JP2005533037A - (S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸の調製方法 - Google Patents
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Abstract
たとえば米国特許第5 914 332号に記載されているもののようなHIVプロテアーゼ阻害剤の合成に有用な中間体である、(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸を調製する方法が記載される。この方法は以下のステップを含んでいる。L−バリンをアクリロニトリルと反応させる。このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−L−バリンを単離し、クロルギ酸アルキルエステルと反応させる。このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−N−(アルコキシカルボニル)−L−バリンを水素化触媒、好ましくはロジウムの存在下で水素化する。このようにして得られたN−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンを環化して所望の化合物を得る。
Description
本発明は、抗ウィルス活性を持つ化合物、特に以下の式のHIVプロテアーゼ阻害剤または製薬上許容される塩、エステルまたはそのプロドラッグを調製するのに有用な中間体を調製するための新規な方法に関する。
R1およびR2は低級アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルからなるグループから独立に選ばれ、
R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
R4はアリールであり、
R5は
L1は−O−、−S−、−N(R7)−(R7は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである)、−O−アルキレニル、−S−アルキレニル、−S(O)−アルキレニル、−S(O)2−アルキレニル、−N(R7)−アルキレニル(R7は上で定義した通りのものである)、−アルキレニル−O−、−アルキレニル−S
−アルキレニル−N(R7)−(R7は上で定義した通りのものである)、アルキレニル、アルケニレニルである。
この化合物の調製はたとえば米国特許第5 914 332号に記載されており、参照として本明細書に組み込まれる。それらのうちで最も関連のある化合物はロピナビルとして知られている化合物であり、その構造式を下に示す。
問題の中間体は下に示す(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸であり、
具体的には、米国特許第5 914 332号においては、(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸は、以下の反応式に示すように、バリンをアクリロニトリルおよびクロルギ酸メチルと反応させ、次いでこのようにして得られた生成物をラネーニッケルで水素化することによって得られる。
(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸
上で論じた方法によると(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸は全収率25%で得られる。さらに、収率がどちらかといえばあまりよくない点の他に、今検討している方法には別の無視できない欠点がある。それはラネーニッケルをベースとする触媒を使用するということである。具体的に言うと、よく知られているように、ニッケルは簡単に廃棄できない金属であり、またラネーニッケルはアレルギーを引き起こし、感作現象をもたらす可能性がある。さらに、ラネーニッケルは不可逆的効果を引き起こす薬品に分類されており、従って潜在的に発癌性であると考えられている。
米国特許第5 914 332号に記載された方法の収率よりも驚くほど優れた収率であるばかりでなく、毒性がより少なくニッケルよりも廃棄しやすい触媒を使用することにより、環境の点でも、労働の健康の点でも明らかに有利な好ましい実施形態である(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸の調製方法が見出された。
本発明による方法は次のステップを含むことを特徴とする。
L−バリンをアクリロニトリルと反応させる、
このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−L−バリンを単離し、次いでクロルギ酸アルキルエステル、好ましくはクロルギ酸メチルと反応させる、
このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−N−(アルコキシカルボニル)−L−バリンを水素化触媒、好ましくはロジウムの存在下で水素化する、
このようにして得られたN−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンを環化して所望の化合物を得る。
