CN108017599B - [3-(胺甲基)-氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸对甲氧基苄酯对氯苯甲酸盐合成方法 - Google Patents
[3-(胺甲基)-氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸对甲氧基苄酯对氯苯甲酸盐合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种[3‑(胺甲基)‑氧杂环丁烷‑3‑基]氨基甲酸对甲氧基苄酯对氯苯甲酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：a.使用环状酰亚胺基团取代化合物1的溴基生成化合物2，环状酰亚胺基团为邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、马来酰亚胺的任一种；b.使用伯胺与化合物2进行胺化反应生成化合物3；c.化合物3与对氯苯甲酸反应得到化合物4；反应路线如下：
本发明提供的合成方法更加环保，并且适于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种[3-(胺甲基)-氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸对甲氧基苄酯对氯苯甲酸盐合成方法。
背景技术
专利WO2015110446 A1公开了一种[3-(胺甲基)-氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸对甲氧基苄脂对氯苯甲酸盐的合成方法。在该专利公开的合成路线中，使用了液氨进行取代反应从而引入伯氨基到分子片段中，但由于液氨会污染环境且后处理比较困难，同时该取代反应需要在高压反应釜中25℃～30℃下进行有***的风险，因此不适用于工业化的放大生产。
发明内容
针对现有技术存在的技术缺陷，本发明提供一种[3-(胺甲基)-氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸对甲氧基苄酯对氯苯甲酸盐的合成方法，包括如下步骤：
a.使用环状酰亚胺基团取代化合物1的溴基生成化合物2，所述酰亚胺基团A为邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、马来酰亚胺的任一种；
b.使用伯胺与所述化合物2进行胺化反应生成所述化合物3；
c.所述化合物3与对氯苯甲酸反应得到化合物4；
反应路线如下：
优选地，所述步骤a在有机溶剂中完成，所述步骤a中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的任一种或任几种，所述步骤a的反应温度为40～100℃。
优选地，所述步骤b在甲醇体系、乙醇体系、丙醇体系、异丙醇体系、丁醇体系中的任一种体系完成，所述步骤b的反应温度为0～60℃。
优选地，所述步骤c在有机溶剂中完成，所述步骤c中的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、***、异丙醚和氯仿中的任一种或任多种。
优选地，所述步骤a包括如下步骤：
a1.将N,N-二甲基甲酰胺、环状酰亚胺的钾盐、以及所述化合物1的有机相混合并加热至40～100℃搅拌反应完全得到第一体系；
a2.将所述第一体系冷却至0～30℃后加入水得到第二体系，保持所述第二体系在20～25℃继续搅拌；
a3.过滤所述第二体系得到所述化合物2的滤饼，所述化合物2的滤饼干燥后得到所述化合物2。
优选地，所述步骤a1中加热至55～65℃并搅拌反应3小时；
所述步骤a2中，将所述第一体系冷却至10℃加入水，所述第二 体系在20～25℃继续搅拌2小时；
所述步骤a3中，将所述化合物2的滤饼用水洗涤后，在60℃真空干燥12小时得到所述化合物2。
优选地，所述步骤b包括如下步骤：
b1.将所述化合物2与甲醇混合得到第三体系；
b2.保持所述第三体系在5～15℃加入伯胺，在0～60℃搅拌反应完全得到第四体系；
b3.用水洗涤所述第四体系后使用有机溶剂萃取，合并有机相后用盐水洗涤得到化合物3的粗品溶液。
优选地，所述步骤b2中，将所述第三体系冷却至5℃开始加入伯胺，并在20～25℃中搅拌3小时得到所述第四体系；
所述步骤b3中，使用水和盐水的混合液洗涤所述第四体系1小时，所述步骤b3中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、正庚烷中的任一种。
优选地，所述步骤c包括如下步骤：
c1.将所述化合物3的粗品溶液浓缩后使用置换溶剂置换其中的有机溶剂并定容得到第五体系，向所述第五体系中加入对氯苯甲酸并搅拌反应完全；
c2.所述第五体系经有机溶剂打浆后过滤得到所述化合物4的滤饼，所述化合物4的滤饼干燥后得到所述化合物4。
优选地，所述步骤c1中，所述置换溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈中的任一种，所述第五体系中加入对氯苯甲酸后加热至45～50℃搅拌反应1小时；
