JP2017503007A - (3r,4r)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンの改良された調製方法 - Google Patents
(3r,4r)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンの改良された調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017503007A JP2017503007A JP2016557204A JP2016557204A JP2017503007A JP 2017503007 A JP2017503007 A JP 2017503007A JP 2016557204 A JP2016557204 A JP 2016557204A JP 2016557204 A JP2016557204 A JP 2016557204A JP 2017503007 A JP2017503007 A JP 2017503007A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- formula
- benzyl
- compound
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 Cc(ccnc1)c1NC(*)=O Chemical compound Cc(ccnc1)c1NC(*)=O 0.000 description 6
- NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N CC(CCN(Cc1ccccc1)C1)C1NC Chemical compound CC(CCN(Cc1ccccc1)C1)C1NC NVKDDQBZODSEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWNXPTXDOVDFE-NNJIEVJOSA-N C[C@H](CCN(Cc1ccccc1)C1)C1N(C)c1c(cc[nH]2)c2ncn1 Chemical compound C[C@H](CCN(Cc1ccccc1)C1)C1N(C)c1c(cc[nH]2)c2ncn1 UMWNXPTXDOVDFE-NNJIEVJOSA-N 0.000 description 1
- NVKDDQBZODSEIN-PUODRLBUSA-N C[C@H](CCN(Cc1ccccc1)C1)C1NC Chemical compound C[C@H](CCN(Cc1ccccc1)C1)C1NC NVKDDQBZODSEIN-PUODRLBUSA-N 0.000 description 1
- XRIARWQZLGCQDM-BFHBGLAWSA-N C[C@H](CCNC1)C1N(C)c1c(cc[nH]2)c2ncn1 Chemical compound C[C@H](CCNC1)C1N(C)c1c(cc[nH]2)c2ncn1 XRIARWQZLGCQDM-BFHBGLAWSA-N 0.000 description 1
- IBKMZYWDWWIWEL-UHFFFAOYSA-N Cc1ccncc1N Chemical compound Cc1ccncc1N IBKMZYWDWWIWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/98—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Abstract
Description
(ii)4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジンを(3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンと縮合させて、(3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミンを得る工程;及び
(iii)(3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミンを脱ベンジル化し、次いでシアノ酢酸誘導体と縮合させて、3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロパンニトリル(式I)を得る工程、(スキーム−1)。
(i)カリウムt−ブトキシドの存在下、テトラヒドロフラン中で、3−アミノ−4−メチルピリジンのアミノ基を炭酸ジメチルにより保護する工程;
(ii)臭化ベンジルを用い、トルエン中で、ピリジン構造の窒素を四級化する工程;
(iii)水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール中で、四級化されたピリジン構造を部分的に還元して、1,2,5,6−テトラヒドロピリジンを製造する工程;
(iv)メタノール中、白金酸化物を用いて還元し、ピペリジン誘導体を生成させ、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製する工程;及び
(v)水素化アルミニウムリチウムと更に反応させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチルアミンを得る工程。
本発明の別の目的は、対費用効果が高く、環境に優しく、またエネルギーの節約となる、(3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンの調製方法を提供することにある。
(i)アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物又は酸塩化物を用い、3−アミノ−4−メチルピリジン(式III)をN−アシル化し、式IVaを得る工程;
(ii)ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式IVaのピリジン構造の窒素を四級化し、式Vaを得る工程;
