JP2017503843A - Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−アミンの製造のための方法 - Google Patents

Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−アミンの製造のための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、哺乳動物又はヒトにおける呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の予防と治療に有用である、式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容される酸付加塩の製造についての新規方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物又はヒトにおける呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の予防と治療に有用である、式（Ｉ）：
Figure 2017503843
の化合物とその医薬的に許容される付加塩の製造のための方法に関する。
本発明の別の側面は、式（Ｖ）：
Figure 2017503843
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシフェニル−ＣｘＨ２ｘ−、又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−である］の化合物の製造のための新規な方法に関する。式（Ｖ）の化合物は、特許：ＷＯ２０１３０２０９９３ Ａ１に記載されるように、式（Ｉ）の医薬活性化合物の合成及び製造において重要な中間体である。
特許：ＷＯ２０１３０２０９９３ Ａ１では、式（Ｉ）の化合物を入手するための合成アプローチが開示された。
しかしながら、特許：ＷＯ２０１３０２０９９３ Ａ１における合成アプローチによれば、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体の１つ、３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−オキセタン−３−アミンのパラジウム担持カーボンでの水素化による脱保護化は、重金属残留の課題をもたらすものであって、このことは、プロセス化学と大規模製造に適していない。加えて、式（Ｉ）の化合物を合成するための別の中間体、［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、１級アミンとして不安定であるという課題を抱えている。
本発明では、式（Ｉ）の化合物を合成するための簡明で有効な合成アプローチを開発する。この合成アプローチは、技術スケールに応用することができて、重金属触媒を使用することなく、該生成物を良好な収率、所望される純度、及び安定した形態で入手することを可能にする。
諸定義
本明細書に使用するように、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個、特に１〜５個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルキル」基は、ｔｅｒｔ−ブチルと１，１−ジメチルプロピルである。
「ＣｘＨ２ｘ」という用語は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、基：Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（ここで「Ｃ１−６アルキル」は、上記に定義される通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、等を意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシとエトキシであって、より別にはメトキシである。
「Ｃ１−６アルコキシフェニル」という用語は、上記に定義されるようなＣ１−６アルコキシ基によって、オルト、メタ、又はパラ位で置換されたフェニルを意味する。特別な「Ｃ１−６アルコキシフェニル」基は、４−メトキシフェニルである。
「アミノ」という用語は、一級アミノ（−ＮＨ２）、二級アミノ（−ＮＨ−）、又は三級アミノ
Figure 2017503843
に言及する。
「ヒドロキシ」という用語は、基：−ＯＨに言及する。
「ＨＡ」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、Ｌ−乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ニトロ安息香酸、サリチル酸、及び４−クロロ安息香酸、等のような有機酸又は無機酸に言及する。
「酸付加塩」という用語は、好適な無害の有機酸又は無機酸より生成される慣用の酸付加塩に言及する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、Ｌ−乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ニトロ安息香酸、サリチル酸、及び４−クロロ安息香酸、等のような有機酸又は無機酸より誘導される塩が含まれる。
Figure 2017503843
ＷＯ２０１３０２０９９３ Ａ１における諸課題は、本発明に従って、スキーム１に示される、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法によって解決される：
スキーム１
Figure 2017503843
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシフェニル−ＣｘＨ２ｘ−、又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−である］。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2017503843
の化合物とその医薬的に許容される付加塩の製造のための方法に関し、該方法は、以下の工程を含んでなる：
工程ａ）式（ＩＩ）の［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノールの酸化により式（ＩＩＩ）：
Figure 2017503843
の化合物を生成する工程；
