure 02_image013
在氮氣氛圍下於110℃將化合物4 (5.99 g，9.5 mmol，1.2 eq.)、化合物5 (2 g，8.0 mmol，1.0 eq.)、Pd (OAc) 2(89 mg，397.4 μmol，0.05 eq.)、 rac-2-(二-第三丁基膦基)-1,1'-聯萘 (TrixiePhos，316.71 mg，794.7 μmol，0.1 eq.)及K 3PO 4(2.53 g，11.9 mmol，1.5 eq.)於苯甲醚(50 mL)中之混合物攪拌2小時(h)。過濾混合物，且濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(1:1石油醚:EtOAc至20:1 EtOAc:MeOH)純化殘留物。獲得化合物6 (2.6 g，61.8%産率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.38 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H); C 29H 24FN 3O 6之MS (EI) 實驗值530.0 (MH+)。 步驟3：4-[4-[[1-[(4-氟苯基)胺甲醯基]環丙烷-羰基]胺基]苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酸(7)：
Figure 02_image015
向化合物 6(1.8 g，3.4 mmol，1 eq.)於四氫呋喃(THF) (15 mL)及MeOH (15 mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(7 mL，4.1 eq.)。將混合物在6至13℃下攪拌4小時。將混合物用1M HCl水溶液調節至pH值約8且濃縮以移除溶劑。添加水(50 mL)，且將混合物用1M HCl水溶液調節至pH值約6。過濾所得沈澱物，用水(2 × 10 mL)洗滌，且在真空下乾燥。獲得化合物 7(1.7 g，97.0%産率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.64 (dd, 2H) 7.47 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.45 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.47 (s, 4H); C 28H 22FN 3O 6之MS (EI) 實驗值516.1 (MH+)。 步驟4：1-N'-(4-氟苯基)-1-N-[4-[7-甲氧基-6-(甲基胺甲醯基)喹啉-4-基]氧苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺(1)
Figure 02_image017
在6至10℃下將化合物 7(300 mg，582.0 μmol，1 eq.)、HATU (332 mg，873.2 μmol，1.5 eq.)及DIEA (301 mg，2.3 mmol，406 μL，4 eq.)於DMF (10 mL)中之溶液攪拌1小時。添加甲胺鹽酸鹽(79 mg，1.2 mmol，2.0 eq.)，且在6至10℃下攪拌混合物17小時。過濾混合物，且藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150 mm*25 mm*5 μm，梯度：33-63%的乙腈於10 mM NH 4HCO 3水溶液中，流速：25mL/min)純化所得濾液。獲得化合物 1(105.4 mg，34.3%産率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.84 (d, 3H) 1.47 (s, 4H); C 29H 25FN 4O 5之MS (EI) 實驗值529.1 (MH+)。 實例 1 ：化合物 1 富馬酸鹽形式 A 之製備
將含富馬酸(1 eq.)之丙酮添加至化合物1 (1 eq.)之游離鹼中，且將所得微紅色漿液在約50℃下攪拌4天。隨後將漿液緩慢冷却至RT且再攪拌1天以得到粉紅色漿液。隨後藉由正壓力過濾移除固體以得到富馬酸形式A與游離鹼形式A之混合物。 實例 2 ：化合物 1 半富馬酸鹽形式 B 之製備
將含富馬酸(2 eq.)之丙酮添加至化合物1 (1 eq.)的游離鹼中，且將所得微紅色漿液在約50℃下攪拌6天以得到所得灰白色漿液。隨後藉由正壓力過濾熱溶液移除固體以得到半富馬酸鹽形式B。 實例 3 ：化合物 1 HCl 形式 A 之製備
將1 eq. HCl添加至含化合物1之游離鹼之THF中，且將所得暗紅色漿液在RT下攪拌3天以提供所得濃稠灰白色漿液。隨後藉由正壓力過濾移除固體以得到HCl形式A。 實例 4 ：化合物 1 HCl 形式 B 之製備
將1 eq. HCl添加至含化合物1之游離鹼的氯仿中，且將所得微紅色漿液在約50℃下攪拌3天以提供所得淡粉色漿液。隨後藉由正壓力過濾移除固體以得到HCl形式B。 實例 5 ：化合物 1 HCl 形式 C 之製備
在約60℃之溫度下將1 eq. HCl添加至含化合物1之游離鹼的甲醇中，從而産生淺黃色漿液。隨後將溶液急速冷却至約-20℃且保持冷却約2天以得到澄清橙色溶液。部分FE提供澄清紅色溶液，且隨後添加四體積之反溶劑MTBE，并且將溶液在RT下攪拌1天以得到灰白色固體化合物1 HCl形式C，其藉由正壓力過濾分離。 實例 6 ：化合物 1 HCl 形式 D 之製備
將2 eq. HCl在約50℃下添加至化合物1之游離鹼中，且將所得粉紅色漿液在50℃下攪拌5天。藉由正壓力過濾分離固體化合物1 HCl形式D。 實例 7 ：化合物 1 形式 A 之製備
化合物1形式A可能係化合物1之游離鹼的熱力學最穩定的結晶形式。因此，多個程序導致此形式的形成。下表列出獲得化合物1形式A之一些可能程序的列表。此列表并不意謂排他性的，實際上可能有更多的將産生此形式的程序。 産生化合物 1 形式 A 之選定程序
溶劑 條件
ACN/水80:20 1) 在2至8℃下漿化14 d；或 2) 在室溫下漿化14 d
氯仿 在57℃下漿化2天
DCM 在室溫下漿化14天
乙酸乙酯 在76℃下漿化3天
乙醇 1) 在室溫下漿化14天；或 2) 在76℃下漿化3天
乙醇/水90:10 在室溫下漿化14天
異丙醇 1) 在室溫下漿化14天；或 2) 在76℃下漿化3天
甲醇 1) 在室溫下漿化14天； 2) 在57至58℃下漿化4天；或 3) 快速蒸發
甲醇/乙酸乙酯3:2 在室溫下漿化14天
2,2,2-三氟乙醇 1) 緩慢蒸發 2) 快速蒸發；或 3) 使用二***作為反溶劑進行急速沈澱，隨後漿化1天。
四氫呋喃 1) 在室溫下漿化14天；或 2) 在57至58℃下漿化4天
四氫呋喃/水50:50 在室溫下漿化14天
實例 8 ：化合物 1 形式 B 之製備
將化合物1溶解於AcOH中，且用二***作為反溶劑藉由VD結晶。 實例 9 ：化合物 1 形式 C 之製備
將化合物1溶解於HFIPA中，且用MTBE作為反溶劑藉由CP結晶。 實例 10 ：化合物 1 形式 D 之製備
將化合物1溶解於甲醇中，且藉由CC結晶。隨後將混合物在2至8℃下漿化以得到形式D。 實例 11 ：化合物 1 形式 E 之製備
方法A：將化合物1溶解於THF中，且藉由CC結晶。
方法B：將化合物1溶解於90:10 THF:水中，且藉由CP沈澱。 實例 12 ：化合物 1 形式 F 之製備
方法A：將化合物1溶解於氯仿中，且藉由SE結晶。
方法B：將化合物1在氯仿中漿化。 實例 13 ：化合物 1 形式 G 之製備
將化合物1溶解於氯仿中，且藉由將混合物置放於冷凍器中而結晶。 實例 14 ：化合物 1 形式 H 之製備
藉由非晶化合物1與DCM之VS獲得形式H。 實例 15 ：化合物 1 形式 K 之製備
化合物1形式K係藉由形式F或形式G (其為氯仿溶劑合物)的去溶劑化製備。 實例 16 ：化合物 1 形式 O 之製備
在含有TFE之溶劑系統中嘗試用各種相對離子制鹽期間發現化合物1形式O，且窮很可能係一種TFE溶劑合物。 實例 17 ：化合物 1 磷酸鹽形式 A 之製備
將1莫耳當量之磷酸添加至化合物1於氯仿中至漿液中，隨後將所得混合物在約50℃下漿化3天。藉由正壓力過濾分離産物。 實例 18 ：化合物 1 形式 I 之製備
將化合物1於90:10 THF/水中之混合物用庚烷急速沈澱，隨後在冷凍溫度下攪拌7天。 實例 19 ：化合物 1 形式 J 之製備
將化合物1在丙酮中漿化14天。 實例 20 ：化合物 1 形式 L 之製備
將化合物1在氯仿中漿化14天。 實例 21 ：化合物 1 形式 M 之製備
在約77℃下將化合物1形式E在真空烘箱中脫水1天。 實例 22 ：化合物 1 形式 N 之製備
在室溫下將化合物1在70:30 TFE/MTBE之混合物漿化7天。 實例 23 ：化合物 1 對腫瘤血管生成之作用之活體內研究
用一系列化合物1劑量(PO，qd；3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg的化合物1)治療MC38荷瘤動物5天。藉由CD31染色分析腫瘤中是否存在腫瘤微血管。圖1A及圖1B比較在投與不同劑量之化合物1後的腫瘤微血管與投與媒劑後的腫瘤微血管。結果顯示化合物1抑制活體內血管生成。與媒劑(26.9 v. 17.6)相比，在用30 mg/kg化合物1治療之後平均血管數顯著减少。亦觀測到腫瘤微血管存在之劑量依賴性降低。 實例 24 ：化合物 1 組合療法對免疫細胞之作用
用化合物1 (PO，qd；10mg/kg)及抗PD-1抗體(IP，第1天、第2天、第4天、第6天；5 mg/kg)治療MC38荷瘤動物7天，且藉由CD8染色分析腫瘤中是否存在細胞毒性T細胞。結果顯示，化合物1及PD-1的組合增加了腫瘤內之自然殺手(NK)細胞及NK-T細胞。觀測到血液中T細胞及B細胞之含量升高。巨噬細胞及樹突狀細胞總數减少，但g/mMDSCs及M2巨噬細胞增加。亦觀測到血液中g/mMDSC巨噬細胞及樹突狀細胞减少，但M2巨噬細胞增加。
圖2A及圖2B比較在PD-1、化合物1+PD-1及媒劑治療後CD8+細胞的數目。與媒劑(34.8/0.5 mm 2)及PD-1 (49.8/0.5 mm 2)之治療相比，在用10 mg/kg化合物1+PD-1 (96.1/0.5 mm 2)治療之後平均CD8+ T細胞數顯著增加。 實例 25 ：化合物 1 組合療法對 MC38 模型中腫瘤生長之作用
用化合物1 (3 mg/kg) + PD-1 (5 mg/kg)、化合物1 (3 mg/kg) + PD-L1 (5 mg/kg)及化合物1 (3 mg/kg) + CTLA-4 (5 mg/kg)治療MC38荷瘤動物，且分析腫瘤體積。圖3A至3C顯示組合療法治療後的腫瘤體積。與化合物1、PD-1、PD-L1及CTLA-4相比，組合療法顯著降低了腫瘤體積且顯著减緩了腫瘤生長或阻止了腫瘤生長。 實例 26 ：活體內評估向 CT26 荷瘤雌性 Balb/c 小鼠投與口服劑量後化合物 1 之功效
在癌症進展期間，TAM (TYRO3、AXL、MER)受體酪胺酸激酶(RTK)在多種細胞類型上之表現會影響腫瘤微環境(TME)中的一系列外在細胞特徵。腫瘤細胞上此等受體之活化會導致腫瘤生長、存活及轉移潜力增加，而其對免疫細胞亞型之活化可導致免疫抑制及對化療方案的抗性。
化合物1已顯示出對MET、VEGFR2及TAM RTK受體、AXL及MER的活體外效力。除了對腫瘤細胞之作用外，化合物1亦可影響腫瘤相關巨噬細胞之TAM RTK信號傳導，其中化合物1抑制胞葬作用并朝向免疫允許的M1表型極化巨噬細胞。用化合物1治療亦導致TME中血管生成能力降低，如血管形成减少及VEGFR2抑制所證明的。總之，在與抗PD-1抗體組合時，此等作用顯示出腫瘤生長抑制(TGI)之顯著改良。
在此研究中，研究了化合物1作為單一藥劑及與抗PD-1抑制劑組合在移植CT26結腸癌細胞之Balb/c小鼠的抑制作用。接種至同基因型小鼠中之CT26細胞具有高度致瘤性(Brattain等人 1980)，且與未分化之侵襲性人類結腸直腸癌細胞共用分子特徵(Castle等人 2014)。因此，CT26細胞株可作為轉移性及低分化人類結腸直腸癌之有效細胞模型。此外，據報導，此模型表現RTK之顯著含量，其表明可能依賴此等信號傳導路徑來維持活體內致瘤表型(Pryzybyszewska等人，2017)。 方法 細胞株培養及維護
使用新鮮培養基，亦即含有10%胎牛血清之RPMI-1640 (GIBCO，A384002)，將來自Exelixis藥理學細胞庫的CT26結腸癌細胞(ATCC，CRL-2638)解凍至T-75燒瓶(Corning，43064U)中。在37℃下在具有5% CO2之加濕恒溫箱中培養細胞，且生長至80-90%鋪滿直至植入。 植入
在植入期間用異氟醚麻醉小鼠。使用附接至1 ml注射器之25G針頭，在右後肋處向一百六十隻Balb/C小鼠皮下(sc)植入具有等體積的基質膠(Corning，354235，蛋白質濃度為11.0 mg/ml，內毒素含量＜ 1.5個單位/毫升)的0.1 ml無血清培養基中之1百萬個CT26細胞。在50 ml管中製備細胞，將其保持在冰上且在裝載每一注射器之前混合。 隨機分組
在隨機分組後選擇一百二十隻小鼠以使用Studylog軟體匹配180 mm3之平均大小。小鼠按治療組分類，每籠五隻小鼠；每組兩個籠子。 劑量投與
經由-20 ga、1.5"帶矽膠尖端之不銹鋼針頭(VWR，20068-666)投與口服劑量。根據體重每天對小鼠給藥。監測存活，最多40天。化合物1 (EXEL-04621820)用於作為單一藥劑或與抗PD-1 (BioXcell目錄號BE0146，純系RPMI-14，批次780120J3)組合給藥，該化合物來自Exelixis化合物儲存庫的第11批。 觀測結果
使用Studylog軟體每週兩次量測所有動物之腫瘤體積及體重。 統計方法
顯著性值代表與媒劑或抗PD-1的治療組相比之差異，且使用非參數Mann-Whitney U-test測定。所描述之顯著性水準為：*：p＜.05，**：p＜.01，***：p＜.001，****：p＜.0001 結果
用劑量為1、3、10及30毫克/公斤/天之化合物1治療異種移植小鼠40天使得腫瘤生長延遲。當化合物1治療與5 mg/kg抗PD-1組合時觀測到腫瘤生長進一步延遲(圖4)。在化合物1作為單一藥劑及與PD-1組合時觀測到存活益處及劑量反應。在化合物1與媒劑之間觀測到統計顯著性(P值＜ 0.0001)。亦在化合物1+PD-1組合與觀測單獨的PD-1之間到統計顯著性(P值＜ 0.0001)。化合物1 + PD-1比對化合物1亦顯示出統計學顯著性(P值＜ 0.05)。此等結果在圖5中顯示。
與單一藥劑化合物1或抗PD-1治療相比，化合物1與PD-1組合治療亦改良CT26異種移植物中之條件性存活。圖6A比較用任一媒劑、30 mg/kg之化合物1、10 mg/kg之抗PD-1或二者治療之後的腫瘤生長。圖6B顯示Kaplan-Meier圖，其顯示CT26荷瘤小鼠在治療之後的條件性存活率。 實例 27 ：化合物 1 在活體外對受體酪胺酸激酶之抑制之作用
使用放射性分析平臺在多種激酶催化活性分析中評估化合物1抑制活性。化合物1抑制MET及VEGFR2，IC50值分別為3.0 nM及15 nM。化合物1亦展現針對AXL及MER之高效力，IC50值分別為5.8 nM及0.6 nM。所有 活體外生化分析均在10 µM ATP濃度下進行。 實例 28 ：化合物 1 在活體外對人類細胞株中 RTK 自磷酸化之抑制的作用
在基於細胞之分析中評估化合物1之活性，該分析評估了該化合物在腫瘤及正常細胞中之機械作用。與生化資料一致，化合物1為一種細胞RTK之有效抑制劑，如藉由酶聯免疫吸附分析法量測之受體自磷酸化分析所評估。使用用其各別受體之配位體刺激以誘導自磷酸化(MET、VEGFR2及AXL)之細胞株(PC-3、HUVEC及A-172)或用編碼所關注之受體(MER)之表現載體轉染的細胞株(293A)進行測定。由於 MET基因中存在外顯子14之跳躍剪接突變，亦研究化合物1在Hs 746T胃癌細胞中對內源性磷酸化MET的抑制。此 MET外顯子14改變使得MET穩定性增加及致癌激活，包括組成性MET磷酸化。此外，已知此突變發生在3%的肺腺癌患者中，且對MET靶向療法敏感(Frampton等人 2015)。化合物1在Hs 746T細胞中顯示出對MET自身磷酸化之有效抑制，IC50值為26 nM，因此將成為此患者亞群之强有力的治療候選物。細胞IC50值之總結顯示在表1中。 表1：化合物1對RTK自磷酸化之抑制
Figure 02_image019
實例 29 ：臨床前活體內模型中之腫瘤藥效及療效反應
選擇三種人類腫瘤細胞株NCI-H441、MDA-MB-231及SNU-5，分別用於使用無胸腺裸鼠、NSG小鼠及CB.17 SCID小鼠進行腫瘤異種移植研究。亦在NCI-H441及SNU-5異種移植物中量測MET磷酸化之藥效調節。荷瘤小鼠每天口服給藥一次，持續14天(qd x 14)，且切除腫瘤并處理以藉由西方墨點法進行MET磷酸化分析。在活體內，化合物1以劑量依賴性方式有效抑制MET磷酸化。(表2)： 表2：口服投與化合物1之後小鼠之活體內目標調節研究之總結：磷酸化水準降低
   劑量 (mg/kg) 及時程 p-MET 抑制 化合物 1 血漿暴露量 a
腫瘤模型 % µM
NCI-H441 3，qdx14 60 2.44
10，qdx14 82 9.71
SNU-5 3，qdx14 26 1.88
10，qdx14 67 7.64
a第14天最後一次劑量給藥後4小時
當每天口服投與14天時，化合物1在測試之所有三種異種移植模型中顯示出顯著的劑量依賴性抗腫瘤活性(表3)，表明其具有擴展抗腫瘤活性之潜力。 表3：口服投與化合物1之後異種移植模型中腫瘤生長抑制(TGI)的總結
模型 劑量 (mg/kg) 時程 TGI (%) p 值
NCI-H441 3 qdx14 63.3 0.0115
   10 qdx14 回歸 ＜0.0001
MDA-MB-231 3 qdx14 73.6 0.0001
   10 qdx14 78.6 ＜0.0001
SNU-5 3 qdx14 54.2 0.0052
   10 qdx14 94.7 ＜0.0001
TGI = [(Vc1- Vc0)-(Vt1-Vt0)/ (Vc1-Vc0)] x 100% Vc1及Vt1為腫瘤提取時對照組及治療組之平均體積，而Vc0與Vt0相同 劑量開始時的組。非參數Mann-Whitney測試用於計算p值。 實例 30 ：吸收、分佈、代謝及*** (ADME)
在大鼠及比格犬中表徵化合物1的血漿PK。在大鼠及狗的重複劑量研究中評估口服化合物1之毒物動力學(TK)評估。在活體外小鼠、大鼠、狗、猴及人類血漿中測定血漿蛋白結合。使用小鼠、大鼠、狗、猴及人類肝微粒體部分及肝細胞在活體內研究化合物1之生物轉化及代謝物譜，并在大鼠及狗活體內進行研究。亦進行P-糖蛋白(P-gp)及乳癌耐藥蛋白(BCRP)轉運子相互作用研究、評估化合物1對細胞色素P450 (CYP)之誘導及抑制的活體外實驗及化合物1的CYP及葡萄糖醛酸轉移酶(UGT)受質特異性研究。 化合物1在大鼠及狗中的藥物動力學(PK)及毒物動力學(TK)在大鼠及狗中之PIB調配物
在靜脉內(IV；僅單劑量PK)及口服(PO)投與在聚乙二醇400 (PEG 400)：乙醇(EtOH)：反滲水(RO Water) (45:5:50 v/v/v)中製備的調配物中之化合物1後，在大鼠及狗中評估化合物1的PK及TK。
在大鼠(0.09-0.27 mg/kg)及狗(0.2-0.6 mg/kg)中評估化合物1之口服生物可用度(%F)。化合物1之口服絕對生物利用度在大鼠中為62-77%，且在狗中為47-70%。口服投與化合物1之後，終末相半衰期(t1/2，z)範圍在大鼠中為4.5-5.3小時，在狗中為1-3小時。在對大鼠及狗單次口服給藥之後，化合物1暴露量(C max[最大血漿濃度]及AUC 0-inf[在自給藥時間至無限的血漿濃度-時間曲線下的面積])似乎在0.09-0.27 mg/kg (大鼠)或0.2-0.6 mg/kg (狗)之劑量範圍內大約按比例增加劑量。在大鼠及狗中達到最大血漿濃度之中值時間(T max)發生在大約2-3小時。
在單劑量IV投與化合物1 (在大鼠中0.09-0.27 mg/kg；在狗中0.2-0.6 mg/kg)之後，化合物1之平均血漿清除率(CL)在大鼠中為23.4 mL/hr/kg且在狗中為380 mL/hr/kg。穩態(Vss)值之平均分佈容積在大鼠及狗中分別為167 mL/kg及1975 mL/kg。平均血漿t1/2, z 值在大鼠中約為9小時，且在狗中約為4小時。無法進行基於體重之種間縮放來預測人類的PK參數，因為狗(較大物種)比大鼠(較小物種)更快地清除化合物1。因此，人類PK係基於一個物種(大鼠)進行預測的。在肝細胞穩定性研究中，在大鼠及人類中觀測到化合物1之類似的固有清除率(CLint) (CLint = 0.285 mL/min/g肝[大鼠]；CLint = 1.08 mL/min/g肝[狗]; CLint = 0.317 mL/min/g肝[人類]). 假設人類活體內PK與大鼠PK相似(CL = 23.4 mL/hr/kg及F = 70%)，在人類口服投與後之表觀CL (CL/F)預計為33.4 mL/hr/kg且對於70公斤的人類為2338 mL/hr。此表觀清除率值(CL/F)用於預測研究化合物1-001之擬議首次人體(FIH)起始劑量在人類中的穩態暴露量(AUC及平均血漿濃度[Cavg])。
在每天口服給藥1、3或10 mg/kg之化合物1之大鼠中的28天重複劑量毒性研究中，化合物1暴露量(Cmax及AUC0-24)隨著劑量水準自1-10毫克/公斤/天增加而增加。化合物1之性別差異意謂Cmax及AUC 0-24值小2倍。在第1天及第28天，Tmax值範圍為2.00-8.00小時。半衰期(t1/2)值之範圍在第1天為3.51-3.70小時且在第28天為6.70-8.97小時。第28天之化合物1 Cmax及AUC0-24值與第1天相似或更低，表明在大鼠中多次給藥之後化合物1沒有積聚。Cmax之積聚比值範圍為0.721-1.14且AUC0-24之積聚比值範圍為0.722-0.891。與單劑量PK資料一致，第28天穩態下大鼠之低劑量暴露量相較於在狗中觀測到之似乎提高至約20倍。
在狗之28天重複給藥毒性研究中，每天口服給藥2、6及18 mg/kg化合物1，對於第1天及第28天之所有劑量水準，通常觀測到化合物1暴露量之高度可變性。在評估之劑量範圍內，Cmax及AUC0-24之平均%CV分別為46.2-93.2%及45.5-91%，分別在第1天為39.3-53.9%及在第28天為36.2-51.1%。化合物1的性別差異平均Cmax及AUC0-24值小於2倍。口服灌胃投與之後，在第1天及第28天中值Tmax值為2.00小時。t1/2值範圍在第1天為4.57-6.29小時及在第28天為3.96-5.23小時。通常，第28天之平均化合物1血漿Cmax及AUC0-24值高於第1天估計之彼等值，表明除指示多次給藥之後沒有積聚之18毫克/公斤/天之劑量水準外，在對狗多次口服給藥之後血漿中可能存在一些化合物1的積聚。對於2及6 mg/kg劑量水準，平均積聚比值範圍對於Cmax為1.67至4.75，對於AUC0-24為1.57至3.38 mg/kg；對於18 mg/kg劑量水準，平均積聚比值範圍對於Cmax為0.891，對於AUC0-24為0.874。 犬用錠劑調配物(非GLP符合)
在共有24隻狗的平行設計研究中(1:1治療分配比率)，第1組接受呈20-mg口服錠劑形式之化合物1且第2組接受PIB調配物之20-mg復原口服懸浮液。對於每一劑量組，在給藥前及給藥後最多24小時自每一動物收集血液樣本以用於化合物1血漿濃度量測。
對狗單次口服給藥20 mg化合物1之後，對於PIB及錠劑調配物，化合物1之t1/2, z似乎相似(對於PIB ，平均值=4.85小時，對於錠劑為5.66小時)。在兩種調配物給藥後3小時觀測到化合物1之中值tmax。兩種調配物(Cmax的%CV：29-37；AUC0-24的%CV：34.5-35.8)均觀測到化合物1暴露量(Cmax及AUC0-24)的中等動物間變異性。PIB調配物之平均Cmax及AUC0-24值比錠劑調配物觀測到之平均值分別高61%及49%。 化合物1之活體外血漿蛋白結合
化合物1 (0.2及1 µM)在不同物種之間始終顯示出較高之活體外血漿蛋白結合(在小鼠、大鼠、狗、猴及人類血漿中＞ 99%)。在猴及人類血漿中化合物1 (10 µM)的蛋白結合率分別為97.2%及97.5%。 化合物1作為P-gp及BCRP轉運子之受質的評估
化合物1在Caco-2細胞中具有高度的活體外滲透性，表觀滲透係數(Papp)值為3.83 (x 10 -6cm/s)。顯示化合物1並非P-gp及BCRP轉運子之受質，而係P-gp及BCRP之强抑制劑(IC50值分別為0.059及0.189 µM)。 化合物1對細胞色素P450抑制之評估
化合物1在活體外似乎對CYP2D6、CYP2B6及CYP1A2具有低CYP抑制潜力(IC50值＞33 µM)。然而，化合物1似乎對CYP3A4 (Ki =25.2 µM)、CYP2C9 (Ki= 7.11 µM)、CYP2C19 (Ki = 1.36 µM)及CYP2C8 (Ki = 1.27 µM)具有中至高的抑制潜力。使用睪固酮作為探針受質，亦將化合物1鑑別為CYP3A4之時間依賴性抑制劑。 化合物1對細胞色素P450誘導之評估
使用新鮮之人類原代肝細胞之活體外研究顯示，在所有測試濃度(化合物1濃度範圍：0.1 – 100 µM)下，化合物1增加CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9及CYP2C19 mRNA含量，且對於CYP3A4最大誘導作用(Emax)為24倍、對於CYP1A2為5倍、對於CYP2B6為17倍、對於CYP2C8為7倍、對於CYP2C9為5倍及對於CY2C19為6倍。亦確定半數最大有效濃度(EC50)值：對於CYP3A為2.98 µM，對於CYP1A2為0.93 µM，對於CYP2B6為5.41 µM，對於CYP2C8為2.01 µM，對於CYP2C9為1.71 µM且對於CYP2C19為6.21 µM。 化合物1之內在肝微粒體及肝細胞清除率的評估
利用肝微粒體及肝細胞培育進行之活體外分析法顯示在所有測試物種中化合物1清除率低至中等：小鼠、大鼠、狗、猴及人類。在肝微粒體穩定性分析中，CLint在小鼠肝臟中為0.601 mL/min/g，在大鼠肝臟中為0.563 mL/min/g，在狗的肝臟中為0.315 mL/min/g，在猴子肝臟中為0.734 mL/min/g，在人類肝臟中為0.639 mL/min/g。在肝細胞穩定性測定中，化合物1CLint在小鼠肝臟中為0.373 mL/min/g，在大鼠肝臟中為0.285 mL/min/g，在狗的肝臟中為1.08 mL/min/g，在猴子肝臟中為0.533 mL/min/g，在人類肝臟中為0.317 mL/min/g。 化合物1作為細胞色素P450同功酶及UGT酶的受質之評估
化合物1似乎係CYP3A4之敏感受質及CYP2C9之較弱受質，如使用含有人類肝微粒體中之重組Supersomes ®及特定化學抑制劑之活體外培育所確定的。CYP2C8及CYP2D6似乎在化合物1之代謝中只起次要作用。顯示化合物1並非CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19或UGT1A1、UGT1A9及UGT2B7之受質。然而，UGT1A4可能在化合物1代謝中起次要作用。 化合物1代謝物概况之活體外及活體內表徵
在小鼠、大鼠、狗、猴及人類肝微粒體中及在小鼠、大鼠、狗、猴及人類肝細胞懸浮液中活體外評估化合物1之代謝物概况。使用液相層析及串聯式質譜法偵測十一種代謝物(LC-MS/MS)。代謝物概况表明母體化合物(化合物1)經歷了氧化、氧化去氟、水解、去甲基及去氫之生物轉化路徑。各物種中大多數代謝物以低於母體濃度之5%存在，M7 (醯胺去甲基)、M5 (氧化)及M2 (醯胺水解)除外，其在人類肝細胞中(M7，6.6%)，在人類肝微粒體中(M5，15.4%)，及狗肝細胞中(M2，7.5%)最高。
在大鼠及狗中評估化合物1之活體內探索性代謝物概况。在大鼠及狗血漿樣本中共鑑別出11種代謝物，表明化合物1經歷了氧化、氧化去氟、水解、去甲基、去氫及葡萄糖醛酸化之生物轉化路徑。活體內代謝物概况在大鼠及狗血漿中分別佔母體化合物1之不到7%及25%。 實例 31 ：非臨床毒理學
化合物1之非臨床毒性在大鼠及狗的7天劑量範圍研究及確定的28天重複給藥研究，及活體外細菌及哺乳動物基因毒性生物分析中得以表徵。亦在確定的神經行為、呼吸及心血管安全藥理學研究中評估化合物1。
在大鼠及狗之重複給藥毒性研究中，化合物1之毒性通常以劑量相關之臨床症狀(例如，狗的活動减少、嘔吐及糞便變化)、體重及食物消耗量降低、臨床化學及血液學值之變化，及主要存在於骨胳及牙齒、肝臟、膽管及卵巢中之組織病理學發現為特徵。在14天之非治療恢復期後，與化合物1相關之不良發現似乎係部分或完全可逆的。
每天投與化合物1持續4週之大鼠內之主要化合物1相關組織形態學發現與骨形成及/或礦化過程有關；此等發現包括在投與≥ 3毫克/公斤/天之動物中股骨骺層厚度增加，及牙齒牙本質及牙釉質退化。在2週之恢復階段後，骨骺層厚度增加及牙齒退化持續存在，但不那麽嚴重。此等發現與化合物1之靶向藥理學VEGFR抑制一致。
在每天用化合物1治療持續4週之大鼠中肝膽損傷的證據包括膽管炎症及增生之不良組織學發現，及在10毫克/公斤/天劑量水準下通常具有最小至輕度嚴重性之個體肝細胞壞死。此等微觀病變在14天之恢復期後完全可逆，且與肝功能之臨床化學標記之相關可逆變化有關(例如，在10毫克/公斤/天時AST增加＜ 2倍，ALT增加＜ 5倍)。在大鼠中注意到膽固醇及甘油三酯含量增加；增加的膽固醇在化合物1治療的狗中亦明顯。
由顯微鏡之發現(大鼠之骨髓細胞結構之最小程度降低)及血液學值之變化(大鼠及狗的網狀紅血球之瞬時减少)反映化合物1之投與通常導致對造血組織之最小的不利影響。在來自化合物1治療之大鼠的脾組織中亦觀測到髓外造血(最小)及淋巴細胞增加(最小-輕微)。最後，在化合物1治療之大鼠及/或狗中纖維蛋白原、球蛋白、嗜中性白血球計數增加可能反映大鼠(膽管炎症、個體肝細胞壞死)及狗(鼻甲黏膜混合細胞炎症)中可能存在的與治療相關之炎症變化。
在化合物1治療之大鼠及狗中均觀測到鼻甲骨的組織學發現。在劑量為10毫克/公斤/天持續4週之後係14天之非治療期之恢復群組大鼠中，所有雌性(最小-中度)及雄性(輕度-中度)鼻甲骨之增殖與此等動物牙齒退化的顯微發現一起發生。因此，此等變化似乎代表在停止化合物1治療後鼻甲組織中骨再生的證據。在化合物1劑量的狗中，鼻甲骨之組織學發現(即在投與≥ 6毫克/公斤/天之最終犧牲的雄性中混合細胞炎症骨溶解/骨生成之發生率及嚴重程度增加)由於發生率低、嚴重程度低、缺乏劑量相關性及存在於對照動物中而認為係非不利的，且可能反映與劑量調配物在給藥後流入鼻腔相關之間接炎症反應，因此在臨床上係無關的。雖然在化合物1治療之大鼠及狗中均存在鼻甲骨之組織病理學變化，但此等發現似乎不係直接與測試物品相關之影響，而是此等組織中其他變化之間接或繼發性影響。
化合物1之投與導致劑量為10毫克/公斤/天，持續4週之大鼠雌性生殖道組織的組織病理學變化。此等發現包括卵巢組織中退化之黃體的大小及數目增加，及子宮擴張之頻率較高；基於在恢復群組之雌性中不存在此等發現似乎係可逆的。由於在使用VEGFR之其他抑制劑之非臨床安全性研究中觀測到雌性生殖道組織的可比微觀變化，此等不良反應似乎係由此藥理學受體之靶向抑制介導的。
在每天投與化合物1持續4週之大鼠或狗中均未觀測到不利的眼科發現。
在大鼠及狗中確定之4週重複給藥毒性研究中，每天在大鼠中以1、3或10 mg/kg之化合物1及在狗中以2、6及18 mg/kg之化合物1口服給藥(所有FBE劑量)，化合物1暴露量(Cmax及AUC0-24)隨著劑量水準的增加而增加。在大鼠及狗中化合物1之性別差異平均Cmax及AUC0-24值小於2倍。在大鼠中，在多次給藥後未觀測到化合物1的積聚，積聚比值對於Cmax為0.721-1.14，對於AUC0-24為0.722-0.891。在狗中，通常在第1天及第28天之所有劑量水準均觀測到化合物1暴露量的高度可變性。通常，第28天之化合物1血漿Cmax及AUC0-24值高於第1天估計之彼等值，表明除指示多次給藥之後沒有積聚之18毫克/公斤/天之劑量水準外，在對狗多次口服給藥之後血漿中可能存在一些化合物1的積聚。對於2及6 mg/kg劑量水準，平均積聚比值範圍對於Cmax為1.67 - 4.75，對於AUC0-24為1.57 - 3.38 mg/kg；對於18 mg/kg劑量水準，平均積聚比值範圍對於Cmax為0.891，對於AUC0-24為0.874。在確定之4週毒性研究中，大鼠之劑量標準化穩態血漿暴露量(AUC0-24，ss)通常比狗高約20倍，與狗的化合物1確定的血漿清除率比大鼠高約16倍一致。
