JP2003512468A - αLβ2介在細胞接着阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
る小分子に関する。
合や細胞外マトリックスへの接着を介在するヘテロ二量体の受容体である。β2(
CD18)インテグリンサブファミリーは、白血球上に主として発現される3個
の構成員、つまり、αLβ2インテグリン(LFA−1、CD11a/CD18)、
αMβ2インテグリン(Mac−1、CD11b/CD18)、およびgp150β 2 インテグリン(αXβ2インテグリン、CD11c/CD18)から成る(サンチェ
ス−マドリッドら、J. Exp. Med., 158, 1785-1803 (1983))。αLβ2インテグリ
ンはTおよびBリンパ球上に主として存在し、一方αMβ2インテグリンは活性化
された好中球、NK細胞およびある種の脊髄細胞上に存在する。αLβ2インテグ
リンは、血管内皮細胞、樹状突起神経細胞、上皮細胞、マクロファージおよびT
リンパ芽球などの多くの細胞型に見られる細胞内接着分子ICAM−1、2およ
び3に結合する(ダスティンら、J. Immunology, 137, 245-254 (1986))。近年α L β2インテグリンがICAM−4と、脳内終脳(telencephalin)内に発現される
新規のリガンドと結合する証拠が発見されている。アルファ鎖のIドメインがそ
のリガンドの主たる認識サイトであることが示されている。
、リンパ球ホーミングおよび循環(lymphocyte homing and circulation)、およ
び炎症サイトへの細胞移住に必須である(スプリンガー、Ann. Rev. Physiol., 5
7, 827 (1995))。炎症事象を介在するにあたりαLβ2インテグリンの第一の役割
は、αLβ2インテグリンやICAM−1に対する抗体が有意に治療終点の発達を
阻止している、いくつかの異なる炎症疾患の動物モデルにおいて示されている(
ロースレインら、Kidney International, 41, 617 (1992); イーゴら、J. Immun
ology, 147, 4167 (1991);ベネットら、J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics
, 280, 988 (1997))。
過程のいくつかのタイプにおいて重要な役割を演じると考えられている。インビ
トロでの内皮細胞間移住がβ2インテグリンあるいはICAM−1に対するモノ
クロナル抗体により著しく阻害されているという証拠により、炎症応答を介在す
る上でのβ2インテグリンの重要性が証明されている(スミス、Can. J. Physiol.
Pharmacol., 71, 76 (1993))。さらにαLβ2インテグリンの遮断により、例え
ば、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓を含む殆どすべての系において好
中球流入を阻害することが示されている。ICAM−1はβ2インテグリンの主
たるリガンドのひとつなので、ICAM−1の遮断もまた炎症応答を阻害するで
あろうことが期待される(アルベルダら、The FASEB Journal, 8, 504 (1994))。
が知られている。WO 94/04188はαLβ2インテグリンに対するモノク
ロナル抗体の、移植片対宿主疾患や宿主対移植片疾患(graft vs. host or host
vs. graft diseases)を含むすべての移植への使用を開示している。 発明の概略 本発明は式(I):
O−、−N(R3)−、-N(COR41)−、−N(CSR41)−、−N(SO2R5)−、
−N(R3)CO−、−N(COR41)CO−、−N(CSR41)CO−、または−N(
SO2R5)CO−; Kは−CH2−、−CH(OH)−、−C(=O)−、または−CF2−; Mは単結合、−(CH2)p−、−C(=O)−または−NH−; Wは下記式で表される基の中の1つ:
チオ、NR3R6、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルコ
キシ、COR42、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい
ヘテロアリール; ZおよびZ1はそれぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、NO2、CF3、NR3 R6、NHCOR41、カルボキシル、C1-6アルコキシカルボニルまたはフェニル
で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、またはCOR42; PおよびQはそれぞれ独立して、OまたはS; Rは下記群から選ばれる基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリ
ール、 1)ハロゲン、 2)OH、 3)CN、 4)a)ハロゲン、b)OR6、c)COR41、d)置換されていてもよいアリ
ール、およびe)NR3R6から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル
、 5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)置換されていてもよいアリール、d)
置換されていてもよいヘテロアリール、およびe)非芳香族複素環基から選ばれ
る基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)NO2、 7)NR3R6、 8)NHCOR41、 9)NHSO2R5、 10)COR42、 11)C(=NH)NH2、 12)CONHOH、 13)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、 14)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、 15)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、 16)a)C1-6アルキル、b)ハロゲン、c)置換されていてもよいアリー
ル、またはd)置換されていてもよいヘテロアリール、で置換されていてもよい
C1-3アルキレンジオキシ、 17)天然α−アミノ酸残基がC1-6アルキルでエステル化されていてもよ
い、−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、 18)置換されていてもよいアリール、および 19)置換されていてもよいヘテロアリール; R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、OCOR5、SO2
R5、NR3R6、NR6COR41、NR6CSR41、NR6SO2R5、OCONR3
R3、N3、置換されていてもよいC1-6アルキル、CN、COR42、置換されて
いてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール;あるいはR 1 およびR2は互いに末端で結合して、オキソ、C2-3アルキレンジオキシ、また
はカルボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、またはCONRaRbで置換され
たメチレンを形成してもよい; RaおよびRbは互いに末端で結合して、それらが結合している隣接する窒素原
子と一緒になって3〜7員環を形成し、該3〜7員環はさらに酸素、窒素および
イオウなどのヘテロ原子を包含していてもよく、C1-6アルキル、オキソ、水酸
基、C1-6アルコキシまたはNR6R6で置換されていてもよい; R3はH、置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、置換
されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは非
芳香族複素環基; R41は置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アル
コキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール
、置換されていてもよい非芳香族複素環基、C3-6シクロアルキル、またはNR3 R6; R42はH、OH、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよ
いC1-6アルコキシ、置換されていてもよいアリール、NR3R6、または置換さ
れていてもよい非芳香族複素環基; R5は置換されていてもよいC1-6アルキル、または置換されていてもよいアリ
ール; R6はHまたは置換されていてもよいC1-6アルキル; mは0、1、2または3; nは0、1または2; oは1または2;および pは1または2; で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩に関する。
とがあり、本発明はこれらの異性体およびその混合物も包含する。 本発明の態様において、結合の立体配置は固定されるものではない。本発明の
化合物は単一配置のもの、あるいはいくつかの異なる配置のものの混合物であっ
てもよい。
えば、フェニル基、ナフチル基、アンソリル基およびフルオレニル基がある。
たは3環式のアリール基を意味し、ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基
、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル
基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、ピ
ラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、インドリニル基、ベンズオキサゾ
リル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、フリル
基、チエニル基、ピロリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリア
ゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、インダゾリル基、イソインドリル
基、プリニル基、キノキサリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラザニル基、ベ
ンゾチアジアゾリル基、イミダゾチアゾリル基、ジベンゾフラニル基、およびイ
ソチアゾリル基が挙げられる。
または3環式非芳香族基が挙げられる。非芳香族複素環基の例としては、ピロリ
ジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニ
ル基、キヌクリジニル基、モルホリニル基、ホモピペリジル基、および酸化され
ていてもよいチオモルホリニル基が挙げられる。
R5の定義中のアリールはそれぞれ独立して、フェニルおよびナフチルから選ば
れる基であり、X、Y、R1、R2およびR41の定義中のヘテロアリールはそれぞ
れ独立して、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピ
リジル、チアゾリルおよびテトラゾリルから選ばれる基で、該フェニル、ナフチ
ル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、
チアゾリルおよびテトラゾリル基は、ハロゲン、カルボキシル、C1-7アルカノ
イル、C1-6アリキル、C1-6アルコキシカルボニルおよびNR6R6から選ばれる
1〜4個の基で置換されていてもよい。R3、R41およびR42の定義中の非芳香
族複素環基はそれぞれ独立して、式:−NRaRbで示される基であり、Raおよ
びRbは上記と同意味である。該−NRaRbの例としては、モルホリニル、ピロ
リジニル、ピペラジニル、およびピペリジルが挙げられる。
独立して、フェニルおよびナフチルから選ばれる基である。Rの定義中のヘテロ
アリールはそれぞれ独立して、ピリジル、ベンゾフリル、チアゾリル、フリル、
チエニル、ピロリル、ジヒドロオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチエニル
およびテトラゾリルから選ばれる基である。Rの定義中の非芳香族複素環基はそ
れぞれ独立して、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選ばれる
基である。
れていてもよいC1-6アルコキシ、およびc)CNから選ばれる基で置換されてい
てもよいフェニル、 11)C1-6でアルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、 12)C1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピロリ
ル、または 13)ピリジル; Rはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルあるいはチアゾリルであっ
て、該フェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルおよびチアゾリルは下記基
から選ばれる基で置換されていてもよい: 1)ハロゲン、 2)OH、 3)CN、 4)a)ハロゲン、b)OR6、またはc)COR41で置換されていてもよいC1-6ア
ルキル、 5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)ピリジル、またはd)ピペリジニル、で置換
されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)NO2、 7)NR3R6、 8)NHCOR41、 9)NHSO2R5、 10)COR42、 11)C(=NH)NH2、 12)CONHOH、 13)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、 14)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、 15)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、 16)a)C1-6アルキル、またはb)ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アル
キレンジオキシ、 17)天然α−アミノ酸残基がアスパラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、
およびアスパラギンから選ばれ、C1-6アルキル基でエステル化されていてもよ
い、−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、 18)a)C1-6アルコキシ、b)OR6、N(C1-6アルキル)2、またはCOR42で
置換されていてもよいC1-6アルキル、c)CN、d)COR42、e)COOR5で
置換されていてもよいC2-7アルケニル、f)NR6R6、g)NO2、h)NHCO
R41、i)NHSO2R5、j)N(SO2R5)2、k)NHCONHR5、l)N(CO
NHR5)2、m)NHCSNHR5、あるいはn)C1-6アルキルで置換されていて
もよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、 19)CHOで置換されていてもよいフリル、 20)CHOで置換されていてもよいチエニル、 21)CHOとC1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロリル、 22)C1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、 23)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、 24)ベンゾチエニル、 25)ピリジル、 26)テトラゾリル、または 27)C1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル; R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、OCOR5、NR3
R6、NR6COR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフ
ェニル;あるいはR1およびR2は互いに末端で結合して、オキソを形成してもよ
い; R3は 1)水素原子、 2)a)OH、b)ハロゲンまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよいフェニ
ル、c)カルボキシル、d)カルバモイル、e)NR6R6、f)C1-6アルコキシカ
ルボニル、g)モルホリニル、h)ピリジル、i)チエニル、またはj)オキソで置
換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいC1-6アルキル、 3)C3-6シクロアルキル、 4)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、 5)C1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、または 6)モルホリニル; R41は 1)a)NR6R6、b)カルボキシル、c)−CONRcRd(RcおよびRdはそれぞ
れ独立して、水素原子およびC1-6アルキルから選ばれる基、あるいはRcおよび
Rdは互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子と一緒になって、
3〜7員環を形成し、該3〜7員環は酸素、窒素およびイオウなどの1〜3個の
ヘテロ原子をさらに含有していてもよく、さらにC1-6アルキル、オキソ、水酸
基、C1-6アルコキシまたはNR6R6で置換されていてもよい、d)C1-6アルコ
キシカルボニルアミノ、e)C1-6アルキルスルホニルアミノ、f)C2-7アルカノ
イルアミノ、またはg)ピリジル、で置換されていてもよいC1-6アルキル、 2)NR6R6またはフェニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 3)NR3R6、 4)a)カルボキシル、b)C1-6アルコキシカルボニル、またはc)NR6R6で置
換されていてもよいフェニル、 5)C3-6シクロアルキル、 6)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル; 7)ピリジル、 8)チエニル、 9)フリル、 10)フェノキシ、または 11)NRaRb(例えば水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホ
リニル); R42は、 1)H、 2)OH、 3)NR6R6またはフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、 4)NR6R6で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 5)NR3R6、 6)NRaRb(例えば、水酸基で置換されていてもよいピロリジニルおよびモルホ
リニル)、または 7)C1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル; R5はCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、またはアリール;およ
び R6は水素原子または−N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよいC1-6アル
キルである。
である。
れぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、CN、C1-6アルキルチオ、NR3R6、
またはハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルである。 Z1は1)H、2)OH、3)ハロゲン、4)NR3R6、5)NHCOR41、6)a)
カルボキシル、b)C1-6アルコキシカルボニル、またはc)フェニルで置換され
ていてもよいC1-6アルコキシ、または7)COR42である。 R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、NR3R6、NHC
OR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル、ある
いはR1およびR2は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい。 R71は、1)H、2)OH、3)ハロゲン、4)CN、5)ハロゲン、OR6または
COR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、6)ハロゲン、NR3R6、ピリ
ジル、またはピペリジニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、7)NO2
、8)NR3R6、9)NHCOR41、10)NHSO2R5、11)COR42、12)
C(=NH)NH2、13)CONHOH、14)C1-6アルキルチオ、15)C1-6ア
ルキルスルフィニル、16)C1-6アルキルスルホニル、17)a)COOR5で置
換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1- 6 アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で置換されてい
てもよいフェニル、18)CHOで置換されていてもよいチエニル、19)CHO
で置換されていてもよいフリル、20)テトラゾリル、21)ジヒドロオキサゾリ
ル、22)CHOで置換されていてもよいピロリル、23)C1-6アルキルで置換
されたイソキサゾリル、あるいは24)ベンゾチエニルである。 R72は、1)水素原子、2)ハロゲン、3)CN、4)OR6またはCOR42で置
換されていてもよいC1-6アルキル、または5)NO2であり、またはR71または
R72は互いに末端で結合して、ハロゲンで置換されていてもよいC1-3アルキレ
ンジオキシを形成する。 mは0、1、または2、およびnは0または1である。
、XおよびYがそれぞれ独立して、ハロゲン、NO2、NR3R6、あるいはハロ
ゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、R1とR2の一方がHで、他方がH
、OH、ハロゲン、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N 3 、COR42、またはフェニル、あるいはR1およびR2が互いに末端で結合して
オキソを形成してもよく、R71がH、ハロゲン、CN、ハロゲンで置換されてい
てもよいC1-6アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C
OR42、C1-6アルキルチオ、a)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)
COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキ
シ、およびe)CNから選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、CHOで
置換されていてもよいチエニル、CHOで置換されていてもよいフリル、CHO
で置換されていてもよいピロリル、C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル
であり、R72が水素原子、あるいはR71とR72が互いに末端で結合してハロゲン
で置換されたC1-3アルキレンジオキシを形成してもよく、mが1、およびnが
1である。
立して、ハロゲンであり、R1とR2の一方がH、他方がH、OH、NR3R6、N
HCOR41、NHCSR41、またはCOR42であり、R41が1)a)NR6R6、b
)カルボキシル、c)カルバモイル、d)C1-6アルキルで置換されていてもよいピ
ペラジニルカルボニル、e)C2-7アルカノイルアミノ、およびf)ピリジルから
選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、2)C1-6アルコキシ、3)N
R3R6、4)C3-6シクロアルキル、5)ピリジル、6)チエニル、7)フリル、ま
たは8)ピロリジニルであり、R42がNR3R6またはモルホリニルであり、R71
が1)ハロゲン、2)CN、または3)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アル
コキシであり、およびR72が水素原子である。
立して、ハロゲン、特に塩素原子であり、R1とR2の一方がH、他方がOH、N
HCOR41またはCOR42であり、R41がカルボキシル、カルバモイル、および
C1-6アルキルで置換されたピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換され
ていてもよいC1-6アルキル、NH2、NH(C1-6アルキル)、ピリジル、あるい
はピロリジニルであり、R42がNH2、NH(C1-6アルキル)またはモルホリニル
であり、R71がハロゲンで置換されたC1-6アルコキシであり、およびR72が水
素原子である。
B)で示される。
O2−、−N(R3)−、−N(COR41)−、−N(CSR41)−、または−N(SO2 R5)−;XおよびYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1-6ア
ルキル、R71は1)H、2)ハロゲン、3)CN、4)ハロゲンで置換されていても
よいC1-6アルキル、5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、6)
COR42、7)C1-6アルキルチオ、8)フェニル、9)チエニル、10)フリル、