工程ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシ基のカルバメートへの変換により式（ＩＶ）：
Figure 2017503843
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシフェニル−ＣｘＨ２ｘ−、又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−である］の化合物を生成する工程；
工程ｃ）式（ＩＶ）の化合物のアミノ化により式（Ｖ）：
Figure 2017503843
［式中、Ｒは、上記に定義される通りである］の化合物を生成する工程；
工程ｄ）式（Ｖ）の化合物の酸との塩生成により式（ＶＩ）：
Figure 2017503843
［式中、Ｒは、上記に定義される通りである］の化合物を生成する工程；
工程ｅ）式（ＶＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との置換反応により式（ＶＩＩ）：
Figure 2017503843
［式中、Ｒは、上記に定義される通りである］の化合物を得る工程；
工程ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物との置換反応により式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2017503843
［式中、Ｒは、上記に定義される通りである］の化合物を得る工程；
工程ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の脱保護化により式（Ｉ）：
Figure 2017503843
の化合物を得ることと、必要ならば、医薬的に許容される付加塩を生成することを含む工程。
この合成法の工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は、本発明の新規で別の重要な側面である、式（Ｖ）の化合物をもたらす。
本発明の方法工程についての詳しい記載は、以下の通りである：
工程ａ）は、式（ＩＩ）の［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノールを酸化することによる、式（ＩＩＩ）のカルボン酸の製造を含む。
この反応は、酸化剤を用いて０℃〜１００℃、特に１５℃〜２５℃の反応温度範囲で実施する。反応体の添加の順序は、都合次第であり得る。
この反応は、様々な溶媒において実行することができて、特に、この反応溶媒は、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピル；又は水、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルより選択される２種以上の溶媒の混合物である共溶媒である。より特別な溶媒は、水とアセトニトリルの共溶媒である。
この反応において使用する酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ、又はクロロクロム酸ピリジニウム；又は次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ、及びクロロクロム酸ピリジニウムより選択される２種以上の酸化剤の混合物である共酸化剤である。特別な酸化剤は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシと次亜塩素酸ナトリウムの共酸化剤である。この酸化反応は、原則として、１〜２４時間後に、特に４〜６時間後に完了する。
工程ｂ）は、クルチウス（Curtius）転位による、式（ＩＩＩ）のカルボン酸の式（ＩＶ）のカルバメートへの変換を含む。
この反応は、有機溶媒中においてアジド試薬と塩基を用いて実施して、０℃〜１００℃の温度範囲、特に８０℃でアルコールを加えることが続く。
この工程では、式（ＩＩＩ）の化合物を有機溶媒中においてアジド試薬、特にジフェニルホスホリルアジド、及び塩基と混合して、活性中間体の３−（ブロモメチル）−３−イソシアナト−オキセタンを生成し、これは、様々なアルコールを付加することによって、式（ＩＶ）のカルバメートへさらに変換することができる。
この反応において使用する塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は４−メチルモルホリンであり、より特別には４−メチルモルホリンである。
この反応は、多くの有機溶媒において実行することができる。特に、工程ｂ）において使用する溶媒は、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタンである。より特別な溶媒は、トルエンである。
この反応温度は、０℃〜１００℃の範囲に、特に８０℃にある。
典型的には、工程ｂ）において使用するアルコールは、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、ベンジルアルコール、又は４−メトキシフェニルメタノールであり、特に４−メトキシフェニルメタノールである。
工程ｃ）は、式（ＩＶ）の化合物のアミノ化により式（Ｖ）のアミノ化合物を生成することを含む。
この反応は、アミノ化剤を用いて、０℃〜６０℃の反応温度範囲で、特に２５℃〜３０℃の範囲で実施する。
一級アミンを生成するには、式（ＩＶ）の化合物とアミノ化試薬、特に液体アンモニアをオートクレーブへ入れて、式（Ｖ）の化合物を得る。
反応温度は、原則として、０℃〜６０℃の範囲に、特に２５℃〜３０℃の範囲にある。
この反応は、概して、１〜２４時間後に、特に８時間後に完了する。
工程ｄ）は、式（Ｖ）の化合物の酸との塩生成により式（ＶＩ）の化合物を生成することを含む。
この反応において使用する酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、Ｌ−乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ニトロ安息香酸、サリチル酸、及び４−クロロ安息香酸、等のような様々な有機酸と無機酸、より特別には４−クロロ安息香酸が含まれる。
工程ｅ）は、式（ＶＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との置換反応により式（ＶＩＩ）の化合物を得ることを含む。
この反応は、有機溶媒中において実施することができる。特に、この反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、又はアセトニトリル中において、より特別にはテトラヒドロフラン中において実施する。