L−バリンをアクリロニトリルと反応させる、
このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−L−バリンを単離し、次いでクロルギ酸アルキルエステル、好ましくはクロルギ酸メチルと反応させる、
このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−N−(アルコキシカルボニル)−L−バリンを水素化触媒、好ましくはロジウムの存在下で水素化する、
このようにして得られたN−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンを環化して所望の化合物を得る。
本発明の最良の実施形態においては、ステップ(a)は0〜25℃、好ましくは0〜5℃の温度で水中で実施する。具体的には、L−バリンをほぼ等モル量のアクリロニトリルと反応させる。この反応は好ましくは両方の化合物の濃度を1〜5Mとして実施する。
本発明においては、「このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−Lバリンを単離する」という表現は、ステップ(a)で得られた生成物を無定型または結晶の形態で少なくとも95%以上好ましくは97%以上の純度で反応混合物から単離することを意味する。この単離は生成物を好ましくは沈殿し、濾過し、真空で乾燥するという当業者には明らかな通常の方法によって達成できる。
ステップ(b)は、好ましくは水中で、通常はpHを8.0〜12.0(好ましくは9.0〜10.5)とし、0〜40℃、好ましくは20〜25℃の温度で行う。この場合もやはり、N−(2−シアノエチル)−L−バリンを過剰のクロルギ酸アルキルエステル、好ましくはクロルギ酸メチルと反応させる。反応は好ましくは両方の化合物の濃度を0.5〜3Mとして行う。
前に述べたごとく、ステップ(c)における水素化触媒は好ましくはロジウム、さらに好ましくは木炭に担持したロジウムである。水素化は、4〜7バール、好ましくは6〜7バールの圧力で、35〜65℃、好ましくは40〜60℃の温度で、好ましくはアンモニアガス、水酸化アンモニウムまたはナトリウムメトキシド、好ましくはアンモニアガスの存在下で塩基性媒体中で行われる。使用する溶媒は、通常はアルキルアルコール、好ましくはメタノールまたは水−アルコール混合物である。
最後に、環化に関しては、好ましくは水中で、溶媒の還流温度、すなわち100℃で行う。この反応は塩基性触媒で簡便に行える。この環化は12〜13のpHで操作することによって促進される。pHはNaOHを用いて調節するのが好ましい。
本発明による方法をより明らかに理解できるようにするために以下に系統的に示す。
次に(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸を当業者には明らかな標準的な方法によって単離する。反応混合物を酸性化した後塩化メチレンで抽出し、真空乾燥することが好ましい。
以下の実施例からわかるように、本発明の方法により、(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸が全収率38%で得られる。これは米国特許第5 914 332号に記載された方法に従って作業して得られる収率よりも52%高い。さらに前に論じた環境および作業時の健康の点の他に、この方法は米国特許第5 914 332号で採用された温度(100℃)よりも著しく低く安全な温度(50℃)でしかも悪影響がなく、むしろ全体収率を改善して行える水素化を含んでいる。
以下の実施例は純粋に説明のためのものであり、本発明を制限するものと理解すべきではない。
N−(2−シアノエチル)−L−バリン
L−バリン(100g)を水(100ml)に懸濁させ、85%の苛性カリ(56g)を水(100ml)に溶かした溶液を20℃で加えた。反応混合物をこの温度でバリンが完全に溶解するまで攪拌した。
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溶液を0〜5℃に冷却し、アクリロニトリル(45g)を0〜5℃で約30分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0〜5℃で4〜5時間攪拌した。水(250ml)を加え、溶液を濃塩酸(約70ml)でpH5まで酸性化した。懸濁液を0〜5℃で1時間攪拌し、固体を濾過し水(25ml)で洗浄した。固体を60℃で真空乾燥し、137gのN−(2−シアノエチル)−L−バリン(91%収率)を得た。m.p.245〜250℃;
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13C−NMR(50MHz,D2O)□:171.76,117.27,68.34,42.59,28.86,17.79,16.91,14.48;1H−NMR(200MHz,D2O)□:3.43(d,1H),3.30(t,2H),2.89(t,2H),2.18−2.09(m,1H),0.93(d,3H),0.89(d,3H);IR(KBr)cm−1;3467,2260,1577;MS(EI):171[M+1],130,125,84,81.
