JP2017519785A - ヒアルロン酸及び無機ナノ粒子をベースとする抗腫瘍組成物,その調製法,並びにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の主題は,選択的な抗腫瘍治療剤(therapeutics)としての無機ナノ粒子と組み合わせたヒアルロナンのナノミセルにある。より具体的には,本発明は,大腸癌又は腺癌,肺癌,肝細胞癌及び乳癌に由来する細胞に選択的に作用する疎水化ヒアルロン酸及び無機ナノ粒子をベースとする組成物に関する。この組成物はインビボの造影剤としても使用され得る。さらに,本発明は該組成物の調製法に関する。
SS=置換度=100%*結合した置換基のモル量/多糖二量体の全モル量
ここに使用される当量(eq)という用語は,そうでないとことが示されていない限り,ヒアルロン酸二量体について使用される。パーセンテージは,そうでないとことが示されていない限り,重量パーセントである。
100gのヒアルロン酸ナトリウム(250mmol,15kDa)を脱イオン水(demi water)2000mlに溶解した。その後,1000mlのイソプロパノールを徐々に添加した。その後,TEA(70ml,3当量)及びDMAP(1.52g,0.05当量)を該溶液に添加した。同時に,オレイン酸(35.3g,0.5当量)をイソプロパノール1000mlに溶解し,その後TEA(70ml,3当量)及び塩化ベンゾイル(14.4ml,0.5当量)を,該溶液に添加した。この酸の活性化の後,沈殿物を濾取して前記調製したHA溶液に入れた。この反応は室温で3時間行った。その後,この反応混合物を95gのNaClを添加した1000mlの脱イオン水によって希釈した。アシル化した誘導体を4倍の無水イソプロパノールを用いて沈殿させることにより反応混合物から分離した。デカンテーションの後,沈殿をイソプロパノール水溶液(85容量%)で繰り返し洗浄した。
SS 13%(NMRで決定)。
1H NMR(D2O):δ0.88(t,3H,−CH2−CH3),δ1.22−1.35(m,20H(−CH2−)10),
δ1.60(m,2H,−CH2−CH2−CO−),δ2.0(4H(−CH2−)2),δ2.41(t,2H,−CH2−CO−),δ5.41(d,2H,CH=CH)
この実施例は,ヒアルロナンの疎水化誘導体の一般的な合成法を記載している。しかしながら,その方法はオレイル誘導体のみに限定されない。疎水化誘導体の合成の詳細な開示は,特許出願CZ PV2012−842に記載されている。
1.80gのオレイン酸第二鉄,0.35mlのオレイン酸及び13.35mlの1−オクタデケンを,容量50mlの三口フラスコへ添加した。その混合物を真空下でゆっくり100℃まで加熱し,揮発成分を取り出す(draw away)ために30分間維持した。その後,その混合物を穏やかなアルゴン流下で280℃まで加熱し,60分間この温度で維持した。この混合物を280℃で反応させる間にアルゴンでバブリングした。室温に冷却した後,アセトンをその反応混合物に添加し,ナノ粒子を遠心分離によって分離した。その後,沈殿したSPIONをヘキサン/アセトン(1:4〜1:1の連続する比率)の混合物で4回洗浄し,最後に,それらをトルエン中に分散し,暗所で4℃で貯蔵した。
収率:78%
ナノ粒子のサイズ:5.2±0.8nm(電子顕微鏡写真による)
1.80gのオレイン酸第二鉄,0.35mlのオレイン酸及び13.35mlの1−オクタデケンを,50ml容量の三口フラスコへ加えた。その混合物を真空下でゆっくり100℃まで加熱し,揮発成分を取り出すために30分間維持した。その後,その混合物を穏やかなアルゴン流下で沸点(〜317℃)まで加熱し,60分間この温度で維持した。室温に冷却した後,SPIONを実施例2と同じ方法で分離した。
収率:74%
ナノ粒子のサイズ:9.8±0.5nm(電子顕微鏡からの写真による)
1.80gのオレイン酸第二鉄,0.35mlのオレイン酸及び5.34mlの1−オクタデケン,及び6gのn−ドコサンを,50ml容量の三口フラスコへ加えた。その混合物を真空下でゆっくり100℃まで加熱し,揮発成分を取り出すために30分間維持した。その後,その混合物を穏やかなアルゴン流の下で315℃まで加熱し,60分間この温度で維持した。室温に冷却した後,SPIONを実施例2と同じ方法で分離した。
収率:56%
ナノ粒子のサイズ:21.1±3.1nm(電子顕微鏡写真による)
酢酸亜鉛二水和物(1185.30mg;5.4mmol)を,室温で,容量250mlの三口フラスコへ導入し,メタノール(90ml)に溶解した。その間にメタノール(22.39ml)中の水酸化テトラメチルアンモニウム(1622.91mg;8.96mmol)の溶液を2口フラスコ中で調製した。上記溶液の両方を,アルゴンでバブリングしながら超音波洗浄浴(水浴温度50℃,出力120W)中で15分間脱気した。酢酸亜鉛のメタノール溶液を,油浴(浴温60℃)中,還流下で加熱した。オレイン酸(310μl;0.99mmol)を添加した後,この混合物を沸点にした(浴温85℃)。前記メタノール中の水酸化テトラメチルアンモニウムの溶液を還流下で加熱し(浴温75℃),酢酸亜鉛とオレイン酸を入れた三口フラスコへ素早く添加した。この反応混合物を絶えず撹拌しながら(600rpm)還流し,2分間アルゴンでバブリングした(浴温85℃)。その後,その混合物をメタノール(90ml)によって希釈し,氷浴中で15分間冷却した。この冷却した混合物を15分間遠心分離機にかけた(4000×g,4℃)。この粒子をエタノール(3×25ml)で洗浄し,各洗浄工程の後には遠心分離(4000×g,25℃)を10分間行った。その粒子をクロロホルム(45ml)中に分散し,4℃で暗所で貯蔵した。