特別な反応温度範囲は、１０℃〜３０℃である。
工程ｆ）は、式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物との置換反応により式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることを含む。この反応は、有機溶媒中において酸触媒を用いて０℃〜１００℃、特に６０℃と８０℃の温度範囲で実施する。
この反応は、有機溶媒中において実施する。特に、この反応は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、メタノール、エタノール、又はイソプロパノール中において、より特別にはエタノール中において実施する。
この反応において使用する酸触媒は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、又は塩化アンモニウムであり、特に塩化アンモニウムである。
工程ｇ）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の脱保護化により式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。この反応は、有機溶媒中において酸を用いて、０℃〜１００℃、特に１０℃〜４０℃の温度範囲で実施する。
この反応において使用する有機溶媒は、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、又はジオキサン、特にジクロロメタンである。
この反応において使用する酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸であり、特にトリフルオロ酢酸である。
本発明について以下の実施例によってさらに例証するが、これらは、本発明の範囲を本明細書に記載される具体的な手順へ限定するものと解釈してはならない。
さらに本発明は、式（Ｖ）：
Figure 2017503843
［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシフェニル−ＣｘＨ２ｘ−、又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−である］の化合物に関する。
本発明はまた、式（ＩＩＩ）：
Figure 2017503843
の化合物に関する。
実施例１
３−（ブロモメチル）オキセタン−３−カルボン酸の製造：
Figure 2017503843
１００ｍｌフラスコへ［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノール（１７．３ｇ，９．６ミリモル）に続いて２５ｍｌの水と５．３ｍＬのアセトニトリルとＴＥＭＰＯ（１５３ｍｇ，０．９６ミリモル）を入れた。この混合物を１０℃へ冷やした。内部温度を１５℃と２０℃の間に維持しながら、１５．３ｇの次亜塩素酸ナトリウム（１４％）を１０分にわたって加えた。ＨＰＬＣによってモニターしながら［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノールが消費されるまで、この反応物を室温で撹拌した。生じた混合物をｐＨ８〜９へ調整して、２０ｍＬ ＥｔＯＡｃで２回抽出した。この水層を５Ｎ Ｈ２ＳＯ４水溶液でｐＨ１〜２へ調整して、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンの除去後、３−（ブロモメチル）オキセタン−３−カルボン酸を入手した。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 194。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d ppm, 9.40-9.90 (s, 1H), 5.00-5.02 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.56-4.57 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H)。
実施例２
Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの製造
Figure 2017503843
反応器１へ３−（ブロモメチル）オキセタン−３−カルボン酸（１．２ｋｇ，６．１５モル）に続いて６．４ｋｇのトルエンを入れた。この反応混合物を５℃へ冷やした。次いで、この反応混合物へＮＭＭ（０．７２ｋｇ，７．１２モル）をゆっくり加えた。添加後、この溶液を室温で１０分撹拌した。
反応器２へジフェニルホスホリルアジド（１．７６ｋｇ，６．３９モル）に続いて３．２ｋｇのトルエンを入れた。この混合物を８０℃まで加熱した。反応器１中の溶液を反応器２へ滴下した。添加後、この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ１．５８ｋｇトルエン中の４−メトキシフェニルメタノール（０．８２ｋｇ，５．９４モル）の溶液をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物をそのまま８０℃で７５分間保った。この反応は、ＨＰＬＣを使用してモニターした。反応完了後、この混合物を室温へ冷やして、６．０ｋｇの水、６．２４ｋｇの４％炭酸ナトリウム水溶液、及び３．０ｋｇの水で連続的に洗浄した。この有機相を減圧下に濃縮乾固させて、その残渣をｎ−ヘプタン／エタノールにおいて再結晶させた。この懸濁液を遠心分離させて、湿ったケークを１ｋｇのｎ−ヘプタンで洗浄した。この湿ったケークを真空オーブンで２４時間乾燥させて、表題化合物１．４６ｋｇ（収率７２％）を得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 330。1H NMR (400 MHz, CD3Cl-d3) d ppm 7.30-7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91-6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.70-4.72 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.51-4.53 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