(iii)還元剤又は任意の水素化ホウ素剤の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中、周囲温度にて、四級化され所望により単離された式Vaのピリジン構造を部分的に還元し、式VIaの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程;
(iv)酸又は酸混合物の存在下、式VIaの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を加水分解し、周囲温度にて、式VIIaを得る工程;
(v)メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式VIIaを還元的にアミノ化し、次いで任意の還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素誘導体を用いて還元し、周囲温度にて、式VIIIaの化合物を製造する工程;及び
(vi)任意の分割剤(resoluting agent)の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式VIIIaの化合物を更に分割し、式IIaの化合物を製造する工程。
(i)塩化アセチル又は無水酢酸を用い、3−アミノ−4−メチルピリジンをN−アシル化して式IV得る工程;
(ii)塩化ベンジルを用い、トルエンの存在下、式IVのピリジン構造の窒素を四級化して式Vを得る工程;
(iii)水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール又は水中、四級化され所望により単離された式Vのピリジン構造を部分的に還元し、周囲温度にて、式VIの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程;
(iv)塩酸と酢酸の混合物存在下、式Vの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を加水分解して、周囲温度にて、式VIIを得る工程;
(v)チタン(IV)テトライソプロポキシドの存在下、メチルアミン中で、式VIIを還元的にアミノ化し、次いで水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、周囲温度にて、式VIIIの1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンを得る工程;及び
(vi)ジベンゾイル−L−酒石酸又はジトルオイル−L−酒石酸等の分割剤の存在下、メタノール及び/又は水の混合物中で、式VIIIの化合物を更に分割して、式IIの(3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンを製造する工程。
(i)アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物又は酸塩化物を用いて3−アミノ−4−メチルピリジン(式III)をN−アシル化し、式IVaを得る工程;
(ii)ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒中で、式IVaのピリジン構造の窒素を四級化し、式Vaを得る工程;
(iii)還元剤又は任意の水素化ホウ素剤の存在下、有機溶媒中、周囲温度にて、四級化された式Vaのピリジン構造を部分的に還元し、式VIaの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程;
(iv)酸又は酸混合物の存在下、式VIaの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を加水分解し、周囲温度にて、式VIIaを得る工程;
(v)メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式VIIaを還元的にアミノ化し、次いで任意の還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素誘導体を用いて還元し、周囲温度にて、式VIIIaの化合物を製造する工程;及び
(vi)任意の分割剤の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式VIIIaの化合物を更に分割し、式IIaの化合物を製造する工程。
(ii)ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒中で、式IVaのピリジン構造の窒素を四級化し、式Vaを得る工程;
(iii)還元剤又は任意の水素化ホウ素剤の存在下、有機溶媒中、周囲温度にて、四級化され所望により単離された式Vaのピリジン構造を部分的に還元し、式VIaの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程;
(iv)酸又は酸混合物の存在下、式VIaの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を加水分解し、周囲温度にて、式VIIaを得る工程;及び
(v)メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式VIIaを還元的にアミノ化し、次いで任意の還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素誘導体を用いて還元し、周囲温度にて、式VIIIaの化合物を製造する工程。
アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物を用いる3−アミノ−4−メチルピリジン(式III)のN−アシル化には、炭素数1〜10の無水物、無水酢酸、より好ましくは無水酢酸が含まれる。
酸又は酸混合物の存在下における、VIaの1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造の加水分解には、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、又はそれらの水溶液又はそれらの混合物、より好ましくは塩酸及び酢酸、最も好ましくは塩酸と酢酸の混合物が含まれる。