化合物1在活體外細菌及哺乳動物細胞基因毒性生物分析中呈陰性。
在符合GLP之安全藥理學研究中，在給藥後24小時內，投與高達60 mg/kg之單次口服劑量之大鼠中，化合物1之投與沒有導致不良之神經行為影響或毒理學上顯著的呼吸系統影響。此外，在給藥後18小時內，投與高達18mg/kg之單次口服劑量之化合物1的遙測狗中未觀測到對心血管參數之顯著影響。此外，在高達18 mg/kg之單劑量下，雄性遙測狗中未發生QTc間期延長，産生相較於化合物1活體外hERG通道IC50提高至約2倍(~ 4 µM)之化合物1血漿Cmax (~7 µM)。此外，在以最高評估劑量(18毫克/公斤/天)每日給藥28天后，雄性和雌性狗沒有發生QTc間期延長，産生 ~7 µM之化合物1血漿Cmax。
化合物1在人體中之穩態暴露量預計為每日10 mg之建議臨床起始劑量。在此劑量下，化合物1預計在大鼠中(10 mg/kg qd)産生之暴露量比最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)之暴露量低54倍，GLP 4週毒性研究中測試的最高劑量。根據FDA指南(FDA [S9 Nonclinical Evaluation] 2010)，HNSTD定義為不産生致死性、危及生命之毒性或不可逆發現之證據的最高劑量水準。在10毫克/公斤/天劑量下之化合物1相關發現包括膽管炎症、增生及個體肝細胞壞死(通常係極輕微的)，其在14天恢復後完全可逆，相關之＜ 2倍天門冬胺酸轉胺酶(AST)及＜ 5倍丙胺酸轉胺酶(ALT)增加亦如此。 潜在臨床意義之非臨床發現
在大鼠及狗的重複給藥毒性研究中，化合物1之毒性通常以劑量相關之臨床症狀(例如，狗的活動减少、嘔吐及糞便變化)、體重及食物消耗量降低及主要存在於骨胳中之組織病理學發現(股骨骺層厚度增加)及牙齒(牙齒牙本質及牙釉質退化)、肝臟(個體肝細胞壞死)、膽管(炎症及增生)及卵巢(退化黃體的大小及數目增加)為特徵。臨床化學值的變化(AST及ALT增加)與肝組織之組織病理學變化相關。在14天之非治療恢復期後，與化合物1相關之不良發現似乎係部分或完全可逆的。
在重複給藥非臨床安全性研究中確定之主要目標組織中，具有潜在臨床意義之發現係在肝臟及雌性生殖道組織中觀測到之不良反應。參加化合物1-001研究之受試者將受到提示肝組織損傷的臨床化學變化方面之常規監測。基於化合物1對胚體之未知風險，化合物1-001研究中之受試者亦需要使用有效的避孕措施以避免懷孕。與將參加化合物1-001研究之成年受試者群體相比，非臨床觀測到之對骨胳及牙齒之可能不利影響對兒科患者群體之風險更大；然而，本研究中將監測受試者任何臨床相關之治療出現的不良事件，包括對骨胳及牙齒的可能影響。化合物1在心血管、神經行為或呼吸安全藥理學研究中沒有顯示顯著的不良發現。化合物1亦在細菌及哺乳動物細胞基因毒性生物分析中呈陽性。 實例 32 ：化合物 1 對巨噬細胞作用之活體外研究
TAM RTK在平衡M1及M2巨噬細胞亞群之功能方面發揮著重要作用。測試化合物1對在M2極化條件下培養的原代CD14+單核細胞之抑制作用。觀測到來自所有測試供體之細胞中單核細胞對促炎M1巨噬細胞的劑量依賴性極化(表4)。 表4：化合物1將原代人類巨噬細胞自M2抗炎表型重新極化為M1促炎表型
供體 M1/M2 比率，相對於 DMSO 之倍數變化 (n=2)
[ 化合物 1] ： 2 uM 4 uM 6 uM
供體A* 1.7 3.3 4.6
供體H 1.0 ± 2.6 3.7 ± 1.2 4.5 ± 1.0
供體L 2.2 ± 1.1 3.4 ± 1.4 4.6 ± 1.7
供體D 1.3 ± 2.6 3.6 ± 1.2 3.5 ± 1.2
供體B** 1.7 4.1 4.0
*倍數變化僅自n=1開始(在單線態測試中進行)。 **倍數變化僅自n=1開始。
此外，TAM RTK在胞葬作用過程中至關重要，或在維持正常組織穩態之凋亡細胞的識別及吞噬中至關重要。當抑制胞葬作用時，巨噬細胞參與促炎激活反應。當原代人類巨噬細胞在化合物1存在下與凋亡Jurkat細胞一起培養時，其吞噬能力以劑量依賴性方式受到抑制。在表5中，列出來自5個獨立供體的IC 50。圖7A及圖7B顯示使用25k或50k凋亡Jurkats，化合物1以劑量依賴性方式抑制胞葬作用。 表5：化合物1抑制原代人類巨噬細胞胞葬作用
供體 細胞 IC 50(nM) (n=2)
供體#1 42.7 ± 1.8
供體#2 45.1 ± 3.0
供體#3 44 (n=僅1)
供體#4 96.5 ± 1.1
供體#5 181.1 ± 1.1
IC50，與抑制50%活性相關之濃度。 IC50計算為幾何平均值+/-幾何標準差。 實例 33 ：在患有不能手術的局部晚期或轉移性實體瘤之受試者中化合物 1 作為單一藥劑及組合療法 之安全性及藥物動力學之劑量遞增及擴展研究 介紹
受體酪胺酸激酶(RTK)在許多細胞過程中發揮重要作用，包括細胞增殖、存活及遷移(Bhullar等人 2018)。導致激酶表現升高或組成性活化之失調與腫瘤發生相關。此外，已知幾種RTK有助於調節抗腫瘤免疫(Paolino及Penninger 2016)。因此，RTK抑制為開發治療癌症之新療法提供强有力的基本原理。此外，多標靶酪胺酸激酶抑制劑(TKI)及免疫檢查點抑制劑(ICI)代表兩種全身性治療方式，其在過去幾年中對抗癌治療之最新進展起到了重要作用。兩類療法均已證明具有廣泛之臨床效果，從而為多種腫瘤類型提供新的經批准治療選項。此等療法類型作為具有不同作用機制之單一藥劑之成功自然引起了對TKI與ICI組合進行評估以尋找進一步的、可能具有協同作用之抗癌臨床效果的興趣。
化合物1係幾種RTK之有效、口服生物可利用的小分子抑制劑，RTK包括MET、血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)及TAM家族成員(AXL及MER)。藉由阻斷VEGFR信號傳導路徑抑制腫瘤血管生成係控制癌症生長、入侵及轉移之治療標靶。MET及AXL在對抗血管生成療法之抵抗中起重要作用。TAM家族受體為負免疫調節劑，且已成為如癌症免疫療法的標靶。認為靶向TAM家族激酶之藥物可促進免疫許可環境，其可能會增强對ICI之反應。在臨床前鼠類MC38結腸癌模型中，與單獨的媒劑或單一藥劑相比，化合物1與抗PD1抗體之組合在與ICI組合給予時顯示出在腫瘤生長抑制活性方面的益處。
阿特珠單抗係一種人類化免疫球蛋白(Ig) G1單株抗體，其靶向程式性死亡受體1配位體(PD-L1)且抑制PD-L1與其受體、程式性死亡受體1 (PD-1)及B7-1(亦稱為CD80)的相互作用，二者均作為T細胞上表現之抑制性受體發揮作用。
用於靜脉內(IV)使用之阿特珠單抗注射液(每3週一次1200 mg [q3w])已經美國及歐盟及其他地區之監管機構批准作為單一藥劑療法用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，作為單一藥劑療法且與化療組合用於轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者，與化療組合用於擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)，與化療組合用於不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳癌(TNBC)，及與貝伐單抗(bevacizumab)組合用於晚期肝細胞癌(HCC)患者(在美國)。詳情請參見TECENTRIQ® US處方資訊[US PI]及歐洲藥品管理局之産品特性概述[EMA SmPC])。
此外，阿特珠單抗在其他腫瘤適應症中表現出令人鼓舞的臨床活性：晚期腎細胞癌(RCC) (McDermott等人 2016)、轉移性去勢抵抗性***癌(CRPC；Kim等人 2018)及晚期三陰性乳癌(TNBC；Schmid等人 2017)中之單藥療法；在未經治療的晚期RCC (Motzer等人 2018)及具有變異組織學之轉移性RCC及/或肉瘤樣特徵(McGregor等人 2020)中與貝伐單抗之組合療法；及在轉移性CRPC (Agarwal等人 2020)中與卡博替尼之組合療法。
阿特珠單抗治療通常具有良好的耐受性，但可能與免疫相關不良事件(irAE)相關。詳情請參見TECENTRIQ® US處方資訊[US PI]及歐洲藥品管理局之産品特性概述[EMA SmPC])。
阿維魯單抗係一種靶向PD-L1之人類IgG1單株抗體，且選擇性阻斷PD-1與B7-H1 (PD-L1)受體之間的相互作用，同時仍然允許PD-L2與PD-1之間的相互作用，從而允許T細胞受體活化及細胞裂解。阿維魯單抗之IgG1 Fc 部分可結合Fc受體以活化抗體介導之細胞毒性(ADCC)，從而允許分開非重叠的作用機制(Boyerinas等人 2015；Fujii等人 2016)。
呈IV注射形式(800 mg q2w)之阿維魯單抗已經美國、歐盟及其他地區之監管機構批准作為默克爾細胞癌之單一藥劑療法，且與阿西替尼組合用於晚期RCC之一線治療。在美國及其他地區，單一藥劑阿維魯單抗療法亦經批准用於對以下患者進行維持治療：在使用一線基於鉑之化療後未出現進展之局部晚期或轉移性UC患者，或在基於鉑之化療期間或之後出現疾病進展的UC患者。
阿維魯單抗治療通常具有良好的耐受性，但可能與免疫相關不良事件(irAE)相關。詳情請參見BAVENCIO® US處方資訊[US PI]及歐洲藥品管理局之産品特性概述[EMA SmPC])。
此項首次人體(FIH)研究化合物1-001 (NCT03845166)在接受終身治療之晚期實體瘤受試者或不存在此類療法之受試者中評估化合物1作為單一藥劑療法及作為與ICI之組合療法的安全性、耐受性及初步抗腫瘤活性。化合物1單一藥劑療法及ICI組合療法之最大耐受劑量(MTD)及/或推薦劑量(RD)將在劑量遞增階段確定。化合物1作為單一藥劑及作為ICI組合療法之初步療效將在具有腫瘤特異性擴展群組的群組擴展階段確定。截至2020年12月14日，化合物1作為單一藥劑及與阿特珠單抗之組合療法的劑量遞增正在進行中：招募19名受試者參加六個劑量水準之單一藥劑群組(PIB：10、20 mg；錠劑：20、40、80、140 mg)；招募三名受試者參加一種劑量水準之阿特珠單抗的組合療法(化合物1 40 mg po qd加阿特珠單抗1200 mg IV q3w)。截至2020年12月14日(安全資料截止)，在完成的劑量水準中觀測到1個DLT：化合物1單一藥劑群組6 (140 mg po qd)中之一名受試者經歷了3級不受控制之高血壓，從而符合無法在DLT評估期服用≥ 75%之計劃化合物1總劑量的DLT標準。在化合物1組合療法群組1 (化合物1 40 mg po qd加阿特珠單抗1200 mg IV q3w)中未觀測到DLT。大多數報告的不良事件(AE)為低嚴重度(1-2級)，其中五名受試者經歷了與治療相關之3級事件。沒有治療相關之4級或5級事件。
將引入額外的腫瘤群組：在晚期結腸直腸癌(CRC)受試者中評估單一藥劑化合物1及化合物1與阿特珠單抗之組合；在患有晚期尿路上皮癌(UC)之受試者中評估單一藥劑化合物1及化合物1與阿維魯單抗之組合。
基於化合物1 (一種參與腫瘤細胞增殖、新血管形成及免疫細胞調節之多種RTK之抑制劑)的目標概况以及其已證明的臨床前及初步臨床益處，有明確的依據來將化合物1作為單藥療法及與ICI (例如，阿特珠單抗)之組合評估為患有晚期實體瘤之受試者的潜在新治療機會。 劑量遞增階段(單一藥劑及組合療法群組) 主要目標係： ●    當單獨投與及與ICI組合投與至患有晚期實體瘤之受試者時確定進一步評估化合物1之最大耐受劑量(MTD)及/或推薦劑量(RD) 次要目標係： ●    經由評估非嚴重不良事件(AE)及嚴重不良事件(SAE) (包括免疫相關不良事件(irAE)及特殊不良事件(AESI))之發生率及嚴重程度，評估化合物1在單獨投與及與ICI組合投與時的安全性。 ●    評估在化合物1單獨投與及與ICI組合投與後化合物1及其潜在代謝物之血漿藥物動力學(PK) 探索目標係： ●    研究者根據RECIST 1.1評估的ORR ●    研究PK與選定或探索性生物標記之間的關係、初步療效及安全性結果
截至2020年12月14日，可自研究化合物1-001之單一藥劑劑量遞增階段中之17名受試者處獲得初步化合物1臨床PK資料(n=3用於10 mg液體調配物[PIB]；n=4用於20 mg液體調配物[PIB]；n=3用於20 mg錠劑；n=4用於40 mg錠劑；n=3用於80 mg錠劑)。此外，當與阿特珠單抗組合給藥時，評估化合物1之PK。來自參加組合群組1 (40 mg化合物1 qd + 1200 mg阿特珠單抗q3w)中之總共3名受試者的PK資料為可用的。使用來自單一藥劑化合物1之個別血漿濃度-時間資料藉由非隔室方法估計的所有可用PK參數之總結在表1中呈現。單一藥劑PIB或錠劑調配物之後的平均(標准偏差[SD])血漿化合物1濃度-時間曲線在圖8中說明。
在第1天第一次給藥投與化合物1 PIB後，中值Tmax對於10 mg群組為1小時及對於20 mg群組為2小時。隨著化合物1劑量自10 mg增加至20 mg，平均暴露量(AUC0-24)以近似劑量成比例地增加。在第28天的穩態下，對於兩種劑量液體調配物(PIB)之中值Tmax為2小時；平均終末半衰期(t1/2)為約20小時，且CL/F範圍為13至15 L/h。基於AUC0-24之平均積聚比範圍為1.92至3.61。對於20 mg PIB，受試者間暴露(AUC0-24)變異性(表示為%CV)在第1天為33.7%，在穩態時為122.8%。
與PIB群組相比，在第1天單次給藥20 mg之後，相同劑量水準的錠劑調配物需要更長的時間來達到Cmax (中值Tmax，分別為6小時及2小時)。在第1天第一次給藥之後，20 mg錠劑之平均PK暴露量(Cmax及AUC0-24)相較於20 mg液體調配物(PIB)之平均PK暴露量提高至約3.7倍。在第28天之穩態下，20 mg錠劑之暴露量(AUC0-24)比20 mg液體調配物(PIB)之暴露量高約50%。在穩態下觀測到20 mg錠劑之最小積聚(＜ 2倍)。錠劑之終末半衰期與液體調配物(PIB)觀測到之一致。
在化合物1錠劑調配物作為單一藥劑第一次給藥後，隨著劑量自20 mg錠劑增加至80 mg錠劑，化合物1暴露量以近似劑量成比例的方式增加。化合物1劑量之間的中值Tmax相似且範圍為2至6小時。在穩態下，觀測到中度至高度之受試者間暴露變異性(CV，Cmax為31.6至57.1%，且AUC為18.5至50.9%)。平均t1/2範圍為19 – 28小時，平均表觀CL/F約5 L/hr。在28天每天給藥化合物1後觀測到穩態下之暴露量(Cmax及AUC0-24)最小積聚(＜ 2倍) (表6)。在40 mg化合物1劑量下，穩態下與阿特珠單抗組合之化合物1之平均PK暴露量(Cmax及AUC0-24)比針對單一藥劑化合物1所觀測到之低約2倍。 表6：在單一藥劑化合物1投與之後化合物1在實體瘤受試者中的初步藥物動力學參數總結
參數 10 mg PIB (N=3) 20 mg PIB (N=4) a 20 mg 錠劑 (N=3) 40 mg 錠劑 (N=4) 80 mg 錠劑 (N=3)
第一次劑量 ( 第 1 天 )
Tmax (h) 1 (1, 1) 2 (1, 8) 6 (1, 8) 5 (1, 24) 2 (1, 2)
Cmax 35.7 ± 10.8 91.9 ± 13.4 342 ± 225 521 ± 202 935 ± 348
(ng/mL) (30.3%) (14.5%) (65.6%) (38.8%) (37.2%)
AUC0-24 510 ±193 1000 ± 338 3680 ± 1550 6350 ± 1540 11000 ±6290
(ng*h/mL) (37.8%) (33.7%) (42.3%) (24.3%) (57.0%)
穩態 ( 第 28 天 )
Tmax (h) 2 (1, 6) 2 (1, 8) 1 (0, 4) 3 (2, 4) 3 (1, 3)
Cmax 95.2 ± 17.8 330 ± 409 422 ± 241 656 ± 242 1440 ± 454
(ng/mL) (18.7%) (124.2%) (57.1%) (36.9%) (31.6%)
AUC0-24 971 ± 398 3270 ± 4010 5030 ± 2560 8190 ± 1560 16900 ±3120
(ng*h/mL) (41.0%) (122.8%) (50.9%) (19.0%) (18.5%)
AR Cmax 2.76 ± 0.609 (22.0%) 4.09 ± 5.40 (131.8%) 1.30 ± 0.374 (28.9%) 1.27 ± 0.0979 (7.7%) 1.67 ± 0.636 (38.1%)
AR 1.92 ± 0.593 3.61 ± 4.09 1.33 ± 0.136 1.46 ± 0.286 1.88 ± 0.947
AUC0-24 (30.9%) (113.2%) (10.2%) (19.6%) (50.5%)
t1/2 19.9 ± 1.30 21.0 ± 5.70 27.8 ± 4.74 24.2 ± 5.01 19.3 ± 3.35
(h) (6.6%) (27.2%) (17.0%) (20.7%) (17.4%)
CL/F 13.1 ± 7.77 14.9 ± 10.8 4.89 ± 2.80 5.02 ± 1.07 4.86 ± 0.973
AR，積聚比；AUC0-24，0-24小時血漿濃度時間曲線下的面積；Cmax，所觀測到之最大血漿濃度；t1/2，終末半衰期；CL/F，穩態下之表觀清除率；N，受試者數目；PIB，瓶裝粉末；Tmax，達到最大血漿濃度之時間。 注：除了Tmax，數據報告為算術平均值± SD (變異係數百分比，CV%)，表示為中值及範圍(最小值、最大值)。 a在穩態(第28天)下N=3。 擴展階段(單一藥劑及組合療法群組) 主要目標係： ●    藉由估計由研究者根據RECIST 1.1評估之ORR，評估化合物1在單獨投與及與ICI組合投與時之初步療效 ●    藉由根據研究者評估之RECIST 1.1估計在6個月時具有PFS之受試者的百分比(PFS率)，評估單一藥劑化合物1及與ICI組合之化合物1對特定群組之初步療效 次要目標係： ●    經由評估非嚴重AE及SAE(包括irAE及AESI)之發生率及嚴重程度，評估化合物1在單獨投與及與ICI組合投與時的安全性 研究之探索性目標係： ●    研究者根據RECIST 1.1評估之反應持續時間(DOR) ●    研究者根據RECIST 1.1評估之無進展生存期(PFS) ●    盲法獨立放射學委員會(BIRC)根據RECIST 1.1對選定群組進行評估之ORR、DOR及PFS ●    總生存期(OS) ●    當與ICI組合投與時，進一步評估在患有實體瘤之受試者中每天口服投與化合物1的血漿PK ●    評估化合物1在單獨投與及與ICI組合投與時對腫瘤及血液生物標記的影響 ●    評估ICI在與化合物1組合投與時之免疫原性 ●    評估化合物1與組合藥劑之間的藥物相互作用 ●    所選適應症之腫瘤標記相對於基線的變化 研究設計 概述
此係第1階段首次人體開放標籤、劑量遞增及擴展研究，評估單獨投與，與阿特珠單抗組合及與阿維魯單抗組合投與至晚期實體瘤受試者的化合物1之安全性、耐受性、PK、初步抗腫瘤活性及對生物標記的影響。
此研究將由化合物1作為單一藥劑療法及在ICI組合療法中的劑量遞增階段及群組擴展階段組成，如下所呈現。此外，有限數目之受試者將參加生物標記群組，以評估化合物1作為單一藥劑療法及在ICI組合療法中的藥效學效果。在單一藥劑劑量遞增階段，參加前幾個群組之受試者接受呈PIB調配物形式之化合物1。在化合物1單一藥劑劑量遞增階段實施自PIB化合物1至呈錠劑調配物形式之化合物1之轉換，且現在正用於所有後續的化合物1單一藥劑及組合療法群組中。
此外，兩個群組之受試者將隨機分組以接受有或沒有ICI之化合物1。一個群組之患有結腸直腸癌(CRC)之受試者將為隨機分組之受試者，其接受作為單一藥劑之化合物1 (約40名受試者)或化合物1與阿特珠單抗之組合(約40名受試者)。另一群組之患有ICI難治性尿路上皮癌之受試者將被隨機分組以接受作為單一藥劑之化合物1 (約29名受試者)或化合物1與阿維魯單抗之組合 (約29名受試者)。 化合物1單一藥劑療法評估：
在劑量遞增階段期間，將使用標準的「3+3」設計在估計之8個劑量遞增群組中用化合物1治療患有晚期實體瘤的受試者。此外，在建立MTD/RD之前，若確定應在此劑量水準下獲得額外的安全性或PK資料，則群組審查委員會可允許最多12名額外受試者(總共18名)以任何劑量水平參加。在確定MTD或RD之後，可使用Simon之最佳兩階段設計在腫瘤特異性擴展群組(擴展階段)中進一步評估化合物1作為單一藥劑療法之安全性及療效。最初，其將包括一個針對晚期透明細胞腎細胞癌(ccRCC)受試者之擴展群組。發起者可選擇為患有非透明細胞腎細胞癌(nccRCC)、激素受體陽性乳癌(HR+ BC)及轉移性去勢抵抗性***癌(mCRPC)之受試者發起額外的擴展群組。對於根據群組審查委員會(CRC)認為安全的每一化合物1錠劑劑量水準，可由發起者自行决定開放生物標記測試群組。 化合物 1 單一藥劑療法研究方案
Figure 02_image021
Biom.，生物標記群組；ccRCC，透明細胞腎細胞癌； d，參加的受試者之當前劑量水準； DL，劑量水準；HR+ BC，激素受體陽性乳癌；mCRPC，轉移性去勢抵抗性***癌；MTD，最大耐受劑量；nccRCC，非透明細胞腎細胞癌； 注：除了「3+3」設計之劑量遞增群組，最多12名額外受試者(共18名)可參加以進行任何劑量水準的進一步安全性評估，以獲得額外之安全性或PK資料。 a參加生物標記群組之受試者將接受群組審查委員會認為安全之劑量水準的化合物1。 b受試者將參加使用Simon之最佳兩階段設計的擴展群組 化合物1 +阿特珠單抗組合療法評估：
在劑量遞增階段期間，將使用「滾動六」設計在估計的四個劑量遞增群組中用化合物1與阿特珠單抗之組合治療患有晚期實體瘤的受試者。此外，在建立MTD/RD之前，若確定應在此劑量水準獲得額外的安全性或PK資料，則群組審查委員會可允許最多12名額外受試者(總共18名)以任何劑量水平參加。劑量遞增組合群組之化合物1起始劑量水準將係已認為化合物1作為單一藥劑療法係安全的劑量。對於組合群組，將使用阿特珠單抗之標準劑量水準。在已確定組合療法之MTD或RD後，將使用Simon之最佳兩階段設計(CRC群組H除外)在四個腫瘤特異性擴展群組(擴展階段)中進一步評估化合物1作為與阿特珠單抗之組合療法的安全性及療效：nccRCC、HR+ BC、mCRPC及CRC。
CRC擴展群組將80名受試者隨機分組(1:1)成接受化合物1與阿特珠單抗之組合(群組H，治療小組H-A)或單一藥劑化合物1 (群組H，治療小組H-B)。在發起者進行資格審查過程之後，將根據未分層之置換區設計隨機分組群組H中之參加者。
此外，研究的指導委員會(SC)可能會决定以比MTD或RD更低之劑量水準評估腫瘤特異性擴展群組，以建立更有利的風險/益處概况。生物標記群組可由發起者自行决定開放，以使用相同的組合療法劑量水準，針對每一腫瘤適應症同時使最多3名受試者參加擴展群組。生物標記群組對Simon之最佳兩階段設計沒有貢獻。 化合物 1 + 阿特珠單抗組合療法研究方案
Figure 02_image023
CRC，結腸直腸癌； d，參加的受試者之起始劑量水準；HR+ BC，激素受體陽性 乳癌；mCRPC，轉移性去勢抵抗性***癌；MTD，最大耐受劑量；nccRCC，非透明細胞腎細胞癌；R[1:1]，一比一隨機分組。 注：除了滾動六設計之劑量遞增群組外，若群組審查委員會要求，最多12名額外的受試者(總共18)可參加以進行劑量水準之進一步安全性評估以獲得額外的安全性或PK資料。 a     參加擴展群組之受試者將以推薦的組合療法劑量水準進行治療。對於每一腫瘤類型，亦可啟用比每一群組之MTD或RD更低的劑量水準。擴展群組將利用Simon之最佳兩階段設計進行招募。 b     參加生物標記群組之受試者將接受群組審查委員會推薦用於組合療法之劑量水準的化合物1。 c受試者將參加使用Simon之最佳兩階段設計的擴展群組(CRC擴展群組H除外)，且將用MTD或RD治療。 d參加群組H之患有CRC的受試者將被隨機分組(1:1)以接受化合物1與阿特珠單抗至組合 (群組H，治療小組H-A)或單一藥劑化合物1 (群組H，治療小組H-B)。在發起者進行資格審查過程之後，將根據未分層之置換區設計隨機分組群組H中之參加者。若較低的化合物1劑量水準之風險/益處概况證明更適合該群體，則治療小組H-B中之受試者可以低於單一藥劑化合物1 MTD/RD之化合物1劑量水準進行治療。 化合物1 +阿維魯單抗組合療法評估：
在劑量遞增階段期間，將使用「滾動六」設計在估計的三個劑量遞增群組中用化合物1與阿維魯單抗之組合治療患有晚期實體瘤之受試者。
此外，在建立MTD/RD之前，若確定應在此劑量水準獲得額外的安全性或PK資料，則群組審查委員會可允許最多12名額外受試者(總共18名)以任何劑量水平參加。
具有阿維魯單抗之劑量遞增組合群組的化合物1起始劑量水準將為在化合物1單一藥劑療法劑量遞增評估期間已由群組審查委員會認為安全的化合物1劑量。此外，在確定與阿維魯單抗組合投與的化合物1之起始劑量時，群組審查委員會將審查來自化合物1 +阿特珠單抗組合療法劑量遞增階段之可用安全資料。
在確定化合物1與阿維魯單抗組合療法的MTD或RD後，將在三個UC擴展群組(擴展階段)中進一步評估組合療法之安全性及療效：群組I (維持療法，約50名受試者，群組J (ICI難治性，具有兩個治療組之隨機群組，每組29名受試者；J-A及J-B)；及群組K (鉑難治性，約29名受試者)。ICI難治性群組將受試者隨機分組以接受作為單一藥劑之化合物1或化合物1與阿維魯單抗之組合 (在發起者進行資格審查過程後，將根據未分層之置換區設計隨機分組此群組中之參加者)。此外，研究的指導委員會(SC)可能會决定以比MTD或RD更低之劑量水準評估特異性擴展群組，以建立更有利的風險/益處概况。生物標記群組可由發起者自行决定開放，以使用相同的組合療法劑量水準，針對每一擴展群組同時使2至3名受試者參加擴展群組。生物標記群組對Simon之最佳兩階段設計沒有貢獻。 化合物 1 + 阿維魯單抗組合療法研究方案
Figure 02_image025
d，參加的受試者之起始劑量水準；UC，尿路上皮癌；MTD，最大耐受劑量；R[1:1]，一比一隨機分組。 注：除了滾動六設計的劑量遞增群組外，若群組審查委員會要求，最多12名額外受試者(共18名)可參加以進行劑量水準之進一步安全評估，以獲得額外的安全性或PK資料。 a     參加擴展群組之受試者將以推薦的組合療法劑量水準進行治療。亦可針對每一腫瘤類型啟用比每一化合物1+阿維魯單抗組合療法群組之MTD或RD低的劑量水準。擴展群組將利用Simon之最佳兩階段設計進行招募(群組J除外)。 b     參加生物標記群組之受試者將接受群組審查委員會推薦用於組合療法之劑量水準的化合物1。 c     參加群組J之ICI難治性UC受試者將經隨機分組(1:1)以接受化合物1 與阿維魯單抗之組合(群組J，治療小組J-A)或單一藥劑化合物1 (群組J，治療小組J-B)。在發起者進行資格審查過程之後，將根據未分層之置換區設計對群組J之參加者進行隨機分組。若較低的化合物1劑量水準之風險/益處概况證明更適合該群體，則治療小組J-B中之受試者可以低於單一藥劑化合物1 MTD/RD之化合物1劑量水準進行治療。 化合物1單一藥劑療法評估 劑量遞增階段
對於以化合物1作為單一藥劑之劑量遞增階段，標準的「3+3」研究設計將用於確定MTD/RD及/或化合物1之最大投與劑量(MAD)。受試者將歸入3至6名受試者之遞增安全群組中。
參加初始劑量遞增群組之受試者接受使用瓶裝粉末(PIB)調配物的化合物1。自方案修正案4開始，先前參加PIB群組之所有受試者轉換為安全劑量之錠劑調配物形式之化合物1，或已停用化合物1。所有另外的群組將使用錠劑調配物。
在化合物1單一藥劑劑量遞增群組中，研究藥物將在前28天(包含劑量限制毒性(DLT)評估期) qd投與。在28天DLT期結束時，群組審查委員會將審查包含至少3名受試者之群組的所有可用安全性及PK資料，并且若3名受試者中有0名或6名受試者中≤ 1名經歷DLT，則劑量遞增至下一個群組(如下定義)。至下一個群組之劑量遞增不會超過化合物1劑量的兩倍；然而，群組審查委員會可能會基於對當前及先前群組之安全性及PK結果之評估，决定在群組之間進行小於兩倍的遞增。
劑量遞增可能會持續直至達到MAD (亦即，在前28天內處於一劑量水準之群組中3至6名受試者中有≥ 2名經歷DLT)或群組審查委員會對積聚安全性及PK資料之審查可能表明不應發生劑量遞增或應評估較低劑量的化合物1。下表提供單一藥劑群組之劑量遞增决策規則。 單一藥劑療法之劑量遞增决策規則
當前群組中具有DLT (第1-28天)之受試者數目 劑量遞增决策規則
3名中之0名 在下一較高劑量水準下加入3名受試者。
3名中之1名 在當前劑量水準下再加入3名受試者。
6名中之1名 在下一較高劑量水準下加入3名受試者。
3名中≥ 2名 劑量遞增將停止。此劑量水準將被宣布爲MAD。 •   可評估MAD與之前的MAD劑量水準之間的額外的劑量水準(參見下列「6名中之2名」)：
6名中≥ 2名 此劑量水準將被宣布爲MAD。 •   若只有3名受試者以先前的劑量水準進行治療，則額外3名受試者將在此先前的劑量水準下加入(亦即，低于MAD之一個群組)。若在此較低劑量水準下之不到總數的三分之一的受試者具有DLT，則可探索此劑量水準與MAD之間的劑量水準。 •   若6名受試者已以先前的劑量水準(亦即，低于MAD之一個群組)進行治療且僅觀測到0或1個DLT，則可探索此劑量水準與MAD劑量水準之間的劑量水準。 •   若群組審查委員會决定探索先前的劑量水準(亦即，低于MAD之一個群組)與MAD之間的劑量水準，則下一群組可能會按介于此劑量水準與MAD劑量水準之間的劑量水準歸類。
DLT，劑量限制毒性；MAD，最大投與劑量。 若群組審查委員會得出應在此劑量水準下獲得額外的安全性資料的結論，則可在任何正經評估的劑量水準下增添額外12名受試者(最多共18名受試者)。
確定 MTD 及 / 或 RD ：
一旦確定化合物1 MAD作為單一藥劑療法，處於下一較低劑量水準之群組將確定為MTD，除非CRC認為應擴大較低劑量以進行評估。在確定MTD時，亦將考慮積聚毒性之速率、嚴重程度及性質，尤其是在所有劑量水準之DLT評估期之後觀測到之終末器官毒性(亦即，心臟、腎臟、肝臟、中樞神經系統)。化合物1作為單一藥劑療法之MTD將基於群組中之6至12名受試者，且將定義為最高評估劑量水準，在該劑量水準下，在DLT評估期間6名受試者中不超過1名經歷DLT。然而，基於DLT及其他安全性資料，本研究中可能無法達到MAD及MTD。若無法基於此等安全性資料建立MTD，則可考慮PK及生物標記資料來建立RD，以供後續在群組擴展階段使用。
在建立MTD/RD之前，若受試者已接受8週之研究治療且沒有經歷根據研究者評估之不可接受的副作用，則CRC可能允許受試者內遞增至最高安全之化合物1劑量水準(亦即，至少對3名受試者完成DLT評估)。允許劑量遞增之受試者將不會在較高劑量下對DLT評估做出貢獻。一旦CRC已確定MTD/RD水準，若主動受試者之最新劑量水準耐受良好，則較低劑量水準群組中之主動受試者可能會遞增至MTD/RD水準。 生物標記群組 ( 單一藥劑療法 )
為理解化合物1之作用機制，單獨的生物標記群組將包括在接受化合物1作為單一藥劑療法進行治療的同時提供腫瘤及皮膚生檢樣本之受試者。一旦CRC確定在劑量遞增階段使用錠劑調配物進行單一藥劑療法之劑量水準係安全的，1-2名受試者之生物標記群組可在相同的劑量水準(低於當前參加劑量或MTD劑量水準之1劑)開放。用於分析之生檢樣本將自在RD水準用化合物1作為單一藥劑治療之至少1-2名受試者收集。自生物標記群組中獲得之安全性資料將包括在積聚數據審查中，用於化合物1單一藥劑療法之CRC劑量遞增及MTD/RD確定。生物標記群組中接受單一藥劑化合物1療法之受試者將遵循研究評估及訪視計劃，與劑量遞增階段之受試者一樣。 研究訪視：