螢光の量子収率:34%(平均法,標準=ノルハルマンによって決定した)
ナノ粒子のサイズ:3.4±0.3nm(電子顕微鏡写真による)
1.60mmolのイットリウム(III)酢酸塩,0.36mmolのイッテルビウム(III)酢酸塩及び0.04mmolのエルビウム(III)酢酸塩に対応するモル量を,100ml容量の三口フラスコへ導入し,1−オクタデケン(34ml)及びオレイン酸(12.0ml)を添加した。その混合物を激しく撹拌しながら(600rpm)脱気し,80℃まで油浴でゆっくり加熱した。この温度で,該混合物を完全な清澄化まで真空下で攪拌し,そしてその時点からさらに90分間真空下で撹拌した。この混合物の入ったフラスコにアルゴンを充填し,アルゴン雰囲気下,室温まで冷却した後,メタノール(20ml)中のNaOH(200mg)及びNH4F(296.3mg)の溶液を添加したところ,混合物には直ちに曇りが生じた。その混合物を,室温で一晩撹拌し,その後メタノールをゆっくり65℃(油浴)で蒸発させた。その後,混合物の入ったフラスコをPIDコントローラーによってコントロールされたマントルヒーターに移した。その混合物を徐々に真空とし,真空下で112℃にゆっくり加熱し,これをその温度で30分間脱気した。その後,この混合物の入ったフラスコに,アルゴンを充填し,空気還流下(under air reflux)で,穏やかなアルゴン流中で305℃まで2℃/分の速度で加熱した。この混合物を305℃で110分間放置し,加熱をやめ,室温に自然冷却した。
アップコンバージョンナノ粒子をエタノール(反応混合物の体積の二倍の体積)によって反応混合物から沈殿させ,次に,遠心分離(RCF 3000×g;10分)によって分離した。該ナノ粒子(沈殿)をヘキサン5mlに分散し,エタノール(10ml)によって沈殿させ,遠心分離(RCF 3000×g;7分)によって分離した。該ナノ粒子をヘキサン/エタノール系で3回及びヘキサン/アセトン系で3回という方法で精製した。最後に,該ナノ粒子をクロロホルム(10ml)に分散し,室温で貯蔵した。
ナノ粒子組成(ICP−OES):NaYF4:Yb/Er(80mol.%Y,18mol.%Yb,2mol.%Er)
有機成分フラクション(TGA):7%
ナノ粒子のサイズ(電子顕微鏡):34±2nm
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC6,DS=60%,Mw=38kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。実施例2により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.1重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC8,DS=22%,Mw=20kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。実施例2により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.1重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC10,DS=15%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラー上で常時撹拌しながら15mlの脱イオン水に2時間で溶解した。実施例2で調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に前述の溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.2重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC16,DS=9%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。実施例2により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.2重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:0,DS =9%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。実施例2により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.0重量%
実施例1によって調製したヒアルロナン(HAC18:1,DS=12%,Mw=15kDa)のアシル化誘導体150mgを,マグネチックスターラー上で常時撹拌しながら15mlの脱イオン水に2時間で溶解した。実施例2で調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に前述の溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.0重量%
