BR112015025543B1 - processo para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina e compostos intermediários - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (3R,4R)-(L-BENZIL-4-METILPIPERIDINA-3-IL)- METILAMINA E COMPOSTOS. A presente invenção é relacionada a um processo aprimorado e eficiente para preparação de (3R,4R)-(1-benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina que compreende: (a) N-acilação de 3-amina-4-metil piridina; (b) quaternização de 3-acetilamina-4- metil piridina usando haleto de benzila; (c) redução parcial de 3-acetilamina-4-metil piridina quaternizada por borohidreto de sódio em metanol ou água; (d) hidrólise de produto parcialmente reduzido a 1-benzil-4-metilpiperidina-3-um na presença de ácido; (e) aminação redutiva de 1-benzil-4-metilpiperidina-3-um usando metilamina metanólica na presença de isopropóxido de titânio (IV) em metanol; (f) resolução de 1-Benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina usando ditoluoil (L) ácido tartárico para ter (3R,4R)-(1- benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina. A invenção também é relacionada a novos intermediários. e Fórmula IVa Fórmula Va Fórmula Via em que R, R? e X são como descrito na especificação.
Description
[0001] A presente invenção provê um processo eficiente e aprimorado para a preparação de (3R,4R)-(1 -benzil-4-metilpiperidina-3-il)- metilamina; um material de partida chave para a síntese de 3-{(3R,4R)-4- metil-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)amino]piperidina-1-il}-3-oxo- propanonitrila.
[0002] 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(7H-pirrolo[2-d]pirimidina-4- il)amino]piperidina-1-il}-3-oxo-propanonitrila,2-hidroxipropano-1,2,3- tricarboxilato descrito como FÓRMULA I abaixo e como divulgado em WO 02/096909, US7301023. US FDA aprovou o mesmo para artrite reumatóide.
[0003] A etapa chave para a preparação de 3-{(3R,4R)-4-metil-3- [metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)amino]piperidina-1-il}-3-oxo- propanonitrila como retratado em (Esquema-1) WO 02/096909 inclui: (i) resolução de (1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina racêmica para (3R,4R)- (1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina usando Di-p- toluoil-L-tartarato; (ii) condensação de 4-Cloropirrolo [2,3-d]pirimidina com (3R,4R)-(1- Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina para ter (3R,4R)-(1-benzil-4- metilpiperidina-3-il)metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)-amina; e (iii) debenzilação de (3R,4R)-(1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)metil-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)-amina seguida por condensação com derivado de ácido ciano acético para ter 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-4-il)amino]piperidiri-1 -il}-3-oxo-propanonitrila (FÓRMULA I), (Esquema -1).
[0004] A parte mais importante para a preparação de Fórmula I é a síntese de (3R,4R)-(1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina, na medida em que é uma síntese muito laborosa e também exige um reagente muito custoso. Há muitos processos registrados na literatura para a síntese e resolução de (1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina racêmica para (3R,4R)-(1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina.
[0005] WO 2007/012953 divulga a preparação de brometo de 1- Benzil-3-metoxicarbonilamino-4-metil-piridínio e sua redução assimétrica usando mistura de catalisadores quirais com base em irídio e rutênio sob hidrogenação para prover (3R,4R)-(1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)- metilamina com 84% de isômero cis, tendo 68% de ee.
[0006] A patente divulga adicionalmente a preparação do mesmo intermediário ao aplicar redução parcial seguida por abordagem de redução assimétrica para obter derivado de piperidina altamente enriquecido como retratado no Esquema-2.
[0007] Ambas as abordagens fazem uso de carga de catalisador muito alta e tornam seu uso comercial mais custoso e difícil. Adicionalmente, o processo exige pressão muito alta o que o torna muito arriscado, mais caro e desfavorável em escala. WO 2010/123919 provê um processo adicional para preparação de (1 -Benzil-4-metilpiperidina-3-il)- metilamina, que inclui: (iv) proteção de grupo de amina de 3-Amino-4-metil piridina com dimetil carbonato na presença de tert-butóxido de potássio em tetrahidrofurano; (v) ) quaternização de nitrogênio de sistema piridina usando brometo de benzil em tolueno; (vi) ) redução parcial de sistema piridina quaternizado para produzir 1,2,5,6- tetrahidropiridina na presença de borohidreto de sódio em metanol; (vii) redução com óxido de platina em metanol provê derivado de piperidina. É seguida pela purificação por cromatografia em coluna; e (viii) reação adicional com hidreto de alumínio e lítio e purificação por cromatografia em coluna para ter (1 -Benzil-4-metil-piperidina-3-il)- metilamina.
[0008] O processo tem diversos problemas. O rendimento do processo no geral é muito pobre, ou seja, aproximadamente 40%. O processo usa cromatografia em coluna em dois estágios. Hidreto de alumínio e lítio, um reagente pirofórico conhecido, conta para o risco de segurança durante sua fabricação. Por final, o óxido de platina é muito explosivo na presença de hidrogênio. É um reagente muito caro, o que desencoraja seu uso na escala industrial. No geral, o processo é mais caro, não tão seguro de trabalhar em escala comercial e demanda habilidade técnica rigorosa.