劑量遞增階段之受試者將在研究期間去往診療所進行研究評估如下： ● 治療前時期 ( 篩選 ) ：受試者同意且經歷篩選及基線評估是否符合研究資格。 ● DLT 評估期 ( 第 1-28 天 ) ：劑量限制毒性將由CRC在審查所有可用資料後確定，且在以上定義。 ● 洗除期 ( 第 29-35 天，包括第 29 天及第 35 天 ) ：對於接受單一藥劑療法之受試者而言，將有一個洗除期(未投與研究藥物)以確定穩態下之化合物1半衰期(劑量遞增群組)。 ● 治療延長期 ( 自第 36 天至最多 12 個月或在發起者同意的情况下再延長 12 個月 ) ：將對受試者進行治療并監測其安全性(包括實驗室評估)及毒性迹象。在不存在根據RECIST 1.1之放射學PD及不可接受之毒性的情况下，受試者可繼續接受總共長達12個月之化合物1治療，且在發起者同意的情况下再治療12個月。只要研究者認為受試者仍自研究治療中獲得臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處大於潜在風險，可在有放射學進展後繼續進行使用單一藥劑療法之治療。 ● 治療後時期：○    治療後隨訪(FU-1；决定停止研究治療後之30+14天)：治療後安全性隨訪將發生在决定停止研究治療之日期後的30 (+14)天(定義為决定永久停止研究治療之日期或研究治療之最後一次劑量的日期中較晚一個)，除非導致研究治療停止之相關AE、相關SAE或DLT (不考慮因果關係)正在進行中，在此情况下，將跟踪事件直至消退或不可逆轉。 ○    延長隨訪(FU-1後每12週(± 14天))：在治療後隨訪之後，將繼續跟踪每位受試者之生存及接受非方案抗癌療法(NPACT)之情况。研究者(或指定人員)將在治療後隨訪後每12週與受試者聯繫一次，直至受試者死亡、撤回對此類聯繫的同意書或發起者决定停止為該研究收集此等資料。 群組擴展階段
在劑量遞增階段確定單一藥劑化合物1療法之MTD/RD之後，可開始研究之單一藥劑群組擴展階段。群組擴展階段將進一步探索化合物1作為單一藥劑在腫瘤特異性擴展群組中之安全性、耐受性及初步療效。群組擴展組中之受試者將以呈錠劑調配物形式之化合物1之MTD進行治療，除非積聚的安全性及PK資料指示應評估較低之劑量(RD)。化合物1單一藥劑療法之安全性及療效將在晚期ccRCC受試者的擴展群組中進行評估。發起者可决定為nccRCC、HR+ BC及mCRPC之受試者開放三個另外的單一藥劑擴展群組。 參加單一藥劑化合物1擴展群組之受試者將遵循以下指定的評估計劃：
群組 受試者 (N) 治療
群組A：ccRCC 32 化合物1
群組B：nccRCC 32 化合物1
群組C：HR+ BC 43 化合物1
群組D：mCRPC 39 化合物1
群組H (治療小組H-B)：CRC 40 化合物1
群組J (治療小組J-B)：UC (ICI難治性) 29 化合物1
研究訪視：
擴展群組中每一受試者之治療過程將由以下時期組成： ● 治療前時期：受試者同意且經歷篩選及基線評估是否符合研究資格。 ● 治療期：將對受試者進行治療并監測其安全性(包括實驗室評估)及毒性迹象。在不存在根據RECIST 1.1之放射學PD及不可接受之毒性的情况下，受試者可繼續接受總共長達12個月之化合物1治療，且在發起者同意的情况下再治療12個月。 ● 治療後時期：○    治療後隨訪(FU-1；决定停止研究治療後之30+14天)：治療後安全性隨訪將發生在决定停止研究治療之日期後的30 (+14)天(定義為决定永久停止研究治療之日期或研究治療之最後一次劑量的日期中較晚一個)，除非導致研究治療停止之相關AE、相關SAE或DLT (不考慮因果關係)正在進行中，在此情况下，將跟踪事件直至消退或不可逆轉。 ○    延長隨訪(FU-1後每12週(± 14天))：在治療後隨訪之後，將繼續跟踪每位受試者之生存及NPACT情况。研究者(或指定人員)將在治療後隨訪後每12週與受試者聯繫一次，直至受試者死亡、撤回對此類聯繫的同意書或發起者决定停止為該研究收集此等資料。 化合物1 +阿特珠單抗組合療法 劑量遞增階段
在評估與阿特珠單抗組合之化合物1的劑量遞增階段，將使用「滾動六」研究設計(Skolnik等人 2008年)來確定組合療法之MTD/RD。自第1天開始，受試者將接受每天一次(qd)口服投與之化合物1(錠劑調配物)與每3週一次(q3w)靜脉內(IV)投與之阿特珠單抗的組合。在以下條件下，在達到化合物1單一藥劑療法之MTD之前，組合療法之劑量遞增可與單一藥劑劑量遞增同時開始： ●    組合療法之劑量遞增將採用化合物1之劑量，該劑量已由CRC認為對化合物1之單一藥劑療法係安全的 ●    組合療法中化合物1之較高劑量水準只能在當前組合療法劑量水準化合物1已由CRC視為安全後進行評估 ●    組合療法之劑量遞增不能超過已認為對組合療法安全之最高化合物1劑量的兩倍，且不能超過化合物1單一藥劑療法的MTD/RD
對於滾動六設計，可同時將最多6名受試者歸入處於相同劑量水準的群組中。此外，在建立MTD/RD之前，若確定應在此劑量水準下獲得額外的安全性或PK資料，則群組審查委員會可允許最多12名額外受試者(總共18名)以任何劑量水平參加。對於包含至少3名受試者之劑量水準群組，CRC將審查資料以確定當受試者完成21天DLT期時的劑量遞增。關於是否按照當前、次高或次低化合物1劑量水準招募新受試者之决定係基於在新受試者招募時可用之安全性資料做出的(參見下文組合療法劑量遞增之决策規則)。若≥ 2/2，≥ 2/3，≥ 2/4，≥ 2/5或≥ 2/6受試者會經歷DLT，則劑量遞减發生，且若3/3，4/4，5/5，5/6，6/6受試者沒有經歷DLT，則劑量遞增至下一個劑量水準；否則，以相同的劑量水準招募下一名受試者，最多總共6名受試者。若在當前劑量水準已包括6名受試者，則暫停招募直至此6名受試者中至少有5名完成沒有DLT之第一個週期。
組合群組中化合物1之劑量遞增將持續直至已達到單一藥劑化合物1之MTD/RD水準，或者必須根據組合群組之劑量遞增决策規則自劑量水準開始遞减劑量(見下文)。若必須發生劑量遞减，則組合療法中化合物1達到的最高劑量水準將視為MAD。CRC亦將審查積聚的安全性及PK資料，以建立組合療法中之化合物1之MTD/RD。 化合物1+阿特珠單抗組合療法劑量遞增群組之决策規則
   DLT 資料 下一個參加受試者之劑量水準
參加的受試者之數目 具有 DLT 之受試者之數目 沒有 DLT 之受試者之數目 有資料待處理的受試者之數目 未超過 MTD 超過 MTD
2 0, 1 任何 任何 d   
2 2 0 0 d-1   
                 
3 0 0, 1, 2 3, 2, 1 d   
3 0 3 0 d+1   
3 1 0, 1 2, 1 d   
3 1 2 0 d   
3 ≥ 2 任何 任何 d-1   
                 
4 0 0, 1, 2 4, 3, 2 d d
4 0 3 1 d d
4 0 4 0 d+1 d
4 1 0, 1 3, 2 d d
4 1 2 1 d d
4 1 3 1 d d
4 ≥ 2 任何 任何 d-1 d-1
                 
5 0 0, 1, 2 5, 4, 3 d d
5 0 3, 4 2, 1 d d
5 0 5 0 d+1 d
5 1 0, 1 4, 3 d d
5 1 2 2 d d
5 1 3, 4 1, 0 d d
5 ≥ 2 任何 任何 d-1 d-1
                 
6 0 0, 1, 2 6, 5, 4 暫停 暫停
6 0 3, 4 3, 2 暫停 暫停
6 0 5, 6 1, 0 d+1 MTD
6 1 0, 1 5, 4 暫停 暫停
6 1 2 3 暫停 暫停
6 1 3, 4 2, 1 暫停 暫停
6 1 5 0 d+1 MTD
6 ≥ 2 任何 任何 d-1 d-1
d，參加的受試者之當前劑量水準( d+1，下一個較高之劑量水準； d-1，下一個較低之劑量水準)；DLT，劑量限制毒性；MTD，最大耐受劑量。 暫停意謂招募暫停直至受試者均無待處理的資料。 表改編自Skolnik等人 2008。
確定 MTD 及 / 或 RD ( 化合物 1 + + 阿特珠單抗組合療法 )
在確定組合療法中化合物1之MTD時，亦將考慮積聚毒性之速率、嚴重程度及性質，尤其是在所有劑量水準下在DLT評估期之後觀測到之終末器官毒性(亦即，心臟、腎臟、肝臟、中樞神經系統)。組合療法之化合物1之MTD將基於群組中之6名受試者，且將定義為最高評估劑量水準，在該劑量水準下，在DLT評估期間6名受試者中不超過1名經歷DLT。組合治療可能無法達到單一藥劑化合物1之MTD/RD；因此，基於對研究中可用資料的審查，CRC可能會推薦與阿特珠單抗組合的化合物1之單獨的MTD/RD以用於組合療法群組擴展階段。一旦CRC已確定組合療法之MTD/RD水準，若受試者之最新劑量水準耐受良好，則較低劑量水準群組之活躍受試者可能會遞增至MTD/RD劑量水準。 研究訪視：
劑量遞增階段之受試者將在研究期間去往診療所進行研究評估如下： ● 治療前時期 ( 篩選 ) ：受試者同意且經歷篩選及基線評估以符合研究的資格。 ● DLT 評估期 ( 第 1-21 天 ) ：劑量限制毒性將由CRC在審查所有可用資料後確定，且在以上定義。 ● 治療延長期 ( 自第 22 天至最多 12 個月或在發起者同意的情况下再延長 12 個月 ) ：將對受試者進行治療并監測其安全性(包括實驗室評估)及毒性迹象。在不存在根據RECIST 1.1之放射學PD及不可接受之毒性的情况下，受試者可繼續接受總共長達12個月之研究治療，且在發起者同意的情况下再治療12個月。
只要研究者認為受試者仍自研究治療中獲得臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處大於潜在風險，可在有放射學進展後繼續進行使用組合療法之治療。臨床判斷應該用於允許治療超越放射學進展。在放射學進展時具有臨床顯著症狀惡化之受試者可能不適合進一步治療。應考慮延遲抗腫瘤免疫反應之可能性：ICI報告了在同一成像時間點腫瘤病灶大小减少及增加的混合反應，或在達到放射學反應之前出現新病灶。 ● 治療後時期：a.    首次治療後隨訪(FU-1；决定停止研究治療後之30+14天)：首次治療後安全性隨訪將發生在决定停止研究治療之日期後的30 (+14)天(定義為决定永久停止研究治療之日期或研究治療之最後一次劑量的日期中較晚一個)，除非導致研究治療停止之相關AE、相關SAE或DLT (不考慮因果關係)正在進行中，在此情况下，將跟踪事件直至消退或不可逆轉。 b.    第二次治療後隨訪(FU-2；决定停止研究治療後100±14天)：第二次治療後安全性隨訪將發生在决定停止研究治療之日期後100 (+14)天，除非導致研究治療停止之相關AE、相關SAE或DLT (不考慮因果關係)正在進行，在此情况下，將跟踪事件直至消退或不可逆轉。 c.    延長隨訪(FU-2後每12週(± 14天))：在治療後隨訪之後，將繼續跟踪每位受試者之生存及接受NPACT之情况。研究者(或指定人員)將在治療後隨訪後每12週與受試者聯繫一次，直至受試者死亡、撤回對此類聯繫的同意書或發起者决定停止為該研究收集此等資料。
在研究安全性訪視(SSV)期間，至少每3週(亦即，相隔不超過3週)將對接受組合療法之受試者進行安全性評估，無論是否計劃輸注阿特珠單抗。SSV之間的成像、PK、免疫原性及生物標記評估可能需要額外的研究訪視。 群組擴展階段
群組擴展階段將在化合物1與阿特珠單抗之組合的MTD或RD建立後開始。本階段將進一步探索組合療法在4個腫瘤特異性擴增群組中之安全性、耐受性及初步療效：nccRCC、HR+ BC、mCRPC及CRC。CRC群組將受試者1:1隨機分組成接受作為單一藥劑或與阿特珠單抗組合之化合物1 (在發起者進行資格審查過程後，將根據未分層之置換區設計隨機分組此群組中之參加者)。發起者可决定在每一腫瘤適應症中以比MTD或RD更低之劑量水準開放另一擴展群組。 參加化合物1 +阿特珠單抗群組擴展階段之受試者將遵循以下指定的評估計劃：
群組 受試者 (N) 治療
群組E：nccRCC 21 化合物1 +阿特珠單抗
群組F：HR+ BC 39 化合物1 +阿特珠單抗
群組G：mCRPC 26 化合物1 +阿特珠單抗
群組H (治療小組H-A)：CRC 40 化合物1 +阿特珠單抗
群組H (治療小組H-B)：CRC 40 化合物1
生物標記群組
對於每一腫瘤特異性擴展群組，將針對每一腫瘤類型招募具有1至3名受試者之額外生物標記群組。參加生物標記群組之受試者將提供腫瘤及皮膚生檢樣本，同時接受化合物1與阿特珠單抗之組合的治療。生物標記群組不計入Simon之最佳兩階段設計。自生物標記群組中獲得之安全性資料將包括在組合療法之積聚資料審查中。生物標記群組中接受組合療法之受試者將遵循與群組擴展階段中之受試者相同的研究評估及訪視計劃。 研究訪視：
擴展群組中每一受試者之治療過程將由以下時期組成： ● 治療前時期：受試者同意且經歷篩選及基線評估是否符合研究資格。 ● 治療期：將對受試者進行治療并監測其安全性(包括實驗室評估)及毒性迹象。在不存在根據RECIST 1.1之放射學PD及不可接受之毒性的情况下，受試者可繼續接受總共長達12個月之研究治療，且在發起者同意的情况下再治療12個月。 只要研究者認為受試者仍自研究治療中獲得臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處大於潜在風險，可在有放射學進展後繼續進行使用組合療法之治療。臨床判斷應該用於允許治療超越放射學進展。在放射學進展時具有臨床顯著症狀惡化之受試者可能不適合進一步治療。應考慮延遲抗腫瘤免疫反應之可能性：ICI報告了在同一成像時間點腫瘤病灶大小减少及增加的混合反應，或在達到放射學反應之前出現新病灶。 ● 治療後時期：○    首次治療後隨訪(FU-1；决定停止研究治療後之30+14天)：首次治療後安全性隨訪將發生在决定停止研究治療之日期後的30 (+14)天(定義為决定永久停止研究治療之日期或研究治療之最後一次劑量的日期中較晚一個)，除非導致研究治療停止之相關AE、相關嚴重不良事件(SAE)或DLT (不考慮因果關係)正在進行中，在此情况下，將跟踪事件直至消退或不可逆轉。 ○    第二次治療後隨訪(FU-2；决定停止研究治療後100±14天)：第二次治療後安全性隨訪將發生在决定停止研究治療之日期後100 (+14)天，除非導致研究治療停止之相關AE、相關嚴重不良事件(SAE)或DLT (不考慮因果關係)正在進行中，在此情况下，將跟踪事件直至消退或不可逆轉。 ○    延長隨訪(FU-2後每12週(± 14天))：在治療後隨訪之後，將繼續跟踪每位受試者之生存及接受NPACT之情况。研究者(或指定人員)將在治療後隨訪後每12週與受試者聯繫一次，直至受試者死亡、撤回對此類聯繫的同意書或發起者决定停止為該研究收集此等資料。
在研究安全隨訪(SSV)期間，至少每3週(亦即，相隔不超過3週)將對接受組合療法之受試者進行安全性評估，無論是否計劃輸注阿特珠單抗。SSV之間的成像、PK、免疫原性及生物標記評估可能需要額外的研究訪視。 化合物1 +阿維魯單抗組合療法 劑量遞增階段
在劑量遞增階段期間，將使用「滾動六」設計在估計的三個劑量遞增群組中用化合物1與阿維魯單抗之組合治療患有晚期實體瘤之受試者。
此外，在建立MTD/RD之前，若確定應在此劑量水準下獲得額外的安全性或PK資料，則群組審查委員會可允許最多12名額外受試者(總共18名)以任何劑量水平參加。
具有阿維魯單抗之劑量遞增組合群組的化合物1起始劑量水準將為在化合物1單一藥劑療法劑量遞增評估期間已由群組審查委員會認為安全的化合物1劑量。此外，在確定與阿維魯單抗組合投與的化合物1之起始劑量時，群組審查委員會將審查來自化合物1 +阿特珠單抗組合療法劑量遞增階段之可用安全資料。
在確定化合物1與阿維魯單抗組合療法之MTD或RD後，將在三個UC擴展群組(擴展階段)中進一步評估組合療法之安全性及療效：群組I (維持療法，約50名受試者)，群組J (ICI難治性，具有兩個治療小組之隨機分組群組，各有29名受試者；J-A及J-B)，及群組K (鉑難治性，約30名受試者)。ICI難治性群組將受試者1:1隨機分組成接受作為單一藥劑或與阿維魯單抗組合之化合物1 (在發起者進行資格審查過程後，將根據未分層之置換區設計隨機分組此群組中之參加者)。此外，研究的指導委員會(SC)可能會决定以比MTD或RD更低之劑量水準評估特異性擴展群組，以建立更有利的風險/益處概况。生物標記群組可由發起者自行决定開放，以便使用相同的組合療法劑量水準針對每一擴展群組同時使2至3名受試者參加擴展群組。生物標記群組對Simon之最佳兩階段設計沒有貢獻。 化合物 1+ 阿維魯單抗組合療法之劑量遞增决策規則
Figure 02_image027
確定MTD及/或RD (化合物1+阿維魯組合療法)：
在確定組合療法中化合物1之MTD時，亦將考慮最近出現的毒性之速率、嚴重程度及性質，以及在所有劑量水準下在DLT評估期之後觀測到之終末器官毒性(亦即，心臟、腎臟、肝臟、中樞神經系統)。組合療法之化合物1之MTD將基於群組中之6至18名受試者，且將定義為最高評估劑量水準，在該劑量水準下，在DLT評估期間6名受試者中不超過1名經歷DLT。組合治療可能無法達到單一藥劑化合物1之MTD/RD；因此，基於對研究中可用資料的審查，群組審查委員會可能會推薦與阿特珠單抗組合的化合物1之單獨的MTD/RD以用於組合療法群組擴展階段。一旦群組審查委員會已確定組合療法之MTD/RD水準，若活躍受試者之最新劑量水準耐受良好，則較低劑量水準群組之活躍受試者可能會遞增至MTD/RD劑量水準。 研究訪視：
劑量遞增階段之受試者將在研究期間去往診療所進行研究評估如下： ● 治療前時期 ( 篩選 ) ：受試者同意且經歷篩選及基線評估是否符合研究資格。 ● DLT 評估期 ( 第 1-21 天 ) ：劑量限制毒性將由群組審查委員會在審查所有可用資料後確定，且在以上定義。 ● 治療延長期 ( 自第 22 天至最多 12 個月或在發起者同意的情况下再延長 12 個月 ) ：將對受試者進行治療并監測其安全性(包括實驗室評估)及毒性迹象。在不存在根據RECIST 1.1之放射學PD及不可接受之毒性的情况下，受試者可繼續接受總共長達12個月之研究治療，且在發起者同意的情况下再治療12個月。 只要研究者認為受試者仍自研究治療中獲得臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處大於潜在風險，可在有放射學進展後繼續進行使用組合療法之治療。臨床判斷應該用於允許治療超越放射學進展。在放射學進展時具有臨床顯著症狀惡化之受試者可能不適合進一步治療。應考慮延遲抗腫瘤免疫反應之可能性：ICI報告了在同一成像時間點腫瘤病灶大小减少及增加的混合反應，或在達到放射學反應之前出現新病灶。 ● 治療後時期：○    首次治療後隨訪(FU-1；决定停止研究治療後之30+14天)：首次治療後安全性隨訪將發生在决定停止研究治療之日期後的30 (+14)天(定義為决定永久停止研究治療之日期或研究治療之最後一次劑量的日期中較晚一個)。 ○    第二次治療後電話跟進(FU-2；决定停止研究治療後之100+14天)：第二次治療後電話跟進將在决定停止研究治療之日期後的100 (+14)天進行。若導致研究治療停止之相關AE、AESI、相關SAE或DLT (不考慮因果關係)正在進行中，則將跟踪該事件直至消退或不可逆轉。 ○    延長隨訪(FU-2後每12週(± 14天))：在治療後隨訪之後，將繼續跟踪每位受試者之生存及接受NPACT之情况。研究者(或指定人員)將在治療後隨訪後每12週與受試者聯繫一次，直至受試者死亡、撤回對此類聯繫的同意書或發起者决定停止收集此等研究資料。
在研究安全性訪視(SSV)期間，至少每2週(亦即，相隔不超過2週)將對接受組合療法之受試者進行安全性評估，無論是否計劃輸注阿維魯單抗。SSV之間的成像、PK、免疫原性及生物標記評估可能需要額外的研究訪視。 群組擴展階段
群組擴展階段將在化合物1與阿維魯單抗組合之MTD或RD建立後開始。本階段將進一步探索化合物1+阿維魯單抗組合療法在三個登記了患有晚期UC之受試者的群組中之安全性、耐受性及初步療效： ● 群組 I ：受試者將在一線基於鉑之雙藥化療後接受化合物1與阿維魯單抗之組合作為維持療法。該群組招募必須在一線基於鉑之雙藥化療之最後一次劑量投與日期後至少4週但不超過10週進行。受試者將在參加後3天內開始研究治療(第1天)。 ● 群組 J ：在先前ICI療法後出現進展之受試者將隨機分組(1:1)成接受化合物1與阿維魯單抗之組合 (治療小組J-A)或單一藥劑化合物1 (治療小組J-B)。 注：若較低的化合物1劑量水準之風險/益處概况證明更適合該群體，則治療小組J-B中之受試者可以低於單一藥劑化合物1 MTD/RD之化合物1劑量水準進行治療。 ● 群組 K：在基於鉑之化療期間或之後出現進展之受試者將接受化合物1與阿維魯單抗之組合。
發起者可决定在每一腫瘤適應症中以比MTD或RD更低之劑量水準開放另一擴展群組。
參加化合物1 +阿維魯單抗群組擴展階段之受試者將遵循以下指定的評估計劃：
群組 受試者 (N) 治療
群組I：UC (維持療法) 50 化合物1 + 阿維魯單抗
群組J (治療小組J-A)：UC (ICI難治性) 29 化合物1 + 阿維魯單抗
群組J (治療小組J-B)：UC (ICI難治性) 29 化合物1
群組K：UC (鉑難治性) 29 化合物1 + 阿維魯單抗
生物標記群組
對於每一UC擴展群組，將為三個群組中之每一個招募具有2至3名受試者之額外生物標記群組(群組I、群組J [治療小組J-A及J-B]及群組K)。對於群組J，2至3名受試者將參加治療小組J-A及治療小組J-B。參加生物標記群組之受試者將提供腫瘤及皮膚生檢樣本，同時接受化合物1與阿維魯單抗組合之治療。參加生物標記群組之群組J治療組J-B (單一藥劑化合物1)中之受試者將經受與接受化合物1 +阿維魯單抗組合療法之受試者相同的生物標記評估。生物標記群組不計入Simon之最佳兩階段設計。自生物標記群組中獲得之安全性資料將包括在組合療法之積聚資料審查中。生物標記群組中接受組合療法之受試者將遵循與群組擴展階段中之受試者相同的研究評估及訪視計劃。 研究訪視：
擴展群組中每一受試者之治療過程將由以下時期組成： ● 治療前時期 ( 篩選 ) ：受試者同意且經歷篩選及基線評估是否符合研究資格。 ● 治療期：將對受試者進行治療并監測其安全性(包括實驗室評估)及毒性迹象。在不存在根據RECIST 1.1之放射學PD及不可接受之毒性的情况下，受試者可繼續接受總共長達12個月之研究治療，且在發起者同意的情况下再治療12個月。 只要研究者認為受試者仍自研究治療中獲得臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處大於潜在風險，可在有放射學進展後繼續進行使用組合療法之治療。臨床判斷應該用於允許治療超越放射學進展。在放射學進展時具有臨床顯著症狀惡化之受試者可能不適合進一步治療。應考慮延遲抗腫瘤免疫反應之可能性：ICI報告了在同一成像時間點腫瘤病灶大小减少及增加的混合反應，或在達到放射學反應之前出現新病灶。 ● 治療後時期：○    首次治療後隨訪(FU-1；决定停止研究治療後之30+14天)：首次治療後安全性隨訪將發生在决定停止研究治療之日期後的30 (+14)天(定義為决定永久停止研究治療之日期或研究治療之最後一次劑量的日期中較晚一個)。 ○    第二次治療後電話跟進(FU-2；决定停止研究治療後100+14天)：第二次治療後電話跟進將在决定停止研究治療日期後100 (+14)天進行，除非導致研究治療停止之相關AE、AESI、相關SAE正在進行，將跟踪事件直至消退或不可逆轉。 ○    延長隨訪(FU-2後每12週(± 14天))：在治療後隨訪之後，將繼續跟踪每位受試者之生存及接受NPACT之情况。研究者(或指定人員)將在治療後隨訪後每12週與受試者聯繫一次，直至受試者死亡、撤回對此類聯繫的同意書或發起者决定停止收集此等研究資料。
在研究安全性隨訪視(SSV)期間，至少每2週(亦即，相隔不超過2週)將對接受組合療法之受試者進行安全性評估，無論是否計劃輸注阿維魯單抗。SSV之間的成像、PK、免疫原性及生物標記評估可能需要額外的研究訪視。 DLT定義(單一藥劑及ICI組合群組)
單一藥劑及組合療法劑量遞增群組之劑量限制毒性(DLT)將由群組審查委員會在審查每一群組之所有可用之安全性(不良事件[AE]，如研究者提供的臨床實驗室測試及其他相關臨床發現)及可用PK資料後確定。
受試者必須在DLT評估期間已接受≥ 75%之計劃的化合物1總劑量以便將DLT視為可評估的。群組審查委員會可能會决定替換在DLT評估期間由於安全性以外之原因(例如，撤回同意書、不順從、疾病進展、後勤問題)未能接受化合物1之總計劃劑量的至少75%之受試者。
化合物1之劑量遞增步驟將藉由監測單一藥劑群組及組合療法群組之化合物1安全性及血漿暴露量來定制。在較高劑量水準開設新群組之决定要求自當前劑量水準群組中之所有受試者獲得及評估DLT評估期之安全性資料。此外，將評估以較低劑量水準參加群組(包括生物標記群組)之受試者的積聚安全性數據，以評估臨床顯著AE之潜在發生且在做出所有劑量遞增决定時予以考慮。DLT標準將針對單一藥劑療法及組合療法群組進行獨立評估。DLT評估期定義為單一藥劑療法之第1-28天及組合療法之第1-21天。
劑量限制毒性定義為在化合物1作為單一藥劑療法之DLT評估期間發生的以下任何治療中出現之AE： ●    群組審查委員會認為具有潜在臨床意義之任何治療出現的AE使得化合物1之進一步劑量遞增將使受試者暴露於不可接受之風險 ●    非血液學毒性：治療出現之? 3級 AE ●    以下係治療中出現的血液學毒性： -     3級血小板减少症伴隨臨床顯著出血 -     4級血小板减少症 -     持續時間≥ 4天之4級嗜中性白血球减少症 -     任何持續時間之≥ 3級嗜中性白血球减少症且伴隨發熱(單次體溫≥38.3℃ [101.0℉]或持續體溫≥38.0℃ [100.4 ℉] ≥ 1小時)或有感染記錄的 -     4級貧血 ●    由於治療中出現之AE導致劑量减少及/或中斷，無法在DLT評估期間服用≥ 75%之計劃的化合物1總劑量 ●    在DLT評估期間經歷之導致化合物1永久停用的任何AE
對於接受化合物1作為與阿特珠單抗或阿維魯單抗之組合療法之受試者，除以下內容外以上定義為DLT： ●    任何相關之≥ 3級AE，與化合物1及阿特珠單抗或阿維魯單抗作為單一藥劑使用時之已知安全性概况相比，其嚴重程度及/或持續時間出乎意料，且無法藉由劑量調整(减少或中止)及足够的支援性護理進行管理，且需要永久停用化合物1及/或阿特珠單抗或阿維魯單抗。 ●    在DLT評估期間經歷之導致永久停用化合物1及/或阿特珠單抗或阿維魯單抗的任何AE 注：假定 AE 可歸因於研究藥物。在確定 DLT 時不會考慮與研究治療無關但可明確歸因於其他原因的 AE 。
以下AE不會視為DLT： ●    在採取適當之支援性護理措施後，3級疲勞或厭食症持續＜ 7天；3級噁心、嘔吐、脫水或高血壓持續≤ 2天 ●    超出正常範圍且沒有任何臨床相關性之單一實驗室值。正常值或基線等級必須在超出範圍值後1週內重複測試時記錄，而無需意欲糾正異常之直接幹預(例如，因電解質異常而替換電解質) ●    腫瘤發生相關AE (亦即，腫瘤部位處之局部疼痛、刺激) ●    3級輸注相關反應在輸注結束後6小時內解决且藉由藥物控制 研究治療管理 劑量遞增階段
對於經歷DLT之受試者，將暫停研究治療、化合物1單一藥劑療法或ICI組合療法直至毒性消退。在28天內恢復之受試者將根據研究者之判斷及經發起者同意，允許繼續使用比導致DLT之劑量低一個劑量水準的化合物1。若DLT不符合其他方案要求的停止組合藥劑治療之標準，則亦可對正在接受組合療法之受試者繼續使用組合藥劑治療。若可耐受降低之化合物1劑量，則受試者可在該劑量水準下繼續研究治療。
在完成DLT評估期之後，只要研究者認為受試者繼續進行治療之臨床益處大於風險，將允許治療耐受良好之受試者繼續接受總共長達12個月之研究治療，且在發起者同意的情况下再治療12個月。 劑量遞增階段及群組擴展階段
若出現不可接受之毒性或需要進行後續全身性抗癌治療，則必須停止研究治療。
用於管理AE之許可研究藥物修改包括化合物1之劑量减少或中止及阿特珠單抗或阿維魯單抗之劑量保持。發起者通知後，可能允許組合療法組中之受試者停止研究治療之一個組分以管理AE，但若認為安全且研究者相信受試者仍自研究治療中獲益，則繼續接受另一個組分。在單一藥劑療法群組中，允許化合物1對藥物相關AE之治療中斷長達6週。在組合療法群組中，允許任何組合療法藥劑之藥物相關AE之治療中斷長達12週。若認為安全且研究者相信受試者仍自研究治療中獲益，經發起者批准後，可允許單一藥劑及組合療法群組治療中斷更長時間。
不允許在化合物1單一藥劑療法期間經歷疾病進展之受試者接受與阿特珠單抗或阿維魯單抗之組合療法，因為該方案之臨床益處尚未確定。 試驗結束
試驗結束定義為兩個日期中之較晚一個：對於剩下的最後一名受試者之最後一次訪視或程序之日期或獲得隨訪最後一名受試者所需之最後一個資料點的日期。 受試者數目
所招募進行化合物1單一藥劑療法評估之受試者的估計數目為約269名受試者：劑量遞增群組中有40名受試者，擴展群組中有215名受試者(MTD/RD劑量水準)，生物標記群組中有14名受試者。此外，可招募最多18名受試者(總共)以進一步評估劑量遞增群組中任何劑量水準之化合物1單一藥劑療法的安全性。
所招募用於化合物1 +阿特珠單抗組合療法評估之受試者的估計數目為約288名受試者：劑量遞增群組中有24名受試者，擴展群組中有126名受試者(MTD/RD劑量水準)，生物標記群組中有12名受試者(MTD/RD劑量水準)。此外，可招募最多12名額外受試者(總共18名)以建立MTD/RD。此外，可招募最多126名受試者以進一步評估化合物1 +阿特珠單抗組合療法在低於擴展群組之MTD/RD之劑量下的安全性及療效。
所招募用於化合物1 +阿維魯單抗組合療法評估之受試者的估計數目為約243名受試者：劑量遞增群組中有約18名受試者，擴展群組中有約108名受試者(MTD/RD劑量水準)，及生物標記群組中有約9名受試者(MTD/RD劑量水準)。此外，可招募最多12名額外受試者(總共18名)以建立MTD/RD。此外，可招募最多108名受試者以進一步評估化合物1 +阿維魯單抗組合療法在低於擴展群組之MTD/RD之劑量下的安全性及療效。
該研究的總共約800名受試者可能分佈在全球約95個地點。
注：若對積聚資料之審查表明COVID-19流行病已導致研究退出率或不順從率增加至足以評估研究終點之能力可能會受到破壞的程度，則樣本量可能會增加高達額外25%。 用於化合物 1 單一藥劑劑量評估之招募估計
群組 腫瘤類型 化合物 1 調配物 / 劑量 a 3+3 設計 生物標記
劑量遞增階段 (n = ~40)d (n = ~10)
群組1 實體瘤 PIB / 10 mg b,c 3 0
群組2 實體瘤 PIB / 20 mg b,c 4 0
群組3 實體瘤 錠劑/ 20 mg b,c 3 0
群組4 實體瘤 錠劑/ 40 mg b,c 4 2
群組5 實體瘤 錠劑/ 80 mg b,c 3 2
群組6 實體瘤 錠劑/ 140 mg b,c 最多6個 最多2個
群組7, ..., ~ 8 實體瘤 錠劑/ TBD c 3至6 最多2個
群組擴展階段 擴展 (n = 32 至 146)
群組A ccRCC 錠劑/ TBD mg e 32
群組B nccRCC 錠劑/ TBD mg e,f 32
群組C HR+ BC 錠劑/ TBD mg e,f 43
群組D mCRPC 錠劑/ TBD mg e,f 39
ccRCC，透明細胞腎細胞癌；HR+ BC，激素受體陽性乳癌；mCRPC，轉移性去勢抵抗性***癌；MTD，最大耐受劑量； n，受試者之大致數目；nccRCC，非透明細胞腎細胞癌；PIB，瓶裝粉末；TBD，待定。 a     化合物1 PIB及錠劑調配物 b     方案修正案4時指定之劑量水準及招募 c     化合物1劑量遞增之最大劑量增量為100% d     劑量遞增估計涉及約8個群組。此外，可招募最多12名受試者(總共18名)以獲得任何劑量水準下之額外安全性或PK資料。 e     用於單一藥劑療法之化合物1之MTD或推薦劑量(RD)水準 f     群組將由發起者自行决定發起 用於化合物 1 + 阿特珠單抗組合療法評估之招募估計
群組 腫瘤類型 阿特珠單抗劑量 a 化合物1 劑量 b 滾動六設計 (Rolling Six Design)
劑量遞增階段 (n = ~24)
群組1 實體瘤 標準劑量 40 mg c 6
群組3, ..., ~4 實體瘤 標準劑量 80 mg c 6
群組擴展階段 擴展 (n= ~126) 生物標記 (n = ~12)
群組E nccRCC 標準劑量 TBD mg d, e 21 1-3
群組F HR+ BC 標準劑量 TBD mg d, e 39 1-3
群組G mCRPC 標準劑量 TBD mg d, e 26 1-3
群組H f CRC 小組H-A： 標準劑量 小組H-B：無一折 TBD mg d, e 每一治療小組40 每一治療小組1-3
CRC，結腸直腸癌；HR+ BC，激素受體陽性乳癌；IV，靜脉內；mCRPC，轉移性去勢抵抗性***癌；MTD，最大耐受劑量；n =受試者之大致數目；nccRCC，非透明細胞腎細胞癌；q3w，每3週；RD，推薦劑量；TBD，待定。 a     阿特珠單抗1200 mg q3w IV b     化合物1錠劑調配物；化合物1劑量遞增之最大劑量增量為100% 以建立MTD/RD。 d     用於組合療法之化合物1之MTD或RD水準 e     此外，可在比MTD或RD更低之劑量水準下探索組合療法以進行進一步的療效及安全性評估 f     群組H將隨機分組(1:1)為兩個治療小組(H-A：化合物1 +阿特珠單抗；H-B：化合物1單一藥劑) 用於化合物 1 + 阿維魯單抗組合療法評估之招募估計