高分子ミセルに包まれたナノ粒子の形態を図1に示す。
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:1,DS=12%,Mw=15kDa)120mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら12mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。実施例2により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,4mlのCHCl3中に分散した7.25mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.8重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:2,DS=12%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に4時間で溶解させた。実施例2により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):0.98重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:3,DS=3%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に4時間で溶解させた。実施例2により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.0重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:1,DS=12%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。実施例3により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:10nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):0.4重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:1,DS=12%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。実施例4により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:20nm)を,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのSPIONを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.7重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:1,DS=12%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。実施例2により調製したSPION(オレイン酸によって安定化,ナノ粒子のサイズ:5nm)5mgを,トルエン溶媒からクロロホルム溶媒に移した。このように調製されたナノ粒子をクロロホルム3ml中のパクリタキセル6mgと混合した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,CHCl3中に分散した5mgのSPION及び6mgのパクリタキセルを,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子及びパクリタキセルを遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子及びパクリタキセルが充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたFeの量(ICP測定):1.5重量%
充填されたPTXの量(HPLC測定):0.3重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:1,DS=12%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラー上で常時撹拌しながら15mlの脱イオン水に2時間で溶解した。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgの酸化亜鉛(実施例5より)を,徐々に前述の溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたZn(ICP測定)の量:1.6重量%
実施例1によって調製したヒアルロナンのアシル化誘導体(HAC18:1,DS=12%,Mw=15kDa)150mgを,マグネチックスターラーで常に撹拌しながら15mlの脱イオン水中に2時間で溶解させた。