[0009] WO 2010/123919 revela adicionalmente em procedimento adicional a preparação de (1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina e o procedimento sintético é resumido no Esquema-3.
[0010] O processo envolve debenzilação e quaternização de etil 1- Benzil-3-oxopiperidina-4-carboxilato seguida por proteção do derivado de etil 3-oxopiperidina-4-carboxilato resultante usando dicarbonato de di-tert- butil. O derivado de piperidina protegido foi metilado ao simplificar o próton metilênico usando Hidreto de sódio e reação adicional com iodometano. No próximo estágio a desproteção de grupo A/-tert-butoxicarbonil foi realizada em meio acídico, e o 4-Metilpiperidina-3-um resultante foi benzilado seguido pela aminação redutiva com metilamina e triacetoxiborohidreto de sódio provê o produto desejado (1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina.
[0011] A conversão geral envolve cinco estágios a partir de um material de partida muito complexo. O processo envolve proteção e desproteção em diferentes estágios. Uso de reagentes custosos não seguros, tais como hidreto de sódio e brometo de benzil lacrimático e triacetoxiborohidreto de sódio limitam sua produção em escala comercial. O processo tem um grande atrativo com relação ao uso de cromatografia em coluna em três estágios. Além disso, a divulgação do processo é silenciosa sobre a pureza de intermediários e da molécula alvo produzida. O rendimento geral mencionado para o processo também é muito baixo, ou seja, 13,6 porcento molar.
[0012] US6627754 provê um rota de aminação redutiva similar como discutido em WO 2010/123919 para a síntese de (1-Benzil-4-metil piperidina-3-il)-metilamina a partir de 1-Benzil-4-metilpiperidina-3-um em um tubo selado usando triacetoxiborohidreto de sódio como um agente de redução. Triacetoxiborohidreto de sódio é reagente pirofórico extremamente sensível à umidade. A reação de tubo selado é difícil de executar em uma escala grande.
[0013] Os processos ensinados no estado da técnica têm diversos problemas, ou seja, é custoso, não adequado para escala em nível de indústria, exige alto grau de energia, difícil, rende pouco, força o uso de ácidos corrosivos, duração mais longa de reações corrosivas e menos benéfico ao usuário. Considerando os problemas do estado da técnica e metodologias muito complexas aplicadas para a preparação de (1-Benzil-4- metil piperidina-3-il)-metilamina, há uma necessidade insistente e urgente por processo simples, econômico em energia, benéfico em indústria e mais barato financeiramente, processo mais favorável ao meio ambiente para a preparação de (3R,4R)-(1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina para sintetizar FÓRMULA I que não usa químicos higroscópico e pirofórico e, ainda, que proveja melhores rendimentos.
[0014] O objetivo principal da presente invenção é prover um processo aprimorado e eficiente para a preparação de (1-Benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina que tem melhor entendimento geral.
[0015] Outro objetivo da invenção é prover um processo eficaz em custo, favorável ao meio ambiente e econômico em energia para preparar (3R,4R)-(1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina
[0016] Ainda outro objetivo da invenção é prover um processo para a síntese de (3R,4R)-(1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina para preparar 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4- il)amino]piperidina-1-il}-3-oxo-propanonitrila,2-hidroxipropano-1,2,3- tricarboxilato (Fórmula I).
[0017] De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, um processo aprimorado e eficiente para a preparação de (3R,4R)-(1-Benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina da Fórmula II é provido.
[0018] Outo aspecto da presente invenção é prover um processo para a preparação de um composto de Fórmula lia, como mostrado no Esquema-4, compreendendo: (i) N-acilação de 3-Amino-4-metil piridina (Fórmula III) com anidrido de ácido alquil, aril ou aril substituído ou cloreto de ácido para ter Fórmula IVa; (ii) quaternização de nitrogênio de sistema piridina tendo Fórmula IVa, usando benzil ou haleto de benzil substituído em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) do mesmo para ter Fórmula Va; (iii) redução parcial do sistema piridina quaternizado opcionalmente isolado tendo Fórmula Va para produzir sistema 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via na presença de um agente de redução ou qualquer agente borohidreto em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) do mesmo, em uma temperatura ambiente; (iv) hidrólise de sistema de 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via na presença de um ácido ou mistura de ácidos para ter Fórmula Vila, em uma temperatura ambiente; (v) aminação redutiva de Fórmula Vila usando metilamina na presença de quaisquer Ácidos de Lewis em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) dos mesmos seguida pela redução usando qualquer agente de redução ou quaisquer derivados de borohidreto de metal alcalino para produzir composto de Fórmula Villa, em uma temperatura ambiente; e (vi) resolução adicional de composto Villa na presença de qualquer agente de resolução em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) dos mesmos para produzir composto de Fórmula Ila,
em que R representa hidrogênio, alquil, aril, aril substituído e R'representa grupo de aril ou aril substituído.
[0019] WO 2010/123919 do estado da técnica usa reagentes de diferentes classes de compostos. As duas rotas de síntese (ROS) são diferentes. WO 2010/123919 não visa o uso de anidrido na primeira etapa. O intermediário formado na reação da presente invenção tem um metil na cadeia lateral que não é o caso no estado da técnica. O uso inicial de diferentes classes de reagentes na presente invenção produz diferentes classes de intermediários. As etapas de hidrólise e aminação redutiva e os intermediários formados são únicos para a ROS da presente invenção. Estes estão ausentes no estado da técnica. Hidreto de alumínio e lítio é essencial na WO 2010/123919, mas é ausente na presente invenção. A etapa inventiva da presente invenção também está em durações realmente reduzidas de várias etapas de reação em comparação com aquelas em WO 2010/123919. A preparação de Sistema de 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via pode ser completa em 30% de tempo exigido em WO 2010/123919.
[0020] Ainda outro aspecto da presente invenção é prover um processo para a preparação de (3R,4R)-(1-benzil-4-metilpiperidina-3-il)- metilamina de Fórmula (II), como retratado no Esquema 5, compreendendo: (i) N-acilação de 3-amino-4-metil piridina com cloreto de acetil ou anidrido acético para ter Fórmula IV; (ii) quaternização do nitrogênio de sistema piridina tendo Fórmula IV, usando cloreto de benzil na presença de tolueno para ter Fórmula V; (iii) redução parcial do sistema de piridina quaternizada opcionalmente isolada de Fórmula V para produzir sistema de 1,2,5,6- tetrahidropiridina de Fórmula VI na presença de borohidreto de sódio em metanol ou água para ter Fórmula VI, em uma temperatura ambiente; (iv) hidrólise de sistema de 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula V na presença de mistura de ácido clorídrico e ácido acético para ter Fórmula VII, em uma temperatura ambiente; (v) aminação redutiva de Fórmula VII na presença de tetraisopropóxido de titânio (IV) em metilamina seguida pela redução com borohidreto de sódio para ter 1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina de Fórmula VIII, em uma temperatura ambiente; e (vi) resolução adicional de composto de Fórmula VIII na presença de um agente de resolução tal como dibenzoil-L-ácido tartárico ou ditoluoil-L- ácido tartárico na mistura de metanol e/ou água para produzir (3R,4R)-(1- Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina da Fórmula II.
[0021] Reagente: (i) cloreto de acetil, ácido acético, temperatura ambiente; (ii) Cloreto de benzil, tolueno, 110°C; (iii) Borohidreto de sódio, metanol, 0°C a 5°C ou borohidreto de sódio, água, 0°C a 5°C; (iv) HCI, AcOH, 80°C a 85°C; (v) Tetraisopropóxido de titânio (IV), metilamina metanólica, NaBH4, MeOH, 0°C a 5°C; (vi) Ditoluoil-L-ácido tartárico, MeOH -água (1:1)
[0022] A presente invenção se refere a um processo aprimorado e eficiente para a preparação de composto de Fórmula (IIa) compreendendo: (i) N-acilação de 3-Amino-4-metil piridina (Fórmula III) com anidrido de ácido alquil, aril ou aril substituído ou cloreto de ácido para ter Fórmula IVa; (ii) quaternização de nitrogênio de sistema piridina tendo Fórmula IVa, usando benzil ou haleto de benzil substituído em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) do mesmo para ter Fórmula Va; (iii) redução parcial do sistema piridina quaternizado opcionalmente isolado tendo Fórmula Va para produzir sistema 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via na presença de um agente de redução ou qualquer agente borohidreto em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) do mesmo, em uma temperatura ambiente; (iv) hidrólise de sistema de 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via na presença de um ácido ou mistura de ácidos para ter Fórmula Vila, em uma temperatura ambiente; (v) aminação redutiva de Fórmula Vila usando metilamina na presença de quaisquer ácidos de Lewis em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) dos mesmos seguida pela redução usando qualquer agente de redução ou quaisquer derivados de borohidreto de metal alcalino para produzir composto de Fórmula Villa, em uma temperatura ambiente; e (vi) resolução adicional de composto Villa na presença de qualquer agente de resolução em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) dos mesmos para produzir composto de Fórmula Ila.
[0023] Anidrido de ácido C1 é um anidrido de ácido acético, ou seja, anidrido acético. Anidrido de ácido C2 é um anidrido de ácido propanóico. Na presente invenção um pode usar anidridos de Ácidos C1-C10. Cloreto de ácido C1-C10 é para ser construído como cloreto de ácido de ácido fórmico para ácido decanóico, cloreto de ácido aril ou cloreto de ácido substituído tendo até 10 átomos de carbono. Álcoois C1-C5 devem ser construídos como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol. Rendimento geral melhor deve ser interpretado como rendimento geral maior do que 50% para a síntese de 1 -benzil-4-metilpiperidina-3-il)- metilamina um intermediário antes de resolução.
[0024] Os termos quaternização e quaternizações são usados de maneira intercambiável e têm o mesmo significado com relação às ligações de nitrogênio terciário. Termos eficientes e aprimorados devem ser construídos em viste de melhores resultados, exigência de menor grau de energia, reações de durações mais curtas apesar de custos reduzidos de entradas e simplicidade dos procedimentos envolvidos, melhor dimensionalidade em nível industrial. Sistema piridina significa porção de anel de piridina na estrutura molecular com ou sem substituintes. Temperatura ambiente deve ser interpretada como temperatura entre 0°C a 30°C. RT é temperatura ambiente. Termos cloreto de metileno e dicloreto de metileno, ou seja, MDC são usados de maneira intercambiável. A etapa inventiva da presente invenção está em (Esquema-6): (xiv) N-acilação de 3-Amino-4-metil piridina (Fórmula III) com anidrido de ácido alquil, aril ou aril substituído ou cloreto de ácido para ter Fórmula IVa. O estado da técnica é desprovido de reação de acetilação neste estágio. Estado da técnica ensina o uso de dimetil carbonato e, devido à diferença em reagentes deste estágio inicial, intermediários estruturalmente diferentes são formados pertencendo à diferentes classes de compostos químicos exibindo diferentes propriedades; (xv) quaternização de nitrogênio de sistema piridina tendo Fórmula IVa, usando benzil ou haleto de benzil substituído em um solvente orgânico para ter Fórmula Va; (xvi) redução parcial do sistema piridina quaternizada opcionalmente isolado tendo Fórmula Va para produzir sistema 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via na presença de um agente de redução ou qualquer agente borohidreto em um solvente orgânico em uma temperatura ambiente; (xvii) hidrólise de sistema de 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via na presença de ácido ou mistura de ácidos para ter Fórmula Vila em uma temperatura ambiente; e (xviii) aminação redutiva de Fórmula Vila usando metilamina na presença de quaisquer ácidos de Lewis em um solvente orgânico ou solvente aquoso ou mistura(s) dos mesmos seguida pela redução usando qualquer agente de redução ou quaisquer derivados de borohidreto de metal alcalino para produzir composto de Fórmula Villa em uma temperatura ambiente,
em que R representa hidrogênio, alquil, aril, aril substituído e R' representa grupo aril ou aril substituído.
[0025] N-acilação de 3-Amino-4-metil piridina (Fórmula III) com anidrido de ácido alquil, aril ou aril substituído inclui anidrido C1-C10, anidrido acético, e mais preferencialmente anidrido acético.
[0026] N-acilação de 3-amino-4-metil piridina (Fórmula III) com cloreto de ácido alquil, aril ou aril substituído inclui cloreto de ácido C1-C10, cloreto de acetil, cloreto de benzoil, etc. mais preferencialmente cloreto de acetil. N acilação leva à formação do composto da Fórmula (IV a) e sais do mesmo,
em que R representa alquil C1-C10, aril ou aril substituído, mas não incluindo isopropil e fenil. Quando R representa alquil C3-C10, aril ou aril substituído, mas não incluindo isopropil, t-butil e fenil, compostos novos são formados.
[0027] Quaternização de nitrogênio de sistema piridina tendo Fórmula IVa, usando benzil ou haleto de benzil substituído inclui cloreto de benzil, brometo de benzil e etc., mais preferencialmente cloreto de benzil.
[0028] Quaternização de nitrogênio de sistema piridina tendo Fórmula IVa, para ter Fórmula Va é realizado usando haleto de benzil ou haleto de benzil substituído na presença de um solvente orgânico ou orgânico aquoso que inclui tolueno, xilenos, solventes alcóolicos, solventes etéreos, mais preferencialmente tolueno e xilenos, mais preferencialmente tolueno. Solventes polares, próticos, apróticos devem ser interpretados conforme definições predominantes.
[0029] Quaternização de nitrogênio de sistema piridina tendo Fórmula IVa, usando benzil ou haleto de benzil substituído na presença de um solvente orgânico para ter Fórmula Va foi realizada em uma temperatura entre 40°C a 110°C mais preferencialmente entre 75°C a 85°C. Um composto da Fórmula (Va),
em que R representa alquil, aril ou aril substituído, mais preferencialmente metil; R' representa grupo aril ou aril substituído, mais preferencialmente fenil; e X representa grupos de haleto, tal como cloro, bromo, iodo, ou qualquer grupo lábil, tal como tosilóxi ou mesilóxi.
[0030] Redução parcial do sistema piridina quaternizado de Fórmula Va produz sistema de 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via, na presença de um agente de redução, tal como agente borohidreto incluindo borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, mais preferencialmente borohidreto de sódio e o solvente orgânico selecionado a partir do grupo consistindo em solventes alcóolicos, tais como metanol, solventes etéreos de etanol, tal como di-isopropil éter (DIPE), éter metil terciário butílico (MTB) ou tolueno, Xilenos ou mistura aquosa dos mesmos mais preferencialmente metanol, água, mais preferencialmente água. A redução usando o reagente de borohidreto foi realizada entre 0°C a 10°C mais preferencialmente entre 0°C a 5°C.
[0031] Sistema 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via pode ser obtido a partir do sistema piridina tendo Fórmula IVa, sistema piridina quaternizada, opcionalmente isolado tendo Fórmula Va. Um composto da Fórmula (Via) e sais do mesmo,
em que R representa alquil, aril ou aril substituído, mais preferencialmente metil;
[0032] R' representa grupo aril ou aril substituído, mais preferencialmente fenil.
[0033] Hidrólise de sistema 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via na presença de um ácido ou mistura de ácidos que inclui ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido acético ou soluções aquosas dos mesmos ou mistura(s) dos mesmos, mais preferencialmente ácido clorídrico e ácido acético, mais preferencialmente mistura de ácido clorídrico e ácido acético.
[0034] Hidrólise de sistema 1,2,5,6-tetrahidropiridina de Fórmula Via na presença de um ácido ou mistura de ácidos foi realizada em um temperatura entre 40°C a 110°C mais preferencialmente entre 75°C a 90°C mais preferencialmente entre 85°C a 90°C.
[0035] Aminação redutiva de Fórmula Vila podeser realizada ao usar metilamina na presença de quaisquer ácidos de Lewis, tais como AICI3, lnCI3, tetraisopropóxido de titânio (IV), FeCI3, etc. mais preferencialmente tetraisopropóxido de titânio (IV).
[0036] Aminação redutiva de Fórmula Vila pode ser realizada ao usar metilamina na presença de quaisquer ácidos de Lewis em um solvente orgânico, tais como solvente alcóolico, como metanol, etanol ou solventes etéreos, como Di-isopropil éter (DIPE), éter metil teciário butílico (MTB) ou tolueno, Xilenos ou mistura(s) aquosa(s) dos mesmos, mais preferencialmente, metanol ou água, mais preferencialmente água.
[0037] Aminação redutiva de Fórmula Vila usando metilamina na presença de quaisquer ácidos de Lewis em um solvente orgânico seguida pela redução usando qualquer agente de redução, tal como derivados de borohidreto de metal alcalino que incluem borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, mais preferencialmente borohidreto de sódio para produzir compostos de Fórmula Villa.
[0038] Aminação redutiva de Fórmula Vila usando metilamina na presença de quaisquer ácidos de Lewis em um solvente orgânico seguida pela redução usando qualquer agente de redução ou quaisquer derivados de borohidreto de metal alcalino para ter composto de Fórmula Villa foi realizada em uma temperatura entre 0°C a 10°C mais preferencialmente entre 0°C a 5°C.
[0039] Resolução de Fórmula Villa na presença de agente de resolução que inclui ácido tartárico, ácido tartárico dibenzoil (DBTA), ácido tartárico ditoluoil (DTTA), ácido mandálico, ácido canforossulfônico etc. mais preferencialmente, ácido tartárico dibenzoil (DBTA), ácido tartárico ditoluoil (DTTA), mais preferencialmente ácido tartárico ditoluoil (DTTA) para ter composto de Fórmula Ila
[0040] Resolução de composto Villa na presença de qualquer agente de resolução em um solvente orgânico inclui solvente alcóolico, tal como metanol, etanol, solventes etéreos, tolueno, xilenos ou mistura(s) aquosa(s) do mesmo, mais preferencialmente metanol para ter composto de Fórmula lia. Solventes etéreos incluem Di-isopropil éter (DIPE), éter metil terciário butílico (MTB), mas não limitado a apenas estes dois solventes. A Invenção é adicionalmente ilustrada por meio dos seguintes exemplos.
[0041] 3-amino-4-metil piridina (200 g) e ácido acético (600 mL) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitados por 15 minutos em RT. Anidrido acético (284 g/263 mL) ou cloreto de acetil (174 g) foi adicionado gota-a- gota em 1-2 h naquela temperatura. A massa de reação foi então afitada em RT por 8-10 h. Após a completude da reação como monitorada por TLC, HPLC; ácido acético foi destilado a vácuo. Metanol (1L) foi então adicionado à mistura de reação e o pH da mistura de reação foi mantido em torno de 10-12 por amónia líquida. Metanol foi destilado completamente a vácuo em 50°C a 55°C. O produto foi então extraído com MDC (IL) para ter o produto puro. Rendimento: 98% peso/peso; Pureza de HPLC: 98%. Exemplo-2: Preparação de N-(4-metilpiridina-3-il)-acetamida a partir de 3-amino-4- metil piridina
[0042] 3-amino-4-metil piridina (200 g) e anidrido acético (284 g/263 mL) em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead foram agitados por 15 minutos em RT. A agitação foi continuada em RT por 1-3 h. Após a completude da reação como monitorado por TLC, metanol (IL) foi adicionado à mistura de reação e o pH da mistura de reação foi mantido em torno de 10-12 por amónia líquida. Metanol foi destilado completamente a vácuo em 50°C a 55°C. A extração com MDC (IL) deu produto puro. Rendimento: 98% peso/ peso; Pureza de HPLC: 98%. Exemplo-3: Preparação de acetato de N-(4-metilpiridínio-3-il)- acetamida a partir de 3-amino-4-metil piridina
[0043] 3-amino-4-metil piridina (200 g), anidrido acético (284 g 263 mL) ou cloreto de acetil (174 g) e MDC (IL) em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead foram agitados por 15 minutos em RT. A massa de reação foi agitada em RT por 8-10 h. Completude da reação foi monitorada por TLC, HPLC. A extração com MDC (IL) deu produto puro. Rendimento: 98% peso/peso; Pureza de HPLC: 98%. Exemplo-4: Preparação de N-(4-metilpiridina-3-il)-acetamida a partir de 3-amino-4-metil piridina
[0044] 3-amino-4-metil piridina (200gm), anidrido acético (284 g/263 mL) ou cloreto de acetil (174 g) e MDC (IL) em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead foram agitados por 15 minutos em RT. A massa de reação foi agitada em RT por 8-10 h. A completude da reação como monitorado por TLC. O pH da mistura de reação foi mantido em torno de 10-12 por amónia líquida. A extração com MDC (IL) deu produto puro. Rendimento: 98% peso/peso; Pureza de HPLC: 98%. Exemplo-5: Preparação de 1-Benzil-4-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina- 3-il-acetilamina a partir de N-(4-metilpiridina-3-il)-acetamida
[0045] Tolueno (1L) e N-(4-metilpiridina-3-il)-acetamida (200 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitados por 15 minutos em RT. Cloreto de benzil (202 g) ou brometo de benzil (273 g) foi adicionado à massa reação insolúvel e agitado por 15 minutos em RT. A temperatura da massa de reação foi elevada a 80°C a 85°C e agitada até a completude da reação (monitorada por TLC, HPLC). A massa de reação foi arrefecida para 25°C a 30°C e decantada fora da camada de tolueno. Metanol (1L) foi carregado à mistura de reação, agitado para dar solução clara e foi arrefecida a 0°C a 5°C. Solução de borohidreto de sódio (60 g em 0,1 N de hidróxido de sódio) foi adicionado gota a gota em 0°C a 5°C. A mistura de reação foi, então, agitada por 10-12 h como exigido para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). Água (600 mL) foi adicionada à massa de reação e agitada para dar solução clara. Metanol foi destilado a vácuo. Precipitação sólida observada foi filtrada por funil de Buckner para dar o produto puro. (Rendimento = 84-87%; HPLC: 90%). Exemplo-6: Preparação de 1-Benzil-4-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina- 3-il-acetilamina a partir de N-(4-metilpiridina-3-il)-acetamida
[0046] Tolueno (1L), N-acetil-3-amino-4-metil piridina (200 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitado por 15 minutos em RT. Cloreto de benzil (202 g) ou brometo de benzil (273 g) foi adicionado à massa de reação insolúvel e agitado por 15 minutos naquela temperatura. A temperatura da massa de reação foi, então, elevada para 80°C a 85°C e a mistura de reação foi agitada naquela temperatura por 8-10 h, como exigido para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). A massa de reação foi arrefecida para 25°C a 30°C. Água (1L) foi carregada para a mistura de reação e agitada por 15 minutos. A camada aquosa foi separada e arrefecida a 0°C a 5°C. Solução de borohidreto de sódio (60 g em 0,1 N de hidróxido de sódio) foi, então, adicionada na camada aquosa gota a gota em 0°C a 5°C. A mistura de reação foi, então, agitada por 10-12 h para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). Após a completude da reação, a precipitação sólida observada foi filtrada por funil de Buckner para dar o produto puro. (Rendimento = 84-87%; HPLC: 90%) Exemplo-7: Preparação de sal de benzil quarternizado de N-(4- metilpiridina-3-il)-acetamida
[0047] Tolueno (1L), N-(4-metilpiridina-3-il)-acetamida (200 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitado por 15 minutos em RT. Cloreto de benzil (202 g) ou brometo de benzil (273 g) foi adicionado à massa de reação insolúvel e agitada por 15 minutos naquela temperatura. A temperatura da massa de reação foi, então, elevada para 80°C a 85°C e agitada por 8-10 h para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). A massa de reação foi, arrefecida, para 25°C a 30°C e filtrada for a da camada de tolueno para dar sal de benzil quaternizado puro de N-(4-metilpiridina-3-il)-acetamida (Rendimento = 98%; HPLC: 95 %) Exemplo-8: Preparação de 1-Benzil-4-metil-1.2,5,6-tetrahidropiridina- 3-il-acetilamina a partir de sal de benzil quaternizado de N-(4-metilpiridina- 3-il)-acetamida
[0048] Metanol (1L), sal de benzil quaternizado de N-(4- metilpiridina-3-il)-acetamida (200 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitados por 15 minutos em RT. A mistura de reação foi arrefecida para 0°C a 5°C e adicionada solução de borohidreto de sódio (60 g em 0,1 N de hidróxido de sódio) gota a gota naquela temperatura. Ela foi agitada por 10-12 h para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). Após de completude da reação, a água (600 mL) foi adicionada e agitada para dar uma solução clara. Metanol foi destilado para fora a vácuo. Precipitação sólida observada foi filtrada para dar o produto puro. (Rendimento = 75%; HPLC: 98%). Exemplo-9: Preparação de 1-benzil-4-metil-1,2,5.6-tetrahidropiridina- 3-il-acetilamina a partir de 3-amino-4-metil piridina
[0049] 3-amino-4-metil piridina (200 g) e anidrido acético (284 g/263 mL) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitados em 25°C a 30°C por 1-3 h. Após a completude da reação como monitorado por TLC, metanol (1L) foi adicionado à mistura de reação e o pH mantido em torno de 10-12 por amónia líquida. Metanol foi destilado para fora completamente a vácuo em 50°C a 55°C. O produto foi, então, extraído com MDC (1L) e destilado fora da camada orgânica para dar N-(4-metilpiridina-3-il)-acetamida crua.
[0050] O tolueno (1L) foi carregado para a mistura de reação e agitado por 15 minutos em RT. Cloreto de benzil (202 gm) ou brometo de benzil (273 g) foi adicionado na massa de reação insolúvel e agitado por 15 minutos naquela temperatura. A temperatura foi, então, elevada a 80°C a 85°C e a mistura de reação foi agitada naquela temperatura por 8-10 h como exigido para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). A massa de reação foi arrefecida a 25°C a 30°C. Água (1L) foi, então, carregada para a mistura de reação e agitada por 15 minutos. Camada aquosa separada e arrefecida a 0°C a 5°C. Solução de borohidreto de sódio (60 g em 0,1 N de hidróxido de sódio) foi adicionada na camada aquosa gota a gota em 0°C a 5°C. A mistura de reação foi, então, agitada por 10-12 h foi exigida para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). Após a completude da precipitação sólida de reação observada por filtrada por funil de Buckner para dar o produto puro. (Rendimento = 84- 87%; HPLC: 90%). Exemplo-10: Preparação de N-Benzil-4-metilpiperidina-3-um a partir de 1 -Benzil-4-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-il-acetilamina
[0051] Ácido acético (50 mL), Cone. HCI 35% (100 mL) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitados por 10 minutos em RT. 1-Benzil-4-metil-1, 2,5,6-tetrahidropiridina-3-il-acetilamina (100 g) foi, então, adicionada na massa de reação naquela temperatura. A temperatura da mistura de reação foi elevada vagarosamente a 85°C a 90°C e agitada por 3-4 h naquela temperatura como exigido para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). A mistura de reação foi arrefecida a 25°C a 30°C e extraída com tolueno (500 mL) para dar o produto puro. Rendimento: 95%; HPLC: 95% Exemplo-11: Preparação de N-Benzil-4-metilpiperidina-3-um a partir de 1 -Benzil-4-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-il-acetilamina
[0052] Cone. HCI 35% (150 mL) e 1-Benzil-4-metil-1,2,5,6- tetrahidropiridina-3-il-acetilamina (100 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitado por 10 minutos em RT. Temperatura da mistura de reação foi elevada vagarosamente a 85°C a 90°C e agitada por 3-4 h para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). A mistura de reação foi, então, arrefecida para 25 C a 30 C e extraída com tolueno (500 mL) para dar o produto puro. Rendimento: 95%; HPLC: 90%. Exemplo-12: Preparação de N-Benzil-4-metilpiperidina-3-um a -partir de 1 -Benzil-4-metil-1 ,2,5,6-tetrahidropiridina-3-il-acetilamina
[0053] Ácido acético (100 ml_) e 1-Benzil-4-metil-1,2,5,6- tetrahidropiridina-3-il-acetilamina (100 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitados por 15 minutos em RT. Temperatura da mistura de reação foi elevada vagarosamente para 85°C a 90°C e agitada por 3-4 h para completar a reação (monitorada por TLC, HPLC). A mistura de reação foi, então, arrefecida para 25°C a 30°C e extraída com tolueno (500 mL) para dar o produto puro. Rendimento: 95%; HPLC: 90%. Exemplo-13: Preparação de (1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)- metilamina a partir de N-Benzil-4-metilpiperidina-3-um
[0054] Metanol (500 mL) e N-Benzil-4-metilpiperida-3-um (100 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitado por 15 minutos em RT. A massa de reação foi arrefecida a 0°C a 5°C e solução de tetraisopropóxido de titânio (IV) (175 mL) foi adicionada gota a gota dentro de 30-45 minutos. A massa de reação foi agitada em 0°C a 5°C por 30 minutos e solução de metilamina metanólica (30%) (100 mL) foi adicionada gota a gota em 0°C a 5°C dentro de 30-45 minutos. A massa de reação foi agitada por 2-3 h em 0°C a 5°C. Borohidreto de sódio (22 g) foi, então, adicionado à massa de reação dentro de 30-45 minutos em 0°C a 5°C e agitado por 2-3 h. Após a completude da reação como monitorado por TLC, HPLC; água (500 mL) foi adicionada à mistura de reação e agitada por 30-45 minutos em RT. O produto foi extraído usando MDC (500 mL) para dar o produto puro. Rendimento: 90%; HPLC: 90%. Exemplo-14: Preparação de (1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)- metilamina a partir de N-Benzil-4-metil-3-piperidona
[0055] Metanol (500 mL) e N-Benzil-4-metilpiperida-3-um (100 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead. Ela foi agitada por 15 minutos em RT. A massa de reação foi arrefecida a 0°C a 5°C e solução de tetraisopropóxido de titânio (IV) (175 mL) foi adicionada gota a gota dentro de 30-45 minutos. A massa de reação foi agitada em 0°C a 5 C por 30 minutos e hidrocloreto de metilamina (66 g) foi adicionado 0 C a 5 C dentro de 30-45 minutos. A massa de reação foi agitada por 2-3 h em 0°C a 5°C. Borohidreto de sódio (22 g) foi adicionado à massa de reação dentro de 30-45 minutos em 0°C a 5°C e agitado por 2-3 h. Após a completude da reação como monitorada por TLC, HPLC; água (500 mL) foi adicionada à massa de reação e agitada por 30-45 minutos em RT. O produto foi extraído ao usar MDC (500 mL) para dar o produto puro. Rendimento: 95%; HPLC: 90%. Exemplo-15: Resolução de (1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina para dar (3R,4R)-(1-Benzil-4-metilpiperidina-3-il)-metilamina
[0056] Metanol (500 mL) e (1 -Benzil-4-metilpiperidina-3-il)- metilamina (100 g) foram carregados em um frasco de fundo redondo de 4 pescoços de 2L com um agitador overhead e agitados por 15 minutos em RT. Ditoluoil-L-ácido tartárico (DTTA) (106 g) ou Dibenzoil-L-ácido tartárico (DBTA) (98 g) foi adicionado à mistura de reação e agitado por 15 minutos para dar solução clara. A água (500 mL) foi adicionada à massa de reação e a temperatura foi elevada para 65°C a 70°C e agitada por 1h. A massa de reação foi arrefecida para 10°C a 15°C e mantida por 3h. O sólido precipitado foi filtrado fora para dar ditoluoil-L-ácido tartárico (DTTA) puro ou sal de dibenzoil-L-ácido tartárico (DBTA) de (3R,4R)-(1-Benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina. Rendimento = 80-82%; HPLC: 98%.
[0057] Embora a invenção tenha sido descrita com referência à modalidades específicas, não deve ser construída em um sentido limitante. Várias modificações das modalidades divulgadas e modalidades alternativas da referida invenção, se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica mediante referência à descrição da invenção. É, portanto, contemplado que tais modificações possam ser sem se afastarem do espírito e escopo da presente invenção, como exemplificado e reivindicado aqui a seguir.
Claims (13)
1. Processo para a preparação de um composto de Fórmula Ha, compreendendo:
i) N-acilação de 3-amina-4-metil piridina (Fórmula III) com cloreto de ácido alquil C1-C10 ou anidrido de ácido alquil C1-10 para preparar um composto da Fórmula IVa e opcionalmente isolar o mesmo;
ii) quaternização do nitrogênio do sistema da piridina em um composto da Fórmula IVa, usando haleto de benzil ou haleto de benzil substituído em um solvente orgânico para preparar um composto da Fórmula Va e opcionalmente isolar o mesmo; 
iii) redução parcial de um composto da Fórmula Va para produzir sistema 1,2,5,6-tetrahidropiridina de um composto da Fórmula Via na presença de um agente de redução em um solvente apropriado, em uma temperatura ambiente; 
iv) hidrólise de sistema 1,2,5,6-tetrahidropiridina de um composto da Fórmula Via na presença de um ácido ou mistura de ácidos para preparar um composto da Fórmula Vila em uma temperatura ambiente ou em uma temperatura variando de 40°C a 110°C; 
v) aminação redutiva de um composto da Fórmula Vila usando metilamina na presença de ácidos de Lewis em um solvente orgânico ou um solvente aquoso ou mistura(s) dos mesmos, seguida pela redução usando agente de redução para preparar um composto da Fórmula Villa a uma temperatura ambiente; e 
vi) resolução de um composto da Fórmula Villa na presença de qualquer agente de resolução em um solvente orgânico ou um solvente aquoso ou mistura(s) dos mesmos para preparar o composto de Fórmula lia; caracterizado pelo fato de que R é alquil C1-C10, R' é um fenil; e X representa um haleto selecionado dentre cloro, bromo, e iodo.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (ii), o haleto de benzil ou haleto de benzil substituído é selecionado do grupo consistindo em cloreto de benzil, brometo de benzil, cloreto de benzil substituído e brometo de benzil substituído.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (ii), o solvente é selecionado do grupo consistindo em solventes aromáticos, solventes apróticos polares, solventes não polares, éteres, ésteres, solventes cetônicos, água e mistura(s) dos mesmos.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado do grupo consistindo em tolueno, xilenos, ciclohexano, água e mistura(s) dos mesmos.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado do grupo consistindo em tolueno ou xileno ou misturas dos mesmos.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, nas etapas (iii) e (v), os agentes de redução são selecionados do grupo consistindo em borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, e triacetoxiborohidreto de sódio.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (iii), os solventes apropriados são selecionados do grupo consistindo em água, álcool C1-C5, di-isopropil éter, éter metil terciário butílico, tolueno, xileno, e mistura(s) do mesmo(s).
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (iv), o ácido ou mistura de ácidos é selecionado do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido haloacético substituído, ácido acético, Hl, HBr, ácidos minerais, ácidos orgânicos, ou soluções aquosas dos mesmos e mistura(s) dos mesmos.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (v), o ácido de Lewis é selecionado do grupo consistindo em tricloreto de alumínio, cloreto férrico, cloreto de zinco, cloreto de índio, e tetraisopropóxido de titânio (IV).
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (vi), o agente de resolução é selecionado do grupo consistindo em ácido tartárico dibenzoil, ácido tartárico ditoluoil, ácido tartárico, ácido mandélico, e ácido canforossulfõnico.
11. Composto da Fórmula (Va),
caracterizado pelo fato de que R representa metil, R' representa fenil; e X representa grupo de haletos selecionados dentre cloro, bromo, iodo, ou qualquer grupo lábil, selecionado dentre tosilóxi ou mesilóxi.
12. Composto da Fórmula (Via) e sais dos mesmos,
caracterizado pelo fato de que R representa metil; e R' representa fenil.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (v), o solvente orgânico é selecionado do grupo consistindo em metanol, etanol, di-isopropil éter, éter metil terciário butílico, tolueno, xileno e mistura(s) aquosa(s) dos mesmos.
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