群組 腫瘤類型 阿維魯單抗劑量 a 化合物 1 劑量 b 滾動六設計
劑量遞增階段 (n = ~18)
群組1 實體瘤 標準劑量 TBD mg 2至6
群組2 實體瘤 標準劑量 TBD mg 2至6
群組3等d 實體瘤 標準劑量 TBD mg 2至6
群組擴展階段 擴展 (n= ~108) 生物標記 (n = ~12)
群組I UC 標準劑量 TBD mg 50 2-3
群組J c UC 組J-A：標準劑量組J-B：無 TBD mg 每一治療小組29 每一治療小組2-3
群組K UC 標準劑量 TBD mg 29 2-3
TBD，待定 a阿維魯單抗800 mg q2w IV。 b化合物1起始劑量將源自化合物1劑及阿特珠單抗組合療法劑量遞增評估。 c群組J將隨機分組(1:1)為兩個治療小組(J-A：化合物1 +阿維魯單抗；J-B：化合物1單一藥劑) d劑量遞增估計涉及約3個群組。可招募最多12名處於任何劑量水準之額外受試者以建立MTD/RD。 目標群體
為了有資格參與研究，受試者必須符合所有納入標準且不符合任何排除標準。發起者不會允許此等合格標準之例外情況： 納入標準： 1.    不能手術、局部晚期、轉移性或復發的經細胞學或組織學證實之實體瘤： 劑量遞增階段(單一藥劑及組合療法) a.    患有不可切除或轉移性實體瘤之受試者且對於其不存在延長生命之療法或可用療法係無法忍受或不再有效的。 群組擴展階段(單一藥劑及組合療法) 單一藥劑及組合療法之擴展階段的腫瘤群組如下：
納入標準 腫瘤類型 治療
1b ccRCC 化合物1 (群組A)
1c nccRCC 化合物1 (群組B) 化合物1 +阿特珠單抗(群組E)
1d HR+ BC 化合物1 (群組C) 化合物1 +阿特珠單抗(群組F)
1e CRPC 化合物1 (群組D) 化合物1 +阿特珠單抗(群組G)
1f CRC 化合物1 +阿特珠單抗(群組H：治療小組H-A)化合物1 (群組H：治療小組H-B)
1g UC(維持) 化合物1 +阿維魯單抗(群組I)
1h UC (ICI難治性) 化合物1 +阿維魯單抗(群組J：治療小組J-A)化合物1 (群組J：治療小組J-B)
1i UC (鉑難治性) 化合物1 +阿維魯單抗(群組K)
ccRCC，透明細胞腎細胞癌；HR+ BC，激素受體陽性乳癌；CRC，結腸直腸癌；mCRPC，轉移性去勢抵抗性***癌；nccRCC，非透明細胞腎細胞癌；UC，尿路上皮癌。 注：參加群組H之受試者將隨機分組(1:1)以接受化合物1 +阿特珠單抗組合療法(治療小組H-A)或單一藥劑化合物1 (治療小組H-B)。參加群組J之受試者將隨機分組(1:1)以接受化合物1 +阿維魯單抗組合療法(治療小組J-A)或單一藥劑化合物1 (治療小組J-B)。 擴展研究群組中之受試者必須接受標準的延長生命之療法或沒有資格接受諸如以下之療法： 注：允許先前之研究性療法且將計入先前全身性抗癌方案之最大數目。允許先前的新輔助/輔助或維持療法，且不計入全身性抗癌方案之最大允許數目。 b. 群組 A (ccRCC) ：患有先前治療過的透明細胞組織學晚期RCC之受試者 (包括具有肉瘤樣組分之受試者)，其在用至少一種針對無法手術的局部晚期或轉移性疾病之先前全身性抗癌方案治療後出現放射學進展。 對於不能手術的局部晚期或轉移性RCC，最多允許3種先前全身性抗癌方案。先前全身性療法之實例包括VEGF靶向療法(例如，舒尼替尼、卡博替尼、阿西替尼、貝伐珠單抗)、以單一藥劑或組合形式給藥之免疫檢查點抑制劑(ICI)療法(例如，帕博利珠單抗、納武單抗+/-伊匹木單抗)，及mTOR抑制劑(例如，依維莫司)。 c. 群組 B 及 E (nccRCC) ：患有先前治療過的非透明細胞組織學晚期RCC之受試者，其在用至少一種針對無法手術的局部晚期或轉移性疾病之先前全身性抗癌方案治療後出現放射學進展。 對於不能手術的局部晚期或轉移性nccRCC，最多允許3種先前全身性抗癌方案。先前全身性療法之實例包括VEGF靶向療法(例如，舒尼替尼、阿西替尼、貝伐珠單抗)、針對群組B之免疫檢查點抑制劑(ICI)療法及mTOR抑制劑(例如，依維莫司)。 對於群組E，不允許先前免疫檢查點抑制劑(ICI)療法。 d. 群組 C 及 F (HR+ BC) ：激素受體陽性(ER+ 及/或PR+)且人類表皮生長因子受體2 (HER-2)陰性之乳癌受試者，其在用至少一種針對無法手術的局部晚期或轉移性疾病之先前全身性抗癌方案治療期間或之後出現放射學進展。 ***受體(ER)及孕激素受體(PR)陽性經由IHC分析定義為表現激素受體之腫瘤細胞核≥ 1% (ASCO/CAP 指南[ER and PR Testing]2020). 當地實驗室評估將HER-2陰性定義為以下任一情况(ASCO/CAP指南[HER-2 Receptor Testing] 2018)： ●    原位雜交(ISH)未擴增(HER-2與CEP17之比率＜ 2.0或單探針平均HER-2基因拷貝數＜ 4個信號/細胞)，或 ●    IHC 0或IHC 1+ (若有多於一個測試結果可用且并非所有結果均符合納入標準定義，則應與發起者討論所有結果以確定受試者資格)。 對於不能手術的局部晚期或轉移性疾病，允許最多3線先前全身性抗癌方案。先前療法之實例包括選擇性***受體降解劑(SERD，例如氟維司群)、選擇性***受體調節劑(SERM，例如他莫昔芬)、類固醇型芳香酶抑制劑(SAI，例如依西美坦)、非類固醇型芳香酶抑制劑(NSAI，例如來曲唑)、CDK 4/6抑制劑(例如，帕博西林)、mTOR抑制劑(例如，依維莫司)、PI3K抑制劑(例如，阿培利司)、群組C之免疫檢查點抑制劑(ICI)療法、化療。 對於群組F，不允許先前免疫檢查點抑制劑(ICI)療法。 e. 群組 D 及 G (mCRPC) ：患有轉移性CRPC (***腺癌)之受試者。若腺癌為主要組織學，則允許神經內分泌分化及其他特徵。 ●    受試者必須接受過以下先前療法： a.    為mCRPC起始的先前紫杉烷類化療(例如，多西他賽(docetaxel)或卡巴他賽(cabazitaxel)) (注：允許受試者接受轉移性去勢敏感性***癌[mCSPC]之紫杉烷類化療方案) b.    先前使用至少一種新激素療法(NHT；例如，阿比特龍(abiraterone)、 阿帕他胺(apalutamide)、達洛魯胺(darolutamide)或恩雜魯胺(enzalutamide))治療去勢敏感性局部晚期(T3或T4)或轉移性去勢敏感性***癌(mCSPC)、M0 CRPC或mCRPC。 允許最多4種先前線的全身性抗癌方案。其他先前全身性療法之實例包括sipuleucel-T、鐳-223、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、第二NHT、針對群組D之免疫檢查點抑制劑(ICI)療法、非紫杉烷類化療。其他激素療法，例如雄激素阻斷療法(ADT)及非類固醇型抗雄激素(NSAA)不計入先前線的總數。 對於群組G，不允許先前免疫檢查點抑制劑(ICI)療法。 ●    在雙側睪丸切除術或使用***釋放激素(GnRH)促效劑或拮抗劑進行之雄激素阻斷療法(ADT)後，受試者必須具有＜50 ng/dL (≤ 1.73 nmol/L]之去勢水準睪酮，該療法必須在整個研究過程中持續進行。 ●    受試者在進入研究時必須具有由以下兩個標準中之至少一個定義的進行性疾病： a.    由3或4次連續評估中最少2個升高的PSA值定義之***特異性抗原(PSA)進展，其中評估之間的間隔至少為7天。必須在計劃募集後之28天內得出最新的合格PSA值。(注：若僅因PSA進展獲得資格，則篩選實驗室PSA值必須為至少2 ng/mL [2 μg/L]，但不需要作為確定PSA進展之最後一個PSA值；只要該值不是最近的值，最多允許一個PSA减少)，或 b.    研究者認為的放射學軟組織疾病進展。注：僅骨病進展不合格。 f. 群組 H (CRC) ：具有組織學證實不可切除的、局部晚期或轉移性結腸或直腸腺癌之受試者。 i.     KRAS/NRAS野生型，BRAF v600E野生型 ii.    排除具有已知高微衛星不穩定性(MSI-H)及/或錯配修補(MMR)缺陷疾病之受試者 iii.   在針對轉移性疾病進行含有氟嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine))與奧沙利鉑(oxaliplatin)或伊立替康之組合之全身化療期間或之後一定會出現放射學進展 iv.   接受過不超過兩種用於不可切除的、局部晚期或轉移性疾病的先前方案 注：允許先前VEGF靶向療法。 g. 群組 I (UC ，維持療法 ) ：患有組織學證實的、不可切除的、局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌(包括腎盂、輸尿管、膀胱或尿道)之受試者 i.     一線化療開始日期之IV期疾病(T4b、N0、M0；任何T、N1-N3、M0；任何T、任何N、M1) ii.    必須接受至少4個週期但不超過6個週期之吉西他濱+順鉑及/或吉西他濱+卡鉑的一線化療。不允許其他化療作為一線化療。 iii.   根據RECIST 1.1，在完成4-6個週期之一線化療後，由研究者評估之疾病狀態必須為進行中的CR、PR或SD。 iv.   接受最後一劑一線化療的時間必須不少於4週，且在第一劑研究治療之前不得超過10週 注：排除一線化療後根據RECIST 1.1出現疾病進展之受試者及在研究治療第一次劑量後12個月內接受先前輔助或新輔助全身性抗癌療法之受試者。 h. 群組 J (UC ， ICI 難治性 ) ：患有組織學證實的、不可切除的、局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌(包括腎盂、輸尿管、膀胱或尿道)之受試者 i.     IV期疾病(T4b、N0、M0；任何T、N1-N3、M0；任何T、任何N、M1) ii.    在接受PD-1/PD-L1靶向ICI療法作為前一線治療期間或之後一定會出現進展，無論該療法係呈單藥療法還是組合療法。 注：受試者必須接受至少6週之先前免疫檢查點抑制劑療法，且不得因無法忍受而中斷免疫檢查點抑制劑療法。 iii.   必須接受不超過2種用於不可切除的局部晚期或轉移性疾病的先前線的全身性抗癌療法。 注：允許先前ICI療法(除阿維魯單抗外)與任何其他免疫治療劑、化療或VEGF靶向療法相結合。 i. 群組 K (UC ，鉑難治性 ) ：患有組織學證實的、不可切除的、局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌(包括腎盂、輸尿管、膀胱或尿道)之受試者 i.     IV期疾病(T4b、N0、M0；任何T、N1-N3、M0；任何T、任何N、M1) ii.    在先前一線基於鉑之組合療法期間或之後一定會出現進展。 注：若疾病在最後一次療法結束後＜12個月內復發，則允許先前新輔助或輔助含鉑組合療法。 iii.   必須接受不超過1種用於不可切除的局部晚期或轉移性疾病的先前線的全身性抗癌療法。 注：排除接受用於不可切除的局部不可切除或轉移性疾病之先前PD-1/PD-L1及/或VEGFR靶向療法的受試者。 2. 僅擴展群組：根據由研究者確定之實體瘤1.1版(RECIST 1.1; Eisenhauer等人 2009)反應評估標準可量測的疾病。 ●    納入要求不適用於群組I (UC，維持治療) 注：若投與放射療法，可量測之疾病必須在放射場之外。 3.    腫瘤組織物質： ●    非生物標記群組中之受試者提供可存檔(若可用)或新鮮腫瘤組織(若可安全獲得)。 ●    生物標記群組中之受試者提供新鮮的腫瘤及皮膚生檢。 4.    自與任何先前治療相關之不良事件(AE)，包括免疫相關不良事件(irAE)恢復至基線或＜ 1級嚴重性(CTCAE v5)，除非AE在臨床上不顯著及/或支援療法穩定(例如，鹽皮質類固醇之生理性替代物)。 5.    在同意之日年滿18歲或以上。 6.    東部腫瘤合作組(ECOG)表現狀態為0-1。 7.    足够的器官及骨髓功能，基於在研究治療之第一次劑量前10天內滿足以下所有實驗室標準： a.    在篩選實驗室樣本收集2週內沒有顆粒球群落刺激因子支援之情况下絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/mm 3(≥ 1.5 GI/L)。 b.    在篩選實驗室樣本收集2週內不輸血之情况下血小板≥ 100,000/mm 3(≥ 100 GI/L)。 c.    在篩選實驗室樣本收集前2週內不輸血之情况下血紅蛋白≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)。 d.    國際標準化比值(INR) ＜ 1.5且活化部分凝血致活激酶時間(aPTT) ＜ 1.2 x正常上限值(ULN)。 e.    丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天門冬胺酸轉胺酶(AST)及鹼性磷酸酶(ALP) ＜ 3 x ULN。 ●    對於有骨轉移記錄之受試者，ALP ＜ 5 x ULN。對於患有CRPC及骨轉移之受試者，若主要係骨特異性ALP，則ALP ＜ 10 x ULN。 f.    總膽紅素＜ 1.5 x ULN (對於患有吉爾伯特病之受試者＜ 3 x ULN)。 g.    對於劑量遞增群組中之受試者，血清肌酸酐＜ 1.5 x ULN或使用Cockcroft-Gault方程計算之肌酸酐清除率≥ 60 mL/min (≥ 1.0 mL/sec)。對於擴展群組中之受試者，血清肌酸酐＜ 1.5 x ULN或計算之肌酸酐清除率≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec)。 h.    尿蛋白肌酸酐比值(UPCR) ＜ 1 mg/mg (＜ 113.2 mg/mmol)肌酸酐。對於患有RCC之受試者：＜ 1.5 mg/mg ( ＜ 169.8 mg/mmol)肌酸酐；患有UC之受試者：＜ 2 mg/mg (＜ 226.4 mg/mmol)肌酸酐。 8.    能够理解及遵守方案要求，且必須簽署知情同意文件。 9.    性活躍的可孕受試者及其伴侶必須同意在研究過程期間及在最後一劑化合物1後1個月、在最後一劑阿維魯單抗後1個月內或在最後一劑阿特珠單抗後5個月內使用高效避孕方法。需要額外的避孕方法，諸如屏障法(例如，保險套)。 10.  有生育潜力之女性受試者在篩選時不得懷孕。除非滿足以下標準中之一個，否則認為女性受試者具有生育潜力：永久絕育(子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術)或停經後狀態記錄(定義為在沒有其他生物學或生理原因的情况下＞ 45歲的女性停經12個月。此外，＜ 55歲的女性之血清促卵泡激素[FSH]含量必須＞ 40 mIU/mL以確認更年期)。注：文件處理可包括研究中心工作人員進行的醫療記錄審查、醫療檢查或病史面談。 排除標準： 1.    使用化合物1之先前治療(所有群組)，使用PD-L1/PD-1靶向免疫檢查點抑制劑之先前治療(僅限群組E、F、G、H、I及K)或先前的阿維魯單抗(僅限群組J)。 2.    在研究治療之第一次劑量前2週內接受過任何類型之小分子激酶抑制劑(包括研究性激酶抑制劑)。 3.    在研究治療之第一次劑量前4週內接受過任何類型之抗癌抗體(包括研究抗體)、全身化療或激素抗癌療法(例如，用於***癌的抗雄激素、用於乳癌的芳香酶抑制劑及選擇性***受體調節劑)。 注：在研究治療之第一次劑量前最多1週允許使用抗雄激素阿比特龍。允許同時使用醋酸甲地孕酮或亮丙瑞林。具有類似用途之其他類型的激素療法需要事先獲得發起者批准。 4.    2週內對骨轉移進行放射線療法，并且在研究治療之第一次劑量前4週內接受任何其他放射線療法。患有先前放射線療法引起之臨床相關持續併發症之受試者不合格。 5.    除非用放射療法及/或手術(包括放射外科手術)充分治療且在研究治療之第一次劑量前至少4週穩定之已知的腦轉移或顱骨硬膜外疾病。 注：若病變在第一次劑量前4週內在放射學上穩定且根據研究者之判斷不需要進行治療，則在發起者批准後，偶然發現直徑＜ 1 cm的獨立腦損傷之受試者可能符合資格。 注：符合資格之受試者在研究治療之第一次劑量時必須無神經系統症狀且未接受皮質類固醇治療。 6.    用口服抗凝劑(例如，華法林、直接凝血酶及因子Xa抑制劑)及血小板抑制劑(例如，氯吡格雷)同時進行抗凝治療。 注：允許的抗凝劑為用於心臟保護之低劑量阿司匹林(根據當地適用指南)及低分子量肝素(LMWH)。不允許已知腦轉移之受試者使用治療劑量之LMWH。 注：受試者必須在研究治療之第一次劑量前3天或5個半衰期內停用口服抗凝劑，以較長者為准。 7.    在研究治療之第一次劑量前5個半衰期內使用强細胞色素P450 CYP3A4抑制劑或誘導劑。 8.    在研究治療之第一次劑量前5個半衰期內 使用CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9或CYP2C8之敏感受質。 9.    在研究治療之第一次劑量前5個半衰期內使用P-糖蛋白(P-gp)或乳癌耐藥蛋白(BCRP)轉運子之敏感受質。 10.  受試者患有不受控制的、嚴重的間發或近期疾病，包括但不限於以下疾患： a. 心血管病症： i.     充血性心臟衰竭紐約心臟協會3或4級、不穩定型心絞痛、嚴重心律不整(例如，心室撲動、心室顫動、尖端扭轉型室速)。 ii.    不受控制的高血壓，其經定義為儘管進行了最佳抗高血壓治療，但持續血壓(BP) ＞ 140 mm Hg收縮壓或90 mm Hg舒張壓。 iii.   第一次劑量前6個月內發生中風(包括暫時性腦缺血[TIA])、心肌梗塞或其他缺血事件或肺栓塞(PE)。若病情穩定、無症狀且在第一次劑量前至少2週用抗凝劑進行治療，則在發起者批准後，允許在6個月內診斷為偶發性、次分段性PE或DVT之受試者。 b.    胃腸道(GI)病症，包括與高風險的穿孔或瘻管形成相關之疾病： i.     自外髒侵入胃腸道的腫瘤。 ii.    活動性消化性潰瘍疾病、發炎性腸道疾病、憩室炎、膽囊炎、症狀性膽管炎或闌尾炎，或急性胰臟炎。 iii.   6個月內出現腸、胃出口或胰管或膽管的急性阻塞，除非阻塞原因得到明確處理且受試者無症狀。 iv.   第一次劑量前6個月內出現腹瘻、胃腸道穿孔、腸阻塞或腹腔內膿腫。 注：必須在第一次劑量前確認腹腔內膿腫完全愈合。 v.    已知的胃或食管靜脉曲張。 c.    第一次劑量前12週內出現有臨床意義之血尿、嘔血或咯血＞ 0.5茶匙(2.5 mL)紅血或其他明顯出血史(例如，肺出血)。 d.    空洞性肺部病變或已知的支氣管內疾病表現。 e.    侵入主要血管之病變，包括但不限於下腔靜脉、肺動脉或主動脉。 注：在發起者批准後，具有血管內腫瘤擴展之受試者可能符合資格。 f.    其他具有臨床意義之病症，諸如： i.     需要全身治療之活動性感染。 注：允許預防性抗生素治療。 ii.    已知感染急性或慢性B型或C型肝炎、已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)或後天性免疫不全症候群(AIDS)相關疾病。 iii.   參加前一個月內已知測試呈陽性或疑似感染SARS-CoV-2。(注：要求證明受試者已完全自感染中康復才有資格參加招募)。 iv.   嚴重未愈合的傷口/潰瘍/骨折。 注：允許由腫瘤相關之皮膚損傷導致的未愈合的傷口或潰瘍。 v.       吸收不良症候群。 vi.      藥理學上未補償的、有症狀的甲狀腺功能低下症。 vii.     中度至重度肝功能損害(肝功能分級B或C)。 viii.    血液透析或腹膜透析之要求。 ix.      實體器官或同種異體幹細胞移植史。 11.  第一次劑量前8週內進行過大手術(例如，胃腸道手術、腦轉移切除或生檢)。先前第一次劑量前4週內進行過腹腔鏡腎切除術。在研究治療之第一次劑量前10天內進行過小手術(例如，簡單切除、拔牙)。大手術或小手術之傷口完全愈合必須至少在第一次劑量之前發生。 注：新鮮腫瘤或皮膚生檢應在研究治療之第一次劑量前至少7天進行。患有由先前外科手術(包括生檢)引起之臨床相關持續併發症之受試者不合格。 12.  在研究治療之第一次劑量之前10天內每次心電圖(ECG)的由Fridericia公式計算之校正QT間期(QTcF) ＞ 460 ms。 注：將進行一式三份ECG評估，且QTcF之此3個連續結果之平均值將用於確定資格。(若由於後勤挑戰而無法進行一式三份心電圖檢查，則允許進行單次ECG；然而，若單次ECG讀數顯示QTcF ＞ 460 ms，則必須進行兩次額外的ECG以確定平均QTcF資格。) 13.  精神疾病史可能會干擾遵守方案要求或給予知情同意的能力。 14.  懷孕或哺乳期的女性。 15.  無法吞咽研究治療調配物。 16.  預先確定對研究治療調配物之組分過敏或過敏反應。 17.  研究治療之第一次劑量前2年內之任何其他活動性惡性腫瘤或診斷為另一惡性腫瘤，但認為已治愈且未用全身性療法進行治療之淺表皮膚癌或局部低級別腫瘤除外。若評估為階段≤ T2N0M0且Gleason評分≤ 6，則允許偶然診斷出***癌。 對於僅化合物1 +阿特珠單抗組合療法群組： 18. 受試者患有不受控制的、嚴重的間發或近期疾病，包括但不限於以下疾患： a.    自體免疫性疾病或免疫缺陷之活動期或病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂抗體症候群、華格納氏肉芽病、休格連氏症候群、Guillain-Barré二氏症侯群或多發性硬化症。具有以下病症之受試者有資格參加研究： i.     自體免疫相關性甲狀腺功能低下症及甲狀腺替代激素治療史 ii.    受控的1型糖尿病及胰島素方案 iii.   哮喘 iv.   具有皮膚病表現之濕疹、牛皮癬、慢性單純性苔蘚或白斑病，只要以下所有條件為真： ●    皮疹覆蓋＜體表面積之10% ●    疾病在基線時得到良好控制，且只需要低效局部用皮質類固醇 ●    在過去12個月內未發生需要補骨脂素加紫外線A輻射、胺甲蝶呤、類視黃醇、生物試劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑或高效或口服皮質類固醇之潜在疾患之急性惡化 b.    若有疾病之臨床或放射學證據支援，則已知結核感染測試呈陽性。 c.    特發性肺纖維化、機化性肺炎(例如，閉塞性細支氣管炎)、藥物導致之肺炎、特發性肺炎病史，或篩選胸部電腦斷層(CT)掃描顯示有活動性肺炎存在的證據。允許放射場中之放射性肺炎(纖維化)病史。 d.    游離甲狀腺素(FT4)超出實驗室正常參考範圍。FT4異常之無症狀受試者可在發起者批准後符合資格。 19. 在研究治療之第一次劑量前2週內診斷出免疫缺陷或正接受全身性類固醇療法(＞ 每日10 mg普賴松等效物)或任何其他形式之免疫抑制療法。允許吸入、鼻內、關節內及局部使用皮質類固醇及鹽皮質類固醇。 注：在沒有活動性自體免疫性疾病的情况下，允許腎上腺替代類固醇劑量 ＞ 每日 10 mg 普賴松等效物。亦允許針對過敏性疾患 ( 例如，造影劑過敏 ) 暫時短期使用較高劑量之全身性皮質類固醇。20.  在研究治療之第一次劑量前30天內投與减毒活疫苗。 對於僅化合物1 +阿維魯單抗組合療法群組： 21.  受試者患有不受控制的、嚴重的間發或近期疾病，包括但不限於以下疾患 i. 接受免疫刺激劑後可能惡化的活動性自體免疫性疾病。 注：具有以下條件之受試者有資格參加研究：患有I型糖尿病(用胰島素方案控制)、白斑病、牛皮癬、不需要免疫抑制治療之甲狀腺功能低下或甲狀腺功能亢進症的受試者。經由已知導致最少全身暴露之路徑(局部、鼻內、眼內或吸入)投與類固醇係可接受的。
在研究治療之第一次劑量前30天內投與减毒活疫苗。 估計受試者參與時間
據估計，患有晚期實體瘤之受試者可能接受平均約6個月的研究治療。該研究經設計以使受試者接受長達24個月之研究治療。將跟踪受試者直至死亡、撤回同意書或發起者决定不再收集此等資料。 估計研究持續時間
據估計，該研究將需要約24至36個月來進行招募及治療受試者。由於與假設之差異或由於全球COVID-19流行病對受試者招募及研究行為的其他態樣之影響，真實的研究持續時間可能更長或更短。 研究性方案劑量/路徑/間隔
化合物1最初評估為10-mg及20-mg强度之瓶裝粉末(PIB)調配物。化合物1之錠劑調配物以20-mg强度引入。自方案修正案4開始，之前參加PIB群組的所有受試者轉換為作呈錠劑調配物形式的安全劑量之化合物1或已停止使用化合物1。化合物1錠劑調配物現用於所有化合物1單一藥劑及組合療法群組。 化合物1錠劑
化合物1錠劑將以20-mg及80-mg强度提供。錠劑應儲存在受控室溫下。在初始劑量遞增群組中，受試者將每天一次(qd)口服研究藥物。
注：在化合物1劑量水準低於80 mg qd之情况下，將使用20 mg錠劑之倍數；錠劑調配物中之最低劑量水準為每隔一天20 mg (qod；第6.2節)。在化合物1劑量水準高於80 mg之情况下，將使用80 mg錠劑及20 mg錠劑的組合。 不應壓碎或咀嚼化合物1錠劑。應指示受試者在 服用化合物1前至少2小時及服用後至少1小時不要進食。受試者應伴著最少8 oz (240 mL)水口服
其指定的化合物1劑量。起始化合物1錠劑劑量將為20mg qd。 阿特珠單抗
阿特珠單抗(TECENTRIQ®)將以1200 mg之標準給藥方案以每3週一次(q3w) 以IV輸注形式進行投與。阿特珠單抗之初始輸注將在60 (± 15)分鐘內進行，無需針對潜在輸注相關反應或細胞介素釋放症候群(CRS)預先用藥。若初始輸注係可耐受的，則後續的IV輸注可在30 (± 10)分鐘內進行。初次輸注後允許進行針對輸注反應之預先用藥。不允許推注或IV推注阿特珠單抗。 阿維魯單抗
阿維魯單抗(BAVENCIO®)將以800 mg之標準給藥方案以每2週一次(q2w) 以IV輸注形式進行投與，且相隔至少14天(-3/+1天)。阿維魯單抗之輸注將在60 (-10/+20)分鐘內進行，且在每次阿維魯單抗輸注前30至60分鐘投與抗組織胺及乙醯胺酚預先用藥。針對前四次阿維魯單抗輸注之預先用藥係强制性的。應基於臨床判斷及先前輸注反應的存在/嚴重程度針對後續的阿維魯單抗劑量投與預先用藥。可基於當地治療標準及指南酌情修改該方案。然而，不允許預防性使用全身性皮質類固醇。 研究治療投與
將在研究部位投與化合物1、阿特珠單抗及阿維魯單抗之第一劑量；對於接受組合療法之受試者而言，應首先投與阿特珠單抗/阿維魯單抗。在化合物1之第一次劑量後，受試者應在每天大約相同的時間在診療所外服用後續化合物1劑量，且應遵守本章節中描述之禁食要求。
單一藥劑療法群組： 在劑量遞增階段，將在第1-28天向禁食受試者qd投與化合物1。若基於新出現之PK及臨床資料保證且群組審查委員會允許，可在以後的群組中探索替代給藥頻率(例如，每天給藥兩次[bid])。在第29-35天(包括第29天及第35天)(劑量遞增群組)將有一個洗除期(無研究藥物投與)。研究藥物投與將在第36天重新開始(沒有額外的預定洗除期)。
在群組擴展階段，將向沒有洗除期之禁食受試者投與化合物1 (錠劑調配物)。上述其他研究藥物投與之說明適用。
化合物1 +阿特珠單抗組合療法群組： 在劑量遞增及群組擴展階段，向禁食受試者qd投與化合物1藥物。若基於新出現之PK及臨床資料保證且群組審查委員會允許，可在以後的群組中探索替代給藥頻率(例如，每天給藥兩次[bid])。受試者亦將在研究部位處每3週一次(q3w)接受標準劑量之阿特珠單抗的IV輸注。組合療法給藥在第一劑量之日期開始(SSV1/W1D1)，沒有洗除期直至受試者終止研究治療。每次阿特珠單抗IV輸注後，將在診療所監測受試者至少30分鐘。
化合物1 +阿維魯單抗組合療法群組： 在劑量遞增及群組擴展階段，向禁食受試者qd投與化合物1藥物。若基於新出現之PK及臨床資料保證且群組審查委員會允許，可在以後的群組中探索替代給藥頻率(例如，每天給藥兩次[bid])。受試者亦將在研究部位每q2w一次接受標準劑量之阿維魯單抗的IV輸注。組合療法給藥在第一劑量之日期開始(SSV1/W1D1)，沒有洗除期直至受試者終止研究治療。每次阿維魯單抗IV輸注後，將在診療所監測受試者至少30分鐘。
生物標記群組： 對於參加生物標記群組(單一藥劑療法之劑量遞增階段及組合療法之群組擴展階段)之所有受試者，在針對阿維魯單抗組合群組收集W4D7 (第28天)生檢或W5D1 (第29天)前48小時將中斷化合物1給藥，其中在繼續進行研究治療之前具有足够的時間[最少7天]允許生檢後傷口完全愈合。若在篩選時進行腫瘤生檢，受試者在接受其首次化合物1劑量之前，傷口必須完全愈合。請參見第3.6.2節(單一藥劑化合物1)、第3.7.3節(化合物1 +阿特珠單抗組合療法)及第3.8.3節(化合物1 +阿維魯單抗組合療法)瞭解更多詳情。 研究治療之持續時間
所有受試者可繼續接受呈單一藥劑或組合形式之化合物1，總共最多12個月，且在發起者同意的情况下再繼續12個月。只要研究者認為受試者仍自研究治療中獲得臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處大於潜在風險，可在有放射學進展後繼續進行研究治療。(第5.6.10.2節) 受試者替換
在劑量遞增階段期間(單一藥劑及組合療法)： 若參加劑量遞增群組中之受試者由於安全性以外之原因(例如，撤回同意書、不順從、疾病進展)而未完成DLT評估期，則其將被替換(亦即，將另外的受試者添加至群組中)。新的受試者將考慮用於DLT評估；然而，替換的受試者將不會考慮用於DLT評估，但若可能，對其進行安全性跟踪及其他評估。
在群組擴展階段期間(單一藥劑及組合療法)： 僅當受試者因已知與安全性或療效無關之原因中斷研究且未能完成任何基線後腫瘤評估時，才可替換受試者。
不會替換參加生物標記群組之受試者。 研究評估 參加擴展群組之受試者將遵循以下指定的評估計劃：
群組 受試者 (N) 治療
群組A：ccRCC 32 化合物1
群組B：nccRCC 32 化合物1
群組C：HR+ BC 43 化合物1
群組D：mCRPC 39 化合物1
群組E：nccRCC 21 化合物1 + 阿特珠單抗
群組F：HR+ BC 39 化合物1 + 阿特珠單抗
群組G：mCRPC 26 化合物1 + 阿特珠單抗
群組H (治療小組H-A)：CRC 40 化合物1 + 阿特珠單抗
群組H (治療小組H-B)：CRC 40 化合物1
群組I：UC (維持療法) 50 化合物1 + 阿維魯單抗
群組J (治療小組J-A)：UC (ICI難治性) 29 化合物1 + 阿維魯單抗
群組J (治療小組J-B)：UC (ICI難治性) 29 化合物1
群組K：UC (鉑難治性) 29 化合物1 + 阿維魯單抗
安全性評估
安全性評估將包括對所有研究群組之AE、生命徵象、心電圖(ECG)、實驗室測試及伴隨藥物的評估。不良事件之嚴重性、嚴重等級及與研究治療之關係將由研究者評估。嚴重等級將由國家癌症研究院不良事件通用術語標準第5版(NCI CTCAE v5)指南定義。 化合物1單一藥劑療法
接受單一藥劑療法之受試者之安全性將按照自第一次劑量日期開始的計劃進行評估，亦即，第1週第1天(W1D1)。 化合物1 +阿特珠單抗組合療法
接受化合物1 +阿特珠單抗組合療法之受試者的安全性將按照基於第一次劑量日期的計劃進行評估，亦即，研究安全性訪視1 (SSV1)/W1D1。每次計劃輸注阿特珠單抗之前均需要進行SSV (允許在輸注前72小時內之任何時間發生SSV，但必須在開始輸注前60分鐘內評估生命徵象)。無論是否計劃輸注阿特珠單抗，SSV將至少每3週進行一次(亦即，間隔不超過3週)。在DLT評估期間需要進行額外的安全性訪視及其他評估。 化合物1 +阿維魯單抗組合療法
接受化合物1 +阿維魯單抗組合療法之受試者的安全性將按照基於第一次劑量日期的計劃進行評估，亦即，研究安全性訪視1 (SSV1)/W1D1。每次計劃輸注阿維魯單抗之前均需要進行SSV (允許在輸注前72小時內之任何時間發生SSV，但必須在開始輸注前60分鐘內評估生命徵象)。無論是否計劃輸注阿維魯單抗，SSV將至少每2週進行一次(亦即，相隔不超過2週)。在DLT期間需要進行額外的安全性訪視及其他評估。
群組J中隨機分組接受化合物1單一藥劑療法(治療小組J-B)之受試者將遵守與接受化合物1 +阿維魯單抗組合療法之受試者相同的安全性評估。 受試者每日給藥日記簿
對於劑量遞增階段及群組擴展階段(單一藥劑及組合療法群組)，在以W1D1開始藥物分配時，將向受試者提供每日給藥日記簿，其中有受試者如何記錄關於前6個月治療之化合物1治療的說明。日記簿將在後續的藥物分配診療所訪視時歸還，且向受試者分發新的日記簿。 腫瘤評估
將使用RECIST 1.1標準評估腫瘤。將在篩選期間且在研究治療之第一次劑量日期後定期使用磁共振成像(MRI)或CT掃描評估受試者，直至研究者確定有根據RECIST 1.1之放射學PD。然而，只要研究者認為受試者仍自研究治療中獲得臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處大於潜在風險，可在有放射學進展後繼續進行研究治療。無論研究治療是否减少、中斷、延遲或停止，放射學腫瘤評估將繼續按照方案定義之計劃進行。
胸部/腹部/骨盆(CAP)：在篩選時將對所有受試者進行CAP之CT或胸部CT及腹部/骨盆MRI，且在研究的前12個月內，在開始研究治療後，對於參加化合物1單一藥劑療法之受試者每8週(± 5天)進行一次，對於接受化合物1 +阿特珠單抗組合療法之受試者每9週(± 5天)進行一次，并且對於接受化合物1 +阿維魯單抗組合療法之受試者每8週(± 5天)進行一次。注：對於參加群組J (UC)之受試者進行CT/MRI掃描，兩個治療小組(J-A及J-B)將在研究之前12個月內在開始研究治療後每8週(± 5天)進行相同的成像計劃。對於參加群組H (CRC)之受試者進行CT/MRI掃描，兩個治療小組(H-A及H-B)將在研究之前12個月內在開始研究治療後每9週(± 5天)進行相同的成像計劃。在完成12個月之研究後，將對所有受試者每12週(± 7天)進行一次此等評估。
用於骨轉移(例如 18F-NaF)之鎝骨掃描或PET成像不係强制研究評估之一部分，但可根據標準臨床實踐使用以按照RECIST 1.1指導確證CT/MRI成像。由CT/MRI證實之無軟組織組分之骨病灶必須報告為非目標或新病灶。
腦部：所有受試者將在篩選時進行腦部MRI (或CT)。在研究治療之第一次劑量前最多45天內，作為護理標準進行之預先腦部成像可用於確定資格。在研究治療開始後，僅在有腦轉移記錄或臨床上指示有新的腦轉移之徵象及症狀的受試者中才需要進行腦部MRI (或CT)掃描。將進行研究治療之第一次劑量後的評估，針對接受化合物1單一藥劑療法之受試者每8週(± 5天)進行一次，針對接受化合物1 +阿特珠單抗組合療法之受試者每9週(± 5天)進行一次，并且針對接受化合物1 +阿維魯單抗組合療法之受試者每8週(± 5天)進行一次。注：對群組J (UC)中之受試者進行MRI (或CT)掃描，兩個治療小組(J-A及J-B)將在研究之前12個月內在開始研究治療後每8週(± 5天)進行相同的成像計劃。對群組H (CRC)中之受試者進行MRI (或CT)掃描，兩個治療小組(H-A及H-B)將在研究之前12個月內在開始研究治療後每9週(± 5天)進行相同的成像計劃。在完成12個月之研究後，將對所有受試者每12週(± 7天)進行一次此等評估。MRI係較佳的腦部成像方法。若進行腦部CT而不不是MRI，則必須由MRI確認模糊的結果。除非有臨床指示，否則在篩選評估期間沒有腦轉移記錄的受試者在研究治療開始後不需要進行腦部成像。為了滿足研究之資格要求，必須在第一次劑量前至少4週治療腦轉移且使其穩定。
為了確定放射學研究終點，將使用RECIST 1.1 (由研究者及BIRC [如適用])確定選定的群組的放射學反應及PD。鼓勵研究者繼續研究治療及成像直至受試者不再有臨床益處。 總體生存隨訪評估
所有受試者將在最後一次治療後隨訪後約每12週(± 14天)聯繫一次，以評估生存狀態且記錄接受全身NPACT之情况，除非撤銷參與非干預性研究評估的同意書，或發起者認為已為研究收集了足够的療效資料。 藥物動力學評估
將獲得血液樣本以評估用於單一藥劑及組合療法之化合物1及其潜在代謝物之PK。亦將收集阿特珠單抗或阿維魯單抗PK之血液樣本以用於組合療法群組。 單一藥劑療法群組 對於劑量遞增階段： ●    在DLT評估期間將獲得用於評估化合物1及其潜在代謝物PK之血液樣本： ○    在研究治療之第一次劑量之日期(研究治療藥物投與前)，在W1D1及W4D7 (第28天)給藥後每小時間隔最多8小時 ○    W1D2給藥前 ○    W2D1、W3D1及W4D1給藥前及給藥後2小時 ○    W5D1、W5D2、W5D3及W5D5之洗除期期間(生物標記群組不需要W5D2、W5D3及W5D5 PK樣本)。 ●    將在DLT評估期及洗除期後獲得用於PK分析之血液樣本 ○    W6D1、W9D1及W13D1給藥前及給藥後2小時。 對於群組擴展階段： ●    將獲得血液樣本以評估化合物1及其潜在代謝物之PK。PK樣本將在W1D1、W3D1、W5D1、W9D1及W13D1 (分別為第1、15、29、57及85天)給藥前及給藥後2小時獲得。 化合物1 +阿特珠單抗組合療法群組 對於劑量遞增階段： ●    將獲得血液樣本以評估化合物1及其潜在代謝物之PK： ○    在DLT評估期內，SSV1 (W1D1)及W3D7 (第21天)給藥前及給藥後每小時間隔最多8小時；W1D2給藥前；W2D1、W3D1及W4D1 (SSV2) 給藥前及給藥後2小時 ○    在DLT評估之後，在SSV3、SSV4及SSV5給藥前及給藥後2小時 ●    將獲得血液樣本以用於血清阿特珠單抗濃度量測： ○    在SSV1 (W1D1)、SSV2、SSV3、SSV4、SSV5、SSV9給藥前及輸注結束時，及在治療後隨訪時 對於群組擴展階段： ●    將在SSV1 (W1D1)、SSV2、SSV3、SSV4及SSV5給藥前及給藥後2小時獲得化合物1及其潜在代謝物之血液樣本。 ●    將在SSV1 (W1D1)、SSV2給藥前及輸注結束時，及SSV3、SSV4、SSV5及SSV9給藥前，及治療後隨訪時收集血液樣本以用於血清阿特珠單抗濃度量測。 化合物1 +阿維魯單抗組合療法群組 對於劑量遞增階段： ●    將獲得血液樣本以評估化合物1及其潜在代謝物之PK： ○    在DLT評估期內，SSV1 (W1D1)及W3D7 (第21天)給藥前及給藥後每小時間隔最多6小時；W1D2給藥前；W2D1、W3D1 (SSV2)及W3D7給藥前及給藥後2小時。 ○    在DLT評估之後，在W4D1、SSV3、SSV4、SSV5及SSV7給藥前及給藥後2小時。 ●    將獲得血液樣本以用於血清阿維魯單抗濃度量測： ○    在SSV1 (W1D1)、SSV2 (W3D1)、SSV3、SSV5、SSV9、SSV13給藥前及輸注結束時，及在治療後隨訪時。 對於群組擴展階段： ●    將在SSV1 (W1D1)、SSV2 (W3D1)、SSV3、SSV4、SSV5及SSV7給藥前及給藥後2小時獲得化合物1及其潜在代謝物之血液樣本。 ●    將在SSV1 (W1D1)、SSV2 (W3D1)給藥前及輸注結束時，及SSV3、SSV5、SSV9及SSV13給藥前，及治療後隨訪時收集血液樣本以用於血清阿維魯單抗濃度量測。 免疫原性評估
將在劑量遞增階段及群組擴展階段自化合物1 +阿特珠單抗組合療法群組中之所有受試者獲得血液樣本以用於在SSV1 (W1D1)、SSV3、SSV5、SSV9給藥前及治療後隨訪時進行免疫原性評估。
將在劑量遞增階段及群組擴展階段自化合物1 +阿維魯單抗組合療法群組中之所有受試者獲得血液樣本以用於在SSV1 (W1D1)、SSV3、SSV5、SSV9及SSV13給藥前及治療後隨訪時進行免疫原性評估。
接受化合物1單一藥劑療法之受試者不需要免疫原性評估。 生物標記評估
將獲得周邊血液樣本以用於單一藥劑或組合療法群組。
對於除生物標記群組中之受試者外的所有受試者，將在研究治療之第一次劑量之前獲得腫瘤組織(最近的存檔組織)。若存檔組織不可用，則在可安全獲得的情况下進行新鮮的腫瘤生檢。
對於生物標記群組中之受試者，將在研究治療之第一次劑量之前及第一次劑量之後約4週獲得新鮮腫瘤及皮膚生檢。若受試者在篩選時需要腫瘤生檢，則該篩選生檢必須在研究治療開始前至少7天完成，且受試者在接受化合物1之第一次劑量之前傷口必須完全愈合。在收集第28天生檢前48小時，化合物1給藥將中斷(阿維魯單抗組合群組的第29天生檢)，其中在繼續進行研究治療之前有足够時間[最少7天]允許在治療中生檢後傷口完全愈合。
探索性分析可包括以下： ●    基因及表現分析(例如，突變改變、腫瘤突變負荷[TMB]、錯配修補/微衛星不穩定性[MMR/MSI]等) ○    相關目標之基線表現 ○    若同意且獲得腫瘤生檢，則探索性分析可包括但不限於相關生物標記的變化 ●    藥物遺傳學分析 ●    血漿生物標記分析 ●    免疫細胞圖譜分析(例如，T細胞、單核細胞、其他相關細胞類型) ●    與特定適應症相關之其他分析(例如，代謝學、循環腫瘤細胞[CTC]、循環腫瘤DNA [ctDNA])
樣本亦可用於分析法開發中以促進新生物標記之鑑別。生物標記樣本之收集可能會提前停止，或可能會根據發起者之判斷修改採樣頻率。 統計方法
已基於完善的第1階段劑量遞增「3+3」試驗設計來選擇每一單一藥劑劑量遞增群組之受試者的數目。以「3+3」方式將受試者歸入群組中，其中每一群組最初由3名受試者組成，且可能基於觀測到之DLT之數目而擴增至6名受試者。此外，群組審查委員會可决定應招募處於任何劑量水準(包括MTD/RD)下之額外6名受試者(總共最多18名受試者)以獲得額外安全性或PK資料。
與阿特珠單抗組合或與阿維魯單抗組合之化合物1的劑量遞增階段將使用「滾動六」研究設計來確定化合物1之MTD/RD及/或MAD。該設計將允許將6名受試者同時歸入安全性群組中。可招募最多6名額外受試者以建立組合療法之MTD/RD。
總結將按群組聚焦於AE及腫瘤反應。不良事件將按國際醫學用語詞典(MedDRA)系統器官分類(SOC)及首選術語(PT)製成表格。將總結選定的實驗室參數。
單一藥劑化合物1及組合療法之群組擴展階段中群組中之每一群組(群組H及群組I除外)將利用Simon之最佳兩階段設計(Simon 1989)，假設檢定力為80%且單側α為5%。
對於群組H及群組I，樣本量計算係基於相對於六個月PFS之卡普蘭-麥爾估計的精確方法。此方法之目標為以指定的精確度估計此參數。對於群組H，此方法之基本原理係基於在該此群體中沒有預計到使用VEGFR TKI之客觀腫瘤反應的事實。對於群組I，基本原理係基於已證明阿維魯單抗在該患者群體中改良PFS之事實。 單一藥劑療法擴展群組
單一藥劑群組A及B：為了評估在ccRCC及nccRCC擴展群組A及B中之每一者中的單一藥劑化合物1療法，在虛無假設下假定絕對無效藥物(p0)之最大客觀反應率(ORR)為1%，并且在替代假設下假定有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為12%。將招募十四名受試者將參加此等群組中之每一者的第1階段。若此14名受試者中沒有有反應者，則群組將因無效而停止。在給定群組中，若在第1階段有至少一個有反應者，則將招募額外18名受試者參加第2階段。若該群組中總共32名受試者中有至少兩名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率接近87%。
單一藥劑群組C：為了評估在HR+ BC擴展群組C中之單一藥劑化合物1療法，在虛無假設下假定絕對無效藥物(p0)之最大ORR為1%，且在替代假設下假定有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為9%。將招募十九名受試者參加該群組之第1階段。若此19名受試者中沒有有反應者，則此群組將因無效而停止。若在第1階段有至少一個有反應者，則將招募額外24名受試者參加第2階段。若該群組中總共43名受試者中有至少兩名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率接近83%。
單一藥劑群組D：為了評估在mCRPC擴展群組D中之單一藥劑化合物1療法，在虛無假設下假定絕對無效藥物(p0)之最大ORR為1%，且在替代假設下假定有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為10%。將招募十七名受試者參加該群組之第1階段。若此17名受試者中沒有有反應者，則此群組將因無效而停止。若在第1階段有至少一個有反應者，則將招募額外22名受試者參加第2階段。若該群組中總共39名受試者中有至少兩名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率接近85%。
單一藥劑群組H-B：參加群組H之受試者將在群組H-A (化合物1 +阿特珠單抗)與群組H-B (單一藥劑化合物1)之間隨機分組。群組規模計算係基於使用具有指數尾之混合卡普蘭-麥爾估計量對6個月時的預期PFS率的估計。為每一群組選擇樣本量為40的受試者(總共80名)，導致6個月時的卡普蘭-麥爾乘積限PFS率與同一時間點之單側90%信賴界限之間存在可接受的平均差異。6個月時的卡普蘭-麥爾乘積限PFS率與單側90%信賴界限之間的平均差異係經由模擬研究計算的。在模擬研究中，共進行了2500次模擬。每月5名受試者之歸入率及最後一名受試者參加6個月後之最少隨訪用於樣本量計算。此外，假定總體中位PFS為3個月(對應於25%之6個月PFS率)。基於此等假設，在指數分佈下生成的資料之平均單側90% CI半寬度為7.2%。
單一藥劑群組J-B：為了評估在mUC擴展群組J (ICI-難治性)中之化合物1單一藥劑組合療法，在虛無假設下假定絕對無效藥物(p0)之最大ORR為5%，且在替代假設下假定有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為20%。將招募十(10)名受試者參加每一群組(JA及J-B)之第1階段。若此10名受試者中沒有有反應者，則此群組將因無效而停止。若在第1階段有至少一個有反應者，則將招募額外19名受試者參加第2階段。若該群組中總共29名受試者中有至少4名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率接近60%。 化合物1 +阿特珠單抗組合療法擴展群組
組合群組E：為了評估在nccRCC擴展群組E中之化合物1 +阿特珠單抗組合療法，在虛無假設下假定絕對無效藥物(p0)之最大客觀反應率(ORR)為1%，且在替代假設下假定有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為18%。將招募九名受試者參加此等群組中之每一者的第1階段。若此9名受試者中沒有有反應者，則群組將因無效而停止。在給定群組中，若在第1階段有至少一個有反應者，則將招募額外12名受試者參加第2階段。若該群組中總共21名受試者中有至少兩名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率為約91%。
組合群組F：為了評估在HR+ BC擴展群組F中之化合物1 +阿特珠單抗組合療法，在虛無假設下假定絕對無效藥物(p0)之最大ORR為1%，且在替代假設下假定有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為10%。將招募十七名受試者參加該群組之第1階段。若此17名受試者中沒有有反應者，則此群組將因無效而停止。若在第1階段有至少一個有反應者，則將招募額外22名受試者參加第2階段。若該群組中總共39名受試者中有至少兩名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率接近85%。
組合群組G：為了評估在mCRPC擴展群組G中之化合物1 +阿特珠單抗組合療法，在虛無假設下假定絕對無效藥物(p0)之最大ORR為1%，且在替代假設下假定有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為15%。將招募十一名受試者參加該群組之第1階段。若此11名受試者中沒有有反應者，則此群組將因無效而停止。若在第1階段有至少一個有反應者，則將招募額外15名受試者參加第2階段。若該群組中總共26名受試者中有至少兩名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率為約89%。
組合群組H-A：參加群組H之受試者將在群組H-A (化合物1 +阿特珠單抗)與群組H-B (單一藥劑化合物1)之間隨機分組。群組規模計算係基於使用具有指數尾之混合卡普蘭-麥爾估計量對6個月時的預期PFS率的估計。為每一群組選擇樣本量為40的受試者(總共80名)，導致6個月時的卡普蘭-麥爾乘積限PFS率與同一時間點之單側90%信賴界限之間存在可接受的平均差異。6個月時的卡普蘭-麥爾乘積限PFS率與單側90%信賴界限之間的平均差異係經由模擬研究計算的。在模擬研究中，共進行了2500次模擬。每月5名受試者之歸入率及最後一名受試者參加6個月後之最少隨訪用於樣本量計算。此外，假定總體中位PFS為3個月(對應於25%之6個月PFS率)。基於此等假設，在指數分佈下生成的資料之平均單側90% CI半寬度為7.2%。 化合物1 +阿維魯單抗組合療法擴展群組
組合群組I：為了評估在UC維持療法群組I中之化合物1 +阿維魯單抗組合療法，群組規模計算係基於使用具有指數尾之混合卡普蘭-麥爾估計量對6個月時的預期PFS率之估計。選擇50名受試者之群組規模，導致6個月時的卡普蘭-麥爾乘積限PFS率與同一時間點之單側90%信賴界限之間存在可接受的平均差異。6個月時的卡普蘭-麥爾乘積限PFS率與單側90%信賴界限之間的平均差異係經由模擬研究計算的。在模擬研究中，共進行了2500次模擬。每月5名受試者之歸入率及最後一名受試者參加6個月後之最少隨訪用於樣本量計算。此外，假定總體中位PFS為6個月(對應於50%之6個月PFS率)。基於此等假設，在指數分佈下生成的資料之平均90%單側CI半寬度為8.2%。
組合群組J-A：參加群組J之受試者將在群組J-A (化合物1 +阿維魯單抗)與群組J-B (單一藥劑化合物1)之間隨機分組。為了評估mUC擴展群組J (ICI難治性)，在虛無假設下絕對無效藥物(p0)之最大ORR為5%，且在替代假設下有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為20%。將招募十(10)名受試者參加每一群組之第1階段。若此10名受試者中沒有有反應者，則任一群組將因無效而停止。若在第1階段有至少一個有反應者，則將招募額外19名受試者參加第2階段。若該群組中29名受試者(總共58名)中有至少4名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率接近60%。
組合群組K：為了評估在mUC擴展群組K中之化合物1 +阿維魯單抗組合療法(鉑難治性)，在虛無假設下絕對無效藥物(p0)之最大ORR為10%，且在替代假設下有效藥物(p1)之最小臨床意義反應率為30%。將招募十(10)名受試者參加此群組之第1階段。若此10名受試者中沒有2名有反應者，則此群組將因無效而停止。若在第1階段有至少2個有反應者，則將招募額外19名受試者參加第2階段。若該群組中總共29名受試者中有至少6名有反應者，則該群組將被視為成功。在虛無假設下，亦即對於無效藥物，在第1階段後提前停止的概率約74%。 方法
將為群組擴展階段提供關於ORR、反應持續時間及無進展生存(PFS)估計的描述性統計數據。亦將針對劑量遞增階段中之每一群組估計ORR。
將跟踪所有受試者之總生存期(OS)，且為劑量遞增群組及群組擴展階段群組提供OS估計值。
若對積聚資料之審查表明COVID-19流行病已導致研究退出率或不順從率增加至足以評估研究終點之能力可能會受到破壞的程度，則樣本量可能會增加高達額外25%。 實例 34 ：作為組合療法之化合物 1 及阿維魯單抗在晚期尿路上皮癌受試者中之安全性及藥物動力學研究
此首次人體(FIH)研究評估化合物1與阿維魯單抗之組合之安全性、耐受性及初步抗腫瘤活性。
阿維魯單抗為一種人類化免疫球蛋白G1 (IgG1)單株抗體，其靶向程式性死亡配位體1 (PD-L1)且抑制PD-L1與其受體程式性死亡受體1 (PD-1)之間的相互作用。
阿維魯單抗輸注已由美國及歐盟等其他地區之監管機構批准作為默克爾細胞癌患者之單一藥劑療法，其與化療組合以用於擴散期小細胞肺癌(ES-SCLC)，與阿西替尼組合以用於患有晚期腎細胞癌之患者的一線治療。
基於化合物1 (一種參與腫瘤細胞增殖、新血管形成及免疫細胞調節之多種RTK之抑制劑)之目標概况以及其已證明之臨床前及初步臨床益處，有明確的依據來將化合物1與阿維魯單抗之組合評估為患有晚期尿路上皮癌之受試者的潜在新治療機會。 擴展群組 1
此第1階段研究將包括接受一線基於鉑之雙藥化療之晚期尿路上皮癌受試者。此係化合物1 +阿維魯單抗作為維持療法之非隨機單組群組。受試者數目為約30-40。
該研究之目的係確定化合物1 +阿維魯單抗組合之安全性及耐受性，及確定該組合之初步療效。
疾病特定的納入標準： ●    患有組織學證實的、不可切除的、局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌(包括腎盂、輸尿管、膀胱、尿道) ●    在一線基於鉑之化療開始日期，根據AJCC TNM分期標準(第8版，2018年1月1日)之IV期疾病 ●    用於PD-L1表現狀態測試之存檔腫瘤組織或藉由核心針生檢或切除而新獲得的腫瘤組織 ●    開始一線化療前可藉由RECIST 1.1量測之疾病 ○    必須接受過先前的一線基於鉑之雙藥化療(吉西他濱+順鉑及/或吉西他濱+卡鉑)持續至少4個週期但不超過6個週期。不允許其他化療方案作為一線化療。 ○    接受一線化療藥物之最後一次劑量之時間必須不少於4週，且在研究治療之第一次劑量之前不超過10週 ○    在完成4-6個週期之基於鉑之雙藥化療後，根據研究者評估必須有依據RECIST 1.1的放射學記錄的CR、PR或SD。 ●    估計之肌酸酐清除率≥40 mL/min，如使用Cockcroft-Gault方程或藉由24小時尿液收集計算以獲得肌酐清除率。 ●    AST/ALT ≤ 3 x ULN (對於有肝轉移之受試者AST/ALT ≤ 5 x ULN)；總膽紅素≤ 1.5 x ULN。
疾病特定的排除標準： ●    具有依據RECIST 1.1之進行性疾病之受試者遵循針對尿路上皮癌之一線基於鉑之雙藥化療。 ●    在研究治療之第一次劑量的12個月內，接受過輔助或新輔助全身性抗癌療法。 ●    先前使用IL-2、IFN-α或任何抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或CTLA-4抗體(包括伊匹木單抗)或任何其他特異性靶向T細胞共刺激或免疫檢查點之抗體或藥物進行免疫療法。 招募過程：
研究招募必須在一線基於鉑之雙藥化療之最後一次劑量投與日期後至少4週但不超過10週進行。受試者將在參加後3天內開始研究治療(第1個週期第1天)。
必須在研究之計劃性招募前28天內進行化療後確認掃描以獲得研究資格，以評估一線基於鉑之雙藥化療後的反應狀態。
下圖顯示此研究之設計：
Figure 02_image029
。 擴展群組 2
此研究評估在晚期尿路上皮癌患者中作為基於鉑之雙藥化療後之二線或三線療法之化合物1 +阿維魯單抗之組合。此係化合物1 +阿維魯單抗對比化合物1 + BSC之隨機兩組群組。每一小組之受試者數目為約30-40。
該研究之目的係確定化合物1 +阿維魯單抗對比單獨的化合物1之安全性及耐受性，及確定該組合對比單獨的化合物1之初步療效。
疾病特定的納入標準： ●    患有組織學證實的、不可切除的、局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌(包括腎盂、輸尿管、膀胱、尿道) ●    根據AJCC TNM分期標準(第8版，2018年1月1日)的IV期疾病 ●    用於PD-L1表現狀態測試之存檔腫瘤組織或藉由核心針生檢或切除而新獲得的腫瘤組織 ●    可藉由RECIST 1.1量測之疾病 ●    在一線基於鉑之雙藥化療(吉西他濱+順鉑及/或吉西他濱+卡鉑)之後一定會有進展。 ○    若疾病在自最後一次療法結束以來＜ 12個月內復發，則受試者先前可能已接受過新輔助或含鉑輔助療法。 ○    先前接受過的用於晚期尿路上皮癌之方案必須不超過3種。應注意，允許進行使用抗體藥物結合劑的先前療法。 ●    估計之肌酸酐清除率≥40 mL/min，如使用Cockcroft-Gault方程或藉由24小時尿液收集計算以獲得肌酐清除率 ●    AST/ALT ≤ 3 x ULN，總膽紅素≤ 1.5 x ULN
疾病特定的排除標準： ●    使用化合物1或卡博替尼的先前療法 ●    先前使用IL-2、IFN-α或任何抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或CTLA-4抗體(包括伊匹木單抗)或任何其他特異性靶向T細胞共刺激或免疫檢查點路徑之抗體或藥物進行免疫療法。
下圖顯示此研究之設計：
Figure 02_image031
。 劑量遞增階段
若需要，將實施劑量遞增階段。此階段係確定化合物1 +阿維魯單抗組合之安全性、耐受性及MTD/RD。受試者數目為約18。將有兩個使用「3+3」試驗設計之劑量遞增步驟： ●    劑量水準1 ( DL1)：化合物1之安全劑量低於來自正在進行的化合物1之第1階段研究的MTD/RD。 ● DL2：來自正在進行的化合物1之第1階段研究的MTD/RD。
下圖顯示此研究之設計：
Figure 02_image033
實例 35 ：化合物 1 與腫瘤免疫藥劑之組合在具有不可切除的晚期或轉移性實體瘤之受試者中之安全性及療效的劑量遞增及擴展研究
受體酪胺酸激酶(RTK)在許多細胞過程中發揮重要作用，包括細胞增殖、存活及遷移(Bhullar等人 2018)。導致激酶表現升高或組成性活化之失調與腫瘤發生相關。此外，已知幾種RTK有助於調節抗腫瘤免疫反應(Paolino及Penninger 2016)。因此，RTK抑制為開發治療癌症之新療法提供强有力的基本原理。此外，靶向T細胞抑制性檢查點蛋白PD(L)1或CTLA-4之抗體作為單一藥劑或組合療法已顯示出强大的抗腫瘤活性，且被批准用於治療多種腫瘤，包括生殖泌尿道癌症，諸如腎細胞癌(RCC)及尿路上皮癌(UC)。儘管PD(L)1及CTLA-4靶向劑具有廣泛適用性，但批准之檢查點抑制劑之治療結果存在顯著差異，且只有一部分晚期疾病患者具有持久的反應并有可能治愈癌症。作用於T細胞以促進存活、增殖及記憶免疫反應之細胞介素被認為有助於持久的抗腫瘤活性。Bempegaldesleukin (BEMPEG)為細胞介素IL-2之聚乙二醇化形式，其已顯示出可誘導血液及腫瘤微環境中細胞毒性T細胞及自然殺手細胞之增殖及活化，包括PD-1之表現增加。BEMPEG目前正在評估用於治療多種腫瘤類型，并且當與批准的PD-1靶向劑納武單抗組合時，似乎可提高腫瘤反應率，且安全性圖譜不重叠。儘管免疫療法取得了進展，但非均質性腫瘤微環境、低腫瘤免疫原性以及T細胞之缺乏及耗盡係穩固抗腫瘤免疫的障礙。與不同類型之免疫調節劑(諸如，受體酪胺酸激酶抑制劑、PD(L)1或CTLA-4免疫檢查點抑制劑)及免疫細胞刺激細胞介素(諸如，BEMPEG)之新組合療法顯示有前景之臨床結果，且係針對晚期惡性腫瘤患者開發新抗癌組合療法的重點。
化合物1係幾種RTK之新穎、有效、口服生物可利用的小分子抑制劑，RTK包括MET、血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)、AXL及MER (TAM家族的成員)。藉由阻斷VEGFR信號傳導路徑抑制腫瘤血管生成係控制癌症生長、入侵及轉移之治療標靶。MET及AXL在對抗血管生成療法之抵抗中起重要作用。TAM家族受體為負免疫調節劑，且已成為如癌症免疫療法標靶的重點。TAM受體抑制各種類型之免疫細胞，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺手(NK)細胞、NKT細胞及間接T細胞。因此，抑制TAM信號傳導可能會促進不同免疫水準之抗腫瘤活性。靶向VEGFR/TAM家族激酶之藥物被認為可促進免疫許可環境，此可能會增强對免疫檢查點抑制劑之反應。在臨床前鼠類同基因型結腸癌模型(MC38)中，與媒劑或單獨的任一單一藥劑相比，化合物1與抗PD-1抗體之組合顯示在腫瘤生長抑制活性方面的益處。正在進行的首次人體(FIH)第1階段臨床研究化合物1-001 (NCT03845166)目前正在評估化合物1作為單藥療法及與PD-L1 ICI阿特珠單抗之組合療法的安全性及初步臨床活性。截至2021年4月，化合物1作為單一藥劑及與阿特珠單抗的組合療法之劑量遞增正在進行中：招募20名受試者參加七個劑量水準之間的化合物1單一藥劑群組(化合物1 PIB：10、20 mg po qd；錠劑：20、40、80、100、140 mg po qd)；招募9名受試者參加兩個劑量水準之間的化合物1 +阿特珠單抗組合療法群組(化合物1 40 mg及80 mg po qd +阿特珠單抗1200 mg q3w)。在完成的劑量水準中觀測到一個DLT：140 mg po qd下的化合物1單一藥劑量遞增群組中之一名受試者産生3級不受控高血壓，導致在DLT評估期內無法服用≥ 75%之計劃化合物1總劑量。在正在進行的化合物1 +阿特珠單抗組合劑量遞增群組中，沒有觀測到DLT，其中80 mg化合物1係迄今為止評估的最高劑量。迄今為止報導之不良事件表明化合物1作為單一藥劑及與ICI療法的組合具有良好耐受性。FIH第1階段研究之藥物動力學(PK)結果表明，以錠劑形式投與之化合物1在穩態下具有較短的終末半衰期，約24-28小時，此有利於作為單一療法及組合療法的不良事件(AE)管理。在正在進行的FIH第1階段研究中，化合物1作為單一療法及與ICI 療法組合亦顯示出令人鼓舞的臨床活性。
此1b階段臨床研究化合物1-002評估單獨的化合物1、其與納武單抗(雙藥)組合及作為與伊匹木單抗或BEMPEG之三藥之安全性、耐受性、PK、藥效學及初步抗腫瘤活性。已證明靶向T細胞抑制性檢查點蛋白PD-(L)1或細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)之抗體可增强對腫瘤細胞的免疫反應，且係針對多種癌症之照護標準的一部分。納武單抗係一種完全人類的免疫球蛋白G4 (IgG4)單株抗體(mAb)，其與PD-1細胞表面膜受體結合，PD-1細胞表面膜受體是一種在T細胞活化後且以「耗竭」表型為特徵之長期刺激的T細胞上瞬時表現之負調節分子。經由抑制PD-1與其配位體(PD-L1及PD-L2)的相互作用，納武單抗已展現出能够産生增强的抗腫瘤免疫反應且改良癌症患者之生存率的能力。納武單抗已被批准作為單一藥劑療法及與伊匹木單抗組合用於治療多種癌症類型，包括RCC (Opdivo US PI)。
伊匹木單抗係一種完全人類單株IgG1 κ抗體，其可與在人類T細胞亞群上表現之細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)抗原結合。提出的伊匹木單抗之作用機制干擾CTLA-4與B7分子在抗原呈現細胞上的相互作用，隨後阻斷由CTLA4/B7相互作用促進的T細胞活化的抑制性調節。伊匹木單抗已被批准作為黑色素瘤之單一藥劑療法及與納武單抗組合用於治療其他實體瘤，包括RCC (Yervoy® US PI)。
儘管PD-(L)1及CTLA-4靶向劑作為新穎抗癌療法在臨床上取得了成功，但大多數晚期癌症患者仍未獲得長期益處。促炎細胞介素，諸如介白素(IL)可藉由改良抗原啟動及藉由增加效應免疫細胞的數目且增强其細胞溶解活性來促進癌症免疫療法。因此，此等細胞介素被認為有助於持久的抗腫瘤活性。IL-2在T淋巴細胞及自然殺手(NK)細胞之活化及擴增中起主要作用。重組IL-2由於其毒性特徵，以有效量全身性投與以用於癌症免疫療法一直具有挑戰性。
Bempegaldesleukin (BEMPEG，NKTR-214)為一種研究性CD122偏向型IL-2路徑促效劑，其利用臨床驗證之IL-2路徑來刺激抗腫瘤免疫反應(Bentebibel 2019)。BEMPEG由與平均六個可釋放聚乙二醇(PEG)鏈結合之重組人類IL-2組成(Charych 2016，Charych 2017)。體內PEG鏈之逐漸釋放會産生一系列活性越來越高之IL-2結合物，以實現活性藥物之持續濃度及穩定的活性(Charych 2016，Charych 2017)。與天然IL-2相比，PEG鏈之位置指引bempegaldesleukin優先結合異質二聚IL-2受體β γ複合物(IL-2Rβγ；CD122/CD132)而不是異質三聚IL-2Rαβγ複合物(Charych 2016，Charych 2017)。靜脉(IV)投與後，PEG鏈緩慢釋放以生成活性bempegaldesleukin相關物質(主要係2-PEG-IL-2及1-PEG-IL-2)，其在輸注後24至48小時具有峰值血漿濃度。2-PEG-IL-2及1-PEG-IL-2之緩慢生成顯著减輕與高劑量IL-2相關之快速發作的全身性細胞介素相關毒性。
在臨床前研究中，BEMPEG顯示與抗PD-1及抗CTLA-4定向療法之治療協同作用，其可藉由全身性及瘤內CD8+ T細胞的顯著增加來證明。此外，用BEMPEG治療顯著减少了瘤內調節性T細胞之數目(Sharma等人 2020)。在第1階段研究中，BEMPEG與納武單抗之組合具有良好的耐受性，沒有劑量限制毒性(Diab等人 2020)。納武單抗與BEMPEG之組合在多種實體瘤類型中顯示令人鼓舞的初步活性，且似乎沒有增加與納武單抗相關之免疫相關不良事件(AE)之發生率。納武單抗與BEMPEG之組合目前正在多種不同腫瘤類型中進行評估，包括RCC (NCT03729245)、UC (NCT03785925、NCT04209114)及黑色素瘤(NCT03635983)。
基於化合物1 (一種參與腫瘤細胞增殖、新血管形成及免疫細胞調節之多種RTK之抑制劑)之目標概况以及其已證明的臨床前及初步臨床益處，有明確的依據來將作為單藥療法及與不同免疫調節劑(例如，納武單抗、伊匹木單抗、BEMPEG)組合之化合物1評估為患有晚期實體瘤(包括生殖泌尿道腫瘤)之受試者的潜在新治療機會。
在此第1b階段研究中，化合物1作為單藥療法及與免疫調節劑納武單抗、伊匹木單抗及BEMPEG之組合療法將被評估為用於具有晚期實體瘤之受試者的潜在新抗癌療法。VEGFR-TKI及納武單抗在伊匹木單抗存在或不存在下的組合療法在臨床上有很好的先例，其中對於雙藥及三藥方案均觀測到可控的安全性概况。令人鼓舞的納武單抗與BEMPEG組合之初步臨床資料伴隨著與單獨任一種藥劑沒有顯著差異之組合安全性概况，表明將VEGFR-TKI添加至此組合療法中可能會使臨床活性進一步改良，同時保持耐受性。當與其他免疫調節劑呈雙藥及三藥組合時，化合物1之短半衰期有可能促進快速AE管理以提高耐受性。 群組擴展階段之腫瘤適應症選擇之基本原理 1. 腎細胞癌 ( 透明細胞癌及非透明細胞癌 ) 中之化合物 1 組合療法
在美國，每年診斷出約65,000例RCC新病例；其係全球第七大常見癌症(Noone等人 2018，Muglia及Prando 2015)。最常見的RCC變體係透明細胞RCC (ccRCC)，其佔所有RCC之75%。非透明細胞RCC (nccRCC)由多種組織學亞型組成，其中最常見的包括乳頭狀RCC (10%)及嫌色RCC (5%)。雖然在過去的20年裏，每年死於RCC之患者數目逐漸下降，但診斷為轉移性疾病之患者的5年存活率仍然係令人沮喪的11% (Noone等人 2018)。儘管最近的治療取得了進展，但腫瘤耐藥性及有限之延長生命療法表明需要額外的治療選項以改善晚期RCC患者之結果。 透明細胞 RCC (ccRCC)
對於晚期或轉移性ccRCC患者，治療范式在過去幾年中進展迅速(NCCN [腎癌v2.2021] 2021)。RCC為一種高度血管化腫瘤，且影響一些RCC類型中von Hippel-Lindau腫瘤抑制基因的遺傳改變導致VEGF及缺氧誘導因子1 (HIF-1)之表現增加，其為在此適應症中使用VEGF靶向劑提供科學依據。多項使用VEGF靶向劑之臨床試驗已顯示作為一線療法或作為一線或二線療法進展後之挽救療法在晚期RCC受試者中的臨床益處(Sutent® USPI、Cabometyx® USPI、Inlyta® USPI)。對VEGFR靶向劑之耐藥性包括替代血管生成路徑之活化，諸如MET信號傳導路徑(Shojaei等人 2010)及癌細胞之上皮間質轉化(EMT)表型的獲得(Landolt等人 2017，Bielecka等人 2014，Zhou等人 2016，Hammers等人 2010)。EMT允許上皮細胞脫離其典型生物結構，失去細胞間黏附，從而促進腫瘤細胞轉移。此外，腫瘤免疫微環境之變化可能導致VEGFR靶向TKI之耐藥性(例如，藉由增加免疫抑制性調節性T細胞之腫瘤浸潤[Treg]及PD-L1表現[Liu等人 2015])。TAM受體(例如，AXL及MER)在腫瘤細胞增殖、遷移、EMT及免疫抑制中發揮重要作用(Schoumacher及Burbridge 2017)。AXL之表現與ccRCC患者的較差預後相關(Zucca等人 2018)，且發現在舒尼替尼療法後會增加(Zhou等人 2016年)。
靶向免疫檢查點(諸如，PD-1或CTLA-4)之藥劑藉由活化抗腫瘤免疫系統亦在晚期ccRCC患者中顯示出臨床益處。納武單抗(抗PD-1 mAb)作為單藥療法或與伊匹木單抗(抗CTLA-4 mAb)組合係晚期ccRCC患者之標準護理療法(Opdivo® USPI、Yervoy® USPI)。此外，VEGFR-TKI與抗PD-1/PD-L1靶向劑之組合療法已展現出明顯優於單獨靶向任一此等路徑的單一療法的益處(Cabometyx®及Opdivo® USPI、Inlyta®及Keytruda® USPI；Bavencio®及Keytruda® USPI)。此外，IL-2細胞介素藥劑BEMPEG作為一線療法或二線療法在與納武單抗組合投與ccRCC受試者之第1階段研究中顯示出非常令人鼓舞的臨床活性，ORR率分別為71%及29% (Diab等人 2020)。 非透明細胞 RCC (nccRCC)
對於非透明細胞RCC (nccRCC)患者，尚未建立護理標準療法，因為其包含生物學上獨特的亞型(Zhang等人 2017)。治療建議包括作為單一療法或與抗PD-1/PD-L1 mAb組合之VEGFR靶向TKI，或與抗CTLA-4 mAb組合之抗PD-1/PD-L1 mAb。然而，由於在nccRCC (NCCN)中缺乏對此等方案之前瞻性評估，支援此等組合療法之臨床資料有限(NCCN [Kidney Cancer v2.2021] 2021)。此外，某些類型之nccRCC之反應率低於ccRCC (Tannir等人，2016年)。因此，晚期nccRCC患者需要新的治療選項，可能包括VEGFR靶向劑與PD-1/PD-L1靶向劑及諸如BEMPEG等其他免疫刺激細胞介素之組合療法。
總之，基於其藉由靶向RCC (VEGFR、MET)中涉及之主要信號傳導路徑且藉由靶向參與對腫瘤進行免疫反應調節之TAM家族激酶(AXL、MER)提供免疫許可微環境之作用機制，具有短半衰期之化合物1為一種理想的藥劑，用於對其與納武單抗在伊匹木單抗或BEMPEG存在或不存在下的組合作為治療晚期RCC患者之潜在的新治療選項進行評估。 2. 去勢抵抗性***癌 (CRPC) 之化合物 1 組合療法
***癌為全球第四大確診惡性腫瘤，僅次於肺癌、乳癌及結腸直腸癌(Bray等人 2018)。其係全球男性中最常見的癌症，亦係美國癌症死亡的第二大原因(Bashir 2015，美國癌症統計工作組 2018)。腺癌為最常見的組織學亞型，且通常與血清PSA升高相關。新發轉移性疾病(轉移性去勢敏感性***癌[CSPC])佔發達國家***癌之新病例的3-7%，且由於基於群體之PSA監測下降，其在美國的發病率可能會上升(Dall'Era等人 2018)。約三分之二患有放射學局限性疾病之男性藉由手術(根治性***切除術)或放射療法治愈。其餘男性將經歷由PSA升高、局部放射學復發及/或轉移性疾病預示的復發。
由於此疾病之雄激素依賴性，雄激素阻斷療法(ADT)係晚期或轉移性***癌之主要治療方法。去勢抵抗性***癌(CRPC)定義為在ADT期間或之後PSA升高或放射學進展。轉移性CRPC患者之治療選擇包括化療、免疫療法、雄激素信號傳導路徑受體抑制劑及放射性核素療法。與米托蒽醌加普賴松相比，多西他賽加普賴松化療在具有晚期激素難治性(去勢抵抗性)疾病之男性中顯示改良之OS (Tannock等人 2004)。相對於米托蒽醌，卡巴他賽(一種結合微管蛋白之紫杉烷)在先前用多西他賽治療之轉移性CRPC的男性中亦顯示改良之OS (de Bono等人 2010)。最近，卡巴他賽在之前用多西他賽及阿比特龍或多西他賽及恩雜魯胺治療的mCRPC患者中表現出超過雄激素信號傳導靶向治療(阿比特龍或恩雜魯胺)的優越性(de Witt等人 2019)。
靶向雄激素受體(AR)信號傳導路徑之新穎激素療法(NHT)阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺及達洛魯胺之研究已顯示對轉移性CRPC之療效(NCCN [Prostate Cancer v1.2021] 2021)。阿比特龍已批准與普賴松組合用於治療轉移性CRPC，無論是在用多西他賽治療後及治療前。在多西他賽後轉移性CRPC環境中，與安慰劑/普賴松以及中位放射學PFS相比，阿比特龍/普賴松改良了中位OS (de Bono等人 2011)。類似地，在多西他賽前轉移性CRPC環境中，與安慰劑/普賴松相比，阿比特龍/普賴松改良了中位OS及中位放射學PFS (Ryan等人 2015，Ryan等人 2013)。在多西他賽後環境中，與安慰劑相比，恩雜魯胺改良了中位及中位放射學PFS (Scher等人 2012)。在多西他賽前環境中，與安慰劑相比，恩雜魯胺改良了中位OS及中位放射學PFS (Beer等人 [Eur Urol] 2017，Beer等人 2014)。
在原發性及轉移性***癌中觀測到MET之顯著表現(Pisters等人 1995，Humphrey等人 1995)，有證據表明與淋巴結轉移或原發性腫瘤相比，骨轉移中之表現量較高(Knudsen等人 2002，Zhang等人 2010)。在***癌中亦觀測到HGF (MET之配位體)的過度表現(Zhu及Humphrey 2000)，且CRPC中HGF血漿含量升高與OS降低相關(Humphrey等人 2006)。
來自臨床前研究之資料表明，HGF及MET均由***組織中雄激素信號傳導路徑調節。此兩種蛋白質在雄激素敏感性***癌之異種移植模型中均以低水準表現，但在CRPC模型中上調(Humphrey等人 1995，Verras等人 2007)。雄激素停用後，雄激素敏感性腫瘤細胞中之MET表現顯著增加(Humphrey等人 1995；Verras等人 2007)。在CRPC之臨床前模型中，去勢後投與MET激酶抑制劑降低腫瘤細胞增殖(Tu等人 2010)。此等觀測結果表明MET信號傳導的上調可能與***癌中雄激素抑制抗性相關且有助於其出現。此外，血漿或尿液中升高之VEGF與較短的OS相關(Bok等人 2001，George等人 2001)。VEGF可藉由與神經纖毛蛋白1結合而在激活腫瘤細胞中之MET路徑中發揮作用，神經纖毛蛋白1在***癌中經常上調，且似乎在共受體錯合物中激活MET (Zhang等人 2010)。此外，靶向VEGF信號傳導路徑之藥劑已在CRPC受試者中顯示活性(Michaelson等人 2014，Aragon-Ching等人 2009)。
靶向CTLA-4 (Kwon等人 2014，Beer等人 [J Clin Oncol] 2017)或PD-1/PD-L1路徑之免疫檢查點抑制劑單藥療法迄今為止尚未成功改善晚期mCRPC患者的臨床結果(Kim等人 2018)。然而，評估CTLA-4抑制劑伊匹木單抗在***癌中之免疫學影響的研究指出PD-l/PD-L1路徑之上調係作為腫瘤免疫逃避之補償機制(Gao 等人 2017)，表明用CTLA-4及PD-1/PD-L1抑制劑的組合治療具有臨床獲益的潜力。為此，在第2階段CheckMate 650試驗中，在mCRPC患者中評估納武單抗及伊匹木單抗之組合，從而提供令人鼓舞的結果(Sharma等人 2020)。在化療前及化療後群組中招募及評估研究受試者(每個群組n=45)，使得各自的ORR為25%及10%，每個群組中報告2個CR (6.3%)。兩個群組中之中位OS分別為19.0及15.2個月。
總之，化合物1為一種多靶向TKI，不僅靶向VEGFR2及MET，亦靶向與實體瘤(包括***癌)相關的其他激酶。由於化合物1可能具有靶向轉移性CRPC患者中發現之多種TKI耐藥性路徑的能力，因此其可能為該患者群體提供替代治療方法。 3. 尿路上皮癌之化合物 1 組合療法
尿路上皮癌(膀胱癌)係美國第六大最常見癌症，亦係全球第十大最常見癌症。2018年，全球報告了膀胱癌的約594,000例新病例及200,000例死亡病例(Bray等人 2018)。含鉑組合化療(例如，順鉑/吉西他濱或卡鉑/吉西他濱或胺甲蝶呤/長春鹼/阿黴素/順鉑[MVAC])係晚期或轉移性尿路上皮癌患者之標準一線療法(Bellmunt等人 2011；NCCN [Bladder Cancer] 2021)。對於在一線含鉑化療後達到放射學反應或疾病穩定之受試者，可使用PD-L1 ICI阿維魯單抗的維持治療(BAVENCIO® USPI)。對於不能耐受含鉑化療且腫瘤組織上高表現PD-L1之受試者，單一藥劑ICI (帕博利珠單抗[KEYTRUDA ® USPI]或阿特珠單抗[TECENTRIQ ® USPI])係一線治療選擇。對於含鉑化療後進展之患者，二線療法包括單一藥劑ICI療法，具有納武單抗(OPDIVO® USPI)、帕博利珠單抗(KEYTRUDA® USPI)或阿維魯單抗(BAVENCIO® USPI)；或化療(NCCN [Bladder Cancer] 2021)。Enfortumab (一種nectin-4定向抗體及微管抑制劑偶聯物(ADC))已基於腫瘤反應率獲得FDA的加速批准，用於先前在新輔助/輔助、局部晚期或轉移性環境中接受過PD-1/PD-L1 ICI及含鉑化療之局部晚期或轉移性UC成年患者(PADCEV™ USPI)。Erdafitinib (一種小分子激酶抑制劑)已基於腫瘤反應獲得FDA加速批准，用於治療具有FGFR3或FGFR2基因改變，且在先前含鉑化療中之至少一種線期間或之後發生進展的晚期UC患者，含鉑化療包括在12個月內之新輔助或輔助含鉑化療(BALVERSA™ USPI)。
在CheckMate 032研究中，與伊匹木單抗組合之納武單抗亦已在基於鉑之治療前局部晚期或轉移性UC受試者中進行了評估(Sharma等人 2019)。投與兩種不同的組合給藥方案：NIVO3+IPI1 (納武單抗單一療法維持後，每3週一次納武單抗3 mg/kg +伊匹木單抗1 mg/kg，共四次劑量；n=104)或NIVO1+IPI3 (納武單抗單一療法維持後，每3週一次納武單抗1 mg/kg加伊匹木單抗3 mg/kg，共四次劑量；n=92)。NIVO3+IPI1及NIVO1+IPI3治療組對應的回應率分別為26.9% (7.7% CR)及38.0% (6.5% CR)，且中位PFS分別為2.6及4.9個月。NIVO3+IPI1組之中位OS為7.4個月，NIVO1+IPI3組為15.3個月。與NIVO1+IP3組相比，NIVO3+IPI1組之治療相關的3級或4級AE在數值上較低(分別為30.8%及39.1%)，治療相關的SAE亦係如此(分別為25.0%及27.2%)。
靶向VEGFR及MET信號傳導路徑之小分子激酶抑制劑以及類似於化合物1之TAM激酶在局部晚期或轉移性UC患者中作為單一藥劑療法及與ICI組合作為基於鉑之化療進展後的挽救治療已顯示出臨床益處及可接受之安全性(Apolo等人 [Lancet Oncol] 2020, Apolo [J Clin Oncol]等人 2020)。
與納武單抗組合之IL-2細胞介素藥劑BEMPEG已在1/2階段臨床研究中進行了評估，該研究招募了34名患有順鉑不合格疾病或拒絕此類化療的受試者(PIVOT-02, NCT02983045; Siefer-Radtke等人 2019)。在該研究之中期分析中，在23名可評估受試者中，總ORR為48% (順鉑不合格人群為44%，拒絕一線標準護理療法之受試者為55%)，CR率為19%。在78%之受試者中觀測到腫瘤縮小，且無論PD-L1表現狀態如何，均觀測到反應。此等初步的令人鼓舞的結果促使啟動一項正在進行之第2階段之研究，該研究在1L順鉑不合格UC受試者中評估BEMPEG與納武單抗之組合，該等受試者之腫瘤的PD-L1表現低(PIVOT-10，NCT03785925)。
觀測到之VEGFR靶向TKI與納武單抗組合以及納武單抗與BEMPEG組合之臨床活性保證在未經ICI治療過以及經歷過ICI的UC受試者中評估化合物1與納武單抗及BEMPEG之三藥組合。 研究治療劑量之基本原理
努力確定作為單一藥劑及與PD-L1抑制劑阿特珠單抗組合的化合物1之MTD/RD目前正在第1階段FIH化合物1-001研究中進行。截至2021年4月評估的單一藥劑化合物1之最高劑量水準為每天140 mg (qd)，且與阿特珠單抗組合之化合物1的最高劑量為80 mg qd。在招募參加單一藥劑療法及阿特珠單抗組合療法群組之受試者中，隨著疾病長期穩定及腫瘤消退已觀測到令人鼓舞的初步臨床活性。
納武單抗及伊匹木單抗為批准的治療多種腫瘤適應症之療法，無論是作為單一藥物抑或組合療法。類似地，對劑量為0.006 mg/kg IV q3w之BEMPEG與納武單抗組合治療進行了評估，且兩種藥劑之間未觀測到重叠毒性。將投與該劑量以用於包括本研究中之BEMPEG的組合治療方案。 在骨轉移的 Mcrpc 受試者中進行骨掃描之前劑量保持之基本原理
骨轉移係晚期***癌之一種非常常見的表現，且與較差之疾病預後相關。因此，針對擴散型骨病的mCRPC患者之新療法代表未滿足的醫療需求。然而，已發現在進行骨掃描時抗血管生成藥劑對治療成骨性骨病變佔優勢之患者的評估可能會受到對成骨細胞中99-Tc吸收的干擾混淆(Saylor等人 2012)。對接受過VEGFR-TKI舒尼替尼之男性的評估顯示，骨掃描反應確定的改善與其他疾病進展量測(亦即，PSA及CT)之間存在不一致。在本研究中，為了避免化合物1對骨掃描的99-Tc吸收的潜在干擾作用，具有轉移性骨病灶之群組擴展階段中之mCRPC受試者(群組3)將需要在接受定期骨掃描檢查前保持化合物1至少7天。該劑量保持的目的係允許化合物1被洗掉，從而减輕其對骨掃描之影響，且允許更準確地評估對mCRPC受試者骨病灶的治療效果。 目標及終點
本研究之目的係評估化合物1與腫瘤免疫藥劑納武單抗(雙藥)、納武單抗/伊匹木單抗(三藥)，及納武單抗/bempegaldesleukin (三藥)之組合在患有晚期生殖泌尿道癌症之受試者中的安全性、耐受性、PK、藥效學及療效。 劑量遞增階段(化合物1組合療法)： 主要目標係： ●    確定組合療法之安全性及最大耐受劑量(MTD)及/或推薦劑量(RD)。 次要目標係： ●    根據不良事件(AE)及嚴重不良事件(SAE) (包括免疫相關不良事件(irAE))之發生率及嚴重程度，評估組合療法的安全性。 ●    評估化合物1及其潜在代謝物在組合療法中給予時每日口服投與的血漿藥物動力學(PK)。 探索目標係： ●    確定由研究者根據RECIST 1.1評估之客觀反應率(ORR)。 ●    確定由研究者根據RECIST 1.1評估之反應持續時間(DOR)。 ●    確定由研究者根據RECIST 1.1評估之無進展生存期(PFS)。 ●    為了評估化合物1與組合藥劑之間的藥物相互作用。 ●    評估納武單抗、伊匹木單抗及BEMPEG在與化合物1的組合療法中給予時之PK。 ●    相對於初步安全性及療效結果評估化合物1之PK與選定生物標記之間的關係。 ●    評估納武單抗、伊匹木單抗及BEMPEG在與化合物1組合投與時之免疫原性 群組擴展階段(化合物1單藥療法及組合療法)： 主要目標係： ●    藉由估計在使用單一藥劑化合物1或組合療法治療之患有可量測疾病之受試者中的ORR來評估初步療效，如研究者根據RECIST 1.1評估。 ●    對於群組3 (mCRPC)：根據***工作組3 (PCWG3)標準由BIRC確定放射學PFS之持續時間(Scher等人 2016)。 次要目標係： ●    經由擴展群組內之治療小組之主要終點的描述性比較來確定組分的貢獻 ●    經由評估非嚴重AE及SAE (包括irAE)之發生率及嚴重程度來評估安全性 探索目標係： ●    確定由研究者根據RECIST 1.1評估之反應持續時間(DOR) ●    確定由研究者根據RECIST 1.1評估之具有可量測疾病之受試者的無進展生存期(PFS) ●    對於群組3 (mCRPC)：根據***工作組3 (PCWG3)標準由研究者確定由研究者確定放射學PFS之持續時間(Scher等人 2016) ●    對於群組3 (mCRPC)：確定至少3週後由第二次連續PSA評估確認的達到PSA自基線降低＞ 50%的受試者比例 ●    確定具有可量測疾病之受試者的ORR、DOR及PFS，如由盲法獨立放射學委員會(BIRC)根據RECIST 1.1對發起者確定的選定群組進行評估 ●    確定總生存期(OS) ●    進一步評估每日經口投與呈單一藥劑形式或組合療法中的化合物1之血漿PK ●    評估單獨投與時及在組合療法中對腫瘤及血液生物標記的影響 ●    對於群組3 (mCRPC)：評估對骨生物標記的影響 ●    評估納武單抗、伊匹木單抗及BEMPEG在以組合療法投與時之免疫原性 ●    評估化合物1與組合藥劑之間的藥物相互作用 研究設計
該第1b階段研究化合物1-002將評估化合物1與腫瘤免疫藥劑納武單抗(雙藥)、納武單抗+伊匹木單抗(三藥)，及納武單抗/BEMPEG (三藥)的組合在兩個階段的安全性、PK、藥效學及初步抗腫瘤活性。
在劑量遞增階段期間，將在晚期實體瘤受試者中確定每種化合物1組合療法(雙藥及三藥)的MTD/RD，此等受試者不存在壽命延長之療法或可用療法係無法忍受或不再有效的。在群組擴展階段期間，將招募生殖泌尿道癌症受試者參加腫瘤特異性擴展群組。對於每一擴展群組，受試者將隨機分為多個治療小組。根據治療分配，處於群組擴展階段之受試者將接受在第1階段FIH化合物1-001研究中確定的單一藥劑化合物1之MTD/RD、此研究之劑量遞增階段之組合方案的MTD/RD，或先前確立之納武單抗加伊匹木單抗或BEMPEG但沒有伴隨的化合物1之組合方案。基於自研究治療之第一劑以來的時間，將提供納武單抗及BEMPEG，最多2年。將投與伊匹木單抗最多4劑。
Figure 02_image035
所有參加的受試者均可接受研究治療，即使在放射學進展後亦如此，直至研究者認為該等受試者在臨床上不再受益於研究治療為止，除非其1)需要後續全身性抗癌治療或其他緊急的腫瘤導向的醫學干預以防止危及生命的併發症，2)經歷不可接受之毒性，或3)有任何其他終止治療之原因，如方案中所列。注：納武單抗及BEMPEG之最長允許治療期為2年，且伊匹木單抗4劑。
在如研究者所評估的根據RECIST 1.1的放射學進展後繼續治療可能發生在滿足以下所有標準的受試者中： ●    根據研究者醫學判斷的臨床益處 ●    Karnofsky表現狀態≥ 70% ●    不存在無法控制的治療相關AE ●    受試者在接受研究藥物方案之額外治療之前提供書面知情同意書。同意書主要內容的所有其他要素，包括對合理可預見之風險或不適的描述或其他替代治療選項，仍將適用。
臨床益處之評估應藉由關於受試者是否在臨床上惡化且是否不太可能自繼續研究藥物治療中獲得任何益處的臨床判斷來平衡。 劑量遞增階段
劑量遞增階段將招募晚期實體瘤受試者且遵循具有21天劑量限制毒性(DLT)評估期的標準3+3研究設計。將同時評估兩種不同的劑量遞增組合療法。 ●    群組A：化合物1 +納武單抗(雙藥) ●    群組B：化合物1 +納武單抗+伊匹木單抗(三藥)
每一組合療法將招募約12名受試者(總共n=約24)。在劑量遞增階段之化合物1起始劑量(劑量水準1 [DL1])將係源自首先進行的人類第1階段研究化合物1-001之安全劑量水準(亦即，一個低於MTD或RD之劑量水準)。與DL1相比，DL2將高一個劑量水準，而DL-1將低一個劑量水準。將不評估高於已確立之單一藥劑化合物1之MTD/RD的劑量水準。
一旦確定群組A (化合物1 +納武單抗)之化合物1 MTD/RD，將評估第三種治療組合療法。 ●    群組C：化合物1 (MTD/RD群組A) +納武單抗+BEMPEG
此組合療法將招募約6名受試者。由於已知納武單抗及BEMPEG之組合療法缺乏重叠毒性，化合物1起始劑量(DL1)將為針對組合療法化合物1 +納武單抗(劑量遞增群組A)確定的MTD/RD。若6名受試者中≤ 1名受試者在起始劑量水準下經歷DLT，則該劑量水準將被視為化合物1 +納武單抗+ BEMPEG組合療法之MTD/RD。若兩名或更多受試者在DLT評估期間經歷DLT，則將評估化合物1與納武單抗及BEMPEG的組合之較低劑量水準。 劑量遞增群組： 群組 A ：化合物 1 + 納武單抗 ( 雙藥 )
將對每天口服一次(PO qd)之化合物1與每三週靜脉內投與(360 mg；IV q3w)的固定劑量的納武單抗的組合進行評估。
Figure 02_image037
群組 B ：化合物 1 + 納武單抗 + 伊匹木單抗 ( 三藥 )
將對化合物1 (PO qd)將與納武單抗(3 mg/kg q3w)及伊匹木單抗(1 mg/kg IV q3w × 4劑量)的組合進行評估。在受試者按照q3w時程完成4劑納武單抗後，將以480 mg IV q4w之固定劑量繼續納武單抗給藥。
Figure 02_image039
群組 C ：化合物 1 + 納武單抗 + BEMPEG ( 三藥 )
將對化合物1 (PO qd)將與固定劑量的納武單抗(360 mg IV q3w)及BEMPEG (0.006 mg/kg IV q3w)的組合進行評估。
Figure 02_image041
3+3 劑量遞增研究設計：
將使用標準「3+3」研究設計來將晚期實體瘤受試者歸入劑量遞增群組A及B中。此設計將用於確定在與納武單抗(群組A)及納武單抗+伊匹木單抗(群組B)組合給予時化合物1之MTD/RD及最大投與劑量(MAD)。群組A及B中之劑量遞增可同時開始。此兩個群組之化合物1的起始劑量將為安全劑量(亦即，至少一個低於MTD/RD之劑量水準，其源自正在進行的FIH第1階段研究化合物1-001，如由該研究的群組審查委員會確定)。若3名受試者中0名或6名受試者中1名經歷DLT，則可進行至下一群組的劑量遞增(如下定義)。
在已確定化合物1與納武單抗組合之群組A中的MTD/RD之後，將招募六名受試者參加群組C。化合物1起始劑量將為群組A之MTD/RD。若在此6名受試者中沒有發生DLT，則化合物1之評估的劑量水準將為群組C之MTD/RD。若此組合療法群組中之6名受試者中有超過1名受試者經歷DLT，則群組C中之化合物1劑量可能發生遞减。群組C中以較低劑量的化合物1進行的招募將遵循3+3設計直至已確定MTD/RD。
化合物1-002群組審查委員會將在21天劑量限制毒性評估期(DLT期)結束時審查包含至少3名受試者之群組的所有可用安全性及PK資料。所評估的化合物1與納武單抗(群組A)或納武單抗+伊匹木單抗(群組B)的組合之劑量水準將不超過單一藥劑化合物1之MTD/RD。所評估的化合物1與納武單抗+ BEMPEG (群組C)的組合之劑量水準將不超過群組A之MTD/RD。下表提供劑量遞增决策規則。 化合物 1 組合療法劑量遞增群組之决策規則
當前群組中具有DLT (第1-21天)之受試者數目 劑量遞增决策規則
3名中之0名 在下一較高劑量水準下加入3名受試者。
3名中之1名 在當前劑量水準下再加入3名受試者。
6名中之1名 在下一較高劑量水準下加入3名受試者。
3名中≥ 2名 劑量遞增將停止。此劑量水準將被宣布為MAD。 ●  可評估MAD與之前的MAD劑量水準之間的額外的劑量水準(參見下列「6名中之2名」)：
6名中≥ 2名 此劑量水準將被宣布為MAD。 ●  若只有3名受試者以先前的劑量水準進行治療，則額外3名受試者將在此先前的劑量水準下加入(亦即，低於MAD之一個群組)。若在此較低劑量水準下之不到總數的三分之一的受試者具有DLT，則可探索此劑量水準與MAD之間的劑量水準。 ●  若6名受試者已以先前的劑量水準(亦即，低於MAD之一個群組)進行治療且僅觀測到0或1個DLT，則可探索此劑量水準與MAD劑量水準之間的劑量水準。 ●  若群組審查委員會决定探索先前的劑量水準(亦即，低於MAD之一個群組)與MAD之間的劑量水準，則下一群組可能會按介於此劑量水準與MAD劑量水準之間的劑量水準歸類。
DLT，劑量限制毒性；MAD，最大投與劑量。 若群組審查委員會得出應在此劑量水準下獲得額外的安全性資料的結論，則可在任何正經評估的劑量水準下增添額外受試者(最多共12名受試者)。
DLT定義
劑量遞增群組之劑量限制毒性(DLT)將由群組審查委員會在審查每一群組之所有可用之安全性(AE)、如研究者提供之臨床實驗室測試及其他相關臨床發現及可用化合物1 PK資料後確定。在較高或較低劑量水準下開放新群組之决定要求獲得來自DLT評估期之安全性資料并自當前劑量水準群組中之所有受試者對其進行評估。DLT評估期定義為第1-21天。
DLT將定義為： ●    群組審查委員會認為任何治療出現的AE具有潜在臨床意義，使得化合物1之進一步劑量遞增將使受試者暴露於不可接受之風險 ●    任何相關≥ 3級AE，與化合物1、納武單抗、伊匹木單抗及BEMPEG作為單一藥劑使用或以組合療法使用時之已知安全性特徵相比，其嚴重程度及/或持續時間出乎意料，且無法藉由劑量調整(减少或保持/延遲)及足够的支援性護理進行管理，且需要永久停用化合物1及/或組合療法藥劑。 ●    由於與治療相關之AE，在DLT評估期間無法服用≥ 75%之計劃化合物1劑量 注：群組審查委員會可能會决定替換在DLT評估期間由於安全以外之原因(例如，撤回同意書、不順從、疾病進展、後勤問題)未能接受化合物1之總計劃劑量的至少75%之受試者。
以下AE將不為DLT： ●    可用醫療管理控制的暫時性輸注相關AE (例如，流感樣症狀、發燒)。 ●    燃瘤相關AE (例如，腫瘤部位處之局部疼痛、刺激)。 ●    群組審查委員會確定之任何3級AE (無論與研究治療的關係如何)都不太可能危及受試者之安全且消退為≤ 1級，或以適當的支援性護理(包括短劑量延遲或劑量减少)控制。實例可包括預期使用化合物1或組合療法藥劑之單一藥劑療法中發生之可管理事件(例如，高血壓、低血壓、皮膚毒性、頭痛、噁心、疲勞、嘔吐、腹瀉)。 ●    超出正常範圍且不太可能與研究治療相關且沒有任何臨床相關性的單一實驗室值。
應注意，假定AE可歸因於研究藥物。在確定DLT時不會考慮與研究治療無關但可明確歸因於其他原因的AE。 確定最大耐受劑量或推薦劑量
在確定組合療法中之化合物1之MTD/RD時，亦將考慮最近出現的毒性之速率、嚴重程度及性質，及在所有劑量水準下的DLT評估期之後觀測到之終末器官毒性(亦即，心臟、腎臟、肝臟、中樞神經系統)。組合療法之化合物1之MTD將基於標準3+3劑量遞增設計，且將定義為最高評估劑量水準，在該劑量水準下，在DLT評估期間6名受試者中不超過1名經歷DLT。一旦群組審查委員會已確定每一組合療法方案之MTD/RD水準，若活躍受試者之最新劑量水準耐受良好，則較低劑量水準群組之活躍受試者可能會遞增至MTD/RD劑量水準。 研究治療管理
對於經歷DLT之受試者，將暫停組合研究治療直至毒性消退。若DLT不符合其他方案定義之治療中斷標準，則根據研究者的判斷且經發起者同意，將允許復原的受試者以比導致DLT之劑量低之一個劑量水準重新使用化合物1。若可耐受降低的化合物1劑量，則受試者可繼續此劑量水準的組合療法。
管理AE之許可研究治療修改包含化合物1之劑量减少或保持、BEMPEG之劑量减少或延遲及納武單抗及伊匹木單抗之劑量延遲。發起者通知後，可能允許組合療法群組中之受試者停止研究治療之組分以管理AE，且若認為安全且研究者相信受試者仍自研究治療中獲益，則繼續接受另一組分。允許藥物相關AE之治療繼續或延遲長達8週。若認為安全且研究者相信受試者仍自研究治療中獲益，經發起者批准後，可允許單一藥劑及組合療法治療的受試者治療繼續及延遲更長時間。即使研究治療保持或延遲，腫瘤評估仍應按照方案繼續進行。
若研究者認為受試者繼續經歷臨床益處超過風險，則允許受試者繼續接受納武單抗及BEMPEG長達2年(基於研究治療之第一次劑量以來的時間)且接受伊匹木單抗至多4劑。 研究訪視
劑量遞增階段之受試者將在研究期間去往診療所進行研究評估如下： ● 治療前 時期 ( 篩選 ) ：受試者將同意且經歷篩選及基線評估是否符合研究資格。 ● DLT 評估期 ( 第 1-21 天 ) ：受試者將接受研究治療，且劑量限制毒性將由群組審查委員會在審查所有可用資料後確定，且在以上定義。 ● 治療擴展期：受試者將繼續治療且將監測安全性(包括實驗室評估)及毒性迹象。在不存在根據RECIST 1.1之放射學PD及不可接受之毒性的情况下，受試者可繼續接受化合物1治療。納武單抗及BEMPEG治療限制為最大持續時間2年(基於研究治療之第一次劑量以來的時間)，而伊匹木單抗治療限制為最多4劑。
若研究者認為受試者仍自研究治療中獲得臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處超過潜在風險，則可在有放射學進展後繼續治療(參見上文的超越進展之治療的標準)。臨床判斷應該用於允許治療超越放射學進展。在放射學進展時具有臨床顯著症狀惡化之受試者可能不適合進一步治療。應考慮延遲抗腫瘤免疫反應之可能性：免疫調節療法報告了在同一成像時間點腫瘤病灶大小减少及增加的混合反應，或在達到放射學反應之前出現新病灶。 ● 治療後時期：○    治療後隨訪：兩次治療後安全性隨訪將發生在在决定停止研究治療之日期後30 (+14)天[FU-1]及100 (+14)天[FU-2]。若導致研究治療停止之相關AE或相關SAE在100天的隨訪中持續存在，則應進行追踪直至認為其已消退或不可逆轉。兩次隨訪均應本人進行。 ○    延長隨訪(FU-2後每12週(± 14天))：在治療後隨訪之後，將繼續跟踪每位受試者之生存及接受無方案抗癌療法(NPACT)之情况。研究者(或指定人員)將在第二次治療後隨訪(FU-2)後每12週與受試者聯繫一次，直至受試者死亡、撤回此類聯繫同意書或發起者决定停止收集此等供研究資料。生存訪視可當面或藉由電話進行。
在研究安全性訪視(SSV)期間，至少每3週(亦即，相隔不超過3週)將對接受組合療法之受試者進行安全性評估，無論是否計劃免疫療法輸注。對於經指派接受化合物1 +納武單抗+伊匹木單抗之受試者，在該等受試者已完成其伊匹木單抗治療後，SSV間隔將更改為至少每4週一次(亦即，相隔不超過4週)。SSV之間的成像、PK、免疫原性及生物標記評估可能需要額外的研究訪視。 群組擴展階段
一旦建立劑量遞增階段(群組A、B及C)之每一化合物1組合療法的MTD/RD，群組擴展階段將開始。群組擴展階段將進一步表徵化合物1與納武單抗、納武單抗+伊匹木單抗及納武單抗+BEMPEG之組合療法的安全性、耐受性及初步療效。將招募生殖泌尿道癌症受試者參加以下類型的腫瘤特異性擴展群組：透明細胞腎細胞癌(ccRCC，局部晚期或轉移性疾病之一線及二線)、轉移性去勢抵抗性***癌(mCRPC，NHT後二線)、尿路上皮癌(UC、未經ICI治療過及經歷過ICI)及非透明細胞腎細胞癌(nccRCC，晚期或轉移性疾病之一線)。每一擴展群組將具有多個治療小組，受試者將隨機分組至此等治療小組中。為了更好地瞭解化合物1組合療法之藥劑之個體貢獻，擴展群組的治療小組亦可包括以下組合療法：納武單抗+伊匹木單抗、納武單抗+BEMPEG及單獨的化合物1。將同時評估腫瘤特異性擴展群組中之治療小組。將使用腫瘤類型內之隨機分組來最小化治療小組之間的潜在不平衡。
所有招募的受試者均可接受研究治療直至存在每一研究者評估之RECIST 1.1之放射學進展或不可接受之毒性，且若研究者認為受試者仍然受益於治療且繼續治療之益處大於風險，則允許受試者在放射學進展之後繼續接受研究治療(上文描述了超越進展之治療的具體標準)。將基於研究治療之第一次劑量以來的時間提供化合物1、納武單抗及BEMPEG最多2年。將投與伊匹木單抗最多4劑。 群組擴展階段概述 腫瘤特 異 性 擴展 群組(精確/估計方法) a
Figure 02_image043
ccRCC，透明細胞腎癌；ICI，免疫檢查點抑制劑；mCRPC，去勢抵抗性***癌；nccRCC，非透明細胞RCC；UC，尿路上皮癌。 a群組擴展群組將具有3至5個獨立的將同時進行評估的治療小組。受試者將藉由隨機分組而均勻分配至腫瘤特異性擴展群組內之開放治療小組。獨立治療小組的招募可暫停或關閉(例如，當治療小組滿足其計劃招募時)，而群組中之其餘治療小組繼續招募。 具有腫瘤群組及治療小組之擴展階段
群組# 腫瘤類型 隨機分組 a ( 招募率 ) b 治療小組
1 c ccRCC 1L 1:1:1:1:1 (40:40:40:40:40) 小組1：化合物1 +納武單抗 小組2：納武單抗+伊匹木單抗 小組3：化合物1 +納武單抗+伊匹木單抗 小組4：納武單抗+ BEMPEG 小組5：化合物1 +納武單抗+ BEMPEG
2 ccRCC 2L 1:1:1 (30:40:40) 小組1：化合物1 小組2：化合物1 +納武單抗 小組3：化合物1 +納武單抗+ BEMPEG
3 mCRPC 1:1:1 (30:40:40) 小組1：化合物1 小組2：化合物1 +納武單抗 小組3：化合物1 +納武單抗+伊匹木單抗
4 UC (未經ICI治療過) 1:1:1 (30:40:40) 小組1：化合物1 小組2：化合物1 +納武單抗 小組3：化合物1 +納武單抗+ BEMPEG
5 UC (經歷過ICI) 1:1:1 (30:40:40) 小組1：化合物1 小組2：化合物1 +納武單抗 小組3：化合物1 +納武單抗+ BEMPEG
6 nccRCC 1L 1:1:1:1 (30:40:40:40) 小組1：化合物1 小組2：化合物1 +納武單抗 小組3：化合物1 +納武單抗+伊匹木單抗 小組4：化合物1 +納武單抗+ BEMPEG
1L，一線；2L，二線；BEMPEG，bempegaldesleukin；ccRCC，透明細胞腎細胞癌；CRPC，去勢抵抗性***癌；ICI，免疫檢查點抑制劑；nccRCC，非透明細胞腎細胞癌；UC，尿路上皮癌。 a受試者將均勻隨機分配至相應群組中的開放治療小組中。治療小組可能會由於安全性問題或無效性分析而暫停，或可能會由於已達到該小組的總招募量而關閉。 b招募率代表群組中每一治療組小的計劃招募。 c群組1沒有單一藥劑化合物1治療小組，因為已批准的有效療法可用於該腫瘤類型及治療線。
群組擴展階段研究設計
多治療小組腫瘤特異性擴展群組將招募受試者直至達到目標樣本量。發起者可自行决定隨時開放或關閉腫瘤特異性擴展群組或治療小組的招募。受試者將均勻隨機分配至相應群組中的開放治療小組中。 研究治療管理
若出現不可接受之毒性或需要進行後續全身性抗癌治療，則必須停止研究治療。
管理AE之許可研究治療修改包含化合物1之劑量减少或保持、BEMPEG之劑量减少或延遲及納武單抗及伊匹木單抗之劑量延遲。發起者通知後，可能允許組合療法群組中之受試者停止研究治療之組分以管理AE，且若認為安全且研究者相信受試者仍自研究治療中獲益，則繼續接受另一組分。允許藥物相關AE之治療繼續或延遲長達8週。若認為安全且研究者相信受試者仍自研究治療中獲益，經發起者批准後，可允許單一藥劑及組合療法治療的受試者的治療保持及延遲更長時間。
若研究者認為受試者繼續經歷臨床益處超過風險，則允許受試者繼續接受納武單抗及BEMPEG長達2年(基於研究治療之第一次劑量以來的時間)及接受伊匹木單抗至多4劑。若受試者沒有經歷臨床益處的損失或滿足中斷標準，則化合物1沒有最大治療持續時間。 研究訪視
擴展群組中每一受試者之治療過程將由以下時期組成： ● 治療前時期：受試者將同意且經歷篩選及基線評估以有資格參與研究。 ● 治療期：將對受試者進行治療并監測其安全性(包括實驗室評估)及毒性迹象。在不存在根據RECIST 1.1之放射學PD及不可接受之毒性的情况下，受試者可繼續接受化合物1治療。納武單抗及BEMPEG治療限制為最大持續時間2年(基於研究治療之第一次劑量以來的時間)，而伊匹木單抗治療限制為最多4劑。
若研究者認為受試者仍接受研究治療中的臨床益處，且繼續研究治療之潜在益處超過潜在風險，則在放射學進展後治療(參見上文超越進展之治療的標準)。臨床判斷應該用於允許治療超越放射學進展。在放射學進展時具有臨床顯著症狀惡化之受試者可能不適合進一步治療。應考慮延遲抗腫瘤免疫反應之可能性：免疫調節療法報告了在同一成像時間點腫瘤病灶大小减少及增加的混合反應，或在達到放射學反應之前出現新病灶。 ● 治療後時期：○    治療後隨訪：兩次治療後安全性隨訪將發生在在决定停止研究治療之日期後30 (+14)天[FU-1]及100 (+14)天[FU-2]。若導致研究治療停止之相關AE或相關SAE在100天的隨訪中持續存在，則應進行追踪直至認為其已消退或不可逆轉。兩次隨訪均應本人進行。 ○    延長隨訪(FU-2後每12週(± 14天))：在治療後隨訪之後，將繼續跟踪每位受試者之生存及接受NPACT之情况。研究者(或指定人員)將在第二次治療後隨訪(FU-2)後每12週與受試者聯繫一次，直至受試者死亡、撤回此類聯繫同意書或發起者决定停止收集此等供研究資料。生存訪視可當面或藉由電話進行。
在研究安全性訪視(SSV)期間，至少每3週(亦即，相隔不超過3週)將對接受組合療法之受試者進行安全性評估，無論是否計劃免疫療法輸注。對於進指派接受包括伊匹木單抗之組合方案的受試者，在該等受試者完成前4次納武單抗劑量後，SSV間隔將更改為至少每4週一次(亦即，相隔不超過4週)。SSV之間的成像、PK、免疫原性及生物標記評估可能需要額外的研究訪視。 研究委員會
發起者將與以下委員會接洽以審查此研究的安全性、PK及療效資料： ●    群組審查委員會將審查劑量遞增之資料。在劑量遞增階段期間，群組審查委員會將審查每一群組之安全性資料以及所有受試者之所有可用安全性及PK資料，以確定DLT且提出劑量遞增建議。群組審查委員會亦將審查所有可用的安全性及PK資料以確定每一治療方案之MTD/RD。群組審查委員會將包括發起者之醫療監測及/或藥品安全醫師、首席醫療官及/或臨床開發負責人，及參與劑量遞增階段的主要研究者。 ●    研究監督委員會(SOC)將定期監測群組擴展階段中之受試者的安全性及抗腫瘤活性。該委員會將由發起者之醫療、安全及生物統計人員及選定的研究者組成，該等研究者為所登記腫瘤類型之治療方面的專家。SOC成員可包括群組審查委員會的成員。 ●    發起者之執行安全委員會(ESC)將對已識別的潜在安全信號進行監督。安全審查之結果將指導對方案入圍標準及評估的潜在修訂。 ●    可建立盲法獨立放射學委員會(BIRC)，以集中、盲法及獨立的方式評估試驗受試者之腫瘤掃描及先前放射史資料。 受試者數目
劑量遞增階段期間將招募約30名受試者，其中招募約12名受試者參加三種組合療法(群組A-C)中之每一者。
群組擴展階段期間將招募約790名受試者： 群組1為~200名受試者(ccRCC，1L，5個治療小組)，及群組2-5各~110名受試者(RCC 2L，mCRPC，UC未經ICI治療過及經歷過ICI；各3個治療小組)，及群組6為~150名受試者(nccRCC；4個治療小組)。
對於劑量遞增階段，將有約9個站點參與，而對於群組擴展階段，全球將有約140個站點參與。 招募估計及給藥資訊
劑量遞增階段(3+3設計)
群組 腫瘤類型 化合物1 (PO qd) 納武單抗 (IV q3w) 伊匹木單抗IV (IV q3w) BEMPEG (IV q3w) 招募 N ~ 36
A 實體瘤 TBD mg 360 mg - - 6 – 12
B 實體瘤 TBD mg 3 mg/kg a 1 mg/kg (4劑) - 6 – 12
C 實體瘤 TBD mg 360 mg - 0.006 mg/kg ~ 6
群組擴展階段(精確/估計方法)
群組(腫瘤) 隨機分組 化合物1 (PO qd) 納武單抗(IV q3w) 伊匹木單抗 (IV q3w) BEMPEG (IV q3w) 招募N ~790
1 (ccRCC 1L) 小組1 TBD mg 360 mg - - 每一小組最多40名
小組2 - 360 mg 1 mg/kg (4劑) -
小組3 TBD mg 3 mg/kg a 1 mg/kg (4劑) -
小組4 - 360 mg - 0.006 mg/kg
小組5 TBD mg 360 mg - 0.006 mg/kg
2 (ccRCC 2L) 小組1 TBD mg - - - 最多30
小組2 TBD mg 360 mg - - 每一小組最多40名
小組3 TBD mg 360 mg - 0.006 mg/kg
3 (mCRPC) 小組1 TBD mg 。 - - 最多30
小組2 TBD mg 360 mg - - 每一小組最多40名
小組3 TBD mg 3 mg/kg a 1 mg/kg (4劑) -
4 (UC 未經ICI治療過) 小組1 TBD mg - - - 最多30名
小組2 TBD mg 360 mg - - 每一小組最多40名
小組3 TBD mg 360 mg - 0.006 mg/kg
5 (UC經歷過ICI) 小組1 TBD mg - - - 最多30名
小組2 TBD mg 360 mg - - 每一小組最多40名
小組3 TBD mg 360 mg - 0.006 mg/kg
6 (nccRCC 1L) 小組1 TBD mg - - - 最多30名
小組2 TBD mg 360 mg       每一小組最多40名
小組3 TBD mg 3 mg/kg a 1 mg/kg (4劑) -
小組4 TBD mg 360 mg - 0.006 mg/kg
1L，一線；2L，二線；BEMPEG，bempegaldesleukin；ccRCC，透明細胞腎細胞癌；mCRPC，轉移性去勢抵抗性***癌；ICI，免疫檢查點抑制劑；IV，靜脉內；nccRCC，非透明細胞腎細胞癌；PO，口服投與；q3w，每3週一次；qd，每天一次；TBD，待定；UC，尿路上皮癌。 a接受包含納武單抗及伊匹木單抗二者之組合療法的受試者將得到在前4劑中以3 mg/kg q3w基於體重之劑量投與的納武單抗的治療，其後納武單抗劑量將變為480 mg q4w之固定劑量。
目標群體
為了有資格參與研究，受試者必須符合所有納入標準且不符合任何排除標準。發起者不會允許此等合格標準之例外情況： 納入標準 ●    不可切除的、局部晚期或轉移性的細胞學或組織學證實的實體瘤： 劑量遞增階段： ●    患有不可切除或轉移性實體瘤之受試者且對於其不存在延長生命之療法，或可用療法係無法忍受或不再有效的。 群組擴展階段： 擴展階段之腫瘤群組如下：
納入標準 擴展群組
1b 群組1：ccRCC (1L)
1c 群組2：ccRCC (2L)
1d 群組3：mCRPC
1e 群組4：UC 未經ICI治療過
1f 群組5：UC經歷過ICI
1g 群組6：nccRCC (1L)
● 群組 1 (ccRCC ， 1L) ：患有不可切除的晚期或轉移性腎細胞癌且具有透明細胞組分之受試者，包括亦具有肉瘤特徵之受試者。 -     國際轉移性RCC資料庫聯盟(IMDC)標準定義的所有風險組 -     先前未對RCC進行全身性抗癌治療，但以下情况除外：若此類治療不包括靶向血管內皮生長因子(VEGF)或VEGF受體之藥劑，且若在輔助或新輔助療法之最後一次劑量後至少6個月發生疾病復發，則接受一次先前輔助或新輔助療法 ● 群組 2 (ccRCC ， 2L) ：患有不可切除的晚期或轉移性腎細胞癌且具有透明細胞組分之受試者，包括亦具有肉瘤特徵之受試者。 -     IMDC標準定義的所有風險組 -     在用免疫檢查點抑制劑組合療法進行治療期間或之後一定有放射學進展，該免疫檢查點抑制劑組合療法由PD-1/PD-L1靶向mAb及VEGFR-TKI或PD-1靶向mAb及CTLA-4 mAb組成作為研究治療前的前一線療法。先前用三藥療法(包括VEGFR-TKI、PD-1靶向mAb及CTLA-4 mAb)治療之受試者不合格。 -     對於不可切除的晚期或轉移性腎細胞癌，必須接受過不超過一種先前全身性抗癌療法 ● 群組 3 (mCRPC) ：患有***轉移性腺癌的男性(若腺癌係主要組織學，則允許有神經內分泌分化及其他組織學特徵)。 -     在給與一種且僅一種NHT (例如，阿比特龍、阿帕魯胺、達洛魯胺或恩雜魯胺)治療去勢敏感性局部晚期(T3或T4)或轉移性去勢敏感性***癌、M0 CRPC或mCRPC期間或之後一定會出現進展。 注：受試者可能在以前接受過針對轉移性去勢敏感性***癌之紫杉烷類化療，但沒有接受過其他批准或實驗性的 mCRPC 非激素全身性療法。-     雙側睪丸切除術或使用***釋放激素(GnRH)促效劑/拮抗劑進行的雄激素阻斷治療(手術或藥物閹割)，在篩選時血清睪酮≤ 50 ng/ dL(≤ 1.73 nmol/L) -     藉由以下兩個標準中之至少一個定義之研究入圍時的進展性疾病： a)    由3或4次連續評估中最少2個升高的PSA值定義之***特異性抗原(PSA)進展，其中評估之間的間隔至少為7天。注：若僅因PSA進展而合格，則篩選PSA值必須至少為2 ng/mL (2 ug/L)，且最早的合格值必須在基於簽署知情同意書(ICF)前不超過一年內抽取的血液樣本，其中治療***癌之全身性方案沒有改變；只要合格值不是最近的值，最多允許一個PSA减少。若研究實驗室係抽取受試者之先前PSA血液樣本之當地實驗室，則篩選當地實驗室PSA必須係最高的，或 b)   研究者評估的軟組織及/或骨胳中之放射學進展(PD) 注：若患有僅骨胳疾病之受試者符合所有資格標準，則該等受試者係允許的 ● 群組 4 (UC ，未經 ICI 治療過 ) ：患有組織學證實的、不可切除的、局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌(包括腎盂、輸尿管、膀胱或尿道)之受試者 -     IV期疾病(T4b、N0、M0；任何T、N1-N3、M0；任何T、任何N、M1) -     在先前一線基於鉑之組合療法期間或之後一定會出現進展。 -     對於不可切除的局部晚期或轉移性疾病，必須接受不超過1種先前線的全身性抗癌療法。 注：在完成輔助抗PD-(L)1治療後6個月內復發的受試者不合格 ● 群組 5 (UC ，經歷過 ICI) ：患有組織學證實的、不可切除的、局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌(包括腎盂、輸尿管、膀胱或尿道)之受試者 -     IV期疾病(T4b、N0、M0；任何T、N1-N3、M0；任何T、任何N、M1) -     在作為單藥療法、組合療法或維持療法給予之先前PD-1/PD-L1靶向免疫檢查點抑制劑療法期間或之後一定出現進展 -     對於不可切除的晚期或轉移性疾病，必須接受不超過2種先前線的全身性抗癌療法。 ● 群組 6 (nccRCC) ：患有以下亞型的不可切除的晚期或轉移性非透明細胞腎細胞癌之受試者：乳頭狀RCC (任何類型)、未分類的RCC、肉瘤樣RCC (≥ 50%之腫瘤具有肉瘤樣特徵)。 -     IMDC標準定義的所有風險組 不允許對RCC進行先前全身性抗癌療法，但以下情况除外：若在輔助或新輔助療法之最後一劑後至少6個月發生疾病復發，則允許一種先前輔助或新輔助療法。 ●    擴展群組1、2、4、5、6：根據由研究者確定之實體瘤1.1版(RECIST 1.1; Eisenhauer等人 2009)反應評估標準可量測的疾病。 注：若投與放射療法，可量測之疾病必須在放射場之外。擴展群組3 (mCRPC)不需要可量測的疾病來獲得進行研究之資格 ●    存檔腫瘤組織材料(若有)或新鮮腫瘤組織(若可安全獲得)。腫瘤組織樣本之具體要求將在藥效學/生物標記實驗室手册中描述。 ●    自與任何先前治療相關之不良事件中恢復至基線或≤ 1級CTCAE v5，除非AE不具有臨床意義及/或在支援性療法後穩定。例外之實例有2級神經病、脫髮、生理激素替代療法。 ●    在同意之日年滿18歲或以上。 ●    Karnofsky表現狀態(KPS) ≥ 70%。 ●    充分的器官及骨髓功能，基於在研究治療之第一劑前14天內滿足以下所有實驗室標準： ○    在篩選實驗室樣本收集2週內，在沒有顆粒球群落刺激因子支援之情况下絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/µL (≥ 1.5 10 9/L)。 ○    在篩選實驗室樣本收集2週內不輸血之情况下血小板≥ 100,000/mm 3(≥ 100 GI/L)。 ○    在篩選實驗室樣本收集前2週內不輸血之情况下血紅蛋白≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L)。 ○    國際標準化比值(INR) ≤ 1.5且活化部分凝血致活激酶時間(aPTT) ≤ 1.2 ×正常上限值(ULN)。 ○    丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天門冬胺酸轉胺酶(AST)及鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 3 ×ULN。 ▪     對於所有有骨轉移記錄的受試者：ALP ≤ 5 × ULN。(若可證明增加的主要係骨特異性ALP，則對於mCRPC受試者，ALP ≤ 10 ×ULN)。 ○    總膽紅素≤ 1.5 ×ULN (對於患有吉爾伯特病之受試者≤ 3 ×ULN)。 ○    血清肌酸酐≤ 1.5 × ULN或計算之肌酸酐清除率≥ 40 mL/min (≥ 0.67 mL/sec)。 ○    尿蛋白肌酸酐比值(UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol)肌酸酐或24小時尿蛋白＜ 1 g。對於UC受試者：≤ 2.0 mg/mg (≤ 226.4 mg/mmol)肌酸酐或24小時尿蛋白＜ 2 g。 ○    B型肝炎表面抗原(HBsAg)測試呈陰性 ○    C型肝炎病毒(HCV)抗體測試呈陰性，或HCV抗體測試呈陽性，隨後HCV RNA測試呈陰性且未進行抗HCV療法。注：僅對HCV抗體測試呈陽性之患者進行HCV RNA測試。 ●    能够理解及遵守方案要求，且必須簽署知情同意文件。 ●    性活躍的可孕受試者及其伴侶必須同意在研究過程中及(a)在最後一劑化合物1後1個月內及(b)對於女性在最後一劑納武單抗、伊匹木單抗或BEMPEG後5個月內使用高效避孕方法。亦需要額外的避孕方法，諸如屏障法(例如，保險套)。此外，男性必須同意在同一時期不捐獻***。 ●    有生育潜力之女性受試者在篩選時不得懷孕。除非滿足以下標準中之一者，否則認為女性受試者具有生育潜力：永久絕育(子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術)或停經後狀態記錄(定義為在沒有其他生物學或生理原因的情况下＞ 45歲的女性停經12個月。此外，＜ 55歲的女性之血清促卵泡激素[FSH]含量必須＞ 40 mIU/mL以確認更年期)。 注：文件處理可包括研究中心工作人員進行的醫療記錄審查、醫療檢查或病史面談。排除標準 ●    先前用化合物1、納武單抗、伊匹木單抗或靶向IL-2路徑之藥劑治療。注：針對局部晚期或轉移性疾病之先前PD-1/PD-L1及CTLA-4靶向療法允許用於群組2 (ccRCC 2L)及5 (UC [經歷過ICI])。 ●    對於群組2 (ccRCC 2L)、群組3 (mCRPC)、群組4及群組5 (UC)：在研究治療之第一次劑量前2週內接受過任何類型之小分子激酶抑制劑(包括研究性激酶抑制劑)。 ●    對於群組3 (mCRPC)：1週內接受過阿比特龍；10天內接受過環丙孕酮；或在研究治療之第一次劑量前2週內接受過氟他胺、尼魯他胺、比卡魯胺、恩雜魯胺或其他雄激素受體抑制劑。 ●    對於群組2 (ccRCC 2L)、群組3 (mCRPC)、群組4及群組5 (UC)：在研究治療之第一次劑量前4週內接受過任何類型的抗癌抗體或全身性化療。 ●    在研究治療之第一次劑量前2週內，任何用於治療研究中疾病之補充藥物(例如，草藥補充劑或中藥)。 ●    在第一次研究治療前2週內接受過放射線療法。第一次研究治療之前，受試者一定已自放射相關毒性(例如，放射相關性食管炎)中恢復(亦即，≤1級或處於基線)。 ●    除非用放射療法及/或手術(包括放射外科手術)充分治療且在研究治療之第一次劑量前至少4週穩定之已知的腦轉移或顱骨硬膜外疾病。 注：若病變在第一次劑量前4週內在放射學上穩定且根據研究者之判斷不需要進行治療，則在發起者批准後，偶然發現直徑＜ 1 cm的獨立腦損傷之受試者可能符合資格。 注：符合資格之受試者在研究治療之第一次劑量時必須無神經系統症狀且未接受皮質類固醇治療。允許使用穩定劑量的抗痙攣劑。 ●    用口服抗凝劑(例如，華法林、直接凝血酶及因子Xa抑制劑)及血小板抑制劑(例如，氯吡格雷)同時進行抗凝治療。 允許的抗凝劑為 i. 用於心臟保護的低劑量阿司匹林 ( 根據當地適用指南 ) 及低分子量肝素 (LMWH) 。 ii. 在沒有已知腦轉移的受試者中的 LMWH 治療劑量。 注：受試者必須在研究治療之第一次劑量前 3 天或 5 個半衰期內停用口服抗凝劑，以較長者為准。●    在隨機分組前30天內投與减毒活疫苗。 注：若可行，應在開始研究治療前至少2週投與SARS-CoV-2疫苗。 ●    受試者患有不受控制的、嚴重的間發或近期疾病，包括但不限於以下疾患： ○    不穩定或惡化的心血管疾病，包括但不限於以下： ▪     充血性心力衰竭紐約心臟協會3級或4級、不穩定型心絞痛、嚴重心律不整(例如，心室撲動、心室顫動、尖端扭轉型室速)，或篩選心臟超音波檢查或多門採集掃描(MUGA)顯示的射出分率≤ 45%。 ▪     不受控制的高血壓，其定義為儘管進行了最佳抗高血壓治療，但持續血壓(BP) ＞ 150 mm Hg收縮壓或＞ 90 mm Hg舒張壓。注：高血壓受試者必須在第一次劑量前7天內採用穩定的抗高血壓方案。 ▪     第一次劑量前12個月內發生中風(包括暫時性腦缺血[TIA])、心肌梗塞或其他缺血事件或肺栓塞(PE)。 ▪     第一次劑量前3個月內發生肺栓塞(PE)或深層靜脉栓塞(DVT)或先前有臨床意義的靜脉或非CVA/TIA動脉血栓栓塞事件，除非病情穩定、無症狀且在第一次劑量前至少3週用低分子量肝素(LMWH)或口服抗凝劑進行治療。注：不需要先前抗凝療法之受試者可能符合資格，但必須經過研究醫學監察員的討論及批准。 ○    胃腸道(GI)病症，包括與高風險的穿孔或瘻管形成相關之疾病： ▪     自外髒侵入胃腸道的腫瘤。 ▪     活動性消化性潰瘍疾病、發炎性腸道疾病、憩室炎、膽囊炎、症狀性膽管炎或闌尾炎，或急性胰臟炎。 ▪     6個月內出現腸、胃出口或胰腺或膽管的急性阻塞，除非阻塞原因得到明確處理且受試者無症狀。 ▪     第一次劑量前6個月內出現腹瘻、胃腸道穿孔、腸阻塞或腹腔內膿腫。 注：必須在第一次劑量前確認腹腔內膿腫完全愈合。 ○    第一次劑量前12週內出現有臨床意義之血尿、嘔血或咯血＞ 0.5茶匙(2.5 mL)紅血或其他明顯出血史(例如，肺出血)。 ○    空洞性肺部病變或已知的支氣管內疾病表現。 ○    侵入主要血管之病變，包括但不限於下腔靜脉、肺動脉或主動脉。 注：在發起者批准後，具有血管內腫瘤擴展之受試者可能符合資格。○    與先前免疫療法相關之危及生命的毒性史(例如，抗CTLA-4或抗PD-1/PD-L1治療或任何其他特異性靶向T細胞共刺激或免疫檢查點路徑之抗體或藥物，但用標準對策不太可能再次發生的疾病除外(例如，甲狀腺功能低下症) ○    其他具有臨床意義之病症，諸如： ▪     任何活動性、已知或疑似自體免疫性疾病。 注：允許招募患有 I 型糖尿病、僅需要激素替代之甲狀腺功能低下症、不需要全身治療之皮膚病 ( 諸如，白斑病、牛皮癬或脫髮 ) 或在沒有外部觸發的情况下預計不會復發的疾患之受試者。▪     隨機分組後14天內任何需要使用皮質類固醇(＞ 每日10 mg普賴松等效物)或其他免疫抑制藥物進行全身治療的疾患 。注：允許吸入、鼻內、關節內或局部使用類固醇。在沒有活動性自體免疫性疾病的情况下，允許腎上腺替代類固醇劑量 ＞ 每日 10 mg 普賴松等效物。亦允許針對過敏性疾患 ( 例如，造影劑過敏 ) 暫時短期使用全身性皮質類固醇。▪     需要全身抗微生物治療(抗生素、抗黴菌、抗病毒)之活動性感染。 注：允許預防性抗生素治療。▪     已知感染人類免疫缺陷病毒(HIV)或後天性免疫不全症候群(AIDS)相關疾病。 ▪     特發性肺纖維化、機化性肺炎、藥物導致之肺炎、特發性肺炎病史，或篩選胸部CT掃描顯示有活動性肺炎存在的證據 ▪     招募前一個月內已知或疑似感染SARS-CoV-2。注：要求證明受試者已自感染中康復才有資格參加招募 。▪     嚴重未愈合的傷口/潰瘍/骨折。 注：允許由腫瘤相關之皮膚損傷導致的未愈合的傷口或潰瘍。▪     吸收不良症候群。 ▪     藥理學上未補償的、有症狀的甲狀腺功能低下症。 ▪     中度至重度肝功能損害(肝功能分級B或C)。 ▪     血液透析或腹膜透析之要求。 ▪     實體器官或同種異體幹細胞移植史。 ▪     與先前免疫療法相關之危及生命的毒性史(例如，抗CTLA-4或抗PD-1/PD-L1治療或任何其他特異性靶向T細胞共刺激或免疫檢查點路徑之抗體或藥物)，但不太可能再次發生且用標準護理療法管理的疾病除外(例如，甲狀腺功能低下症) 1.    大手術傷口完全愈合必須在第一次劑量前至少2週發生且在小手術至少1週發生(注：腫瘤生檢應在第一次劑量前≥ 7天進行)。患有先前手術引起之臨床相關持續併發症的受試者不合格。 2.    在研究治療之第一次劑量前14天內每次心電圖(ECG)的由Fridericia公式計算之校正QT間期(QTcF) ＞ 480 ms。 注：若單張 ECG 顯示 QTcF 之絕對值 ＞ 480 ms ，則必須在初始 ECG 後 30 min 內以約 3 min 的間隔進行兩次額外的 ECG ，且 QTcF 之此三個連續結果之平均值將用於確定是否合格3.    精神疾病史可能會干擾遵守方案要求或給予知情同意的能力。 4.    懷孕或哺乳期的女性。 5.    無法吞咽研究治療調配物。 6.    先前確定的對研究治療調配物組分過敏或有過敏反應，及對單株抗體的嚴重輸注相關反應史。 7.    研究治療第一次劑量前2年內之任何其他活動性惡性腫瘤，但已明顯治愈的局部可治愈癌症除外，諸如基底或鱗狀細胞皮膚癌、淺表性膀胱癌，或***、宮頸或乳腺原位癌。 估計受試者參與時間
據估計，根據腫瘤類型及治療線，晚期實體瘤受試者可能接受平均約6-14個月的研究治療。該研究經設計以使受試者接受最多4劑伊匹木單抗，基於第一劑研究治療之日期接受納武單抗及BEMPEG最多2年并接受化合物1，只要受試者沒有經歷失去臨床益處或符合停藥標準。將跟踪受試者直至死亡、撤回同意書或發起者决定不再收集此等資料。 估計研究持續時間
據估計，該研究將需要約24至36個月來進行招募及治療受試者。在收集了足够的資料以充分評估包括OS在內之所有研究終點後，在發起者通知站點後，研究將在站點及不再有活躍受試者的國家視為完成。由於與假設之差異或由於全球COVID-19流行病對受試者招募及研究行為的其他態樣之影響，真實的研究持續時間可能更長或更短。 試驗結束
試驗結束定義為兩個日期中之較晚一個：對於剩下的最後一名受試者之最後一次訪視或程序之日期或獲得隨訪最後一名受試者所需之最後一個資料點的日期。 研究方案劑量 / 路徑 / 間隔 化合物 1 錠劑
化合物1錠劑將以20-mg及80-mg强度提供。錠劑應儲存在受控室溫下。受試者將每天口服一次(qd)研究藥物。
注：在化合物1劑量水準低於80 mg qd之情况下，將使用20 mg錠劑的倍數。在化合物1劑量水準高於80 mg之情况下，將使用80 mg錠劑及20 mg錠劑的組合。
不應壓碎或咀嚼化合物1錠劑。應指導受試者在服用化合物1之前至少2小時及服用後至少1小時內不要進食。受試者應伴著最少8 oz (240 mL)水口服其指定的化合物1劑量。 納武單抗
納武單抗將在診療所經約30分鐘以IV輸注形式投與。
納武單抗將以兩種給藥方案中之一種給予： ●    當與化合物1及/或BEMPEG組合給予時，每3週一次(q3w)給予360 mg ●    當與伊匹木單抗組合(有或沒有化合物1)給予時，前四劑為每3週一次(q3w)給予3 mg/kg。在前四劑完成且不再給予伊匹木單抗後，納武單抗將以480 mg之固定劑量經30 min以IV輸注形式投與，每4週一次(q4w)。
納武單抗之初始輸注將在沒有針對潜在輸注相關反應之預先用藥的情况下給予。初次輸注後允許進行針對輸注反應之預先用藥。不允許推注或IV推注納武單抗。 伊匹木單抗
納武單抗將在診療所經30分鐘以1 mg/kg之劑量以IV輸注形式投與，每3週一次(q3w)，最多4劑。初始輸注將在沒有針對潜在輸注相關反應之預先用藥的情况下給予。初次輸注後允許進行針對輸注反應之預先用藥。不允許推注或IV推注伊匹木單抗。 BEMPEG
BEMPEG將在診療所以0.006 mg/kg以IV輸注形式投與，q3w。
應仔細監測受試者在bempegaldesleukin投與期間的輸注反應。若受試者在bempegaldesleukin給藥後的幾天內出現≥ 2級輸注相關反應或低血壓，則可由研究者自行决定對受試者進行整夜或更長時段的監測。
由於BEMPEG投與後有形成低血壓的潜在風險，應考慮暫停包括利尿劑之抗高血壓藥物以及其他具有降壓特性之藥物(例如，用於良性***增生的α阻斷劑)，尤其係當療法涉及除噻嗪類利尿劑以外的多種抗高血壓藥物及類別時。正在服用具有抗高血壓作用之藥物來治療冠狀動脉疾病(例如，β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、硝酸鹽等)的研究受試者應該能够暫停此類藥物。若暫停抗高血壓藥物，則在BEMPEG之每一劑量前暫停不少於12小時且不超過48小時。如有臨床指征(例如，基於血壓監測結果)，可隨時在BEMPEG劑量之間重新使用抗高血壓藥物。 研究治療投與
化合物1之第一次劑量及IV研究治療之所有劑量將在研究地點投與。在化合物1之第一次劑量後，受試者應在每天大約相同的時間在診療所外服用後續化合物1劑量，且應遵守本節中描述之禁食要求。注：對於招募至群組擴展階段群組3 (mCRPC)之受試者，在任何預定的骨掃描之前，化合物1治療必須保持≥ 7天。