アシル化ヒアルロナンの溶液を,ロゼットソニケーション容器(RZ1,容量:25ml)へ移し,氷浴に浸漬した。まず,その溶液を60秒間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:200W,振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。さらに,3mlのCHCl3中に分散した5mgのアップコンバージョンナノ粒子(実施例6より)を,徐々に該溶液に添加した(ソニケーションパラメーター:200W,振幅85%,サイクル0.8秒及びソノトロードS2)。均質化した懸濁液をさらに15分間ソニケーションした(ソニケーションパラメーター:振幅65%,サイクル0.5秒及びソノトロードS2)。遊離のナノ粒子を遠心分離を繰り返すこと(3×4500RPM,10分間)によって分離し,得られたナノ粒子が充填されたヒアルロナンのナノミセルを含む上澄みを取り出し,1.0μmガラス濾過器によってろ過し,凍結乾燥した。
充填されたEr;Y;Ybの量(ICP測定):0.02;0.50;0.19重量%
96ウェルパネルに初代培養細胞及び非腫瘍及び腫瘍細胞株(表1)を播種し,37℃/5%CO2で24時間培養した。その後,細胞を,濃度10,100,200及び500μg/ml(培地中の高分子ミセルの濃度)の,実施例7〜12,14及び15のSPIONを有するアシル化ヒアルロナンの組成物の溶液で処理した。同時に,アシル化ヒアルロナン単独及びSPION単独の生存率を測定した(各濃度で)。細胞の生存率はMTT法によって時間0,24,48及び72時間でモニターし,最終的な値は各時点での細胞の生存率の抑制又は活性化を示す。SPIONを有するアシル化HA誘導体の種々の組成物で処理した細胞の細胞生存率の抑制(図2A〜図2C),及び様々な腫瘍細胞株に対する組成物HAC18:1+SPION(実施例12からの)の影響(図3)をモニターした。図(4A〜4C)は,5,10及び20nmのSPIONを有する組成物(実施例12,16,17による)の細胞毒性作用の比較を示す。細胞株は表1に記載する。
初代ヒト線維芽細胞(NHDF),大腸癌HT−29細胞及びマウス線維芽細胞3T3株を96ウェルパネルに播種し,37℃/5%CO2で24時間培養した。その後,濃度10,100,200及び500μg/ml(高分子ミセルの濃度)の実施例19からの酸化亜鉛ナノ粒子を有するアシル化ヒアルロナンの組成物の溶液で該細胞を処理した。細胞の生存率がMTT法によって時間0,24,48及び72時間でモニターされ,結果としての値は各時点における細胞の生存率の抑制又は活性化を示す(図5A〜図5C)。
図5A〜図5Cの結果は,コントロール株(NHDFと3T3)とは異なり,インキュベーション時間の増加と共に,高分子ミセルのより高い濃度で癌細胞増殖の抑制が生じることを示す。しかしながら,500μg/mlの高分子ミセル濃度の場合には3T3細胞でも増殖の抑制が観察された。より低い濃度の組成物,及びコントロールのNHDF細胞株では,抑制は観察されていない。
初代ヒト線維芽細胞(NHDF),腸の腫瘍HT−29細胞及びマウス線維芽細胞3T3株を96ウェルパネルに播種し,37℃/5%CO2で24時間培養した。その後,濃度10,100,200及び500μg/ml(高分子ミセルの濃度)の実施例20からのアップコンバージョンナノ粒子を有する高分子ミセルの溶液で該細胞を処理した。細胞の生存率がMTT法によって時間0,24,48及び72時間でモニターされ,結果としての値は各時点における細胞の生存率の抑制又は活性化を示す(図6A〜図6C)。
図6A〜図6Cの結果は,生存率が著しく増加するコントロールのNHDF系とは異なり,インキュベーション時間の増加と共に,癌細胞増殖の抑制が生じることを示す。しかしながら,非腫瘍細胞3T3株にも僅かな抑制が見られる。
DiO(緑)で標識した初代ヒト線維芽細胞及びDiI(赤)で標識した腫瘍HT−29細胞を3:1の比率で50,000細胞/ウェルの総濃度で24ウェルパネルのRPMI 1640(ロズウェルパークメモリアルインスティチュート)培地1ml中に播種した。細胞単層のmin80%コンフルエンスの達成後に,該細胞を実施例12のSPIONを有する組成物の200μg/ml溶液で処理した。72時間のインキュベーションの後,細胞の写真を,蛍光顕微鏡Nikon Ti-Eclipseで撮影した(図7)。
コントロールの細胞と腫瘍細胞で活性が異なることの可能なメカニズムを説明するために,ヒアルロナンに対するCD44受容体の発現を,NHDF,MCF−7及びMDA−MB−231細胞についてフローサイトメトリーによって分析した。80%コンフルエンスを達成した後に,細胞をPBSで洗浄し,抗CD44−FITC抗体と共に室温で15分間インキュベートし,インキュベーションの後,それらを再びPBSで二回洗浄し,フローサイトメーターMACSQuant Analyzer(Miltenyi Biotec)で分析した。結果を蛍光強度(RFU)として示す(図8)。