N−(2−シアノエチル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリン
N−(2−シアノエチル)−L−バリン(120g)を粒状苛性ソーダ(22.6g)の水(360ml)溶液に溶かした。pHを30%苛性ソーダ(約12ml)で9.5〜10.5に調節し、反応混合物をN−(2−シアノエチル)L−バリンが完全に溶解するまで攪拌した。同時に30%苛性ソーダ溶液(約144ml)を加えてpHを9.0〜10.5に保ちながら、クロルギ酸メチル(100g)を20〜25℃でゆっくり滴下した。反応混合物を20〜25℃で20〜30分攪拌した。
N−(2−シアノエチル)−L−バリン(120g)を粒状苛性ソーダ(22.6g)の水(360ml)溶液に溶かした。pHを30%苛性ソーダ(約12ml)で9.5〜10.5に調節し、反応混合物をN−(2−シアノエチル)L−バリンが完全に溶解するまで攪拌した。同時に30%苛性ソーダ溶液(約144ml)を加えてpHを9.0〜10.5に保ちながら、クロルギ酸メチル(100g)を20〜25℃でゆっくり滴下した。反応混合物を20〜25℃で20〜30分攪拌した。
さらなるクロルギ酸メチル(33g)および30%苛性ソーダ(約86ml)を同時に20〜25℃でpHを9.0〜10.5に保ちながら滴下した。反応混合物を20〜25℃で20〜30分攪拌した。
塩化メチレン(240ml)を加え、反応混合物を20〜25℃で濃塩酸(約168ml)でpH1.5にゆっくりと酸性化した。相を分離し、水相を塩化メチレン(240ml)で抽出した。有機相を合わせて真空で蒸発し、このようにして得られた粗N−(2−シアノエチル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。
N−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリン
実施例2で得られた粗N−(2−シアノエチル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンをメタノール(240ml)に溶解し、アンモニアガス(72g)のメタノール(360ml)溶液を加え、次に木炭に担持した湿った5%ロジウム(2.4g固体)を加えた。それから反応混合物を6〜7バール、50℃で水素化した。反応終了後、触媒を濾別し、メタノール(50ml)で洗浄した。メタノール溶液を真空で蒸発しN−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンを得た。これはさらに精製することなく次の反応に直接使用した。
実施例2で得られた粗N−(2−シアノエチル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンをメタノール(240ml)に溶解し、アンモニアガス(72g)のメタノール(360ml)溶液を加え、次に木炭に担持した湿った5%ロジウム(2.4g固体)を加えた。それから反応混合物を6〜7バール、50℃で水素化した。反応終了後、触媒を濾別し、メタノール(50ml)で洗浄した。メタノール溶液を真空で蒸発しN−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンを得た。これはさらに精製することなく次の反応に直接使用した。
(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸
実施例3で得られた粗N−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンを水(580ml)および30%苛性ソーダ水溶液(130ml)に溶解した。反応混合物を環化が完了するまで還流した。その後、反応混合物を15〜20℃に冷却し、食塩(82g)および塩化メチレン(500ml)を加えた。水相を濃塩酸(約120ml)でpH1まで酸性化し、相分離した。水相は塩化メチレン(2□500ml)で抽出し、合わせた有機の相を真空で蒸発させ、残留物を熱酢酸エチル(400ml)で処理し、0〜5℃に冷却し、濾過して、固体を酢酸エチル(約48ml)で洗浄し、乾燥後75gの粗生成物を得た。
実施例3で得られた粗N−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンを水(580ml)および30%苛性ソーダ水溶液(130ml)に溶解した。反応混合物を環化が完了するまで還流した。その後、反応混合物を15〜20℃に冷却し、食塩(82g)および塩化メチレン(500ml)を加えた。水相を濃塩酸(約120ml)でpH1まで酸性化し、相分離した。水相は塩化メチレン(2□500ml)で抽出し、合わせた有機の相を真空で蒸発させ、残留物を熱酢酸エチル(400ml)で処理し、0〜5℃に冷却し、濾過して、固体を酢酸エチル(約48ml)で洗浄し、乾燥後75gの粗生成物を得た。
粗生成物を熱イソプロパノール(175ml)に溶解し、次いで熱酢酸エチル(690ml)を加えた。懸濁液をゆっくりと0〜5℃まで冷却し、固体を濾別し、酢酸エチル(約50ml)で洗浄し、50−60℃で真空乾燥して59gの(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸(3ステップで42%収率)を得た。m.p.176〜177℃
13C−NMR(50MHZ,DMSO)δ:173.47,156.26,62.63,42.53,27.44,22.64,20.60,19.82;1H−NMR(200MHz,DMSO)δ:12.56(s,1H),6.38(s,1H),4.25(d,1H),3.35−3.06(m,4H),2.03−2.15(1H),1.83−1.71(m,1H),0.92(d,3H),0.81(d,3H);IR(KBr)cm−1:3307,1695,1613;MS(EI):202[M+2],200,157,155,141,113.