式VIIaの還元的アミノ化は、メチルアミンを用い、任意のルイス酸、例えば、AlCl3、InCl3、チタン(IV)テトライソプロポキシド、FeCl3等、より好ましくはチタン(IV)テトライソプロポキシドの存在下で行うことができる。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、3−アミノ−4−メチルピリジン(200gm)と酢酸(600mL)を入れ、室温で15分間撹拌した。無水酢酸(284gm/263mL)又は塩化アセチル(174gm)をその温度で1〜2時間以内で滴下した。次いで、反応内容物を室温で8〜10時間撹拌した。TLC、HPLCのモニターによる反応の終了後、真空下で酢酸を留去した。次いで、反応混合物にメタノール(1L)を添加し、反応混合物のpHを液体アンモニアにより約10〜12に維持した。メタノールを真空下50℃〜55℃で完全に留去した。次いで生成物をMDC(1L)で抽出し、純粋な生成物を得た。収率:98%w/w;HPLC純度:98%。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコ内の3−アミノ−4−メチルピリジン(200gm)と無水酢酸(284gm/263mL)を、室温で15分間撹拌した。その撹拌を室温で1〜3時間継続した。TLCのモニターによる反応の終了後、反応混合物にメタノール(1L)を添加し、反応混合物のpHを液体アンモニアにより約10〜12に維持した。メタノールを真空下50℃〜55℃で完全に留去した。MDC(1L)を用いた抽出により、純粋な生成物が得られた。収率:98%w/w;HPLC純度:98%。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコ内の、3−アミノ−4−メチルピリジン(200gm)、無水酢酸(284gm/263mL)又は塩化アセチル(174gm)及びMDC(1L)を室温で15分間撹拌した。反応内容物を室温で8〜10時間撹拌した。反応の終了をTLC、HPLCによりモニターした。MDC(1L)を用いた抽出により、純粋な生成物が得られた。収率:98%w/w;HPLC純度:98%。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコ内の、3−アミノ−4−メチルピリジン(200gm)、無水酢酸(284gm/263mL)又は塩化アセチル(174gm)及びMDC(1L)を室温で15分間撹拌した。次いで、反応内容物を室温で8〜10時間撹拌した。反応の終了をTLCによりモニターした。反応混合物のpHを液体アンモニアにより約10〜12に維持した。MDC(1L)を用いた抽出により、純粋な生成物が得られた。収率:98%w/w;HPLC純度:98%。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、トルエン(1L)とN−(4−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド(200gm)を入れ、室温で15分間撹拌した。塩化ベンジル(202gm)又は臭化ベンジル(273gm)を不溶性の反応内容物に添加し、室温で15分間撹拌した。反応内容物の温度を80℃〜85℃に上げ、反応が終了するまで(TLC、HPLCによりモニター)撹拌した。次いで、反応内容物を25℃〜30℃まで冷却し、トルエン層をデカントにより除去した。反応混合物にメタノール(1L)を入れ、撹拌して透明な溶液を得て、0℃〜5℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム溶液(0.1N水酸化ナトリウム中に60gm)を0℃〜5℃で滴下した。次いで、反応混合物を必要に応じ10〜12時間撹拌して、反応を終了させた(TLC、HPLCによりモニター)。反応内容物に水(600mL)を添加し、撹拌して透明な溶液を得た。真空下でメタノールを留去した。観察された固体沈殿物をBuckner漏斗によりろ過して純粋な生成物を得た(収率=84−87%;HPLC:90%).
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、トルエン(1L)、N−アセチル−3−アミノ−4−メチルピリジン(200gm)を入れ、室温で15分間撹拌した。塩化ベンジル(202gm)又は臭化ベンジル(273gm)を不溶性反応内容物に添加し、その温度で15分間撹拌した。次いで、反応内容物の温度を80℃〜85℃に上げ、必要に応じてその温度で8〜10時間反応混合物を撹拌し、反応を終了させた(TLC、HPLCによりモニター)。反応内容物を25℃〜30℃まで冷却した。反応混合物に水(1L)を入れ、15分間撹拌した。水層を分離して、0℃〜5℃に冷却した。次いで、水層に水素化ホウ素ナトリウム溶液(0.1N水酸化ナトリウム中に60gm)を0℃〜5℃で滴下した。次いで、反応混合物を10〜12時間撹拌して、反応を終了させた(TLC、HPLCによりモニター)。反応終了後、観察された固体沈殿物をBuckner漏斗によりろ過して、純粋な生成物を得た(収率=84−87%;HPLC:90%)。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、トルエン(1L)、N−(4−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミド(200gm)を入れ、室温で15分間撹拌した。塩化ベンジル(202gm)又は臭化ベンジル(273gm)を不溶性反応内容物に添加し、その温度で15分間撹拌した。次いで、反応内容物の温度を80℃〜85℃に上げ、8〜10時間撹拌し反応を終了させた(TLC、HPLCによりモニター)。次いで、反応内容物を25℃〜30℃まで冷却し、トルエン層をろ過により除去して、純粋なN−(4−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミドのベンジル四級化塩を得た(収率=98%;HPLC:95%)。