さらに,NHDF及びHT−29細胞について,実施例12のSPIONを有するアシル化ヒアルロナンの組成物で処理した後の酸化ストレスを測定した。細胞を6ウェルパネル上で培養し,80%コンフルエンスを達成した後にそれらをSPIONを有する組成物の200μg/ml溶液で24時間処理した。コントロールの細胞については,培地だけを試験組成物を含まない新しいものに交換した。インキュベーションの後,細胞を洗浄し,DCF−DA(細胞内のROSによって酸化され蛍光性のDCFとなる非蛍光物質,最終濃度:1uM)により暗所で37℃で20分間処理した。続いてPBSで洗浄した後,細胞をフローサイトメーターMACSQuant Analyzer(Miltenyi Biotec)で分析した。結果を細胞内のDCFの相対的な蛍光強度(未処理のコントロールに対する%)として示す(図9)。
図7の結果により,腫瘍HT−29株の選択的増殖抑制が確認され,一方コントロールの線維芽細胞NHDFは悪影響を受けず,それらはコンフルエンスに達する。この効果は,ROS形成の異なる誘導によって引き起こされるのではなく,誘導は両タイプの細胞の中で増加するが同じレベルまで増加される(図9)。このことの説明はNHDF,及びHT−29細胞におけるROS生産のそのような増加に対する反応の程度が異なるということであり得る。
コントロールの細胞及び腫瘍細胞に関する活性の違いと,ヒアルロナンに対する主な表面受容体CD44の発現との相関関係はない。図8から,コントロールNHDF線維芽細胞においては組成物によるCD44の高い発現と生存率の増加が確認され,腫瘍MCF−7及びMDA−MB−231株では低い発現と生存率の著しい抑制が見られる(図3)。
細胞染色(プルシアンブルーによるFeの存在の検出)の後,実施例12のSPIONを有するアシル化ヒアルロナンの組成物と共にインキュベートすると,異なるFeイオン分布が観察される。即ち,腫瘍細胞では溶解したFeが検出されたが,コントロール細胞では鉄凝集物が検出された(図10)。この現象は,腫瘍細胞における組成物の選択的活性の原因であり得る。
無菌の0.9%のNaCl650μlを,無菌様式で調製した実施例12のSPIONを有するアシル化ヒアルロナン20〜30mgに添加し,該溶液を,凍結乾燥体が全て溶解するまで時々激しく撹拌する。該溶液は,問題なくインビボで注射可能である。
このように調製した溶液は粒子の流体力学的サイズに関する限り少なくとも2日間安定である。
無菌の5%デキストロース650μlを,無菌様式で調製した実施例12からのSPIONを有するアシル化ヒアルロナン20〜30mgに添加し,該溶液を,凍結乾燥体が全て溶解するまで時々激しく攪拌する。該溶液は,問題なくインビボに注射可能である。
このように調製した溶液は粒子の流体力学的サイズに関する限り少なくとも2日間安定である。
膠芽腫のあるLewis Brown Norwayラットをインビボ実験に使用した。この腫瘍は,脚の筋肉に3x106膠芽腫細胞の懸濁液を注射することにより接種され,9日後にこのラットに,SPIONを有するアシル化ヒアルロナン(HAC18:1)(0.9%NaCl中の溶液750μl,Fe含有量が1.1mg/kg)の組成物を静脈内投与した。その後,ラットをBruker Biospec(4.7T)によって分析した。
組成物の静脈内投与の後の腫瘍中のSPIONの蓄積は図11に確認され,腫瘍の端縁を特に暗くすることが検出された。SPIONの視認可能な蓄積は肝臓でも検出された(図12)。従って,該組成物は造影剤として肝臓に使用することができる。
Feの存在をプルシアンブルー着色(図中の青い染色)によって検知した場合,動物を屠殺した後に腫瘍上(図13)及び肝臓(図14)の組織切片でSPIONの蓄積をさらに確認した。青い着色はコントロールの試料のいずれにも検知されなかった。
実施例12により調製した組成物(0.9%NaCl中,濃度30mg/ml)の滅菌を,オートクレーブ中121℃で15分間行った。
該溶液は滅菌後安定であり,SPIONはヒアルロナンのナノミセル中に覆われたままであり(図15),腫瘍細胞に対する選択的な細胞毒性効果が保持された。
腫瘍HT−29株及びコントロールの初代NHDF線維芽細胞について,細胞毒性を実施例21において示した方法により測定した。図16は,オートクレーブによる滅菌前後の実施例12の組成物の比較を示し,腫瘍細胞への選択的な細胞毒性はオートクレーブによる滅菌の後でも保持された。
マウスリンパ腫EL4株(マウス発癌実験モデルにおいて腫瘍の誘導に使用される)を,RPMI 1640(Roswell Park Memorial Institut)培地中で培養した。指数増殖相で,アリコートをRPMI培地中の5×105細胞/mlの濃度の細胞培養液から調製し,これらを実施例9のSPIONを有する組成物の100,200,及び500μg/ml溶液で処理した。72時間インキュベートした後,細胞を洗浄し,細胞死の蛍光マーカー(ヨウ化プロピジウム,Annexin V-FITC)で特異的に染色し,続いてこれをフローサイトメーターMACSQuant(Miltenyi Biotec)で検出した。
図17A〜図17Cにおいて,実施例12のSPIONを有する組成物の100μg/ml溶液で処理した後に,アポプトーシスの明瞭な誘導(図17B中の右下象限の細胞集団)及びネクローシスのわずかに増加した誘導(図17Bの左/右上象限)がある。個々の濃度での組成物による処理の後の生存,アポプトーシス及びネクローシス細胞の表示を,グラフにプロットする(図17C)。
Claims (23)