13C−NMR(50MHZ,DMSO)δ:173.47,156.26,62.63,42.53,27.44,22.64,20.60,19.82;1H−NMR(200MHz,DMSO)δ:12.56(s,1H),6.38(s,1H),4.25(d,1H),3.35−3.06(m,4H),2.03−2.15(1H),1.83−1.71(m,1H),0.92(d,3H),0.81(d,3H);IR(KBr)cm−1:3307,1695,1613;MS(EI):202[M+2],200,157,155,141,113.
Claims (19)
- L−バリンをアクリロニトリルと反応させるステップと、
このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−L−バリンを単離し、次いでクロルギ酸アルキルエステルと反応させるステップと、
このようにして得られたN−(2−シアノエチル)−N−(アルコキシカルボニル)−L−バリンを水素化触媒の存在下で水素化するステップと、
このようにして得られたN−(3−アミノプロピル)−N−(メトキシカルボニル)−L−バリンを環化して(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸を得るステップと
を含む(S)−テトラヒドロ−α−(1−メチルエチル)−2−オキソ−1(2H)−ピリミジン酢酸の調製方法。 - クロルギ酸アルキルエステルがクロルギ酸メチルであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)を水中で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)を0〜25℃、好ましくは0〜5℃の温度で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- L−バリンをほぼ等モル量のアクリロニトリルと反応させることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(a)で得られた生成物を濾過とそれに続く真空乾燥によって単離することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)を水中で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)を8.0〜12.0、好ましくは9.0〜10.5のpHで行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(b)を0〜40℃、好ましくは20〜25℃の温度で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記水素化触媒が、好ましくは木炭に担持した、ロジウムであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)における水素化を4〜7バール、好ましくは6〜7バールの圧力で、35〜65℃、好ましくは40〜60℃の温度で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)の水素化を、好ましくはアンモニアガス、水酸化アンモニウムまたはナトリウムメトキシドの存在下で塩基性の媒体中で操作することによって行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)の水素化を好ましくはアンモニアガスの存在下で操作することによって行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(c)の水素化をアルキルアルコール中、好ましくはメタノールまたは水アルコール混合物中で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)の環化を水中で行うことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ステップ(d)の環化を塩基触媒により行うことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- ステップ(d)の環化を12〜13のpHで、水の還流温度で行うことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 次式のHIVプロテアーゼ阻害剤
R1及びR2は独立に低級アルキル、シクロアルキルアルキルおよびアリールアルキルからなる群から選ばれ、
R3は低級アルキル、ヒドロキシアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
R4はアリールであり、
R5は
L1は−O−、−S−、−N(R7)−R7は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを表す)、−O−アルキレニル、−S−アルキレニル、−S(O)−アルキレニル、−S(O)2アルキレニル、−N(R7)−アルキレニル(R7は上で定義した通りのものである)、−アルキレニル−O−、−アルキレニル−S−、−アルキレニル−N(R7)−(R7は上で定義した通りのものである)、アルキレニル、アルケニレニルである]
または製薬上許容される塩、エステルまたはそのプロドラッグを調製するための請求項1から17に記載の方法を含む方法。 - 請求項1から17に記載の方法を含む、ロピナビルの調製方法。
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