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、メタノール(1L)、N−(4−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミドのベンジル四級化塩(200gm)を入れ、室温で15分間撹拌した。反応混合物を0℃〜5℃に冷却し、その温度で水素化ホウ素ナトリウム溶液(0.1N水酸化ナトリウム中に60gm)を滴下した。10〜12時間撹拌して反応を終了させた(TLC、HPLCによりモニター)。反応終了後、水(600mL)を添加し、撹拌して透明な溶液を得た。真空下でメタノールを留去した。観察された固体沈殿物をろ過して、純粋な生成物を得た(収率=75%;HPLC:98%)。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、3−アミノ−4−メチルピリジン(200gm)と無水酢酸(284gm/263mL)を入れ、25℃〜30℃で1〜3時間撹拌した。TLCでモニターした反応の終了後、反応混合物にメタノール(1L)を添加し、液体アンモニアによりpHを約10〜12に維持した。真空下50℃〜55℃でメタノールを完全に留去した。次いで、生成物をMDC(1L)を用いて抽出し、有機層を留去して粗N−(4−メチルピリジン−3−イル)−アセトアミドを得た。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、酢酸(50mL)、濃HCl35%(100mL)を入れ、室温で10分間撹拌した。次いで、その温度で、反応内容物に1−ベンジル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−アセチルアミン(100gm)を添加した。反応混合物の温度をゆっくりと85℃〜90℃に上げ、必要に応じその温度で3〜4時間撹拌し、反応を終了させた(TLC、HPLCによりモニター)。反応混合物を25℃〜30℃に冷却し、トルエン(500mL)で抽出して、純粋な生成物を得た。収率:95%;HPLC:95%
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、濃HCl35%(150mL)と1−ベンジル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−アセチルアミン(100gm)を入れ、室温で10分間撹拌した。反応混合物の温度をゆっくりと85℃〜90℃に上げ、3〜4時間撹拌し、反応を終了させた(TLC、HPLCによりモニター)。次いで、反応混合物を25℃〜30℃に冷却し、トルエン(500mL)で抽出して、純粋な生成物を得た。収率:95%;HPLC:90%
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、酢酸(100mL)と1−ベンジル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル−アセチルアミン(100gm)を入れ、室温で15分間撹拌した。反応混合物の温度をゆっくりと85℃〜90℃に上げ、3〜4時間撹拌して反応を終了させた(TLC、HPLCによりモニター)。次いで、反応混合物を25℃〜30℃に冷却し、トルエン(500mL)で抽出して、純粋な生成物を得た。収率:95%;HPLC:90%
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、メタノール(500mL)とN−ベンジル−4−メチルピペリド−3−オン(100gm)を入れ、室温で15分間撹拌した。反応内容物を0℃〜5℃に冷却し、チタン(IV)テトライソプロポキシド溶液(175mL)を30〜45分以内で滴下した。反応内容物を0℃〜5℃で30分間撹拌し、メチルアミンメタノール溶液(30%)(100mL)を0℃〜5℃で30〜45分以内で滴下した。反応内容物を0℃〜5℃で2〜3時間撹拌した。次いで、反応内容物に水素化ホウ素ナトリウム(22gm)を0℃〜5℃で30〜45分以内で添加し、2〜3時間撹拌した。TLC、HPLCのモニターによる反応の終了後、反応混合物に水(500mL)を添加し、室温で30〜45分間撹拌した。生成物をMDC(500mL)で抽出し、純粋な生成物を得た。収率:90%;HPLC:90%
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、メタノール(500mL)とN−ベンジル−4−メチルピペリド−3−オン(100gm)を入れた。室温で15分間撹拌した。反応内容物を0℃〜5℃に冷却し、チタン(IV)テトライソプロポキシド溶液(175mL)を30〜45分以内で滴下した。反応内容物を0℃〜5℃で30分間撹拌し、メチルアミン塩酸塩(66gm)を0℃〜5℃で30〜45分以内で添加した。反応内容物を0℃〜5℃で2〜3時間撹拌した。反応内容物に水素化ホウ素ナトリウム(22gm)を0℃〜5℃で30〜45分以内で添加し、2〜3時間撹拌した。TLC、HPLCのモニターによる反応の終了後、反応内容物に水(500mL)を添加し、室温で30〜45分間撹拌した。生成物をMDC(500mL)で抽出し、純粋な生成物を得た。収率:95%;HPLC:90%。
オーバーヘッドスターラーを備えた2L4つ口丸底フラスコに、メタノール(500mL)と(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン(100gm)を入れ、室温で15分間撹拌した。反応混合物にジトルオイル−L−酒石酸(DTTA)(106gm)又はジベンゾイル−L−酒石酸(DBTA)(98gm)を添加し、15分間撹拌して、透明な溶液を得た。反応内容物に水(500mL)を添加し、温度を65℃〜70℃に上げ、1時間撹拌した。反応内容物を10℃〜15℃に冷却し、3時間維持した。固体沈殿物をろ過により除去し、純粋な(3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンのジトルオイル−L−酒石酸(DTTA)塩又はジベンゾイル−L−酒石酸(DBTA)塩を得た。収率=80−82%;HPLC:98%.
アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物を用いる3−アミノ−4−メチルピリジン(式III)のN−アシル化には、炭素数1〜10の無水物、無水酢酸、より好ましくは無水酢酸が含まれる。
Claims (16)
- (3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン(式IIa)の調製方法であって、以下の工程:
(i)アルキル、アリール若しくは置換アリール酸塩化物又は酸無水物を用い、3−アミノ−4−メチルピリジン(式III)をN−アシル化して式IVaの化合物を調製し、所望により該化合物を単離する工程;
(ii)ベンジル又は置換アリールベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒中で、式IVaの化合物中のピリジン構造の窒素を四級化して式Vaの化合物を調製し、所望により該化合物を単離する工程;
(iii)還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素剤の存在下、適切な溶媒中、周囲温度にて、式Vaの化合物を部分的に還元して、式VIaの化合物の1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程;
(iv)酸又は酸混合物の存在下で、式VIaの化合物の1,2,5,6−テトラヒドロピリジン構造を加水分解して、周囲温度にて、式VIIaの化合物を調製する工程;
(v)メチルアミンを用い、任意のルイス酸存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式VIIaの化合物を還元的にアミノ化し、次いで任意の還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素誘導体を用いて還元し、周囲温度にて、式VIIIaの化合物を調製する工程;及び
(vi)任意の分割剤の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式VIIIaの化合物を更に分割して式IIaの化合物を調製する工程、
を含む調製方法。 - 請求項1の(i)〜請求項1の(v)に記載の方法を含む、式VIIIaの(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンの調製方法。
- 前記アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物が、炭素数1〜10の酸の無水物、より好ましくは無水酢酸を含む、請求項1(i)に記載の方法。
- 前記アルキル、アリール若しくは置換アリール酸塩化物が、炭素数1〜10の酸塩化物、塩化アセチル及び塩化ベンゾイルを含み、より好ましくは塩化アセチルである、請求項1(i)に記載の方法。
- 前記ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物又は置換アリールベンジルハロゲン化物が、塩化ベンジル、臭化ベンジル、置換塩化ベンジル及び置換臭化ベンジルから成る群より選ばれ、より好ましくは塩化ベンジルである、請求項1(ii)に記載の方法。
- 前記溶媒が、芳香族、極性非プロトン性、非極性溶媒、エーテル、エステル、ケトン溶媒、水、又はそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項1(ii)に記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、水、又はそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項6記載の方法。
- 前記好ましい溶媒が、トルエン又はキシレン又はそれらの混合物から選ばれる、請求項7記載の方法。
- 前記アルカリ金属水素化ホウ素剤が、0℃〜30℃の温度における、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又は任意の種類の水素化ホウ素金属塩から成る群より選ばれ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである、請求項1(iii)及び(v)に記載の方法。
- 前記適切な溶媒が、水、炭素数1〜5のアルコール、又はそれらの混合物から成る群より選ばれ、より好ましくは水及び/又はメタノールであり、最も好ましい溶媒は水である、請求項1(iii)に記載の方法。
- 前記酸が、40℃〜100℃の温度、好ましくは50℃〜95℃の温度、最も好ましくは60℃〜95℃の温度における、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、置換ハロ酢酸、酢酸、HI、HBr、鉱酸、有機酸、又はそれらの水溶液、又はそれらの混合物から成る群より選ばれ、好ましくは酢酸と塩酸の混合物である、請求項1(iv)に記載の方法。
- 前記ルイス酸が、0℃〜40℃の温度における、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化インジウム、チタン(IV)テトライソプロポキシド、又は任意の金属塩化物若しくは非金属塩化物から成る群より選ばれ、より好ましくはチタン(IV)テトライソプロポキシドである、請求項1(v)に記載の方法。
- 前記分割剤が、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸から成る群より選ばれ、より好ましくはジベンゾイル−L−酒石酸及びジトルオイル(L)酒石酸であり、最も好ましくはジトルオイル酒石酸である、請求項1(vi)に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN3843/MUM/2013 | 2013-12-09 | ||
PCT/IB2014/066510 WO2015087201A1 (en) | 2013-12-09 | 2014-12-02 | An improved process for the preparation of (3r,4r)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine |
IN3843MU2013 IN2013MU03843A (ja) | 2013-12-09 | 2014-12-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017503007A true JP2017503007A (ja) | 2017-01-26 |
JP6368794B2 JP6368794B2 (ja) | 2018-08-01 |
Family
ID=53370688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016557204A Expired - Fee Related JP6368794B2 (ja) | 2013-12-09 | 2014-12-02 | (3r,4r)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンの改良された調製方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9951012B2 (ja) |