実施例３
Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2017503843
５０ｍｌフラスコへ３−（ブロモメチル）オキセタン−３−カルボン酸（２．０ｇ，１０．３ミリモル）に続いて２０ｍＬの無水ｔ−ブタノールを入れた。この反応混合物を５℃へ冷やした。次いで、ＴＥＡ（１．１ｇ，１１．３ミリモル）を加えた。添加後、ＤＰＰＡ（３．１ｇ，１０．８ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を一晩還流させた。次いで、この有機相を減圧下に濃縮乾固させて、残渣を３０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶かした。この有機相を１０ｍＬのＮａ２ＣＯ３溶液と１０ｍＬの塩水（brine）で洗浄した。溶媒の除去後、Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを入手した。
実施例４
Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸ベンジルの製造
Figure 2017503843
１００ｍｌフラスコへ３−（ブロモメチル）オキセタン−３−カルボン酸（５．０ｇ，２５．６ミリモル）に続いて５０ｍＬの無水トルエンを入れた。次いで、ＴＥＡ（２．８７ｇ，２８．２ミリモル）を加えた。ＴＥＡの添加後、ＤＰＰＡ（７．６４ｇ，２６．９ミリモル）を少量ずつ加えた。この混合物を６５℃〜７０℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物へベンジルアルコール（４．２ｇ，３８．４ミリモル）を加えて、８０℃で２時間加熱した。生じた混合物を室温へ冷やして、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。この反応混合物を３０ｍＬの水、３０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、及び３０ｍＬの塩水で洗浄した。この有機相を減圧下に濃縮してほとんどの溶媒を除去して、１５ｍＬのヘプタンを加えた。この懸濁液を室温で２時間撹拌して、濾過によって分離させた。この湿ったケークを真空オーブンで乾燥させて、４．９５ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸ベンジルを得た。
実施例５
Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルの製造
Figure 2017503843
２５０ｍｌフラスコへ３−（ブロモメチル）オキセタン−３−カルボン酸（２０．４ｇ，１００ミリモル）に続いて１２０ｍＬの無水トルエンを入れた。ＮＭＭ（１２．１ｇ，１２０ミリモル）を１０分にわたり加えた。添加後、８０ｍｌのトルエン中のＤＰＰＡ（３０．３ｇ，１１０ミリモル）を３０分にわたり加えた。この混合物を８０℃〜８５℃で４０分間加熱した。次いで、この反応混合物へｔ−アミルアルコール（４４ｇ，１５０ミリモル）を加えて、８０℃で３時間加熱した。生じた混合物を室温へ冷やして、１００ｍＬの水、３０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液、及び３０ｍＬの塩水で洗浄した。この有機相を真空で濃縮して、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この生成物をヘプタン中でスラリー化させた。濾過と乾燥の後で、１２．３ｇのＮ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルを入手した。
実施例６
Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの製造
Figure 2017503843
１０ＬのオートクレーブへＮ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチル（１．１ｋｇ，３．３３モル）と５．５Ｌの液体アンモニアを入れた。この反応混合物を２５℃〜３０℃で８時間撹拌した。次いで、このアンモニアを注意深く放出した。残渣へ５．５Ｌの２−メチルテトラヒドロフランを加えた。この混合物を分液漏斗へ移した。次いで、この混合物へ１．１Ｌの３Ｎ ＮａＯＨ溶液を加えた。水相を４．４Ｌの２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機相を１．１Ｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で２回洗浄した。相分離の後で、有機相を真空下に約１Ｌまで濃縮した。この粗残渣をさらに精製せずに直接使用した。
実施例７
Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの製造
Figure 2017503843
表題化合物は、Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの代わりに、実施例４において製造されるＮ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸ベンジルを使用することによって、実施例６と同様に製造する。
実施例８
Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルの製造
Figure 2017503843
表題化合物は、Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの代わりに、実施例５において製造されるＮ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルプロピルを使用することによって、実施例６と同様に製造する。
実施例９
Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 2017503843
表題化合物は、Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの代わりに、実施例３において製造されるＮ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用することによって、実施例６と同様に製造する。
