JP4376184B2 - アミン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明はアミン誘導体及びその製造方法に関する。
次式、
で表される（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム（以下、化合物Ａと略す。）はカテプシン阻害作用を有し、慢性関節リウマチ、骨粗鬆症の治療薬等として有用である。（特許文献１：国際公開第９９／１１６４０号パンフレット）
特許文献１では、化合物Ａは次の反応スキームにより製造している。（特許文献１の実施例４８参照）
上記化合物Ａを工業的に製造できる合成方法の提供が求められている。
特許文献１では、化合物Ａは次の反応スキームにより製造している。（特許文献１の実施例４８参照）
本発明の目的は上記化合物Ａの合成中間体として使用できるアミン誘導体、即ち次式、
で表される（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン及びその製造方法を提供することにある。
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンは以下の反応スキームにより得ることができる。
工程１：Ｌ−ロイシノール（２）→化合物（３）
この反応はＬ−ロイシノール（２）と化合物（４）をＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下、−３０℃〜溶媒の沸点で行うことができる。
上記の化合物（４）でＸで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
用いられる塩基としては、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの水素化アルカリ金属、ＣａＨ２などの水素化アルカリ土類金属、ｔＢｕＯＫ等のアルカリ金属アルコキシド、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の無機の塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
尚、原料であるＬ−ロイシノールは、例えばＬ−ロイシンを還元することにより得ることができる。（例えば、米国特許第３９３５２８０号。）
工程２：化合物（３）→化合物（１）
この反応はＰｄ／Ｃ、ラネーニッケルなどの二重結合の接触還元に用いられる触媒を０．１〜２０％用い、エタノール、酢酸などの反応に関与しない溶媒中、１〜１００気圧の水素圧下で行うことができる。
また（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンは、次の反応スキームにより製造することもできる。
かくして得られた（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンから例えば以下の反応スキームで上記化合物Ａを製造することができる。（特許文献１の実施例４８及び実施例１８ａ参照。）
本発明方法を用いることで高収率でアミン誘導体、即ち（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得ることができ、さらにこのアミン誘導体を用いることで上記化合物Ａを高収率で得ることができる。
次に、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンは以下の反応スキームにより得ることができる。
この反応はＬ−ロイシノール（２）と化合物（４）をＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の反応に関与しない溶媒中、塩基の存在下、−３０℃〜溶媒の沸点で行うことができる。
上記の化合物（４）でＸで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
用いられる塩基としては、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨなどの水素化アルカリ金属、ＣａＨ２などの水素化アルカリ土類金属、ｔＢｕＯＫ等のアルカリ金属アルコキシド、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等の無機の塩基、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
尚、原料であるＬ−ロイシノールは、例えばＬ−ロイシンを還元することにより得ることができる。（例えば、米国特許第３９３５２８０号。）
工程２：化合物（３）→化合物（１）
この反応はＰｄ／Ｃ、ラネーニッケルなどの二重結合の接触還元に用いられる触媒を０．１〜２０％用い、エタノール、酢酸などの反応に関与しない溶媒中、１〜１００気圧の水素圧下で行うことができる。
また（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンは、次の反応スキームにより製造することもできる。
次に、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチル アミン
Ｌ−ロイシノール（２０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に６０％ＮａＨ（７．９２ｇ，０．１９８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０分、更に５０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、この懸濁液に３−クロロ−２−メチルプロペン（１５．４５ｇ，０．１７ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去して得られた残渣に氷水、続いてジエチルエーテルを加え室温で５分間攪拌後、有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出し、前記有機層と合わせた。この有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（７ｍＬ）で洗浄後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１５３ｍＬ）にて抽出し、この塩酸抽出液に炭酸カリウムを加え、ｐＨを約１０とし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（２０．２２ｇ，６９．２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
１．１−１．３（２Ｈ，ｍ）
１．７４（３Ｈ，ｓ）
１．７−１．８（１Ｈ，ｍ）
２．６２（２Ｈ、ｂｒｏａｄ ｓ）
３．０〜３．１（１Ｈ，ｍ）
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）
４．８９（１Ｈ，ｓ）
４．９６（１Ｈ，ｓ）
Ｌ−ロイシノール（２０．０ｇ，０．１７ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に６０％ＮａＨ（７．９２ｇ，０．１９８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０分、更に５０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、この懸濁液に３−クロロ−２−メチルプロペン（１５．４５ｇ，０．１７ｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去して得られた残渣に氷水、続いてジエチルエーテルを加え室温で５分間攪拌後、有機層を分取し、水層をジエチルエーテルで抽出し、前記有機層と合わせた。この有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（７ｍＬ）で洗浄後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１５３ｍＬ）にて抽出し、この塩酸抽出液に炭酸カリウムを加え、ｐＨを約１０とし、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を水洗後、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（２０．２２ｇ，６９．２％）を油状物として得た。
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４．８９（１Ｈ，ｓ）
４．９６（１Ｈ，ｓ）
（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミン（５１．９ｇ，０．３ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｇ）とエタノール（５２０ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）室温で１８時間攪拌した。氷冷下、この反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５２ｍＬ）を加え、セライトにて不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え溶解し、炭酸カリウムを加え、ｐＨを約１０とし、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（４８．６ｇ，９２．６％）を油状物として得た。
ｂｐ ６６−６７℃／５ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
１．１−１．２（２Ｈ，ｍ）
１．５０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
１．６−１．８（１Ｈ，ｍ）
１．８−１．９（１Ｈ，ｍ）
３．０−３．１（１Ｈ、ｍ）
３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７ ａｎｄ ９Ｈｚ）
３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３ ａｎｄ ９Ｈｚ）
（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミン（５１．９ｇ，０．３ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１０．４ｇ）とエタノール（５２０ｍＬ）の懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）室温で１８時間攪拌した。氷冷下、この反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（５２ｍＬ）を加え、セライトにて不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え溶解し、炭酸カリウムを加え、ｐＨを約１０とし、ジエチルエーテルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧下溶媒を留去して表題化合物（４８．６ｇ，９２．６％）を油状物として得た。
ｂｐ ６６−６７℃／５ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：
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３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３ ａｎｄ ９Ｈｚ）
Claims (3)
- （１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミン。
- （１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミンをエタノール又は酢酸中、Ｐｄ／Ｃ又はラネーニッケルの存在下、１〜１００気圧の水素圧下で還元することを特徴とする（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得る方法。
- Ｌ−ロイシノールと次の一般式
（式中、Ｘはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基を表す。）
で表される化合物を塩基の存在下、反応させ、得られた（１Ｓ）−１−（２−メチル−２−プロペノキシメチル）−３−メチルブチルアミンをエタノール又は酢酸中、Ｐｄ／Ｃ又はラネーニッケルの存在下、１〜１００気圧の水素圧下で還元することを特徴とする（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチルアミンを得る方法。
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