EP (2) | EP2994454B1 (ja) |
JP (1) | JP6368794B2 (ja) |
BR (1) | BR112015025543B1 (ja) |
ES (2) | ES2865058T3 (ja) |
HU (2) | HUE053975T2 (ja) |
IN (1) | IN2013MU03843A (ja) |
MX (1) | MX362290B (ja) |
PL (2) | PL3539965T3 (ja) |
PT (2) | PT2994454T (ja) |
SI (2) | SI2994454T1 (ja) |
TR (1) | TR201904767T4 (ja) |
WO (1) | WO2015087201A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201506551B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2994454T1 (sl) * | 2013-12-09 | 2019-05-31 | Unichem Laboratories Limited | Izboljšan postopek za pripravo (3R,4R)-(1-benzil-4-metil piperidin-3-il)-metil amina |
UA118149C2 (uk) | 2015-01-20 | 2018-11-26 | Вуксі Фортуне Фармасьютікал Ко., Лтд | Інгібітор jak |
MX370933B (es) | 2015-04-29 | 2020-01-09 | Wuxi Fortune Pharmaceuticals Co Ltd | Inhibidores jak. |
ES2822748T3 (es) | 2015-05-29 | 2021-05-04 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidor de cinasa Janus |
CN105237463B (zh) * | 2015-10-09 | 2017-10-10 | 刘卫国 | 一种(3r,4r)‑(1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)甲胺‑l‑二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法 |
CN105884781B (zh) * | 2016-04-18 | 2018-04-20 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 |
EP3301087A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-04 | DPx Fine Chemicals Austria GmbH & Co KG | Process for preparing chiral amines |
CN107056681B (zh) * | 2017-03-30 | 2019-10-01 | 广州白云山光华制药股份有限公司 | 一种托法替布中间体的制备方法 |
CN110668995A (zh) * | 2018-07-03 | 2020-01-10 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法 |
CN114685515A (zh) * | 2022-03-15 | 2022-07-01 | 上海蓝乐鸟实业有限公司 | 一种托法替尼的制备方法 |
CN115872923B (zh) * | 2022-12-29 | 2023-04-28 | 成都泰和伟业生物科技有限公司 | 一种化合物及其制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001335563A (ja) * | 1999-07-05 | 2001-12-04 | Nippon Nohyaku Co Ltd | フタラミド誘導体、その中間体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法 |
JP2003512468A (ja) * | 1999-10-20 | 2003-04-02 | 田辺製薬株式会社 | αLβ2介在細胞接着阻害剤 |
JP2008525406A (ja) * | 2004-12-22 | 2008-07-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗がん剤として使用するためのピリジンカルボキサミド誘導体 |
JP2012524085A (ja) * | 2009-04-20 | 2012-10-11 | オースペックス ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ヤヌスキナーゼ3のピペリジンインヒビター |
JP2013500254A (ja) * | 2009-07-21 | 2013-01-07 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | ヘテロアリールベンズアミド、組成物および使用の方法 |
JP2013505969A (ja) * | 2009-09-29 | 2013-02-21 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06145144A (ja) | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Ihara Chem Ind Co Ltd | 新規な3−アミノピリジン誘導体第4級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤 |
EE05351B1 (et) | 1999-12-10 | 2010-10-15 | Pfizer Products Inc. | Prrolo[2,3-d]primidiinhendid |
DK1368349T3 (da) | 2001-02-24 | 2007-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
NZ565363A (en) | 2005-07-29 | 2010-03-26 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-D]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis |
WO2008029237A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