実施例１０
Ｎ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチル・４−クロロ安息香酸塩の製造
Figure 2017503843
次いで、実施例６からの残渣へ４−クロロ安息香酸（４２０ｇ，２．６８モル）と２ＬのＭＴＢＥを加えた。この混合物を１５℃〜２５℃で１４時間撹拌した。真空濾過により固形物を採取して、湿ったケークを１ＬのＭＴＢＥで洗浄した。この湿ったケークを真空オーブンで２４時間乾燥させて、０．８１ｋｇの所望の塩を収率５７．５％で得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 423。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.32 (s, 1H), 7.88-7.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29-7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90-6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.54-4.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.44-4.45 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (s, 2H)。
実施例１１
Ｎ−［３−［［（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの製造
Figure 2017503843
２５０Ｌのガラス内張り（glass-lined）反応器へＮ−［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチル・４−クロロ安息香酸塩（８．１ｋｇ，１９．２モル）と６１．６ｋｇのテトラヒドロフランを入れた。次いで、この溶液へＴＥＡ（５．９ｋｇ，５８．３モル）を加えた。次いで、この混合物を１０℃〜１５℃へ冷やした。次いで、反応温度を１０℃〜３０℃に制御しながら、この混合物へ２，４−ジクロロ−６−メチル−キナゾリン（３．９９ｋｇ，１８．７モル）を加えた。次いで、この反応混合物を２２℃〜２７℃で２０時間撹拌した。ＨＰＬＣを使用して、この反応をモニターした。反応完了後、この反応混合物を、浴温を１５℃〜２５℃に維持しながら、４０℃未満で３．５時間にわたり２４．３〜３２．４Ｌまで真空濃縮した。次いで、この残渣へ８０．２ｋｇの水を１００分にわたり加えた。この混合物を１５℃〜２５℃で３．５時間撹拌した。この懸濁液を、遠心機を使用して分離させて、４８ｋｇの水の４分量で５０分にわたり洗浄して、２３．６ｋｇの湿ったＮ−［３−［［（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルを得た。
２５０Ｌのガラス内張り反応器へ２３．６ｋｇの湿ったＮ−［３−［［（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチル、２４．０ｋｇのＭＴＢＥ、及び７．０ｋｇの酢酸エチルを入れた。この混合物を１５℃〜２５℃で２．５時間撹拌した。この懸濁液を遠心分離させて、６．０ｋｇのＭＴＢＥで洗浄した。この湿ったケークを、窒素ブリード（bleed）とともに３８℃〜４２℃で３時間、次いで４０℃〜５２℃で１７時間、真空オーブンで乾燥させて、７．９ｋｇの表題化合物を収率９２％で得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 443。1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) d ppm 8.67-8.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.09 (s,1H), 7.85 (s,1H), 7.64-7.67 (m,1H), 7.53-7.55 (m,1H), 7.26-7.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88-6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.62-4.64 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.51-4.53 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.07-4.09 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
実施例１２
Ｎ−［３−［［［２−（１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの製造
中間体の式（Ｘ）：２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの製造：
Figure 2017503843
工程１：２−フェニルスルファニルエタンアミンの製造：
Figure 2017503843
反応器へ５６．１ｋｇの水に続いてＮａＯＨ（７．０ｋｇ，１７５モル）を入れた。機械撹拌を開始して、すべてのＮａＯＨを溶かして溶液とした。この溶液を２５℃へ冷やして、この溶液へナトリウムチオフェノキシド（５０．７ｋｇ，水溶液）と２−クロロエチルアミン塩酸塩（１７．７ｋｇ，１５３モル）を加えた。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ＨＰＬＣを使用して、この反応をモニターした。反応完了後、この反応混合物を６１．１ｋｇのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を約９２Ｌまで濃縮して、さらに精製せずに次の工程に使用した。
工程２：Ｎ−（２−フェニルスルファニルエチル）アセトアミドの製造：
Figure 2017503843
前工程の残渣を４５℃まで加熱して、反応温度を６０℃未満に制御しながら、この溶液へＡｃＯＨ（１４．０ｋｇ，２３３モル）をゆっくり加えた。この反応は、ＨＰＬＣによってモニターした。反応完了後、この溶液を４５℃へ冷やして真空下に濃縮して、５５ＬのＥｔＯＡｃを除去した。次いで、この混合物を２５℃未満へ冷やして、この溶液へ６２．０ｋｇのｎ−ヘプタンをゆっくり加えた。添加後、この懸濁液を０℃へ冷やして、１時間保った。固形物を遠心機によって採取した。