所述步骤c2中打浆用的有机溶剂为叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷中的任一种，所述步骤c2中的打浆在20～25℃中持续2小时，所述化合物4的滤饼在40℃真空干燥得到所述化合物4。
本发明使用伯胺完成胺化反应，克服了现有技术中使用液氨完成工业化生产中的缺陷。同时，目前也有使用水合肼完成胺化反应的方案，但水合肼具有遗传毒性且易残留在产物中，因此并不适用药物领 域的合成。
附图说明
图1示出了本发明的一个实施例的，化合物4的核磁共振氢谱。
具体实施方式
本发明提供的[3-(胺甲基)-氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸对甲氧基苄酯对氯苯甲酸盐的合成方法，具体反应路线如下：
结合上述反应路线，具体包括如下步骤：
首先执行步骤a，使用环状酰亚胺基团取代化合物1的溴基生成化合物2，所述环状酰亚胺基团为邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、马来酰亚胺的盐中任一种。具体地，本步骤的目的在于将化合物1上的溴代烷基转化为保护性的酰亚胺基，所述化合物1属于合成过程中的中间体，其可以结合专利WO2015110446A1中提供技术方案获得。更为具体地，邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、马来酰亚胺可以通过碳酸钾形成钾盐，应用于实际的反应中。本领域技术人员理解，所述步骤a是在有机溶剂中完成，具体地，本步骤中有机溶剂的选择需要考虑以下因素：一是能 溶解反应物和产物；二是本身不能参加反应；三是要便于与反应物和产物的分离；四是尽可能低毒或无毒，相应地，所述步骤a中的有机溶剂可以为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的任一种或任几种，所述步骤a的反应温度为40～100℃。
进一步地，执行步骤b，使用伯胺与所述化合物2进行胺化反应生成化合物3。本领域技术人员理解，本步骤的目的在于使用伯胺脱去化合物2上的酰亚胺基保护基，进而获得化合物3用于后续的成盐步骤。具体地，伯胺可以选择一级胺或者伯二胺。例如，一级胺可以选择C1-6烷基取代的一级胺中的一种、或两种及两种以上的混合物，C1-6烷基表示含有1-6个(优选1-4个)碳原子的饱和的、线性-或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。又例如，伯二胺可以选择脂肪族伯二胺，例如可以是乙二胺、1，3-丙二胺、1，2-丙二胺、1，4-丁二胺、1，3-丁二胺、1，2-丁二胺、1，5-戍二胺、1，6-己二胺、1，7-庚二胺、1，8-辛二胺、1，10-癸二胺、1，12-十二烷基二胺中的一种、或两种及两种以上的混合物；伯二胺还可以选择脂环族伯二胺，例如可以是1，2-环己二胺、1，3-环己二胺、1，4-环己二胺的一种、或两种及两种以上的混合物；伯二胺也可选择芳香族伯二胺，例如可以是对苯二胺、间苯二胺、邻苯二胺中的一种、或两种及两种以上的混合物。本领域技术人员理解，所述步骤b在甲醇体系、乙醇体系、丙醇体系、异丙醇体系、丁醇体系中的任一种体系完成，所述步骤b的反应温度为0～60℃。
进一步地，在步骤b的基础上，执行步骤c，所述化合物3与对氯苯甲酸反应得到化合物4，本领域技术人员理解，所述步骤c为成盐步骤，所述步骤c是在有机溶剂中完成，所述步骤c中的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、***、异丙醚和氯仿中的任一种或任多种
作为本发明的一个实施例，以下示出了一个完整合成路线：
结合上述反应路线，本实施例包括以下步骤：
首先执行步骤S1，向反应釜中加入纯水和氢氧化钠，再将化合物5加入反应釜中，加热至内温为40-100℃，搅拌至反应完全获得步骤S1的反应液，将步骤S1的反应液冷却至10-15℃，可得化合物6的粗品溶液。
进一步地，执行步骤S2，向化合物6的粗品溶液中，加入乙腈和四甲基哌啶氮氧化物，在0-30℃下边搅拌并加入磷酸钾和次氯酸钠，之后，持续搅拌至反应完全得到步骤S2的反应液。步骤S2的反应液用有机溶剂第一次萃取，将第一次萃取后的水相用盐酸调pH值至6-8，然后加入亚硫酸氢钠水溶液，之后，再用盐酸继续将第一次萃取后的水相的pH值调至3-4，然后用有机溶剂第二次萃取。将第二次萃取的水相用盐酸调pH值至1-2，再用有机溶剂第三次萃取。将有机相合并后，浓缩，残留液经有机溶剂打浆洗涤后，过滤干燥，可得化合物7。
进一步地，执行步骤S3，向反应釜中加入化合物7和甲苯，加热至40-100℃，加入甲基吗啉和叠氮磷酸二苯酯，加完后搅拌15分钟，然后加入对甲氧基苄醇，搅拌至反应完全得到步骤S3的反应液。将步骤S3的反应液冷却至0-40℃并用水淬灭，搅拌静置，用有机溶剂萃取，将萃取后的有机相分别用碳酸钠和水洗涤，得化合物1的溶液。
进一步地，执行步骤S4，向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺和化合物1的溶液，再加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，加热至40-100℃，搅拌至反应完全得到步骤S4的反应液。将步骤S4的反应液冷却至0-30℃，然后加水并在20-25℃下搅拌，过滤，滤饼用水洗涤后，真空干燥，得化合物2。
进一步地，执行步骤S5，向反应釜中加入化合物2和甲醇，冷却至5℃，再加入伯胺，在0-60℃下搅拌至反应完全得到步骤S5的反应液，在步骤S5的反应液中加入水洗涤，之后用有机溶剂多次萃取，合并有机相，盐水洗涤，浓缩，得化合物3的粗品溶液。进一步地，执行步骤S6，向反应釜中加入2-甲基四氢呋喃，化合物3的粗品溶液和对氯苯甲酸，加热至45-50℃并搅拌1小时。滴加有机溶剂，冷却至20-25℃，过滤后，用有机溶剂打浆，再真空干燥，得到化合物4。
更为具体地，作为本实施例一个具体的实现方式，包括如下步骤：
首先，执行步骤R1，向2000L的反应釜中加入纯水810kg和氢氧化钠54.0kg，搅拌至澄清并冷却至内温小于25℃。将270kg化合物5加入反应釜中，加热至内温为48-53℃并在48-53℃搅拌4小时得到步骤R1的反应液。将步骤R1的反应液冷却至内温10-15℃，得到化合物6的粗品溶液。进一步地，执行步骤R2，向化合物6的粗品溶液中加入270L乙腈和25.8kg四甲基哌啶氮氧化物，在10-15℃下搅拌0.5小时，在10-20℃下中加入189kg磷酸钾和1701kg次氯酸钠水溶液(浓度8.4％)并保持pH值为10-13，在10-20℃下搅拌2小时得到步骤R2的反应液。步骤R2的反应液用540L乙酸乙酯萃取两次，用24kg盐酸(浓度为18％)将萃取的水相pH值调至6-8，然后加入1.51kg亚硫酸氢钠溶液(浓度为0.6％)。再用24kg盐酸(浓度为18％)将萃取的水相pH值调制3-4，然后用540L二氯甲烷萃取三次。再用24kg盐酸(浓度为18％)将萃取的水相pH值调至1-2，然后再用540L乙酸乙酯萃取三次。合并有机相并维持有机相内温为45-55℃执行浓缩步骤。将浓缩后残留的有机相加入新的反应釜中，然后加入135L正己烷和30L乙酸乙酯并室温搅拌12小时，过滤得到滤饼并用正己烷洗涤。洗涤后的滤饼在45℃下真空干燥 16小时得到70.5kg化合物7。(纯度：99.4％，水分：0.04％，含量：95.3％，步骤R1和R2总产率：35％)。
进一步地，执行步骤R3，向1000L的反应釜中加入60kg化合物7和480kg甲苯，加热至77℃。缓慢加入36kg甲基吗啉并控制内温在77-80℃，再缓慢加入88.2kg叠氮磷酸二苯酯并控制内温在77-83℃，全部加完后搅拌15分钟。之后，再缓慢加入36.1kg对甲氧基苄醇并控制内温在77-80℃，然后搅拌60分钟得到步骤R3的反应液。将步骤R3的反应液冷却至30-35℃并用300kg水淬灭，搅拌60分钟，静置30分钟，分液，有机相分别用310Kg碳酸钠溶液(浓度4％)和144kg水洗涤，得到552kg化合物1的有机相(含量：9.7％，产率：60.3％)。
进一步地，执行步骤R4，向1000L的反应釜中加入156kg的N,N-二甲基甲酰胺和470kg化合物1溶液，之后再加入145.7kg邻苯二甲酰亚胺钾盐得到步骤R4的反应液。加热步骤R4的反应液至55-65℃并搅拌3小时，之后冷却至10℃，然后再加988kg水至步骤R4的反应液中，在20-25℃下搅拌2小时，过滤得到滤饼，滤饼用518kg水洗涤。洗涤后的滤饼在60℃下真空干燥12小时得到126.7kg化合物2(纯度：97.8％，产率：94％)。
进一步地，执行步骤R5，向1000L的反应釜中加入76.4kg化合物2和184kg甲醇得到步骤R5的反应液，并冷却至5℃。滴加乙二胺232kg至步骤R5的反应液中，在滴加的过程中控制步骤R5的反应液的温度在5-15℃。之后，在20-25℃下搅拌3小时，再向步骤R5的反应液中依次加入306kg乙酸乙酯、153kg水和92kg盐水，搅拌1小时。静置分液，分液后得到的水相用230kg乙酸乙酯萃取三次。合并多次萃取的有机相并用268kg盐水洗涤四次后过滤并浓缩至214L得到步骤R5的浓缩液。
进一步地，执行步骤R6，用150kg的2-甲基四氢呋喃置换两次步骤R5的浓缩液中的溶剂并定容得到214L的化合物3粗品溶液。向化合物3粗品溶液中加入24.1kg的对氯苯甲酸，加热至45-50℃并搅拌1小时得到步骤R6的反应液。滴加230kg叔丁基甲基醚至步骤R6的反应液，之后缓慢冷却至20-25℃，并搅拌2小时完成打浆步骤，过滤得 到滤饼，滤饼用115kg叔丁基甲基醚洗涤，将洗涤后的滤饼在45℃下真空干燥,得到55kg化合物4(HPLC纯度：98.7％，步骤R5和R6总产率：68％)。
根据步骤R5和R6中的类似方法，采用化合物2和甲胺的甲醇溶液反应，也可制得化合物4(HPLC纯度：97％，步骤R5和R6总产率：56％)。
更进一步地，图1示出了根据步骤R1至步骤R6得到的化合物4的核磁共振氢谱，从图1中可以看出，1H NMR(400MHz，DMSO)δ：7.89(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，7.44(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝2.0，6.8Hz，2H)，4.95(s，2H)，4.55(d，J＝6.4Hz，2H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.16(s，2H)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.[3-(胺甲基)-氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸对甲氧基苄酯对氯苯甲酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a.使用环状酰亚胺基团取代化合物1的溴基生成化合物2，所述环状酰亚胺基团为邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、马来酰亚胺的任一种；
b.使用伯胺与所述化合物2进行胺化反应生成化合物3，所述伯胺为伯二胺，所述伯二胺为乙二胺、1，3-丙二胺、1，2-丙二胺、1，4-丁二胺、1，3-丁二胺、1，2-丁二胺中的一种、或两种及两种以上的混合物；
c.所述化合物3与对氯苯甲酸反应得到化合物4；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a在有机溶剂中完成，所述步骤a中的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的任一种或任几种，所述步骤a的反应温度为40～100℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b在甲醇体系、乙醇体系、丙醇体系、异丙醇体系、丁醇体系中的任一种体系完成，所述步骤b的反应温度为0～60℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c在有机溶剂中完成，所述步骤c中的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、***、异丙醚和氯仿中的任一种或任多种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a包括如下步骤：
a1.将N,N-二甲基甲酰胺、环状酰亚胺的钾盐、以及所述化合物1的有机相混合并加热至40～100℃搅拌反应完全得到第一体系；
a2.将所述第一体系冷却至0～30℃后加入水得到第二体系，保持所述第二体系在20～25℃继续搅拌；
a3.过滤所述第二体系得到所述化合物2的滤饼，所述化合物2的滤饼干燥后得到所述化合物2。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a1中加热至55～65℃并搅拌反应3小时；
所述步骤a2中，将所述第一体系冷却至10℃加入水，所述第二体系在20～25℃继续搅拌2小时；
所述步骤a3中，将所述化合物2的滤饼用水洗涤后，在60℃真空干燥12小时得到所述化合物2。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b包括如下步骤：
b1.将所述化合物2与甲醇混合得到第三体系；
b2.保持所述第三体系在5～15℃加入伯胺，在0～60℃搅拌反应完全得到第四体系；
b3.用水洗涤所述第四体系后使用有机溶剂萃取，合并有机相后用盐水洗涤得到化合物3的粗品溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b2中，将所述第三体系冷却至5℃开始加入伯胺，并在20～25℃中搅拌3小时得到所述第四体系；
所述步骤b3中，使用水和盐水的混合液洗涤所述第四体系1小时，所述步骤b3中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、正庚烷中的任一种。
9.根据权利要求6或7或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c包括如下步骤：
c1.将所述化合物3的粗品溶液浓缩后使用置换溶剂置换其中的有机溶剂并定容得到第五体系，向所述第五体系中加入对氯苯甲酸并搅拌反应完全；
c2.所述第五体系经有机溶剂打浆后过滤得到所述化合物4的滤饼，所述化合物4的滤饼干燥后得到所述化合物4。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c1中，所述置换溶剂为2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙腈中的任一种，所述第五体系中加入对氯苯甲酸后加热至45～50℃搅拌反应1小时；
所述步骤c2中打浆用的有机溶剂为叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、正庚烷中的任一种，所述步骤c2中的打浆在20～25℃中持续2小时，所述化合物4的滤饼在40℃真空干燥得到所述化合物4。
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