EP2324020A2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-05-25 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine derivatives as jak3 inhibitors |
US20120034250A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-09 | Astellas Pharma Inc. | Condensed pyrrolopyridine derivative |
SI2994454T1 (sl) * | 2013-12-09 | 2019-05-31 | Unichem Laboratories Limited | Izboljšan postopek za pripravo (3R,4R)-(1-benzil-4-metil piperidin-3-il)-metil amina |
-
2014
- 2014-12-02 SI SI201431159T patent/SI2994454T1/sl unknown
- 2014-12-02 PL PL19150972T patent/PL3539965T3/pl unknown
- 2014-12-02 MX MX2015015432A patent/MX362290B/es active IP Right Grant
- 2014-12-02 EP EP14869304.7A patent/EP2994454B1/en active Active
- 2014-12-02 PT PT14869304T patent/PT2994454T/pt unknown
- 2014-12-02 EP EP19150972.8A patent/EP3539965B1/en active Active
- 2014-12-02 BR BR112015025543-4A patent/BR112015025543B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-02 US US14/891,028 patent/US9951012B2/en active Active
- 2014-12-02 IN IN3843MU2013 patent/IN2013MU03843A/en unknown
- 2014-12-02 SI SI201431805T patent/SI3539965T1/sl unknown
- 2014-12-02 PT PT191509728T patent/PT3539965T/pt unknown
- 2014-12-02 JP JP2016557204A patent/JP6368794B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-02 ES ES19150972T patent/ES2865058T3/es active Active
- 2014-12-02 TR TR2019/04767T patent/TR201904767T4/tr unknown
- 2014-12-02 ES ES14869304T patent/ES2720066T3/es active Active
- 2014-12-02 PL PL14869304T patent/PL2994454T3/pl unknown
- 2014-12-02 WO PCT/IB2014/066510 patent/WO2015087201A1/en active Application Filing
- 2014-12-02 HU HUE19150972A patent/HUE053975T2/hu unknown
- 2014-12-02 HU HUE14869304A patent/HUE042911T2/hu unknown
-
2015
- 2015-09-04 ZA ZA2015/06551A patent/ZA201506551B/en unknown
-
2017
- 2017-05-09 US US15/590,408 patent/US20170240510A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-17 US US15/786,195 patent/US20180037551A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-11 US US15/868,331 patent/US10829450B2/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001335563A (ja) * | 1999-07-05 | 2001-12-04 | Nippon Nohyaku Co Ltd | フタラミド誘導体、その中間体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法 |
JP2003512468A (ja) * | 1999-10-20 | 2003-04-02 | 田辺製薬株式会社 | αLβ2介在細胞接着阻害剤 |
JP2008525406A (ja) * | 2004-12-22 | 2008-07-17 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗がん剤として使用するためのピリジンカルボキサミド誘導体 |
JP2012524085A (ja) * | 2009-04-20 | 2012-10-11 | オースペックス ファーマシューティカルズ,エルエルシー | ヤヌスキナーゼ3のピペリジンインヒビター |
JP2013500254A (ja) * | 2009-07-21 | 2013-01-07 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | ヘテロアリールベンズアミド、組成物および使用の方法 |
JP2013505969A (ja) * | 2009-09-29 | 2013-02-21 | グラクソ グループ リミテッド | 新規化合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
DATABASE REGISTRY, JPN7018000457, November 2011 (2011-11-01), pages 1341148 - 61, ISSN: 0003739775 * |
ROSENKRANZ, G.; MANCERA, O.; SONDHEIMER, FRANZ; DJERASSI, CARL: "Steroids. LXXXI. Transformation of sapogenins to androgens and estrogens. Beckmann rearrangement of", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 21, JPN6018005111, 1956, pages 520 - 2, XP055214018, ISSN: 0003739776, DOI: 10.1021/jo01111a009 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT3539965T (pt) | 2021-04-07 |