この湿ったケークを真空オーブンで２２時間乾燥させて、２２．２ｋｇのＮ−（２−フェニルスルファニルエチル）アセトアミドを収率７４％で得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 196. 1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) d ppm 8.07 (s, 1H), 7.18-7.40 (m, 5H), 3.21-3.26 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 1.80 (s, 3H)。
工程３：１−（３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）エタノンの製造：
Figure 2017503843
反応器へＮ−（２−フェニルスルファニルエチル）アセトアミド（２２．２ｋｇ，１１４モル）と１２４．７ｋｇのトルエンを入れた。次いで、この溶液へパラホルムアルデヒド（２．１ｋｇ，７０モル）、メチルスルホン酸（１０．９ｋｇ，１１３モル）、及びＡｃ２Ｏ（１４．０ｋｇ，１３７モル）を加えた。この反応混合物を７５℃〜８０℃まで加熱してから、反応温度を８０℃未満に制御しながら、この反応器へパラホルムアルデヒド（４．９ｋｇ，１６３モル）を少量ずつ入れた。添加後、この反応混合物を１００℃〜１０５℃まで加熱して、１時間保った。この反応は、ＨＰＬＣによってモニターした。反応完了後、この反応混合物を３０℃へ冷やして、反応器へ７１．１ｋｇの水を加えた。相を分離させて、有機溶液を６３．１ｋｇの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に続いて６３．１ｋｇの塩水溶液で洗浄した。次いで、有機相を真空下に濃縮してすべての有機溶媒を除去して、その残渣をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４：１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンの製造：
Figure 2017503843
前工程の残った残渣へ１１２．８ｋｇのギ酸と１２．８ｋｇの水を加えた。この混合物を０℃へ冷やした。反応温度を１０℃未満に制御しながら、この反応混合物へ８０．４ｋｇのＨ２Ｏ２（３５％）をゆっくり加えた。添加後、この反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を２５℃へ上昇させて、３時間撹拌した。この反応は、ＨＰＬＣを使用してモニターした。反応完了後、この反応混合物へ１７７．３ｋｇの水と２３５．１ｋｇのＤＣＭを加えた。相を分離させて、水層を１６５．９ｋｇのＤＣＭで再び抽出した。合わせた有機相を１１２．７ｋｇの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液、１１２．１ｋｇの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、及び１０３．０ｋｇの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、この有機相を真空下に濃縮して、すべての有機溶媒を除去した。次いで、残渣を５４．３ｋｇのＥｔＯＨに分散させて、５５℃〜６５℃で１時間撹拌した。この懸濁液を遠心分離させて、湿ったケークを真空オーブンで１２時間乾燥させて、１７．４ｋｇの１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンを収率６４％で得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 240。1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) d ppm 7.92-8.00 (m, 1H), 7.55-7.74 (m, 3H), 4.60-4.88 (m, 2H), 4.05 (brs, 2H), 3.48-3.70 (m, 2H), 3.53 (d, J=8.0 Hz, 3H)。
工程５：２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの製造：
Figure 2017503843
反応器へ１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（１６．６ｋｇ，６９．４モル）、５５．２ｋｇのＥｔＯＨ、及び５５．８ｋｇのＮａＯＨ水溶液（４４．７ｋｇのＨ２Ｏ中１１．１ｋｇのＮａＯＨ）を入れた。この反応混合物を７４〜７９℃まで加熱して、この温度で２４時間保った。この反応は、ＨＰＬＣを使用してモニターした。反応完了後、この混合物を５０℃〜５５℃へ冷やして、有機溶媒を減圧下に除去した。次いで、この反応器へ１０４．１ｋｇの水を加えて、この混合物を０℃〜７℃へ冷やして１時間保った。この懸濁液を、遠心機を使用して分離させて、湿ったケークを４４．７ｋｇの水で２回洗浄した。この湿ったケークを真空オーブンで２４時間乾燥させて、９．９ｋｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドを収率７２．３％で得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 198。1H-NMR (400Hz, DMSO-d6) d ppm 7.89 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.64 (s, 1H)。
Ｎ−［３−［［［２−（１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチルの製造：
Figure 2017503843
２５０Ｌのガラス内張り反応器へ６３ｋｇのＥｔＯＨに続いてＮ−［３−［［（２−クロロ−６−メチル−キナゾリン−４−イル）アミノ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバミン酸（４−メトキシフェニル）メチル（７．８ｋｇ，１７．６モル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（３．８９ｋｇ，１９．７モル）、及び塩化アンモニウム（４９ｇ，０．９２モル）を入れた。この反応混合物を６８℃〜７２℃で２０時間撹拌した。ＨＰＬＣを使用して、この反応をモニターした。反応完了後、この反応混合物を２０℃〜２５℃へゆっくり冷やした。固形物を真空濾過によって採取して、１５．６ｋｇのＥｔＯＨで、２分量で洗浄した。この湿ったケークを窒素ブリードとともに真空オーブンにおいて３８℃〜４２℃で約４時間乾燥させてから、５０℃〜５５℃まで３０時間加熱して、１１．０ｋｇの表題化合物を収率８８％で得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 604。1H-NMR (400Hz, DMSO) d ppm 9.57 (s, 1H), 8.14 (s,1H), 7.93-7.95 (d, 1H, J=8), 7.68 (m, 3H), 7.57-7.58 (m, 1H),7.22-7.23 (d, 2H, J=4), 7.68-7.69 (d, 2H, J=4), 4.98-5.17 (m, 2H), 4.26-4.68 (m, 5H), 3.74-4.1 (m, 3H), 3.4-3.46 (t, 1H, J=8), 2.51 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例１３
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−アミンの製造
Figure 2017503843
２５０Ｌのガラス内張り反応器へＮ−［３−［［［２−（１，１−ジオキソ−３，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］メチル］オキセタン−３−イル］カルバメート（１０．８ｋｇ，２４．６モル）と１２０ｋｇのジクロロメタンを入れた。次いで、この混合物へ１６．０ｋｇの１Ｎ ＮａＯＨ溶液を少量ずつ加えた。相分離の後で、水相を１４．０ｋｇのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を２５ｋｇの２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄してから１００Ｌのガラス内張り反応器へ移して、３５℃未満で３０〜３５Ｌまで真空濃縮して、溶液１を調製した。
別の２５０Ｌのガラス内張り反応器へ２６．０ｋｇのジクロロメタンと１６．０ｋｇのトリフルオロ酢酸を入れた。この混合物を１５℃〜２０℃へ冷やして、この溶液へ表題溶液１を少量ずつ加えた。この混合物を１５℃〜２５℃で３０分間撹拌してから、０℃〜１０℃へ冷やした。この混合物へ３９．８ｋｇのＤＭＦを加えてから、この溶液を１５℃〜３０℃の間で１６．５時間にわたり６２〜６５Ｌへ真空濃縮して、溶液２を得た。
３００Ｌのガラス内張り反応器へ１２８．３ｋｇの１．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を入れて、５℃〜７℃へ冷やした。次いで、この反応器へ３．０ｋｇのジメチルホルムアミドに続いて溶液２を加えた。この懸濁液を７℃〜１１℃で３０分間撹拌した。固形物を真空濾過によって採取して、１０１ｋｇの水で洗浄した。次いで、２５０Ｌのガラス内張り反応器の中へこの湿った固形物に続いて５４．０ｋｇのＥｔＯＨを入れた。この混合物を７４℃〜７８℃まで加熱して、４．５時間撹拌した。次いで、この混合物を２０℃〜２５℃へ冷やした。この固形物を真空濾過によって採取して、湿ったケークを１５．０ｋｇのＥｔＯＨで洗浄した。この湿性ケークを真空オーブンにおいて窒素ブリードとともに４８℃〜５２℃で２０時間乾燥させて、５．８２ｋｇの表題化合物を収率８５％で得た。MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 440。1H-NMR (400Hz, メタノール-D4) d ppm 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.53 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.41 (2, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H)。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2017503843
     の化合物とその医薬的に許容される付加塩の製造のための方法であって、以下の工程：
    工程ａ）式（ＩＩ）の［３−（ブロモメチル）オキセタン−３−イル］メタノールの酸化により式（ＩＩＩ）：
    Figure 2017503843
     の化合物を生成する工程；
    工程ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物のカルボキシ基のカルバメートへの変換により式（ＩＶ）：
    Figure 2017503843
     ［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシフェニル−ＣｘＨ２ｘ−、又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−である］の化合物を生成する工程；
    工程ｃ）式（ＩＶ）の化合物のアミノ化により式（Ｖ）：
    Figure 2017503843
     ［式中、Ｒは、上記に定義される通りである］の化合物を生成する工程；
    工程ｄ）式（Ｖ）の化合物の酸との塩生成により式（ＶＩ）：
    Figure 2017503843
     ［式中、Ｒは、上記に定義される通りである］の化合物を生成する工程；
    工程ｅ）式（ＶＩ）の化合物の式（ＩＸ）の化合物との置換反応により式（ＶＩＩ）：
    Figure 2017503843
     ［式中、Ｒは、上記に定義される通りである］の化合物を得る工程；
    工程ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物との置換反応により式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2017503843
     ［式中、Ｒは、上記に定義される通りである］の化合物を得る工程；
    工程ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物の脱保護化により式（Ｉ）：
    Figure 2017503843
     の化合物を得ることと、必要ならば、医薬的に許容される付加塩を生成することを含む工程を含んでなる、前記方法。
  2. 式（Ｖ）：
    Figure 2017503843
     ［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシフェニル−ＣｘＨ２ｘ−、又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−である］の化合物の製造のための方法であって、以下の工程：
    工程ａ）カルボキシ基のカルバメートへの変換により式（ＩＩＩ）：
    Figure 2017503843
     の化合物を生成する工程；
    工程ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ化により式（Ｉ）：
    Figure 2017503843
     の化合物を生成する工程を含んでなる、前記方法。
  3. Ｒが、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、ベンジル、又は４−メトキシフェニルメチルである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 工程ａ）を、酸化剤を用いて０℃〜１００℃、特に１５℃〜２５℃の反応温度範囲で実施する、請求項１又は２に記載の方法。
  5. 工程ａ）を、水、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルより選択される溶媒中；又は水、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルより選択される２種以上の溶媒の混合物である共溶媒中において実施する（より特別な溶媒は、水とアセトニトリルの共溶媒である）、請求項１又は２に記載の方法。
  6. 酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ、及びクロロクロム酸ピリジニウムより；又は次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシ、及びクロロクロム酸ピリジニウムより選択される２種以上の酸化剤の混合物である共酸化剤より選択される（特に、酸化剤は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシと次亜塩素酸ナトリウムの共酸化剤である）、請求項４に記載の方法。
  7. 工程ｂ）を有機溶媒中においてアジド試薬と塩基を用いて実施して、０℃〜１００℃の温度範囲、特に８０℃でアルコールを加えることを続ける、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
  8. 工程ｂ）において使用するアジド試薬がジフェニルホスホリルアジドである、請求項７に記載の方法。
  9. 工程ｂ）において使用する塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は４−メチルモルホリン、より特別には４−メチルモルホリンである、請求項７に記載の方法。
  10. 工程ｂ）において使用する溶媒が、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、又はジクロロメタンであり、より特別にはトルエンである、請求項７のいずれか１項に記載の方法。
  11. 工程ｂ）において使用するアルコールが、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、ベンジルアルコール、又は４−メトキシフェニルメタノールであり、より特別には４−メトキシフェニルメタノールである、請求項７のいずれか１項に記載の方法。
  12. 工程ｃ）を０℃〜６０℃の反応温度範囲で、特に２５℃〜３０℃の範囲においてアミノ化剤を用いて実施する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 工程ｃ）において使用するアミノ化剤が液体アンモニアである、請求項１２に記載の方法。
  14. 工程ｄ）を有機酸又は無機酸入りの溶媒中において０℃〜６０℃の温度範囲で、特に１５℃〜２５℃の範囲において実施する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 工程ｄ）において使用する溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、より特別にはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである、請求項１４に記載の方法。
  16. 工程ｄ）において使用する酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、Ｌ−乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ニトロ安息香酸、サリチル酸、又は４−クロロ安息香酸であり、より特別には４−クロロ安息香酸である、請求項１４又は１５に記載の方法。
  17. 工程ｅ）を有機溶媒中において、特にテトラヒドロフラン中において１０℃〜３０℃の反応温度範囲で実施する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 工程ｆ）を酸触媒入りの有機溶媒中において０℃〜１００℃、特に６０℃〜８０℃の温度範囲において実施する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 工程ｇ）を酸入りの有機溶媒中において０℃〜１００℃、特に１０℃〜４０℃の温度範囲で実施する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 式（Ｖ）：
    Figure 2017503843
     ［式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシフェニル−ＣｘＨ２ｘ−、又はフェニル−ＣｘＨ２ｘ−である］の化合物。
  21. 式（ＩＩ）：
    Figure 2017503843
     の化合物。
  22. 本明細書の上記に記載されるような発明。
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