化合物1 +納武單抗組合療法： 在劑量遞增及群組擴展階段，向禁食受試者qd投與化合物1藥物。受試者亦將在研究地點在30分鐘內接受納武單抗(360 mg q3w)之IV輸注。在投與兩種藥劑的日期，應首先給予化合物1。組合療法給藥自第一次劑量之日開始(SSV1/第1天)且持續直至受試者終止研究治療。每次納武單抗IV輸注後，將在診療所監測受試者至少30分鐘。
化合物1 +納武單抗+伊匹木單抗組合療法： 在劑量遞增及群組擴展階段，向禁食受試者qd投與化合物1藥物。受試者亦將在研究地點接受納武單抗(3 mg/kg q3w × 4，隨後480 mg q4w)及伊匹木單抗(1 mg/kg q3w × 4)之IV輸注。在投與所有藥劑的日期，應首先給予化合物1，然後給予納武單抗且接著給予伊匹木單抗。在投與兩種IV藥劑的日期，應首先給予納武單抗，然後給予伊匹木單抗。納武單抗輸注(約30分鐘)後必須立即沖掉稀釋劑以在開始伊匹木單抗輸注前清洗納武單抗管線。第二次輸注將始終係伊匹木單抗研究藥物(約30分鐘輸注)，且將在沖洗輸注管、更換過濾器及觀測受試者以確保沒有發生輸注反應後開始。兩次輸注之間的時間預計為至少30分鐘(自納武單抗輸注結束至伊匹木單抗輸注開始)。組合療法給藥在第一次劑量之日開始(SSV1/第1天)且持續直至受試者終止研究治療。在所有IV輸注完成後，將在診療所監測受試者至少30分鐘。
化合物1 +納武單抗+BEMPEG組合療法： 在劑量遞增及群組擴展階段，向禁食受試者qd投與化合物1藥物。受試者亦將在研究地點接受納武單抗(360 mg q3w)及BEMPEG (0.006 mg/kg q3w)之IV輸注。在投與所有藥劑的日期，應首先給予化合物1，然後給予BEMPEG且接著給予納武單抗。BEMPEG輸注後必須立即沖掉稀釋劑以清洗管線，且投與時間應包括沖洗所需的時間。納武單抗投與應在BEMPEG投與結束後至少30分鐘開始。組合療法給藥在第一次劑量之日開始(SSV1/第1天)且持續直至受試者終止研究治療。在所有IV輸注完成後，將在診療所監測受試者至少30分鐘。
單一藥劑化合物1療法(僅限群組擴展階段)： 向禁食受試者qd投與化合物1。
納武單抗+伊匹木單抗組合療法(僅限群組擴展階段)： 受試者將在研究地點接受納武單抗(3 mg/kg q3w × 4，隨後480 mg q4w)及伊匹木單抗(1 mg/kg q3w × 4)之IV輸注。在投與兩種藥劑的日期，應首先給予納武單抗，然後給予伊匹木單抗。納武單抗輸注(約30分鐘)後必須立即沖掉稀釋劑以在開始伊匹木單抗輸注前清洗納武單抗管線。第二次輸注將始終係伊匹木單抗研究藥物(約30分鐘輸注)，且將在沖洗輸注管、更換過濾器及觀測受試者以確保沒有發生輸注反應後開始。兩次輸注之間的時間預計為至少30分鐘(自納武單抗輸注結束至伊匹木單抗輸注開始)。組合療法給藥在第一次劑量之日開始(SSV1/第1天)且持續直至受試者終止研究治療。在所有IV輸注完成後，將在診療所監測受試者至少30分鐘。
納武單抗+ BEMPEG組合療法(僅限群組擴展階段)： 受試者將在研究地點接受納武單抗(360 mg)及BEMPEG (0.006 mg/kg)之IV輸注，q3w。在投與兩種藥劑的日期，應首先給予BEMPEG，然後給予納武單抗。BEMPEG輸注後必須立即沖掉稀釋劑以清洗管線，且投與時間應包括沖洗所需的時間。納武單抗投與應在BEMPEG投與結束後至少30分鐘開始。組合療法給藥在第一次劑量之日開始(SSV1/第1天)且持續直至受試者終止研究治療。在所有IV輸注完成後，將在診療所監測受試者至少30分鐘。 安全性評估
安全性評估將包括對所有研究群組之AE、生命徵象、心電圖(ECG)、實驗室測試及伴隨藥物的評估。不良事件之嚴重性、嚴重等級及與研究治療之關係將由研究者評估。嚴重等級將由國家癌症研究院不良事件通用術語標準第5版(NCI CTCAE v5)指南定義。
接受組合療法之受試者的安全性將按照基於第一次劑量日期的時程進行評估，亦即研究安全性訪視1 (SSV1)/第1天。在每次計劃的研究治療輸注之前均需要進行SSV (SSV可在輸注前72小時內的任何時間發生，但生命徵象必須在開始輸注前60 min內評估)。無論是否計劃免疫療法輸注，SSV將至少每3週進行一次(亦即，相隔不超過3週)。對於經指派接受化合物1 +納武單抗+伊匹木單抗之受試者，在該等受試者已完成其伊匹木單抗治療後，SSV間隔將更改為至少每4週一次(亦即，相隔不超過4週)。在DLT評估期間需要進行額外的安全性訪視及其他評估。 腫瘤評估
將使用RECIST 1.1標準評估腫瘤。將在篩選期間且在研究治療之第一次劑量日期後定期使用磁共振成像(MRI)或CT掃描評估受試者，直至研究者確定有根據RECIST 1.1之放射學PD。無論研究治療是否减少、保持、延遲或中斷，放射學腫瘤評估將根據方案定義之時程繼續。
胸部/腹部/骨盆(CAP)：將在篩選時及在研究的前12個月內每9週(± 5天)對所有受試者進行CAP之CT或胸部CT及腹部/骨盆MRI。在完成52週之研究後，此等評估將每12週(± 7天)進行一次。
腦部：所有受試者將在篩選時進行腦部MRI (或CT)。在研究治療之第一次劑量前最多45天內，作為護理標準進行之預先腦部成像可用於確定資格。在研究治療開始後，僅在有腦轉移記錄或臨床上指示有新腦轉移之徵象及症狀的受試者中才需要進行腦部MRI(或CT)掃描。在研究的前12個月內，研究治療之第一次劑量後的評估將每9週(± 5天)進行一次。在完成52週之研究後，此等評估將每12週(± 7天)進行一次。MRI係較佳的腦部成像方法。若進行腦部CT而不不是MRI，則必須由MRI確認模糊的結果。除非有臨床指示，否則在篩選評估期間沒有腦轉移記錄的受試者在研究治療開始後不需要進行腦部成像。
骨掃描：鍀骨掃描(TBS)將在所有mCRPC受試者及具有骨轉移病史或臨床症狀(亦即，骨痛)的其他腫瘤適應症之受試者中進行。研究治療開始後，群組擴展階段群組3 (mCRPC)中之所有受試者及任何其他有骨損傷記錄之受試者或臨床上有指示新骨轉移的徵象及症狀的受試者均需要進行骨掃描。對mCRPC受試者之評估將在前12個月的第一次劑量後每9週(± 5天)進行一次，之後每12週(± 14天)進行一次；對於具有其他腫瘤類型之受試者，骨掃描將在前12個月內每12週(± 7天)進行一次，之後每24週(± 14天)進行一次。
注：對於招募至群組擴展階段群組3 (mCRPC)之受試者，在任何預定的骨掃描之前，化合物1治療必須保持≥ 7天。除mCRPC受試者外，單獨的骨掃描結果不能用於確定本研究中之進展或反應且需要由CT/MRI證實。由CT/MRI證實之骨病灶必須報告為非目標或新病灶。PET掃描或平片不被視為係量測骨病灶之充分成像技術。骨掃描評估將在最後一次CT/MRI掃描日期時結束。若骨掃描時程與最後一次CT/MRI掃描不一致，則在進行最後一次CT/MRI之後不需要額外的骨掃描。
獨立集中審查： 為了確定選定群組之放射學研究終點，可由BIRC對放射學影像進行集中審查。此等選定群組之所有方案要求的放射學腫瘤評估都將發送至BIRC，BIRC亦將審查先前的放射史資料及先前的局部療法資訊，以便選擇目標病灶。詳情提供於成像手册中。 腫瘤標記評估
對於處於群組擴展階段之mCRPC受試者，將在篩選時及研究期間收集腫瘤標記樣本(PSA)，直至提早開始後續全身性抗癌療法或放射學隨訪永久性損失(包括臨終關懷入院)。在本研究中，腫瘤標記評估將不會用於確定疾病進展或做出研究治療决策。 總體生存隨訪評估
所有受試者將在最後一次治療後隨訪(亦即，FU-2)後約每12週(± 14天)聯繫一次，以評估生存狀態且記錄接受全身NPACT之情况，除非受試者死亡、撤銷參與非干預性研究評估的同意書，或發起者認為已為研究收集了足够的有效資料。 藥物動力學評估
將獲得血液樣本以評估用於單一藥劑及組合療法之化合物1及其潜在代謝物之PK。亦將收集納武單抗、伊匹木單抗及/或BEMPEG PK之血液樣本用於組合療法群組。
對於劑量遞增階段： ●    將獲得血液樣本以評估化合物1及其潜在代謝物之PK： ○    研究治療之第一次劑量日期(SSV1[第1天])：在任何研究治療投與之前及在化合物1化合物1給藥後2 h、4 h及6-8 h。 ○    在第10天：給藥前及化合物1給藥後2 h。 ○    在第21天：在任何研究治療投與之前及在化合物1給藥後2 h、4 h及6-8 h。 ○    在SSV2 (第22天)、SSV3、SSV4、SSV5、SSV7及SSV10：給藥前及化合物1給藥後2 h。 ●    將獲得血液樣本以用於納武單抗(血清)及伊匹木單抗(血清)濃度量測： ○    在SSV1 (第1天)、SSV2、SSV4、SSV7、SSV10給藥前及每次輸注結束時及治療後隨訪時(FU-1及FU-2) ●    將獲得血液樣本以用於BEMPEG (血漿)濃度量測： ○    SSV1 (第1天)給藥前、BEMPEG輸注結束時、給藥後4 h及第1天輸注後第5天(± 2天)及第10天(± 2天)。 ○    在SSV2、SSV7及SSV10給藥前及輸注結束時
對於群組擴展階段： ●    將在以下時間獲得化合物1化合物1及其潜在代謝物之血液樣本： ○    在SSV1 (第1天)、SSV2 (第22天)、SSV3、SSV4、SSV5、SSV7及SSV10給藥前及化合物1化合物1給藥後2 h。 ○    對於mCRPC受試者(群組3)：將在治療開始後(亦即，約第85天及第169天)在骨掃描時收集PK樣本以用於前兩次骨掃描。 ●    將在組合療法小組中收集血液樣本以用於納武單抗(血清)及伊匹木單抗(血清)濃度量測： ○    在SSV1 (第1天)、SSV2、SSV4、SSV7、SSV10給藥前及每次輸注結束時及治療後隨訪時(FU-1及FU-2) ●    將在組合療法小組中收集血液樣本以用於BEMPEG (血漿)濃度量測： ○    在SSV1 (第1天)、SSV2、SSV4、SSV7及SSV10給藥前及每次輸注結束時 免疫原性評估
將在劑量遞增階段及群組擴展階段自組合療法群組中之所有受試者獲得血液樣本以用於在SSV1 (第1天)、SSV2、SSV4、SSV7、SSV10給藥前及最後一次治療後隨訪(FU-2)時進行免疫原性評估。化合物1化合物1單一藥劑療法治療小組不需要免疫原性評估。 生物標記評估
將獲得周邊血液樣本以用於單一藥劑或組合療法群組。若可能，亦應為經歷CRS之受試者收集用於免疫細胞圖譜分析之血液樣本。
對於所有受試者，將在研究治療之第一次劑量前獲得腫瘤組織(最近存檔之組織，收集≤ 2年)。若存檔材料不可用，若如藉由局部介入放射學(IR)及研究者評估可安全地獲取，則受試者應接受新腫瘤生檢(例如，皮膚病變、皮下淋巴結病變、低風險病變，若可藉由影像導向式生檢獲取)。參考藥效學/生物標記實驗室手册，且如有疑問且關於具體說明，請聯繫發起者轉化醫學代表。
若受試者在篩選時經歷腫瘤生檢，該生檢必須在研究治療開始前至少7天完成，且受試者必須在接受其第一次研究治療劑量之前傷口完全愈合。若適用，化合物1給藥將在收集視情况存在之治療中生檢前48小時內保持，其中在恢復研究治療前有足够的時間(最少7天)允許生檢後傷口完全愈合。若受試者沒有接受化合物1作為指定治療方案之一部分，則不需要研究治療延遲或傷口愈合期。
對於群組擴展階段群組3中之mCRPC受試者，將結合骨掃描收集血漿及/或血清骨生物標記樣本。
探索性分析可包括以下： ●    基因及表現分析(例如，突變改變、腫瘤突變負荷[TMB]等) ○    相關目標之基線表現 ○    生物標記相對於基線的變化(若適用) ●    血漿/血清生物標記分析(例如，細胞介素、趨化介素、相關適應症之骨生物標記等) ●    免疫細胞圖譜分析(例如，T細胞、單核細胞、其他相關細胞類型) ●    與特定適應症相關之其他分析(例如，代謝學、循環腫瘤細胞[CTC]、循環腫瘤DNA [ctDNA])
樣本亦可用於分析法開發中以促進新生物標記之鑑別。生物標記樣本之收集可能會提前停止，或可能會根據發起者之判斷修改採樣頻率。 統計方法 劑量遞增階段
已基於完善的第1階段劑量遞增「3+3」試驗設計來估計每一劑量遞增群組之受試者的數目。以「3+3」方式將受試者歸入群組中以便評估組合治療方案，其中每一群組最初由3名處於化合物1化合物1劑量水準之受試者組成，且可能基於觀測到之DLT之數目而擴增至6名受試者。若群組審查委員會得出應在任何化合物1化合物1劑量水準下獲得額外的安全性資料的結論，則可在正經評估的組合治療方案之此劑量水準下增添額外受試者(最多共12名受試者)。
總結將按群組聚焦於AE及腫瘤反應。不良事件將按國際醫學用語詞典(MedDRA)系統器官分類(SOC)及首選術語(PT)製成表格。將總結選定的實驗室參數。 群組擴展階段：
多治療小組腫瘤特異性擴展群組將招募受試者直至每一治療小組達到目標樣本量。發起者可自行决定隨時開放及關閉腫瘤特異性擴展群組或治療小組的招募。由於有益於計劃性患者群體的可用臨床證據有限，化合物1單一藥劑治療小組的招募設計包括無效性評估。由於計劃的IV藥劑具有臨床活性之臨床先例，因此無需對組合治療小組進行無效性評估。 組合療法小組
群組擴展階段組合療法小組之目標為估計每一治療小組之ORR。因此，將針對ORR構建2側80%及60% Blaker信賴區間(CI)，其在解釋下限時分別提供90%及80%的1側信賴度。各組合療法小組選擇40之受試者樣本量，以確保2側80% CI之下限自點估計值擴展不超過約10個百分點。
具有下限之 1 側解釋的擴展群組之 ORR 的 例示性 Blaker 信賴區間
觀測到之反應 ( 總計 N=40) 觀測到之 ORR 80% 2 側 CI 60% 2 側 CI
LCL UCL 真實 ORR b(90% 信賴度 ) LCL UCL 真實 ORR b(80% 信賴度 )
20 0.500 0.399 0.601 ＞ 0.399 0.425 0.575    ＞0.425
15 0.375 0.274 0.487 ＞0.274 0.313 0.450 ＞0.313
14 0.350 0.251 0.462 ＞0.251 0.288 0.425 ＞0.288
13 0.325 0.237 0.437 ＞0.237 0.263 0.400 ＞0.263
12 0.300 0.212 0.404 ＞0.212 0.239 0.375 ＞0.239
11 0.275 0.186 0.375 ＞0.186 0.213 0.350 ＞0.213
10 0.250 0.168 0.350 ＞0.168 0.188 0.319 ＞0.188
CI，信賴區間；LCL，信賴下限；ORR，客觀反應率；UCL，信賴上限 b下限之1側解釋
單一藥劑療法小組
Gehan設計將用於群組擴展階段單一藥劑化合物1小組，目的係確保化合物1在腫瘤群組之至少20%受試者中顯示出臨床活性。最初招募14名受試者加入腫瘤群體之化合物1單一藥劑治療小組，且跟踪6個月。若根據RECIST 1.1，最初招募之受試者均未經歷腫瘤反應，則治療小組將關閉，且宣告真實反應率低於20%。若根據RECIST 1.1，有1名或更多受試者經歷過腫瘤反應，則將再招募16名受試者。在研究結束時將估計反應率且計算相應的90% CI。 其他實施例
出於清晰及理解之目的，已藉助說明及實例相當詳細地闡述前述揭示內容。已參考各種特定及較佳實施例及技術描述本發明。然而，應理解，在保留在本發明之精神及範疇內之情况下，可進行許多變化及修改。對於熟習此項技術者來說顯而易見的係，可在隨附申請專利範圍之範疇內進行改變及修改。因此，應理解，以上描述意欲為說明性而非限制性的。
因此，本發明之範疇不應參照上述描述來判定，而應參照以下隨附申請專利範圍以及此等申請專利範圍所授權之全部等效內容之範疇來判定。
圖1A顯示在用化合物1治療之後藉由CD31染色證明存在腫瘤微血管。水平條代表每一條件n=3個腫瘤之平均值。 圖1B顯示在用化合物1治療之後藉由CD31染色證明存在腫瘤微血管。用血管標記CD31對石蠟包埋之腫瘤組織染色，且針對其在各條件下之血管密度進行評分。 圖2A顯示在用化合物1、PD-1及化合物1+PD-1的組合治療之後藉由CD8染色證明存在細胞毒性T細胞。水平條代表每一條件n=8-12個腫瘤之中值。 圖2B顯示在用PD-1及化合物1+PD-1的組合治療之後藉由CD8染色證明存在細胞毒性T細胞。用血管標記CD8對石蠟包埋之腫瘤組織染色，且針對其在在各條件下之血管密度進行評分。 圖3A至圖3C顯示在用組合療法化合物1 + PD-1、化合物1 + PD-L1及化合物1 + CTLA-4治療之後的腫瘤體積。 圖4顯示在用化合物1作為單一藥劑或與抗PD-1抑制劑組合治療之小鼠中皮下移植CT26結腸細胞的生長曲線(40天給藥期)。 圖5顯示用化合物1、抗PD-1抑制劑及化合物1+抗PD-1抑制劑之組合治療之CT26結腸荷瘤小鼠的Kaplan Meier 存活曲線(40天給藥期)。 圖6A比較用媒劑、30 mg/kg之化合物1、10 mg/kg的抗PD-1或二者治療之後的腫瘤生長。符號代表中位腫瘤體積。 圖6B顯示Kaplan-Meier圖，其顯示CT26荷瘤小鼠在治療之後的條件性存活率。對於條件性存活率，當40%之相關動物達到腫瘤大小臨限值時，自研究中移除治療組。 圖7A顯示使用25k凋亡Jurkats化合物1以劑量依賴性方式抑制胞葬作用。 圖7B顯示使用50k凋亡Jurkats化合物1以劑量依賴性方式抑制胞葬作用。 圖8顯示在患有實體瘤之個體中呈單一藥劑形式之化合物1之第一次劑量及28個日劑量之後的平均(SD)化合物1血漿濃度-時間曲線。
Figure 110128221-A0101-11-0001-1

Claims (64)

  1. 一種治療個體之癌症的方法，該方法包括向需要此類治療之該個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1：
    Figure 03_image001
    (1) 或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物， 與治療有效量之檢查點抑制劑或包含該檢查點抑制劑之醫藥組合物的組合。
  2. 如請求項1之方法，其中該檢查點抑制劑選自由以下組成之群：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑。
  3. 如請求項2之方法，其中該檢查點抑制劑選自由以下組成之群：帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、信迪利單抗(sintilimab)、替雷利珠單抗(tisleilizumab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、多塔利單抗(dostarlimab)、KN035 (Jiangsu Alphamb Biopharmaceuticals Co.)、柯希利單抗(Cosibelimab) (原CK-301)、CA-170 (Curis, Inc.)、BMS-986189 (Bristol Myers Squibb Co.)及伊匹木單抗(ipilimumab)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑為阿特珠單抗、阿維魯單抗或納武單抗。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中每天一次(qd)或每天兩次(bid)經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約5 mg至約80 mg。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的劑量選自約10 mg、20 mg、40 mg、60 mg及80 mg。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中向該個體靜脉內(IV)投與該檢查點抑制劑。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中在治療期之持續時間內，每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與該檢查點抑制劑。
  10. 如請求項9之方法，其中該檢查點抑制劑之劑量為約100 mg至約1700 mg。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑為阿特珠單抗，且阿特珠單抗之劑量為每兩週一次投與約840 mg、每三週一次投與約1200 mg或每四週一次投與1680 mg。
  12. 如請求項11之方法，其中以IV單位劑型向個體投與阿特珠單抗，其中該劑型包含840 mg、1200 mg或1680 mg的阿特珠單抗、水、冰醋酸、L-組胺酸、聚山梨醇酯20及蔗糖。
  13. 如請求項11或12之方法，其中以IV單位劑型向個體投與阿特珠單抗，其中該劑型作為Tecentriq®出售。
  14. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該檢查點抑制劑為阿維魯單抗，且阿維魯單抗之劑量為每兩週一次投與約800 mg、每三週一次投與約1200 mg或每四週一次投與1600 mg。
  15. 如請求項14之方法，其中阿維魯單抗係以靜脉輸注形式每兩週一次投與約800 mg。
  16. 如請求項1至10之方法，其中該檢查點抑制劑為納武單抗且納武單抗之劑量為每三週投與約360 mg。
  17. 一種治療個體之癌症的方法，該方法包括： (i)      向該個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，或包含化合物1之醫藥組合物，其中化合物1具有以下結構：
    Figure 03_image001
    ， (1) (ii)     向該個體投與治療有效量之納武單抗或包含納武單抗的醫藥組合物；及 (iii)    向該個體投與治療有效量之另一免疫調節劑或包含治療有效量之該免疫調節劑的醫藥組合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該另一免疫調節劑為伊匹木單抗。
  19. 如請求項18之方法，其中該伊匹木單抗係每三週以四個IV劑量以約1 mg/kg IV mg投與。
  20. 如請求項17之方法，其中該額外的免疫調節劑為BEMPEG。
  21. 如請求項18之方法，其中該BEMPEG係每三週以約0.006 mg/kg IV mg投與。
  22. 一種治療個體之癌症的方法，其包括： (i)      向該個體投與約5 mg至約100 mg劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽，其中化合物1具有以下結構：
    Figure 03_image001
    ，及 (1) (ii)     向該個體投與治療有效量之納武單抗及至少一種另外的免疫調節劑。
  23. 如請求項22之方法，其中該免疫調節劑選自由以下組成之群：PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑及IL-2靶向劑。
  24. 如請求項23之方法，其中該PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑選自由以下組成之群：帕博利珠單抗、阿特珠單抗(TECENTRIQ®)、德瓦魯單抗、阿維魯單抗(BAVENCIO®)、西米普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、斯巴達珠單抗、多塔利單抗、KN035 (Jiangsu Alphamb Biopharmaceuticals Co.)、柯希利單抗(原CK-301)、CA-170 (Curis, Inc.)、BMS-986189 (Bristol Myers Squibb Co.)及伊匹木單抗(Yervoy, Bristol Myers Squibb Co.)。
  25. 如請求項23之方法，其中該IL-2靶向劑選自由以下組成之群：CD122偏向型IL-2路徑促效劑、偏向PEG-IL-2Rαβ之促效劑、偏向IL-2Rβ之促效劑、偏向IL-2Rβγ c之促效劑、IL-2v/IL-2α融合蛋白、融合至L19/TNFv的抗EDB mAb (L19)/IL-2v、抗GD2 mAb/IL-2v、抗FAP mAb/IL-2v、抗CEA mAb/IL-2v、抗PD-1 mAb/IL-2v、源自患者的腫瘤細胞+ HD-IL-2的疫苗、過繼細胞療法+ IL-2輸注、過繼細胞療法+ IL-2輸注+抗PD-1 mAb、正交IL-2v/IL-2Rβ突變對、抗IL-2Rα mAb/PBD結合物、偏向PEG-IL-2Rα之促效劑、IL-2v/人類Fc融合蛋白、偏向PEG-IL-2Rα (N88D)/IgG1之融合蛋白、抗IL-2 mAb/IL-2v、編碼IL-2、PPI、TGF-β1以及IL-10之重組質體，以及IL -2Rβ拮抗劑。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中化合物1為化合物1之游離鹼結晶固體形式，其特徵在於形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式K、形式O或形式Q。
  27. 如請求項1至25中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之結晶鹽酸鹽或其水合物或溶劑合物。
  28. 如請求項27之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為結晶固體鹽形式，其特徵在於化合物1 HCl形式A、化合物1 HCl形式B、化合物1 HCl形式C或化合物1 HCl形式D。
  29. 如請求項1至25中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之結晶富馬酸鹽或其水合物或溶劑合物。
  30. 如請求項1至25中任一項之方法，其中化合物1或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1之結晶磷酸鹽或其水合物或溶劑合物。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中化合物1係以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包含： a.        約25重量%至約35重量%之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽； b.      約37重量%至約43重量%之微晶纖維素； c.        約18重量%至約22重量%之無水乳糖； d.      約2重量%至約6重量%之羥丙基纖維素； e.        約5重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉； f.       約0.2重量%至約0.4重量%之膠態二氧化矽； g.      約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸鎂；及視情况選用之 h.      薄膜包衣。
  32. 如請求項1至30中任一項之方法，其中化合物1係以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包含： a.        約25重量%至約35重量%之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽； b.      約35重量%至約40重量%之微晶纖維素； c.        約16重量%至約22重量%之無水乳糖； d.      約3重量%至約7重量%之羥丙基纖維素； e.        約3重量%至約7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉 f.       約0.1重量%至約0.5重量%之膠態二氧化矽； g.      約0.5重量%至約3.5重量%之硬脂酸；及視情况選用之 h.      薄膜包衣。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該個體為人類。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該癌症選自賁門癌、頭頸癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、非透明細胞腎細胞癌、晚期或轉移性透明細胞腎細胞癌、去勢抵抗性***癌、激素受體陽性乳癌、***癌、結腸癌、胃腸道癌、乳癌、生殖泌尿道癌症、肝癌、骨癌、甲狀腺癌、神經系統癌、婦科癌、血液癌、皮膚癌、尿路上皮癌、腎上腺癌、子宮內膜癌、肉瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、肝細胞癌、胃癌、結腸直腸癌及黑色素瘤。
  35. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該癌症為不能手術的、局部晚期的、轉移的或復發的實體瘤。
  36. 如請求項35之方法，其中該實體瘤係不可切除的或轉移性的，且不存在延長生命之療法，或可用療法係無法忍受或不再有效的。
  37. 如請求項34至36中任一項之方法，其中該癌症為非透明細胞腎細胞癌、晚期或轉移性透明細胞腎細胞癌、激素受體陽性乳癌、結腸直腸癌或去勢抵抗性***癌。
  38. 如請求項37之方法，其中該癌症為晚期轉移性透明細胞腎細胞癌。
  39. 如請求項38之方法，其中該癌症為具有透明細胞組分的不可切除的晚期或轉移性腎細胞癌。
  40. 如請求項39之方法，其中該癌症具有肉瘤樣特徵。
  41. 如請求項37之方法，其中該癌症為晚期非透明細胞腎細胞癌。
  42. 如請求項41之方法，其中該癌症為不可切除的晚期或轉移性非透明細胞腎細胞癌。
  43. 如請求項42之方法，其中該不可切除的晚期或轉移性非透明細胞腎細胞癌包括乳頭狀腎細胞癌、未分類型腎細胞癌及肉瘤樣腎細胞癌。
  44. 如請求項37之方法，其中該癌症為激素受體陽性乳癌。
  45. 如請求項37之方法，其中該癌症為去勢抵抗性***癌。
  46. 如請求項45之方法，其中該去勢抵抗性***癌係轉移性的。
  47. 如請求項34至36中任一項之方法，其中該癌症為尿路上皮癌。
  48. 如請求項47之方法，其中該尿路上皮癌為局部晚期或轉移性尿路上皮移行細胞癌。
  49. 如請求項47或48之方法，其中該癌症為腎盂、輸尿管、膀胱或尿道之尿路上皮癌。
  50. 如請求項34至36中任一項之方法，其中該癌症選自子宮內膜癌、肉瘤、神經內分泌腫瘤、卵巢癌、結腸直腸癌、HCC、NSCLC、胃癌及黑色素瘤。
  51. 如請求項50之方法，其中該癌症為子宮內膜癌。
  52. 如請求項50之方法，其中該癌症為肉瘤。
  53. 如請求項50之方法，其中該癌症為神經內分泌腫瘤。
  54. 如請求項50之方法，其中該癌症為卵巢癌。
  55. 如請求項50之方法，其中該癌症為結腸直腸癌。
  56. 如請求項55之方法，其中該結腸直腸癌為右側結腸直腸癌(RCRC)或左側結腸直腸癌(LCRC)。
  57. 如請求項34至36中任一項之方法，其中該癌症為肝細胞癌。
  58. 如請求項34至36中任一項之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌。
  59. 如請求項34至36中任一項之方法，其中該癌症為胃癌。
  60. 如請求項34-36中任一項之方法，其中該癌症為黑色素瘤。
  61. 如請求項1至60中任一項之方法，其中該個體已接受之前的抗癌療法。
  62. 如請求項61之方法，其中該之前的抗癌療法為化療、基於鉑之組合療法、PD-1免疫檢查點抑制劑單藥療法、PD-1免疫檢查點抑制劑組合療法、PD-L1免疫檢查點抑制劑單藥療法、PD-L1免疫檢查點抑制劑組合療法、CTLA-4檢查點抑制劑療法或其組合。
  63. 如請求項1至62中任一項之方法，其中該方法進一步包括藉由確定以下中之一或多者來評估使用該組合療法的治療：疾病進展之抑制、腫瘤生長之抑制、原發性腫瘤之縮减、腫瘤相關症狀之緩解、腫瘤分泌因子之抑制、原發性或繼發性腫瘤之延遲出現、原發性或繼發性腫瘤之發展减慢、原發性或繼發性腫瘤之發生率降低、疾病繼發效應之嚴重程度减慢或降低、腫瘤生長遏制及腫瘤消退、進展時間(TTP)增加、無進展生存期(PFS)增加、總體反應率增加、總體生存期(OS)增加或反應持續時間(DOR)增加、腫瘤標記相對於基線的變化。
  64. 如請求項17至63中任一項之方法，其中化合物1、納武單抗及該另一免疫調節劑係同時、依序或分開投與。
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