US10829450B2 (en) | 2020-11-10 |
US20180037551A1 (en) | 2018-02-08 |
ZA201506551B (en) | 2017-02-22 |
ES2865058T3 (es) | 2021-10-14 |
EP2994454A4 (en) | 2016-12-21 |
IN2013MU03843A (ja) | 2015-08-14 |
EP3539965A1 (en) | 2019-09-18 |
HUE053975T2 (hu) | 2021-08-30 |
US20180134661A1 (en) | 2018-05-17 |
TR201904767T4 (tr) | 2019-05-21 |
SI2994454T1 (sl) | 2019-05-31 |
EP3539965B1 (en) | 2021-01-20 |
US9951012B2 (en) | 2018-04-24 |
WO2015087201A1 (en) | 2015-06-18 |
MX2015015432A (es) | 2016-03-15 |
SI3539965T1 (sl) | 2021-07-30 |
JP6368794B2 (ja) | 2018-08-01 |
US20160102057A1 (en) | 2016-04-14 |
HUE042911T2 (hu) | 2019-07-29 |
ES2720066T3 (es) | 2019-07-17 |
BR112015025543A2 (pt) | 2017-07-18 |
BR112015025543B1 (pt) | 2020-11-03 |
PL2994454T3 (pl) | 2019-09-30 |
PT2994454T (pt) | 2019-04-02 |
US20170240510A1 (en) | 2017-08-24 |
MX362290B (es) | 2019-01-10 |
PL3539965T3 (pl) | 2021-07-05 |
EP2994454A1 (en) | 2016-03-16 |
EP2994454B1 (en) | 2019-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6368794B2 (ja) | (3r,4r)−(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンの改良された調製方法 | |
US10294502B2 (en) | Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds | |
CN102712572B (zh) | 一种用于获得 3,3-二苯基丙胺的方法 | |
JP2005247828A (ja) | 光学的に活性であるセリン誘導体の製造方法 | |
TWI482749B (zh) | 由二氟乙腈製備2,2-二氟乙胺及其鹽類之方法 | |
CN111793016A (zh) | 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物 | |
US11639326B2 (en) | Continuous flow synthesis of ibuprofen | |
WO2011101704A1 (en) | Process for preparing (4s, 6s)-4-(ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4h-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide and its intermediates | |
JP2010037206A (ja) | 光学活性なo−メチルセリンまたはその塩の製造法 | |
JP2019513805A (ja) | Dl−4,4’−ビフェニルアラニンアルキルエステルからd−4,4’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはl−4,4’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法 | |
US20060004230A1 (en) | Process for the preparation of terbinafine and salts thereof | |
JP4376184B2 (ja) | アミン誘導体 | |
CN108948022B (zh) | 一种托法替布的合成方法 | |
CN107935900B (zh) | 一种三甲基氯化锍的制备方法 | |
KR100710547B1 (ko) | (s)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 | |
JP2007277224A (ja) | トランス−4−アミノ−1−メチルシクロヘキサノール類の製造方法 | |
CN117886708A (zh) | 一种苯磺酸米洛巴林的合成方法 | |
CN112574048A (zh) | 一种盐酸丁氧明及其制备方法 | |
WO2009141833A2 (en) | An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine | |
JP2007091742A (ja) | メチル4−(アミノメチル)ベンゾエートの製造方法 | |
JP2002212155A (ja) | 光学活性アスパラギンエステル誘導体、光学活性3−アミノピロリジン−2,5−ジオン誘導体および光学活性3−アミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
JP2018525366A (ja) | イブルチニブの製法及び新規な合成中間体 | |
EA004399B1 (ru) | Способ получения (+/-)3-(3,4-дихлорфенил)-2-диметиламино-2-метилпропан-1-ола или церикламина (inn) | |
JP2008260714A (ja) | 光学活性ハロアルコール類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161019 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170223 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180518 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180619 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180709 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6368794 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |