CN111518055A - 一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用，涉及化学合成的技术领域；一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，以2‑氟‑4‑氯苯甲酸为初始原料，经叔丁氧羰基氨基乙硫醇制备、苯甲酸酯化、氟化物硫代、叔丁氧羰氨基酸解、胺酯闭环、羰基还原、胺基保护、苯并硫杂卓氧化和胺基脱保护等步骤，制得8‑氯‑2,3,4,5‑四氢‑1,4‑苯并硫氮杂卓‑1,1‑二氧化物的苯并硫氮杂卓氧化物产品；苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法具有便于引入氯元素的优点；苯并硫氮杂卓氧化物产品具有可以一定程度上扩大产品应用范围的优点，苯并硫氮杂卓氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成的技术领域，尤其是涉及一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用。
背景技术
苯并氮杂卓氧化物类化合物是一类重要的杂环化合物，以苯并氮杂卓氧化物为中间体合成的药物具有较好的药理活性，作为舒张血管、抗心律失常、治疗高血压和抗真菌等药物的活性组分具有广泛的应用。
申请公布号为CN109879837A的申请文件公开了一种制备用于预防和治疗RSV的化合物的方法，该技术方案以2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物为中间体合成出N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧代-3,5-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)-6-甲基-喹唑啉-4-胺，用于预防和治疗哺乳动物或人中的呼吸道合胞病毒(RSV)感染。该技术方案以苯硫酚钠为原料，与2-氯乙胺盐酸盐反应生成2-苯基硫基乙胺，再与乙酸酐反应生成N-(2-苯基硫基乙基)乙酰胺，再制备成1-(3,5-二氢-2H-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4-基)乙酮，通过氧化制得1-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-4(5H)-基)乙酮，再反应生成2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物中间体。
分子上含氯元素的医药中间体越来越多，在医药中间体上引入氯元素会改变药物的治疗效果，有利于扩大医药中间体的应用范围，而目前没有在2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫杂氮杂环庚三烯-1,1-二氧化物中间体的苯环上引入氯元素的报道。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的第一个目的在于提供一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其具有便于引入氯元素的优点。
本发明的第二个目的在于提供一种苯并硫氮杂卓氧化物，其具有可以一定程度上扩大产品应用范围的优点。
本发明的第三个目的在于提供一种苯并硫氮杂卓氧化物的应用，其具有可以一定程度上扩大产品应用范围的优点。
为实现上述第一个目的，本发明提供了如下技术方案：一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其反应示意如下：
其包括以下步骤：
S1叔丁氧羰基氨基乙硫醇制备：在有机碱作用下，氨基乙硫醇盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应，制得2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇；
S2苯甲酸酯化：在脱水剂作用下，用2-氟-4-氯苯甲酸与甲醇发生酯化反应，制得4-氯-2-氟苯甲酸甲酯；
S3氟化物硫代：在碱性试剂作用下，用步骤S2制得的4-氯-2-氟苯甲酸甲酯与步骤S1制得的2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇发生硫代反应，制得2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯；
S4叔丁氧羰氨基酸解：在酸性试剂作用下，2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯发生酸解反应，制得2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯；
S5胺酯闭环：在非亲核性强碱试剂作用下，2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯分子上的伯胺基团和酯基基团发生闭环反应，制得8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮；
S6羰基还原：在还原剂作用下，8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮分子上的酮羰基发生还原反应，制得8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓；
S7胺基保护：在有机碱作用下，用二碳酸二叔丁酯与8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓发生酯交换反应，制得叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；
S8苯并硫杂卓氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯发生氧化反应，制得8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；
S9胺基脱保护：在酸性试剂作用下，8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物发生酸解反应，制得苯并硫氮杂卓氧化物产品。
通过采用上述技术方案，以2-氟-4-氯苯甲酸为初始原料与甲醇发生酯化反应生成4-氯-2-氟苯甲酸甲酯，再与步骤S1制得的2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇发生硫代反应制得2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，再通过酸解反应制得2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，对氨基乙硫醇上的胺基基团进行了保护，通过胺酯闭环步骤制得8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，对分子上的酮羰基还原制得8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓，在胺基保护的条件下对分子上的硫进行氧化，再通过胺基脱保护制得8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-1,1-二氧化物的苯并硫氮杂卓氧化物产品。本发明通过一系列的合成步骤，在苯并硫氮杂卓化合物的苯环上的特定位置引入氯元素，改变了苯并硫氮杂卓化合物的理化性质，可作为中间体合成多种药物，在一定程度上扩大了苯并硫氮杂卓化合物的应用范围。
优选的，包括以下步骤：
S1叔丁氧羰基氨基乙硫醇制备：在有机碱作用下，氨基乙硫醇盐酸盐与二碳酸二叔丁酯于室温反应14h-18h，纯化，制得2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇；反应物料按如下摩尔配比投料：氨基乙硫醇盐酸盐：二碳酸二叔丁酯：有机碱＝1：1.05-1.15：1.8-2.2；
S2苯甲酸酯化：在脱水剂作用下，2-氟-4-氯苯甲酸与甲醇于58℃-62℃反应100min-150min，纯化，制得4-氯-2-氟苯甲酸甲酯；反应物料按如下摩尔配比投料：2-氟-4-氯苯甲酸：甲醇：脱水剂＝1：45-50：2.8-3.2；
S3氟化物硫代：在碱性试剂作用下，用步骤S2制得的4-氯-2-氟苯甲酸甲酯与步骤S1制得的2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇于58℃-62℃反应14h-18h，纯化，制得2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯；反应物料按如下摩尔配比投料：4-氯-2-氟苯甲酸甲酯：2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇：碱性试剂＝1：1.25-1.35：2.8-3.2；
S4叔丁氧羰氨基酸解：在酸性试剂作用下，2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯于室温反应150min-200min，纯化，制得2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯；反应物料按如下摩尔配比投料：2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯：酸性试剂＝1：2.8-3.2；
S5胺酯闭环：在非亲核性强碱试剂作用下，2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯分子上的伯胺基团和酯基基团于68℃-72℃反应280min-320min，纯化，制得8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮；反应物料按如下摩尔配比投料：2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯：非亲核性强碱试剂＝1：1.8-2.2；
S6羰基还原：在还原剂作用下，8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮于室温反应14h-18h，纯化，制得8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓；反应物料按如下摩尔配比投料：8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮：还原剂＝1：1.25-1.35；
S7胺基保护：在有机碱作用下，用二碳酸二叔丁酯与8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓于室温反应100min-150min，纯化，制得叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；反应物料按如下摩尔配比投料：8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓：二碳酸二叔丁酯：有机碱＝1：1.8-2.2：1.8-2.2；
S8苯并硫杂卓氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯于室温氧化反应150min-200min，纯化，制得8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；反应物料按如下摩尔配比投料：叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯：氧化剂＝1：4.8-5.2；
S9胺基脱保护：在酸性试剂作用下，8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物于室温反应220min-280min，纯化，制得苯并硫氮杂卓氧化物产品；反应物料按如下摩尔配比投料：8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物：酸性试剂＝1：2.8-3.2。
通过采用上述技术方案，通过使用合适的配比和反应条件，可以提高产品收率，降低产品生产成本，提高产品市场竞争力，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述有机碱为三乙胺。
通过采用上述技术方案，步骤S1叔丁氧羰基氨基乙硫醇制备过程中会产生酸性的氯化氢副产物，通过加入碱性的三乙胺，与氯化氢副产物生成三乙胺盐酸盐以固态形式从有机合成体系中析出，推动步骤S1酯交换反应的化学平衡正向移动，提高步骤S1的转化率，提高步骤S1的反应收率，降低产品合成成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述脱水剂为氯化亚砜。
通过采用上述技术方案，在步骤S2的苯甲酸酯化反应过程中，会产生副产物水，而加入氯化亚砜脱水剂会和水反应生成强挥发性的氯化氢和二氧化硫，在步骤S2的加热反应条件下，氯化氢和二氧化硫因挥发而从反应体系中脱除，减少反应体系中水含量，推动苯甲酸酯化反应过程的化学平衡正向移动，提高步骤S2的转化率，提高步骤S2的反应收率，降低产品合成成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述碱性试剂为碳酸铯。
通过采用上述技术方案，在步骤S3氟化物硫代反应过程中，会产生酸性的氟化氢副产物，氟化氢副产物与碱性的碳酸铯反应生成氟化铯，减少了体系中氟化氢的浓度，推动步骤S3氟化物硫代反应过程化学平衡正向移动，提高步骤S3的转化率，提高步骤S3的反应收率，降低产品合成成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述酸性试剂为氯化氢浓度为4mol/L的盐酸二氧六环溶液(其余为二氧六环)；所述步骤S4中2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯：氯化氢＝1：2.8-3.2(摩尔比)；所述步骤S9中8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物：氯化氢＝1：2.8-3.2(摩尔比)。
通过采用上述技术方案，在步骤S4和S9酸解反应过程中加入盐酸二氧六环溶液，一方面提供了酸解反应所需要的酸性环境，另一方面提高了酸性溶剂与S4和S9有机合成体系的互溶性，使酸性试剂中的质子更容易接近反应原料中的氮原子，提高反应活性，使酸解反应在温和的条件下完成，降低工艺成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述非亲核性强碱试剂为双三甲基硅基氨基锂；所述还原剂为氢化铝锂。
通过采用上述技术方案，选用活性合适的非亲核性强碱试剂和还原剂，可以提高步骤S5和步骤S6的转化率和反应收率，降低成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
优选的，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
通过采用上述技术方案，使用氧化性能适宜的间氯过氧苯甲酸，使步骤S8在温和的室温条件下完成，无需额外消耗能量，降低工艺成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围。
为实现上述第二个目的，本发明提供了如下技术方案：一种苯并硫氮杂卓氧化物，由上述的苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法制得。
通过采用上述技术方案，使用本发明制备的苯并硫氮杂卓氧化物，在苯并硫氮杂卓化合物的特定位置引入了氯元素，改变苯并硫氮杂卓化合物的理化性能，在一定程度上扩大了苯并硫氮杂卓化合物的应用范围。
为实现上述第三个目的，本发明提供了如下技术方案：一种苯并硫氮杂卓氧化物的应用，苯并硫氮杂卓氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分。
通过采用上述技术方案，使用本发明制备的苯并硫氮杂卓氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分，在一定程度上扩大了苯并硫氮杂卓化合物的应用范围。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1.本发明以2-氟-4-氯苯甲酸为初始原料与甲醇发生酯化反应生成4-氯-2-氟苯甲酸甲酯，再与步骤S1制得的产物发生硫代反应制得2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，再通过酸解反应制得2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，对氨基乙硫醇上的胺基基团进行了保护，通过胺酯闭环步骤制得8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，对分子上的酮羰基还原制得8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓，在胺基保护的条件下对分子上的硫进行氧化，再通过胺基脱保护制得8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-1,1-二氧化物的苯并硫氮杂卓氧化物产品；本发明通过一系列的合成步骤，在苯并硫氮杂卓化合物的苯环上的特定位置引入氯元素，改变了苯并硫氮杂卓化合物的理化性质，可作为中间体合成多种药物，在一定程度上扩大了苯并硫氮杂卓化合物的应用范围；
2.本发明步骤S1中加入碱性的三乙胺，与步骤S1中产生的酸性的氯化氢副产物发生反应生成三乙胺盐酸盐以固态形式从有机合成体系中析出来，推动步骤S1酯交换反应的化学平衡正向移动，提高步骤S1的转化率，提高步骤S1的反应收率；在步骤S2中加入氯化亚砜脱水剂，与副产物水反应生成强挥发性的氯化氢和二氧化硫，在步骤S2的加热反应条件下，氯化氢和二氧化硫因挥发而从反应体系中脱除，减少反应体系中水含量，推动苯甲酸酯化反应过程的化学平衡正向移动，提高步骤S2的转化率，提高步骤S2的反应收率，降低产品合成成本，提高产品市场价值，扩大产品应用范围；
3.本发明通过选用合适的碱性试剂、酸性试剂、还原剂、非亲核示剂和氧化剂，各步骤选用合适的配比和工艺条件，提高了各步骤反应转化率，提高了产品收率，降低了工艺成本和原料成本，提高了产品市场价值，扩大了产品应用范围。
具体实施方式
实施例
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
本发明所涉及的原料均为市售，各原料的型号以及来源如表1所示。
表1原料的型号以及来源
实施例1
一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，包括以下步骤：
S1叔丁氧羰基氨基乙硫醇制备：称取100g氨基乙硫醇盐酸盐，转入2000mL三口烧瓶中，加入1000mL二氯甲烷，以300转/分钟的转速搅拌，加入262g三乙胺和311g二碳酸二叔丁酯，室温反应16h；向反应液中加入500mL水稀释，分液，有机相经三次每次用200mL的质量浓度为10％(其余为水)的柠檬酸水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，制得174g的2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇，收率75.7％。
步骤S1的反应示意如下：
S2苯甲酸酯化：称取46g的2-氟-4-氯苯甲酸，加入至1000mL三口烧瓶中，加入500mL的甲醇，放入循环冷冻机使反应液降温至0℃，以200转/分钟的转速搅拌，滴加92g的氯化亚砜，滴加完毕后升温至60℃继续搅拌，TLC(展开剂为体积比是5：1石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应120min后TLC显示反应完毕。将反应液减压浓缩以脱除溶剂，制得42g的4-氯-2-氟苯甲酸甲酯，呈白色固体状，收率82.5％，产物直接投下一步。
步骤S2的反应示意如下：
S3氟化物硫代：取39g步骤S2制得的4-氯-2-氟苯甲酸甲酯，转入1000mL的单口瓶中，加入700mL的N,N-二甲基甲酰胺，再加入48g步骤S1制得的2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇和205g碳酸铯，以250转/分钟的转速搅拌，升温至60℃搅拌反应，TLC(展开剂为体积比是8：1石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应16h后，TLC显示反应完毕；向反应液中加入2100mL乙酸乙酯稀释，有机相经三次每次用700mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，制得42.8g的2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，呈白色固体状，收率59.8％。
步骤S3的反应示意如下：
S4叔丁氧羰氨基酸解：取42.8g步骤S3制得的2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，转入500mL的单口瓶，再加入300mL二氯甲烷和93mL氯化氢浓度为4mol/L的盐酸二氧六环溶液，以200转/分钟的转速搅拌，室温反应3h，逐渐析出白色固体；过滤，收集滤饼，向滤饼中加入300mL甲醇，再加入60g碳酸钠,室温搅拌30min；加入300mL二氯甲烷，搅匀，过滤，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，制得22.3g的2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，呈黄色固体状，收率73.3％。
步骤S4的反应示意如下：
S5胺酯闭环：取22.24g步骤S4制得的2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，转入500mL的单口瓶中，加入200mL四氢呋喃和182mL的1mol/L的双三甲基硅基氨基锂四氢呋喃溶液，以200转/分钟的转速搅拌，升温至70℃反应，TLC(展开剂为乙酸乙酯)监控反应进度，反应300min后，TLC显示反应完毕；将反应液降到0℃，滴加20mL饱和氯化铵溶液发生淬灭反应，加100mL水稀释，用200mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，层析硅胶过柱纯化(洗脱液为体积比是1：4的石油醚/乙酸乙酯溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得8.2g的8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，呈黄色固体状，收率42.4％。
步骤S5的反应示意如下：
S6羰基还原：取8.2g步骤S5制得的8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，加入至250mL的单口瓶中，再加入100mL四氢呋喃，分五批加入1.9g氢化铝锂，以150转/分钟的转速室温搅拌反应，TLC(展开剂为体积比是20:1的二氯甲烷/甲醇溶剂)监控反应进度，反应16h后，TLC显示反应完毕；平均分五批加入2.47g十水硫酸钠淬灭反应，过滤，收集滤液。制得8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓，反应液直接投入下一步。
步骤S6的反应示意如下：
S7胺基保护：向S6制得的反应液中加入17.5g的二碳酸二叔丁酯和7.4g三乙胺，室温下以150转/分钟的转速搅拌反应，TLC(展开剂为体积比是5：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应120min后，TLC监控显示反应完毕；向反应液中加入50mL水稀释，用200mL乙酸乙酯萃取；有机相用50mL饱和氯化钠水溶液，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，将滤液减压浓缩以脱除溶剂，经硅胶柱层析纯化(洗脱液为体积比是10：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)，减压浓缩以脱除溶剂，制得6.3g叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯，呈白色固体状，收率51.2％。
步骤S7的反应示意如下：
S8苯并硫杂卓氧化：取2.6g步骤S7制得的叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯，转入250mL单口瓶中，加入100mL二氯甲烷和7.5g的间氯过氧苯甲酸，室温下以100转/分钟的转速搅拌反应，TLC(展开剂为体积比是5：1的石油醚/乙酸乙酯溶剂)监控反应进度，反应180min后，TLC监控显示反应完毕；向反应液中加入100mL碳酸钠水溶液，加入100mL二氯甲烷萃取；有机相用100mL饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩以脱除溶剂，制得2.0g的8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，呈浅黄色固体状，收率69.5％。
步骤S8的反应示意如下：
S9胺基脱保护：取2g的步骤S8制得的8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物，转入100mL单口瓶中，加入20mL二氯甲烷和4.57mL的氯化氢浓度为4mol/L的盐酸二氧六环溶液,室温下以100转/分钟的转速搅拌反应，LCMS监控反应进度，反应240min后，LCMS监控显示反应完毕；将反应液过滤，收集滤饼；向滤饼中加入20mL甲醇，加入氨水调节pH＝9,减压浓缩以脱除溶剂；粗产品经中压液相制备(中压液相制备条件为：C18色谱柱，流动相:A相为0.05％(v/v)氨水,B相为乙腈)，制得1.03g苯并硫氮杂卓氧化物，产品呈白色固体状，收率：73.8％。
步骤S9的反应示意如下：
实施例2-8
实施例2-8与实施例1的区别在于，实施例2-8各原料的加量不同，及工艺参数不同。
实施例2-8的2-氟-4-氯苯甲酸的加量均为46g，步骤S8取2.6g步骤S7制得的产物用于合成实验，步骤S3取39克步骤S2的产物用于合成实验；步骤S3、S4、S5、S6和S8的产物均全部用于后续步骤实验。实施例2-8各步骤的纯化方案均与实施例1保持一致，实施例2-8各步骤加料方式和加料实验条件均与实施例1保持一致。除步骤S2中甲醇用量外(实施例2-8步骤S2中甲醇用量见表2)，实施例2-8各步骤的溶剂用量均与实施例1保持一致。
实施例2-8各原料的加料见表2，实施例2-8工艺参数见表3。
表2实施例2-8的各原料的加量
表3实施例2-8的各步骤中的参数
收率计算
各组实验过程中记录各步骤中间产物和最终产品重量，并计算反应收率及总收率，反应收率结果见表4。
表4不同实施例反应收率对比
如上表所示，上表是本发明实施例1-8各步骤反应收率和总收率。本发明以2-氟-4-氯苯甲酸为初始原料与甲醇发生酯化反应生成4-氯-2-氟苯甲酸甲酯，再与步骤S1制得的产物发生硫代反应制得2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，再通过酸解反应制得2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯，对氨基乙硫醇上的胺基基团进行了保护，通过胺酯闭环步骤制得8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮，对分子上的酮羰基还原制得8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓，在胺基保护的条件下对分子上的硫进行氧化，再通过胺基脱保护制得8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-1,1-二氧化物的苯并硫氮杂卓氧化物产品；本发明通过一系列的合成步骤，在苯并硫氮杂卓化合物的苯环上的特定位置引入氯元素，改变了苯并硫氮杂卓化合物的理化性质，可作为中间体合成多种药物，在一定程度上扩大了苯并硫氮杂卓化合物的应用范围。本发明通过选用合适的碱性试剂、脱水剂、有机碱，酸性试剂、还原剂、非亲核示剂和氧化剂，各步骤选用合适的工艺条件，提高了各步骤反应转化率，提高了产品收率，降低了工艺成本和原料成本，提高了产品市场价值，扩大了产品应用范围。
本发明中TLC为薄层色谱法，用于跟踪实验过程化学反应进度；LCMS为液相色谱-质谱联用仪检测法，本发明使用的液相色谱-质谱联用仪为日本岛津仪器公司制造的型号为LCMS-2020的仪器。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其特征在于，其反应示意如下：
其包括以下步骤：
S1叔丁氧羰基氨基乙硫醇制备：在有机碱作用下，氨基乙硫醇盐酸盐与二碳酸二叔丁酯反应，制得2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇；
S2苯甲酸酯化：在脱水剂作用下，用2-氟-4-氯苯甲酸与甲醇发生酯化反应，制得4-氯-2-氟苯甲酸甲酯；
S3氟化物硫代：在碱性试剂作用下，用步骤S2制得的4-氯-2-氟苯甲酸甲酯与步骤S1制得的2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇发生硫代反应，制得2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯；
S4叔丁氧羰氨基酸解：在酸性试剂作用下，2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯发生酸解反应，制得2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯；
S5胺酯闭环：在非亲核性强碱试剂作用下，2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯分子上的伯胺基团和酯基基团发生闭环反应，制得8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮；
S6羰基还原：在还原剂作用下，8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮分子上的酮羰基发生还原反应，制得8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓；
S7胺基保护：在有机碱作用下，用二碳酸二叔丁酯与8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓发生酯交换反应，制得叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；
S8苯并硫杂卓氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯发生氧化反应，制得8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；
S9胺基脱保护：在酸性试剂作用下，8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物发生酸解反应，制得苯并硫氮杂卓氧化物产品。
2.根据权利要求1所述的一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
S1叔丁氧羰基氨基乙硫醇制备：在有机碱作用下，氨基乙硫醇盐酸盐与二碳酸二叔丁酯于室温反应14h-18h，纯化，制得2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇；反应物料按如下摩尔配比投料：氨基乙硫醇盐酸盐：二碳酸二叔丁酯：有机碱＝1：1.05-1.15：1.8-2.2；
S2苯甲酸酯化：在脱水剂作用下，2-氟-4-氯苯甲酸与甲醇于58℃-62℃反应100min-150min，纯化，制得4-氯-2-氟苯甲酸甲酯；反应物料按如下摩尔配比投料：2-氟-4-氯苯甲酸：甲醇：脱水剂＝1：45-50：2.8-3.2；
S3氟化物硫代：在碱性试剂作用下，用步骤S2制得的4-氯-2-氟苯甲酸甲酯与步骤S1制得的2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇于58℃-62℃反应14h-18h，纯化，制得2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯；反应物料按如下摩尔配比投料：4-氯-2-氟苯甲酸甲酯：2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇：碱性试剂＝1：1.25-1.35：2.8-3.2；
S4叔丁氧羰氨基酸解：在酸性试剂作用下，2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯于室温反应150min-200min，纯化，制得2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯；反应物料按如下摩尔配比投料：2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯：酸性试剂＝1：2.8-3.2；
S5胺酯闭环：在非亲核性强碱试剂作用下，2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯分子上的伯胺基团和酯基基团于68℃-72℃反应280min-320min，纯化，制得8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮；反应物料按如下摩尔配比投料：2-((2-氨基乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯：非亲核性强碱试剂＝1：1.8-2.2；
S6羰基还原：在还原剂作用下，8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮于室温反应14h-18h，纯化，制得8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓；反应物料按如下摩尔配比投料：8-氯-3,4-二氢苯并-1,4-硫氮杂卓-5(2H)-酮：还原剂＝1：1.25-1.35；
S7胺基保护：在有机碱作用下，用二碳酸二叔丁酯与8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓于室温反应100min-150min，纯化，制得叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯；反应物料按如下摩尔配比投料：8-氯-2,3,4,5-四氢-苯并-1,4-硫氮杂卓：二碳酸二叔丁酯：有机碱＝1：1.8-2.2：1.8-2.2；
S8苯并硫杂卓氧化：在氧化剂作用下，叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯于室温氧化反应150min-200min，纯化，制得8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物；反应物料按如下摩尔配比投料：叔丁基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸酯：氧化剂＝1：4.8-5.2；
S9胺基脱保护：在酸性试剂作用下，8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物于室温反应220min-280min，纯化，制得苯并硫氮杂卓氧化物产品；反应物料按如下摩尔配比投料：8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物：酸性试剂＝1：2.8-3.2。
3.根据权利要求2所述的一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺。
4.根据权利要求2所述的一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其特征在于：所述脱水剂为氯化亚砜。
5.根据权利要求2所述的一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂为碳酸铯。
6.根据权利要求2所述的一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其特征在于：所述酸性试剂为氯化氢浓度为4mol/L的盐酸二氧六环溶液(其余为二氧六环)；所述步骤S4中2-((2-((叔丁氧羰基(氨基)乙基)硫代)-4-氯苯甲酸甲酯：氯化氢＝1：2.8-3.2(摩尔比)；所述步骤S9中8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂卓-4-甲酸叔丁酯-1,1-二氧化物：氯化氢＝1：2.8-3.2(摩尔比)。
7.根据权利要求2所述的一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其特征在于：所述非亲核性强碱试剂为双三甲基硅基氨基锂；所述还原剂为氢化铝锂。
8.根据权利要求2所述的一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
9.一种苯并硫氮杂卓氧化物，其特征在于：由权利要求1-8任意一项所述的一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法制得。
10.一种如权利要求9所述的苯并硫氮杂卓氧化物的应用，其特征在于：苯并硫氮杂卓氧化物作为中间体用于制备预防和治疗RSV药物的活性组分。
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