- 一般式(I):
(式中,RはH+又はNa+であり,R1はH又はC(=O)CxHy又は−C(=O)CH=CH−hetであり,xは5〜17の範囲内の整数であり,yは11〜35の範囲内の整数であり,CxHyは直鎖又は分岐鎖のC5−C17の飽和鎖又は不飽和鎖であり,そしてhetは所望によりN,S又はO原子を有する複素環式基又は複素環芳香族基であり,少なくとも一つの繰り返し単位において一つ以上のR1は,−C(=O)CxHy又は−C(=O)CH=CH−hetであり,nは12〜4000の範囲内にある)で表されるヒアルロン酸のC6−C18−アシル化誘導体をベースとする抗腫瘍組成物であって,安定化するオレイン酸を有する無機ナノ粒子をさらに含み,該無機ナノ粒子が超常磁性ナノ粒子,アップコンバージョンナノ粒子又は酸化亜鉛ナノ粒子,特に超常磁性ナノ粒子から成る群から選ばれることを特徴とする組成物。 - 前記アシル化ヒアルロナンが,飽和及び不飽和結合を有するヒアルロン酸のC6−C18アシル化誘導体,特にヒアルロン酸のC18:1アシル化誘導体であることを特徴とする請求項1記載の抗腫瘍組成物。
- 前記アシル化ヒアルロナンが無機ナノ粒子のキャリヤーとして寄与することを特徴とする請求項1又は2記載の抗腫瘍組成物。
- 前記無機ナノ粒子が超常磁性ナノ粒子であることを特徴とする請求項1〜3いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 前記組成物中のFeの量が0.3〜3重量%,好ましくは1.0重量%である酸化鉄をベースとする超常磁性ナノ粒子を含むことを特徴とする請求項4記載の抗腫瘍組成物。
- 5〜20nmのサイズを有する超常磁性ナノ粒子を含むことを特徴とする請求項4又は5記載の抗腫瘍組成物。
- 5〜7nmのサイズを有する超常磁性ナノ粒子を含むことを特徴とする請求項4又は5記載の抗腫瘍組成物。
- 5nmのサイズを有する超常磁性ナノ粒子を含むことを特徴とする請求項4又は5記載の抗腫瘍組成物。
- 酸化亜鉛ナノ粒子を0.3〜3重量%含むことを特徴とする請求項1〜3いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 前記組成物中の希土類元素の合計含有量が0.3〜3重量%である量でアップコンバージョンナノ粒子を含むことを特徴とする請求項1〜3いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- Er,Yb及びYを含むアップコンバージョンナノ粒子を含むことを特徴とする請求項10記載の抗腫瘍組成物。
- 付着及び懸濁の両方の腫瘍細胞の増殖抑制に使用される請求項1〜11いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 大腸の癌及び腺癌,肺癌,肝細胞癌,乳腺癌,好ましくは大腸の癌及び腺癌に由来した腫瘍細胞の増殖の抑制に使用される請求項1〜12いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 体内,特に腫瘍及び肝臓中における前記組成物の蓄積のインビボ検出に使用される請求項4〜8いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 体内の病的形成物,特に腫瘍のインビボ検出に使用される請求項4〜8いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 非経口又は局所投与のための処方において適用可能であることを特徴とする請求項1〜15いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 医薬品組成物に使用される他の添加剤,好ましくは塩化ナトリウム,デキストロース又は緩衝塩をさらに含むことを特徴とする請求項1〜16いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- さらに薬物,好ましくは細胞増殖抑制剤を含むことを特徴とする請求項1〜17いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 最終包装内でオートクレーブにより滅菌可能であることを特徴とする請求項1〜18いずれか1項記載の抗腫瘍組成物。
- 請求項1〜19いずれか1項記載の組成物の調製方法であって,ヒアルロン酸のアシル化誘導体の水溶液を調製し,次に有機ハロゲン化物溶媒に分散されオレイン酸によって安定化されかつ超常磁性ナノ粒子,アップコンバージョンナノ粒子又は酸化亜鉛ナノ粒子からなる群より選択される無機ナノ粒子を添加し,得られた懸濁液を均質の混合物が形成されるまでソニケーションし,その後,遊離の無機ナノ粒子をナノミセルに充填された無機ナノ粒子から遠心分離及びその後の濾過により分離することを特徴とする方法。
- 続いて濾液を凍結乾燥することを特徴とする請求項20記載の方法。
- 続いて濾液を最終包装内でオートクレーブにより滅菌することを特徴とする請求項20記載の方法。
- 続いて凍結乾燥体を水溶液に溶解し,最終包装内でオートクレーブにより滅菌することを特徴とする請求項21記載の方法。
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