11)ピロリル、または12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり
、該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)
OR6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、またはe)
CNで置換されていてもよく、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCH
Oで置換されていてもよい。
XとYはそれぞれ独立して、ハロゲンであり、R41は1)a)NR6R6、b)カル
バモイル、およびc)C1-6アルキルで置換されていてもよいピペラジニルカルボ
ニルから選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、2)C1-6アルコキ
シ、または3)NR3R6であり、およびR71は1)ハロゲン、または2)ハロゲン
で置換されていてもよいC1-6アルコキシである。
されるものである。
R41)−、−N(CSR41)−、または−N(SO2R5)−;XとYはそれぞれ独立
して、H、ハロゲン、NO2、またはC1-6アルキル;R71は1)H、2)ハロゲン
、3)CN、4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、5)ハロゲンで
置換されていてもよいC1-6アルコキシ、6)COR42、7)C1-6アルキルチオ、
8)フェニル、9)チエニル、10)フリル、11)ピロリル、および12)C1-6ア
ルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、該フェニルはa)C
OOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されてい
てもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で
置換されていてもよく、また該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換
されていてもよい。
されるものである。
は1)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、2)a)CN、b)ハロゲンで置
換されていてもよいC1-6アルキル、またはc)ハロゲンで置換されていてもよい
C1-6アルコキシ、で置換されていてもよいフェニル、または3)C1-6アルキル
で置換されていてもよいイソキサゾリル;R71は1)H、2)ハロゲン、3)CN
、4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、5)ハロゲンで置換され
ていてもよいC1-6アルコキシ、6)COR42、7)C1-6アルキルチオ、8)フェ
ニル、9)チエニル、10)フリル、11)ピロリル、または12)C1-6アルキル
で置換されたイソキサゾリルであり、該フェニルはa)COOR5で置換されたC 2-7 アルケニル、b)COR42、c)OR6で置換されていてもよいC1-6アルキル
、d)C1-6アルコキシ、およびe)CNから選ばれる基で置換されていてもよく
、さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい。
クロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジ
クロロフェニル)−7−アセチルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジ
クロロフェニル)−7−(3−カルバモイルプロピオニルアミノ)−1,3−ジアザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジ
クロロフェニル)−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)プロピ
オニルアミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−ニコチノイルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−(1−ピロリジニルカルボニルアミノ)−1,3−ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン; (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−カルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
−2,4−ジオン; (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−モルホリノカルボニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタン−2,4−ジオン; (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−ジメチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタン−2,4−ジオン; (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−メチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン−2,4−ジオン;および (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−モルホリノカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン−2,4−ジオン。
形でも臨床的に使用できる。薬理学的に許容される塩とは、例えば、無機酸ある
いは有機酸との酸付加塩(塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタンスル
ホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩)、および無機塩基、有機塩基、
あるいはアミノ酸との塩(トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属と
の塩、アルカリ土類金属との塩、等)が挙げられる。薬理学的に許容される塩は
また分子内塩、溶媒和物あるいは水和物も含まれる。
るいは希釈剤からなる医薬組成物に製剤される。薬理学的に許容される担体また
は希釈剤としては、例えば、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソル
ビット、トラガント、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンス
ターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデンプ
ン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
口的に投与でき、適当な医薬製剤として用いることが出来る。経口的に投与する
場合の適当な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉剤などの
固体製剤、または溶液製剤、懸濁製剤、乳化製剤などの液体製剤が挙げられる。
非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤の形、あるいは注射用
蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いた注射製剤または静脈内点滴製剤
、および常法による吸入剤が挙げられる。
患者の年齢、性別、体重、病状により変わるが、しかし、一般的には、一日あた
りの投与量は好ましくは約0.1〜100mg/kg、特に好ましくは1〜10
0mg/kgの範囲である。
動物のαLβ2接着介在病態の治療・予防に用いることが出来る。 本発明化合物はリュウマチ関節炎、喘息、アレルギー疾患、成人呼吸窮迫症候
群、AIDS、心血管疾病、血栓症、あるいは有害な血小板凝集、血栓溶解後の
再閉塞、同種[異系]移植片拒絶反応、再潅流障害、脳卒中、乾癬、湿疹、また接
触皮膚炎、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎症疾患、骨粗鬆症、変形性関節症、動
脈硬化症(移植後の移植片動脈硬化症も含む)、新生物あるいは癌性成長の転移を
含む新生物疾患、外傷治癒促進、網膜剥離などの眼病、I型糖尿病、多発性硬化
症、全身性エリテマトーデス(SLE)、眼炎症状態や炎症性腸疾患(クローン病
、潰瘍性大腸炎)を含む炎症性および免疫炎症性疾病、限局性回腸炎、シェーグ
レン症候群、および他の自己免疫疾患、膵臓炎、遅発移植片機能(delayed graft
function)、脈管内膜過形成、経皮経管冠動脈形成術(PCTA)などの外科手術後の
心筋の再梗塞あるいは再狭窄などの、多くの炎症性疾患の治療または予防に使用
できる。
び宿主対移植片疾患または移植片対宿主疾患を含む、移植にも用いることができ
る。 本発明化合物は好ましくは、乾癬、リュウマチ性関節炎、炎症性腸疾患(クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎)、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、シェー
グレン症候群、移植後の拒絶、および移植片対宿主疾患の治療および予防に使用
できる。
の記号は前記と同じ) で示される化合物を閉環し;ついで (2)要すれば、得られた閉環した化合物を常法によりその薬理学的に許容される
塩に変換する; ことにより得られる。
基(例えばC1-6アルキル基、ベンジル基)から選ぶことができる。 OGが樹脂担持水酸基である場合は、樹脂は通常の固相ペプチド合成に用いら
れる樹脂ポリマーから選ばれる。メリーフィールド樹脂がそのような樹脂ポリマ
ーの例として挙げられる。
酸(例えば、塩酸、硫酸、硝酸)から選ばれる。 塩基はアルカリ金属アルコキシド(例えば、NaOEt、NaOMe)などの通
常の塩基から選ばれる。 溶媒は閉環反応を阻害しないものであればよく、例えば、CH2Cl2、THF
、CH3CN、DMF、アルコール(メタノール、エタノール等)、あるいはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。反応は0℃〜溶媒の沸点までの温度で、好ましくは
50℃〜100℃の間の温度下で行われる。
たは非存在下で、縮合剤の存在下に行うこともできる。縮合剤としてはSOCl 2 、およびペプチド合成に用いられる通常の縮合剤、例えば、BOP−Cl、B
OP試薬、DCC、EDC、あるいはCDIから選ばれる。
金属水素化物(例えば、NaH、LiH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Na2C
O3、K2CO3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3)、ア
ルカリ金属アミド(例えば、NaNH2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、N
aOMe、KOMe)、C1-6アルキルアルカリ金属塩(例えば、n−BuLi、
t−BuLi)、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH)、アルカリ
土類金属水酸化物(例えば、Ba(OH)2)等から選ばれる。
、DMFあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は0℃〜溶媒の沸点、好
ましくは室温下で行われる。
保護することができる。保護基は閉環反応後、除かれる保護基の種類によって選
択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加水分解、酸処理、および接
触還元により除去できる。
する; ことにより得られる。
子、ヨウ素原子)、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキ
シ基)およびアリールスルホニルオキシ基(例えば、p−トリルスルホニルオキシ
基)から選ばれる。 縮合反応は適当な溶媒中塩基の存在下に行うことができる。 塩基はアルカリ金属水素化物(例えば、NaH、KH)、アルカリ金属アルコキ
シド(例えば、NaOMe、NaOEt)、およびアルカリ金属アミド(例えば、
NaNH2、LDA、KHMDS)などの通常の塩基から選ばれる。
MF、HMPAあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜室温
下で行われる。 この製法では、化合物(III)および化合物(IV)のいずれの官能基も要すれ
ば縮合反応前に通常の保護基で保護することができる。保護基は縮合反応後、除
かれる保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸によ
る加水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
シド(例えば、NaOMe、NaOEt)、およびアルカリ金属アミド(例えば、
NaNH2、LDA、KHMDS)などの通常の塩基から選ばれる。
MF、HMPAあるいはそれらの混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜室温
下で行われる。 この製法では、化合物(V)および化合物(VI)のいずれの官能基も要すれば縮
合反応前に通常の保護基で保護することが出来る。保護基は縮合反応後、除かれ
る保護基の種類によって選択された通常の方法、例えば、塩基または酸による加
水分解、酸処理、および接触還元により除去できる。
−である化合物(I)は下記の製法に従って調製される。
例えば、LDA、KHMDS、n−BuLi、NaH、KH、MeONa)の存
在下、適当な溶媒(THF、DMF、MeOH)中、−78℃〜室温下で行うこと
が出来る。
酸化剤(例えば、PCC、PDC、「デス−マーチン過ヨウ化物」試薬)と、適当
な溶媒(例えば、CH2Cl2、トルエン)中で、0℃〜50℃の間で反応させて行
うことが出来る。
きる。 ハロゲン化反応は工程2で得た化合物をハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミ
ノ)スルファー トリフルオリド)と適当な溶媒中(例えば、CCl4)、0℃〜50
℃の間で反応させて行うことが出来る。
CH=N−、R9はH、CN、COCH3またはCHO、および他の記号は前記と
同じ)
により調製できる。 カップリング反応は通常のアリールカップリング方法、例えば、スズキカップ
リング方法により行うことが出来る。スズキカップリング方法の参考文献は:(
a)スズキら、Synth. Commun., 1981, 11, 513; (b)スズキ、Pure and Appl. C
hem., 1985, 57, 1749-1758; (c)スズキら、Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483
; (d)シエーら、J. Org. Chem., 1992, 57, 379-381; (e)マーチンら、Acta C
hemica Scandinavica, 1993, 47, 221-230)である。
うことができる。 パラジウム触媒としては、Pd(PPh3)4が好ましく用いられる。塩基は通常
の無機塩基、例えばK2CO3やNa2CO3から選ばれる。溶媒はカップリング反
応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、DME、DMF、水また
はその混合溶媒が挙げられる。カップリング反応は、例えば室温〜100℃の間
で、好ましくは、80℃〜100℃の間で行われる。
れはさらにNR”(R”はC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、アリール
スルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C2-7アルカノイル(該C1-6アルキル
、C1-6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル
、C2-7アルカノイルは例えばアミノやカルボキシルで置換されていてもよい)、
あるいはCONHR'”(R'”はC1-6アルキル、アリールで、該C1-6アルキル
およびアリールは置換されていてもよい)に変換できる。BOC基の除去は常法
、例えば、酸(TFA)処理により、適当な溶媒中で行われる。NHからNR”へ
の変換は化合物(I−a)と適当なハロゲン化物、例えばC1-6アルキルハライド
、C1-6アルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド、ヘテロア
リールスルホニルハライド、C2-7アルカノイルハライドなどと、適当な溶媒(例
えば、CH2Cl2、THF、DMF、トルエン)中で、塩基(例えば、NaOH、
KOH、K2CO3、Na2CO3、NaH)の存在下、縮合反応させて行うことが
出来る。反応は0℃〜100℃の間で行うことが出来る。
、例えば、化合物(I−a1)をNaBH4と適当な溶媒中で反応させて行うことが
できる。溶媒は還元を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、DME
、THF、Et2Oまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−78℃〜5
0℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことが出来る。
通常の方法、例えば、1)化合物(I−c)をハロゲン化試薬で適当な溶媒中ハロ
ゲン化し、そして2)得られたハロゲン化化合物を必要なアミンと、適当な溶媒
中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより行うことができる。化
合物(I−c)とハロゲン化試薬とのハロゲン化反応において、ハロゲン化試薬は
、塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬から選ばれる。溶媒はハロゲン化反
応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、CH2Cl2、THF、E
t2Oあるいはその混合溶媒が挙げられる。反応は−78℃〜50℃の間、好ま
しくは0℃〜室温の間で行うことができる。 こうして得られたハロゲン化化合物とアミンとの反応において、塩基は通常の
無機塩基(例えば、NaHCO3、K2CO3)および有機塩基(例えば、ピリジン、
Et3N、N、N−ジメチルアニリン、i−Pr2NEt)から選ばれる。溶媒は
反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、DMF、CH2Cl2、
DME、THF、Et2Oあるいはその混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃
〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことができる。
。反応は通常の方法、例えば、化合物(I−a1)をMnO2などの酸化剤と、Na
CNなどのアルカリ金属シアン化物と、MeOHおよび酸の存在下適当な溶媒中
で行うことができる。酸としては、酢酸を好ましく用いることができる。溶媒は
反応を阻害しないものであればよく、例えば、MeOH、AcOH、H2Oある
いはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は0℃〜50℃の間、好ましくは0℃
〜室温の間で行うことができる。
分解は通常の工程、例えば、化合物(I−e)を適当な溶媒中塩基で処理して行う
ことが出来る。塩基はLiOH、NaOHおよびKOHなどの通常の無機塩基か
ら選択することができる。溶媒は加水分解反応を阻害しないものであればよく、
例えば、THF、MeOH、EtOH、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる
。反応は−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことができる
。
ド化は常法により行うことができる。例えば、化合物(I−g)は、1)化合物(I
−f)をハロゲン化試薬と反応させ、ついで2)得られた酸クロリド化合物を必要
なアミンと適当な溶媒中塩基の存在下あるいは非存在下で反応させることにより
得られる。化合物(I−f)とハロゲン化試薬との反応は還流温度下で行われる。
ハロゲン化試薬は塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬から選ばれる。酸ク
ロリド化合物とアミンとの反応において、塩基は通常の無機塩基、例えばK2C
O3、Na2CO3およびNaHCO3や、通常の有機塩基、例えば、ピリジン、E
t3N、i−Pr2EtN、アニリン、N、N−ジメチルアニリンから選ばれる。
溶媒はカップリング反応を阻害しないものであればよく、例えば、トルエン、C
H2Cl2、THF、Et2O、水またはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は
−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃〜室温の間で行うことができる。
O2R10と反応させて調製できる。溶媒はカップリング反応を阻害しないもので
あればよく、例えば、トルエン、DMSO、DMF、THF、Et2Oまたはこ
れらの混合溶媒から選ばれる。ヴィティヒ反応は0℃〜150℃、好ましくは室
温〜120℃の間で行われる。
法、例えば、化合物(I−h)をNaBH4などの還元剤とNiCl2の存在下適当
な溶媒中で処理して行うことができる。溶媒は還元反応を阻害しないものであれ
ばよく、例えば、MeOH、EtOH、AcOH、THF、Et2O、水または
これらの混合溶媒から選ばれる。反応は−78℃〜50℃の間、好ましくは0℃
〜室温の間で行われる。
工程式3、工程2と同様の方法で行うことができる。
反応工程式3、工程3と同様の方法で行うことができる。
を加水分解し、2)得られた化合物を塩化チオニルなどの通常のハロゲン化試薬
と反応させ、ついで3)得られた閉環した酸クロリド化合物を水または必要なア
ミンと反応させる、の工程により調製できる。これらの工程1〜3は反応工程式
3、工程2および3と同様の方法で行うことができる。
)を加水分解し、ついで2)得られた二酸化合物を縮合剤と閉環して必要なアミン
で処理する方法がある。
剤の存在下、塩基の存在下または非存在下に、適当な溶媒中あるいは無溶媒で行
うことが出来る。縮合試薬は通常のアミド結合生成反応に用いることができるも
のであればよく、例えば、BOP−Cl、BOP試薬、DCC、EDCあるいは
CDIから選ぶことが出来、特にEDCが好ましい。
金属水素化物(例えば、NaH、LiH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Na2C
O3、K2CO3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3)、ア
ルカリ金属アミド(例えば、NaNH2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、N
aOMe、KOMe)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、n−BuLi、t
−BuLi)、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH)、アルカリ土
類金属水酸化物(例えば、Ba(OH)2)等から選ばれる。
、DMFあるいはこれらの混合溶媒から選ばれる。反応は0℃〜室温の間、好ま
しくは室温下で行うことができる。
(I−o)から、1)COR41基を除去し、ついで2)得られた化合物(I−s)をア
シル化、スルホニル化またはアルキル化することにより得られる。
1)パラジウム炭素などの触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元、2)室温〜加
熱下で、CH2Cl2、THF、MeOH、EtOHおよびMeCNなどの有機溶
媒中、あるいは無有機溶媒下で、塩化水素やTFA等を用いた酸処理により行わ
れる。
SNHR5)−)は化合物(I−s)をN−アシル化することにより得られる。N−
アシル化反応は常法により、1)アシル化剤、例えば、C2-7アルカノイル ハラ
イド、C1-7無水アルカン酸、C1-6アルキルハロゲノホルメート、例えばC1-6
アルキルクロロホルメート、アリールカルボニルハライド、クロロスルホニルイ
ソシアネート、C1-6アルキルイソシアネート、C1-6アルキルイソチオシアネー
ト、アリールイソシアネートまたはイソシアネート、または2)縮合剤(例えば、
CDI、チオCDI)および必要なアミンあるいはアルコール、を用いて行うこ
とが出来る。N−アシル化は0℃〜100℃、好ましくは室温〜90℃の間で、
DIEA、DMAP、ピリジン、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2C
O3などの塩基の存在下または非存在下、有機溶媒中、例えば、THF、CH3C
N、CH2Cl2、DMF、トルエン、アセトンおよびこれらの混合溶媒中で行う
ことが出来る。
することにより得られる。N−スルホニル化反応は塩基、例えば、Et3N、D
IEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3の存在下、0℃〜室温
、好ましくは室温下で、有機溶媒、例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH 3 CN、トルエン、アセトンおよびこれらの混合溶媒中で、必要なC1-6アルキル
スルホニルハライドあるいはアリールスルホニルハライドを用いて、常法により
行うことが出来る。
還元的アルキル化することにより得られる。還元的アルキル化反応は常法、例え
ば、アルデヒド(例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド)、還元剤(例え
ば、水素化シアノホウ素ナトリウム、NaBH4)および酸(例えば、HCl)を、
室温下、有機溶媒(例えば、MeOH、EtOH、THF、ジオキサン)またはH 2 O、あるいはこれらの混合溶媒中で用いることにより行うことが出来る。
変換できる。 工程A:水酸基のアシル化 (A−1)Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基が
置換または非置換C2-7アルカノイルオキシ基である化合物(I)は対応するZ、
Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6またはRの置換基が水酸基である化
合物(1)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は置換されていても
よいC2-7アルカノイルハライドを塩基(例えば、Et3N、DIEA、NaHC
O3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO3)の存在下、室
温〜50℃の間で、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3C
N、トルエン)中で用いることにより行うことが出来る。
る化合物(I)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は塩基(例えば
、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KH
CO3、Cs2CO3)の存在下、0℃〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2C
l2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中でR5COClを用いて行うこと
が出来る。
カルボニルで置換されたメチレン基を形成している化合物(I)は、Bが−C(=
O)−である化合物(I)をヴィティヒ反応することにより得られる。ヴィティヒ
反応は常法で、ヴィティヒ試薬、例えば、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸
C1-6アルキルエステルを50℃〜100℃の室温下で有機溶媒(例えば、トルエ
ン、THF)中用いることにより行うことが出来る。
)から得られる。この工程は、1)水酸基をメタンスルホニルオキシ基やトルエン
スルホニル基などの脱離基に変換し、ついで2)工程1で得た化合物をアルカリ
金属アジドと反応させる工程から成る。工程1はBが−CH(OH)−である化合
物(I)をメタンスルホニルクロリドかトルエンスルホニルクロリドと、塩基(例
えば、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、
KHCO3、Cs2CO3)の存在下、0℃〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、C
H2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で反応させて行うことが出
来る。工程2は0℃〜100℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF
、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。
元して得ることが出来る。還元は金属と無機酸(例えば、Fe/HCl、Sn/
HCl、SnCl2/HCl、Zn/AcOH等)を0℃〜50℃の間で、有機溶
媒(例えば、MeOH、EtOH、AcOH)、水あるいはこれらの混合溶媒中で
用いる化学還元法により行う。還元反応は0℃〜100℃の間で、有機溶媒(例
えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来
る。さらに、還元反応は接触水素添加条件下(例えば、H2/Pd−C)で行うこ
とも出来る。還元反応は室温下有機溶媒(例えば、EtOAc、THF、EtO
H)中で行うことができる。
換または非置換C2-7アルカノイルアミノ基である化合物(1)は、対応するZ、
Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6またはRの置換基がアミノ基である
化合物(I)をアシル化することにより得られる。アシル化反応は反応工程式6、
工程2と同様の常法により行うことが出来る。 (E−2)Bが−CH(NHCOR41)−、−CH(NHCONR3R6)−または−C
H(NHCSNR3R6)−で、および/またはRがNHCOR41を置換基として持
っている化合物(I)は、Bが−CH(NH2)−および/またはRがNH2を置換基
として持っている化合物(I)をN−アシル化することにより得られる。 N−アシル化反応は1)アシル化剤(例えば、R41COCl、R3R6NCO、R 3 R6NCS)または2)縮合剤(例えば、CDI、EDC)および必要な酸(例えば
、R41COOH)を用いて行うことが出来る。反応は反応工程式6、工程2と同
様の常法により行うことが出来る。
換または非置換C1-6アルカンスルホニルアミノ基である化合物(I)は、対応す
るZ、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6またはRの置換基がアミノで
ある化合物(I)をスルホニル化することにより得られる。スルホニル化反応は反
応工程式6、工程2と同様の常法により行うことが出来る。 (F−2)Bが−CH(NHSO2R5)−および/またはRがNHSO2R5を置換基
として持っている化合物(I)は、Bが−CH(NH2)−および/またはRがNH2 を置換基として持っている化合物(I)をN−スルホニル化することにより得られ
る。N−スルホニル化反応は反応工程式6、工程2と同様の常法により行うこと
が出来る。
を酸化して得られる。酸化は酸化剤(例えば、PDC、PCC、スワーン(Swern)
試薬、およびMnO2)の存在下、−78℃〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、
CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。
)から、N3とBに隣接する炭素原子に結合している水素原子をβ−脱離すること
により得られる。脱離反応は常法により、好ましくは塩基の存在下、0℃〜50
℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、トルエ
ン)中で行うことができる。
合物を還元して得られる。還元反応は常法で行い、例えば、1)室温下有機溶媒(
例えば、メタノール、水、あるいはこれらの混合溶媒)中、水素雰囲気下で触媒(
例えば、ラネーニッケル、およびパラジウム炭素)を用いる接触還元、2)金属と
無機酸(例えば、Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl)を用いる化
学的還元、あるいは3)還元剤(例えば、Na2S2O4)を適当な溶媒(例えば、メ
タノール、エタノール、水、あるいはこれらの混合溶媒)あるいは無溶媒で、0
℃〜80℃の間で用いる還元法がある。
)は、ZまたはZ1がメトキシおよび/またはRが置換基としてメトキシをもつ化
合物(I)を脱メチル化して得られる。脱メチル化反応は常法で、例えば、BBr 3 またはHBrで、−78℃〜50℃の間で、適当な溶媒(例えば、AcOH、水
)中でメトキシを脱メチル化して行うことが出来る。
キシル基か、あるいはカルボキシル基を持つ化合物(I)は、対応するZ、Z1、
R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基がC1-6アルコキシカ
ルボキシル基かあるいはC1-6アルコキシカルボキシル基を持つ化合物(I)を加
水分解して得られる。加水分解は常法で、例えば、塩基(例えば、NaOH、L
iOH、KOH)あるいは酸(例えば、塩酸)を用いる加水分解、および酸(例えば
、TFA)による処理を、室温で有機溶媒(例えば、MeOH、EtOHまたはT
HF)中、あるいは無有機溶媒で行うことが出来る。
たは非置換C1-6アルコキシ基である化合物(I)は、対応するZ、Z1、R1、R2 、R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基が水酸基である化合物をアル
キル化して得られる。アルキル化反応は置換されていてもよいハロゲン化C1-6
アルカン(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル)を塩基(例えば、Et3N、DI
EA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KHCO3、Cs2CO 3 )の存在下、室温〜50℃の間で有機溶媒(例えば、CH2Cl2、THF、DM
F、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。 アルキル化反応はミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うことも
できる(ミツノブ反応の参照:(a)ミツノブ、Synthesis, 1-28, (1981);(b)ヒ
ュウ、Organic Reactions, 42, 335 (1992);ミツハシら、J. Am. Chem. Soc.,
94, 26 (1972))。
化合物(I)は、Bが−CH(OH)−である化合物(I)をアルキル化して得られる
。アルキル化反応は置換されていてもよいC1-6アルキルハライドを塩基(例えば
、Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、KH
CO3、Cs2CO3)の存在下、室温〜50℃の間で、有機溶媒(例えば、CH2C
l2、THF、DMF、CH3CN、トルエン)中で行うことが出来る。アルキル
化反応はまたミツノブ反応などの通常のアルキル化法を用いて行うこともできる
。
たは非置換カルバモイル基である化合物(I)は、対応するZ、Z1、R1、R2、
R3、R41、R42、R5、R6あるいはRの置換基がカルボキシル基である化合物
を置換または非置換アミンと縮合することにより得られる。
または非置換アミンとの縮合反応は縮合剤の存在下、塩基の存在下あるいは非存
在下で、適当な溶媒中あるいは無溶媒で行うことが出来る。縮合剤は通常のアミ
ド結合合成に用いられるものであればよく、例えば、BOP−Cl、BOP試薬
、DCC、EDCあるいはCDIが挙げられる。 塩基は有機塩基(例えば、DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、アルカリ
金属水素化物(例えば、NaH、LiH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば、Na2C
O3、K2CO3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3)、ア
ルカリ金属アミド(例えば、NaNH2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、N
aOMe、KOMe)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、n−BuLi、t
−BuLi)、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH)、アルカリ土
類金属水酸化物(例えば、Ba(OH)2)等が挙げられる。
、DMFあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は0℃〜室温、好ましく
は室温下で行われる。
えば、酸クロリド)、反応性エステル(例えば、p−ニトロフェノールとのエステ
ル)、無水物、他のカルボン酸との混合酸無水物(例えば、酢酸との混合酸無水物
)等との縮合反応は、塩基の存在下あるいは非存在下、溶媒中または無溶媒で行
うことが出来る。 塩基は有機塩基(例えば、DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、アルカリ
金属水素化物(例えば、NaH、LiH)、アルカリ金属炭酸塩(例えば.、Na2
CO3、K2CO3)、アルカリ金属重炭酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3)、
アルカリ金属アミド(例えば、NaNH2)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、
NaOMe、KOMe)、低級アルキルアルカリ金属塩(例えば、n−BuLi、
t−BuLi)、アルカリ金属水酸化物(例えば、NaOH、KOH)、アルカリ
土類金属水酸化物(例えば、Ba(OH)2)等から選ばれる。
あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は−30℃〜100℃の間で行う
ことが出来る。
はZ1がカルボキシル基である化合物(I)をHNR3R6と縮合して得られる。縮
合反応は(M−1)と同様に常法により行うことができる。
カルボキシル基を置換基として持つ化合物(I)をα−アミノ酸と縮合して得られ
る。縮合反応は(M−1)と同様に常法により行うことができる。
テロアリール基である化合物(I)は、XおよびYがハロゲンである化合物(I)を
(置換または非置換アリール)ボロン酸あるいは(置換または非置換ヘテロアリー
ル)ボロン酸と、スズキカップリング法などの通常のアリールカップリング法を
用いて反応させて得られる。カップリング反応は反応工程式1と同様の方法で行
うことが出来る。
、酸化剤、例えば過酸(例えば、mCPBA、H2O2、AcOOH、PhCOO
OH)を用いて、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2)中で、室温あるいは冷却下で
酸化することにより得られる。
ルを持つ化合物(I)は、Rが置換基としてC1-6アルキルチオを持つ化合物(I)
を酸化することにより得られる。酸化反応は上記の工程(O−1)と同様にして行
うことができる。
またはYが非置換ピロリルである化合物(I)をホルミル化することにより得られ
る。ホルミル化反応は常法、例えば、フィルスマイヤー(Vilsmeier)試薬(DMF
−POCl3)を適当な溶媒(例えば、DMF)中0〜50℃、好ましくは室温下で
用いて行うことが出来る。
れていてもよい)化合物(I)は、R1が非置換ピロリルである化合物(I)をアシル
化して得られる。アシル化は化合物(I)を必要な低級アルカノイルハライド(例
えば、アセチルクロリド)あるいは必要な低級無水アルカン酸(例えば、無水酢酸
、無水トリフルオロ酢酸)と、ルイス酸(例えば、SnCl2、TiCl4、AlC
l3)の存在下または非存在下で、適当な溶媒(例えば、CH2Cl2、CCl4)中
、0℃〜50℃、好ましくは室温下で反応させて行うことが出来る。
ゲンである化合物(I)をHNR3R6で示されるアミン化合物とアミノ化して得ら
れる。アミノ化は適当な溶媒(例えば、THF、トルエン、DMF)中あるいは無
溶媒で、50℃〜150℃の封管中で行うことが出来る。
ゲン化して得られる。ハロゲン化はハロゲン化剤(例えば、(ジエチルアミノ)ス
ルファートリフルオリド)をハロゲノメタンなどの適当な溶媒(例えば、CH2C
l2)中、0℃〜50℃、好ましくは室温下で用いて行うことが出来る。
化合物(I)は、Rがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである
化合物(I)をアルカリ金属アジド(例えば、NaN3)と反応させて得られる。反
応は適当な溶媒(例えば、DMF、DMSO、トルエン)中、50℃〜150℃の
間で行う。
(I)は、1)Rがシアノ置換アリールまたはシアノ置換ヘテロアリールである化
合物(I)を加アルコール分解し、ついで2)得られたエステル化合物をアンモニ
アと反応させて得られる。加アルコール分解(ステップ1)は酸(例えば、HCl)
の存在下、適当なアルコール(例えば、MeOH、EtOH)中、50℃〜150
℃、好ましくは室温下で行うことが出来る。得られたエステルとアンモニアとの
反応(ステップ2)は適当な溶媒(例えば、MeOH、EtOH)中、50℃〜15
0℃、好ましくは室温下で行う。
ェニル)である化合物(I)は、Rがアリールまたはヘテロアリールである化合物(
I)をハロゲン化試薬(例えば、フルオロピリジニウムトリフレート)と適当な溶
媒(例えば、CH3CN)中で0℃〜100℃で反応させて得られる。
合物(I)を2,5−ジメトキシフランと、塩基(例えば、NaOAc)の存在下、
適当な溶媒(例えば、酢酸)中で反応させて得られる。反応は0℃〜100℃の間
で行う。 (V−2) Bが−CH(ジメチルピロリル)−である化合物(I)は、Bが−CH(NH2)−
である化合物(I)を2,5−ヘキサンジオンと酸(例えば、AcOH)の存在下で
適当な溶媒(例えば、EtOH、AcOH)中で反応させて得られる。
Bと同様にして行うことが出来る。 工程2: 化合物(XI)は化合物(X)を脱保護して得られる。脱保護反応はBOC保護ア
ミノ基の脱保護に用いられる通常の方法により行われる。 工程3: 化合物(II)は化合物(XI)を式(XII−a):
選択できる。
はK2CO3、Na2CO3およびNaHCO3などの通常の無機塩基、およびピリ
ジン、Et3N、iPr2EtN、アニリン、およびN,N−ジメチルアニリンな
どの通常の有機塩基から選ばれる。溶媒はカップリング反応を阻害しないもので
あればよく、例えば、トルエン、DME、DMF、THF、CH2Cl2あるいは
これらの混合溶媒が挙げられる。カップリング反応は、例えば、−78℃から5
0℃、好ましくは、0℃〜室温下で行われる。
合成される。反応工程式8:
護されたカルボキシル基の脱保護に用いられる通常の方法、例えば、加水分解に
より行われる。 工程2: 反応は固相合成で用いられる常法、例えば、ホリキの方法(ホリキら、Chem. L
ett. 1978 (2) 165-168)により行うことが出来る。例えば、反応は得られた化合
物をメリーフィールド樹脂と、KFの存在下、適当な溶媒、例えば、DMF中で
加熱して行う。 工程3: BOC基の除去は反応工程式7、工程2と同様の方法で行う。 工程4: 反応は反応工程式7、工程3と同様にして行うことが出来る。
I−b)と反応させて得られる。反応は反応工程式6、工程3と同様にして行う
ことが出来る。 工程2: 化合物(III)は化合物(XIV)を閉環反応させて得られる。閉環反応は製法
Aと同様にして行うことが出来る。
製法Cと同様にして行うことが出来る。出発化合物(XV)は常法、例えば、J. M
ed. Chem., 1995, 38, 3566 記載の方法により行うことが出来る。
Bと同様にして行うことが出来る。
または分岐鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
等が挙げられ、好ましくは1〜4個の炭素原子を持つものである。C3-6シクロ
アルキルは3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味し、例えば、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。C1-6アルコキシ
は1〜6個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、好ましくは1〜4個
の炭素原子を持つものである。C1-6アルコキシはまた3〜6個の炭素原子を持
つシクロアルキルオキシ基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル等が挙げられる。C1-6アルコキシカルボニルは、1〜6個の炭
素原子を持つアルコキシ基とカルボニルからなる、直鎖または分岐鎖アルコキシ
カルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、およびブトキシカルボニル等が挙げられ、好ましくは1〜
4個の炭素原子を持つものである。
イル基を意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙
げられ、好ましく1〜5個の炭素原子のものである。C2-7アルケニルは2〜7
個の炭素原子を持つ、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニ
ル、アリル、クロチル等が挙げられ、好ましくは2〜5個の炭素原子を持つもの
である。“α−アミノ酸残基”は対応するα−アミノ酸(例えば、アスパラギン
酸、グルタミン酸、グルタミン、セリン、サルコシン、プロリン、フェニルアラ
ニン、ロイシン、グリシン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、チロシ
ン、およびバリン)のアミノ基から1つの水素原子を除いて得られるアミノ酸残
基を意味する。
スホニウムヘキサフルオロホスフェート BSA:ウシ血清アルブミン CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾ−ル DAST:ジエチルアミノスルファートリフルオリド DCC:1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド DCM:ジクロロメタン DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル DME:ジメトキシエタン DMAP:4−ジメチルアミノピリジン DMF:ジメチルホルムアミド DIEA:ジイソプロピルエチルアミン DMSO:ジメチルスルホキシド EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et:エチル EtOH:エタノール HBSS:ハンク平衡塩溶液 HBTU:O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチル
ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート HMPA:ヘキサメチルホスホラミド HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール HSA:ヒト血清アルブミン KHMDS:ヘキサメチルジシラジドカリウム(=ビス(トリメチルシリル)アミ
ドカリウム) LDA:ジイソプロピルアミドリチウム mCPBA:m−クロロ過安息香酸(=MCPBA) Me:メチル MeOH:メタノール n−Bu:n−ブチル PBS:リン酸緩衝生理食塩水 PCC:ピリジニウムジクロメート PDC:ピリジニウムクロロクロメート Ph:フェニル i−Pr:i−プロピル t−Bu:tert−ブチル THF:テトラヒドロフラン Tf:トリフルオロメタンスルホニル TFA:トリフルオロ酢酸 TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル Tris:トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン (1)N−(tert−ブトキシカルボニル)プロリンメチルエステル(1.30g)
のTHF(20mL)溶液に78℃でKHMDS(1.25g)のTHF(20mL)
溶液を加えた。45分後、4−ブロモベンジルブロミド(1.59g)のTHF(2
0mL)溶液を78℃で加えた。反応混合物を3時間かけて室温まで加温し、さ
らに3時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄し、Na 2 SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル;EtOAc/ヘキサン=1:2)で精製して、N−(tert−ブトキ
シカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)プロリンメチルエステル(0.474
g)を得た。MS(m/z)398(MH+)。
mL)を加えた。1時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、2−(4−ブロ
モベンジル)プロリンメチルエステルを得た。MS(m/z)298(MH+)。
THF(10mL)とDIEA(2.0mL)溶液に加えた。室温下4時間攪拌後、
反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮した。クロマトグラフィ
ー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4、クロマトトロン(ハリソンリサ
ーチ))で精製して0.33gのN−[(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−
2−(4−ブロモベンジル)プロリンメチルエステルを得た。MS(m/z)485
(MH+)。融点170.9℃。
で冷却した。0℃の溶液にNaOEt(0.010g)を加えた。45分間攪拌後
、混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:15%EtOAc/ヘ
キサン、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.129g)を得た。MS(m
/z)453(MH+)。融点69.4℃。
ェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4
−ジオン (1)(4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシプロリンベ
ンジルエステル(ウィリアムズら、J. Org. Chem. 1994、 59、 3612-3625)(20.
75g)のアセトニトリル(200mL)溶液にイミダゾール(4.43g)とter
t−ブチルジメチルシリルクロリド(14.47g)を加えた。終夜攪拌後、反応
溶液を濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮した。得られた化合物、(
4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(tert−ブチルジメチル
シリル−オキシ)プロリンベンジルエステル(5.60g)を実施例1(1)と同様に
処理して、(2S,4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロ
モベンジル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジル
エステル(4.26g)を得た。
Tf(0.58mL)を加えた。15分後、混合物をCH2Cl2で希釈し、水と食
塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して、0.85gの2−(4−ブ
ロモベンジル)−4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロリンベンジ
ルエステルをジアステレオマー混合物として得た。MS(m/z)504(MH+)
。
5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7
−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0
]オクタン−2,4−ジオンを得た。ジアステレオマー(5S,7R;0.23g)と
(5R,7R;0.045g)を、フラッシュクロマトグラフィー(溶出液:CH2C
l2)で分離した。
ピリジン(65〜70%、2.00mL)を加えた。終夜攪拌後、さらにHF−ピ
リジン(65−70%、1.00mL)を追加した。20時間後、混合物を濃縮し
た。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1.43gの
標記化合物を得た。MS(m/z)469(MH+)。融点:136.1℃。
ェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジ
オン (1)(5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)
−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
(0.81g)のCH2Cl2(5mL)とDIEA(0.50mL)の0℃溶液にメタン
スルホニルクロリド(0.19mL)を加えた。0℃で1時間後、混合物をCH2C
l2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で
乾燥、濃縮して(5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロ
ロフェニル)−7−メチルスルホニルオキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタン−2,4−ジオンを得た。MS(m/z)494(MH+)。
4g)を加えた。2時間加熱後、混合物をEt2Oと水で希釈した。有機溶液を集
め、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグ
ラフィー(シリカゲル:2%メタノール/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製し
て標記化合物(0.82g)を得た。MS(m/z)494(MH+)。融点58.9℃
。
ェニル)−7−アセトキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4
−ジオン (5S,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−
7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(
0.21g)のTHF(5mL)溶液にDEAD(0.09mL)、トリフェニルホス
フィン(0.15g)、および酢酸(0.035mL)を加えた。室温で終夜攪拌後、
混合物を濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:25%EtOAc/ヘキ
サン、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.151g)を得た。MS(m
/z)511(MH+)。融点:149.8℃。
ェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4
−ジオン (5S,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−
7−アセトキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(
0.10g)のTHF(5mL)、MeOH(0.10mL)、および水(0.10mL)
溶液に2N LiOH(0.11mL)を加えた。4時間後、混合物に酢酸(0.10
mL)を加えて反応を止め、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:4%メ
タノール/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.0435g)
を得た。MS(m/z)469(MH+)。融点:88.3℃。
−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン 標記化合物を、閉環反応が3,5−ジクロロフェニルイソシアネートとDIE
Aとの処理中に起こる以外は実施例1と同様にしてピペコリン酸から得た。MS
(m/z)467(MH+)。融点:128.8℃。
)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン 6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザ
ビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.360g)と3−ピリジンボロン
酸(0.225g)のDME(20mL)溶液にCsF(0.615g)を加え、混合物
を窒素で脱気した。10分後、Pd(PPh3)4を加え、混合物を還流下に6時間
加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解し、水と食塩水で
洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(
シリカゲル:ヘキサン/アセトン:3/2、クロマトトロン)で精製して標記化
合物(0.172g)を得た。MS(m/z)466(MH+)。融点:276.5℃。
ン酸を用いる以外は、実施例7と同様にして合成した。
5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジ
オン NaBH4(13.7mg)を6−[4−(2−ホルミルフェニル)ベンジル]−8−
(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]−ノナン−7,
9−ジオン(0.178mg)のTHF(5mL)溶液に0℃で加えた。30分間攪
拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル
:EtOAc/ヘキサン:1/2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(1
67mg)を得た。MS(m/z)477(M+−OH)。
]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
−7,9−ジオン SOCl2(0.15mL)を6−[4−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベン
ジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン−7,9−ジオン(0.121g)のCH2Cl2(5mL)溶液に加えた。混合物
を1時間攪拌し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧下乾燥
した。残渣をDMF(4mL)に溶解し、溶液をジメチルアミン(1mL、2M T
HF溶液)のDMF氷***液に加えた。反応混合物を18時間、室温で攪拌し、
EtOAcで希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分離した。
抽出液を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマ
トグラフィー(シリカゲル:CHCl3/MeOH:50/1〜20/1、クロマ
トトロン)で精製して、標記化合物(70mg)を得た。これをその塩酸塩に変換
した。MS(m/z)522(MH+)。
5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジ
オン 6−[4−(2−ホルミルフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル
)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.206g)のM
eOH(20mL)溶液にNaCN(0.204g)、AcOH(0.086mL)およ
びMnO2(活性化体、1.84g)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。無機物
をセライト濾過して除き、濾液を蒸発させた。残渣をEtOAcで溶解し、水、
食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。クロマトグラ
フィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/2)で精製して、標記化合物(
0.161g)を得た。これを塩酸塩に変換した。MS(m/z)545(M++Na
)、523(MH+)。
ロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン 6−[4−(2−メトキシカルボニルフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロ
ロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.1
41g)のNaOH(0.087g)含有MeOH/水(5/1mL)溶液を50℃で
2時間加熱した。反応混合物を氷冷し、0.5N塩酸で酸性とした。これをEt
OAcで抽出し、抽出物を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、
濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:CHCl3/MeOH:100/1
〜50/1、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(114mg)を得た。M
S(m/z)531(M++Na)。
]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン
−7,9−ジオン 6−[4−(2−カルボキシフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニ
ル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.089g)と
SOCl2(1.0mL)の混合物を100℃で1時間加熱し、溶液を蒸発させた。
残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥した。残渣をTHF(4mL)に溶
解し、溶液をジメチルアミン(1mL、2M THF溶液)のTHF(1mL)氷冷
溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、EtOAcと水で希釈した。
有機層を分離し、0.5N塩酸(10mL)、水および食塩水で洗浄した。これを
MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:Et
OAc/ヘキサン:1/2〜1/1、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(
85mg)を得た。MS(m/z)536(MH+)。
ル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン−7,9−ジオン 6−[4−(2−ホルミルフェニル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル
)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.205g)およ
び(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(0.223g)のトルエン(5mL
)混合物を8時間還流した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリ
カゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4〜1/3、クロマトトロン)で精製して
標記化合物(0.229g)を得た。MS(m/z)571(M++Na)。
ル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン−7,9−ジオン NiCl2・6H2O(0.17g)を6−[4−[2−(2−メトキシカルボニルビ
ニル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.196g)溶液に加えた。NaBH 4 (0.14g)を混合物中に少量ずつ加え、混合物を1時間攪拌した。混合物をE
tOAcと水で希釈し、セライト濾過した。有機層を分離し、水、食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:
EtOAc/ヘキサン:1/4、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.
125g)を得た。MS(m/z)573(M++Na)。
(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9
−ジオン NaOH水溶液(0.5N、2mL)を6−[4−[2−(2−メトキシカルボニル
エチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザ
ビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.11g)のMeOH(7mL)溶液
に加え、混合物を18時間攪拌した。反応混合物を酸性とし、水で希釈し、Et
OAcで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し
、濃縮して標記化合物(0.109g)を得た。MS(m/z)559(M++Na)。
ニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.
3.0]ノナン−7,9−ジオン 標記化合物を実施例16と同様にして合成した。MS(m/z)564(MH+)
。
3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン (1)Et3N(1.7mL)を(S)−プロリンメチルエステル塩酸塩(1.31g)と
3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(1.97g)のCH2Cl2(40mL)氷
***液に加えた。混合物を3時間攪拌した。これを水、食塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc
/ヘキサン:1/3)で精製して、(S)−N−[N−(3,5−ジクロロフェニル)
カルバモイル]プロリンメチルエステル(2.27g)を得た。融点:110−11
2℃;MS(m/z)339(M++Na)。
エン(100mL)溶液を2時間還流した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和Na
HCO3水溶液、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。
クロマトグラフィー(シリカゲル:CHCL3/MeOH:10/1)で精製し、
EtOHで再結晶して、8.87gの(S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1
,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンを得た。融点:169
℃;MS(m/z)307(M++Na)。
(0.381g)のTHF(5mL)溶液に−78℃で加えた。15分後、上記で得
た化合物(0.894g)のTHF(8mL)溶液を混合物に加えた。HMPA(8m
L)および追加のTHF(8mL)を混合液に加え、35分後、4−(ブロモメチル
)ベンゾニトリル(0.697g)のTHF(8mL)溶液を加え、混合物を同温度で
30分間攪拌した。混合物を室温までゆっくりと加温し、30分間攪拌し、最後
に0.5N塩酸(10mL)で反応を止めた。混合物を水で希釈し、EtOAcで
抽出した。抽出物を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/2、クロマ
トトロン)で精製して、標記化合物(0.833g)を得た。MS(m/z)422(
M++Na)。
ェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物を実施例21と同様にして合成した。MS(m/z)455(M++N
a)。
−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジ
オン (1)NaOH(0.406g)を5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−3−(3
,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−
ジオン(0.601g)のMeOH/水(20mL/4mL)溶液に加え、混合物を
45℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酸性とし、水で希釈し、Et
OAcで抽出した。抽出物を水と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し
、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(1:1)から再結晶してN−[N−(3
,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−2−(4−カルボキシベンジル)プロリ
ン(0.529g)を得た。融点:144.6℃;MS(m/z)459(M++Na)
。
℃で1時間加熱し、蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥
した。残渣をTHF(4mL)に溶解し、溶液をジメチルアミン(1mL、2M
THF溶液)のTHF(1mL)氷***液に加えた。反応混合物を3時間室温で攪
拌し、EtOAcと水で希釈した。有機層を分離し、0.5N塩酸(10mL)、
水および食塩水で洗浄した。これをMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ク
ロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc、クロマトトロン)で精製して標記化
合物(47mg)を得た。MS(m/z)468(M++Na)。
−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン N−[N−(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−2−(4−カルボキシベ
ンジル)プロリン(0.080g)とSOCl2(2.0mL)の混合物を100℃で1
時間加熱し、溶液を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、蒸発させ、減圧乾燥
した。残渣をTHF/水(4/0.4mL)混合溶媒に溶解し、溶液を18時間攪
拌した。これをEtOAcと水で希釈し、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し
、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:
EtOAc/ヘキサン:1/1)で精製して標記化合物(48mg)を得た。MS(
m/z)441(M++Na)。
3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−
2,4−ジオン 標記化合物を、ジメチルアミンの代わりに2−アミノエタノールを用いる以外
は、実施例23と同様にして合成した。MS(m/z)484(M++Na)。
−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン−7,9−ジオン (1)1−ベンジルオキシカルボニル−4−(tert−ブトキシカルボニル)−2
−ピペラジンカルボン酸エチル(2.49g)(Tet. Lett. 30 (39), 5193-5196)の
エタノール溶液にPd/C(0.25g)を加えた。反応溶液を窒素ガスで脱気し
、水素ガスを混合物に吹き込んだ。反応混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌した
。混合物をセライト濾過し、濃縮して4−(tert−ブトキシカルボニル)−2
−ピペラジンカルボン酸エチル(1.15g)を得た。
シアネート(1.00g)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を濃縮した。クロマト
グラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4、クロマトトロン)で精
製して、1−[N−(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイル]−4−tert−
ブトキシカルボニル−2−ピペラジンカルボン酸エチル(1.36g)を得た。M
S(m/z)446(MH+)。
シカルボニル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ
[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.72g)を得た。MS(m/z)422(M+ +Na);融点:60.2℃。
.3当量)を加えた。−78℃で30分後、4−ブロモベンジルブロミド(0.57
g)のTHF(2mL)溶液を混合物に加えた。反応混合物を1時間かけて室温ま
で加温した。4時間攪拌後、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、
1N塩酸、NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し
、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4
、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.89g)を得た。MS(m/z)59
0(M++Na);融点:79.5℃。
4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン 4−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,
5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9
−ジオン(0.82g)のCH2Cl2溶液(10mL)にTFA(0.5mL)を加えた
。追加のTFA(0.5mL)を1時間後と2.5時間後に加えた。5時間後に、反
応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2S
O4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(0.63g)を得た。MS(m/z)
468(MH+);融点:92.5℃。
フェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン 6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−ト
リアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.062g)のTHF(2.5
mL)とDIEA(0.030mL)溶液にアセチルクロリド(0.015mL)を加
えた。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液をNaHCO3と食塩
水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シ
リカゲル:CH2Cl2/MeOH:99/1、クロマトトロン)で精製して標記
化合物(0.046g)を得た。MS(m/z)510(MH+);融点:89.6℃。
ェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン 6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−ト
リアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.072g)のギ酸(0.40
mL)と水(0.10mL)溶液に37%ホルムアルデヒド(0.050mL)を加え
た。1時間還流後、反応混合物をEtOAcで希釈し、溶液をNaHCO3水溶
液と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮して標記化合物(74.
3g)を得た。MS(m/z)482(MH+);融点:221℃。
ンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3
.0]ノナン−7,9−ジオン 6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−ト
リアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.11g)のTHF(5mL)
溶液にDIEA(0.1mL)とブロモ酢酸tert−ブチル(0.06mL)を加え
た。16時間後に、ブロモ酢酸tert−ブチル(0.040mL)を追加した。
40時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水、NaHCO 3 、および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマ
トグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/5、クロマトトロン)で
精製して標記化合物(0.124g)を得た。MS(m/z)582(MH+);融点:
74.7℃。
−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン
−7,9−ジオン 6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−ト
リアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.085g)のTHF(5m
L)溶液にDIEA(0.1mL)、HOBt(0.57g)、EDC(0.054g)お
よびN,N−ジメチルグリシン(0.037g)を加えた。一晩攪拌後、反応溶液を
濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、水、NaHCO3、および食塩水で洗浄、
Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:
2%MeOH/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.093
g)を得た。MS(m/z)553(MH+);融点:73.5℃。
8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ
ン−7,9−ジオン 標記化合物を実施例30と同様にして得た。 塩酸塩:MS(m/z)567(MH+);融点:223℃。
ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジ
オン 6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−ト
リアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.063g)のCH2Cl2(
6mL)溶液にDIEA(0.05mL)とメタンスルホニルクロリド(0.015m
L)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:4
%MeOH/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.069
g)を得た。MS(m/z)546(MH+);融点:229℃。
ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジ
オン 4−(tert−ブトキシカルボニルメチル)−6−(4−ブロモベンジル)−8
−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン
−7,9−ジオン(0.080g)のCH2Cl2(10mL)溶液にTFA(0.10m
L)を加えた。TFA(0.5mL)を3時間後と22時間後に追加した。48時間
攪拌後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:8%MeOH/C
H2Cl2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.083g)を得た。MS
(m/z)526(MH+);融点:236.5℃。
3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4,7−トリオン (1)1−ベンジルオキシカルボニル−4−オキソプロリン(10.61g、J. Am.
Chem. Soc., 79, 185 (1957))のメタノール(150mL)溶液にHClガスを吹
き込んだ。30分後、反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで希釈し、NaH
CO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。
クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/3)で精製して1
−ベンジルオキシカルボニル−4,4−ジメトキシプロリンメチルエステル(10
.26g)を得た。
ルオキシカルボニル−2−(4−ブロモベンジル)−4,4−ジメトキシプロリン
メチルエステルを得た。
分間吹き込んだ。一晩攪拌後、Et2Oを混合物に加えた。得られた固体を集め
、酢酸エチルとNaHCO3水溶液の混合溶媒に加えた。有機溶液をNaHCO3 水溶液と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、ついで濃縮して2−(4−
ブロモベンジル)−4−オキソプロリンメチルエステルを得た。
3)と同様の方法で反応させてN−[N−(3,5−ジクロロフェニル)カルバモイ
ル]−2−(4−ブロモベンジル)−4−オキソプロリンメチルエステルを得た。
MS(m/z)499(MH+);融点:194.2℃。
有したトルエン(4mL)溶液を5時間還流し、ついで濃縮した。クロマトグラフ
ィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4)で精製して標記化合物(97.
6mg)を得た。融点:85.4℃;MS(m/z)467(MH+)。
−メトキシカルボニルメチレン−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−
2,4−ジオン 標記化合物(E/Z異性体(1.2/1.0)の混合物)を実施例17と同様にして
、5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザ
ビシクロ[3.3.0]−オクタン−2,4,7−トリオンから得た。MS(m/z)5
23(MH+);融点:74.9℃。
−カルボキシメチル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクト−6−エン−2,
4−ジオン 5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−メトキシ
カルボニルメチレン−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン(0.564g)のTHF(4mL)およびメタノール(1mL)溶液に0℃で2N
LiOH(1.20mL)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を1N
塩酸に懸濁し、濾過した。濾物(0.10g)のチオニルクロリド(5mL)溶液を
30分還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと水で希釈した。有機
溶液を集め、Na2SO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。クロマトグラフィー(
シリカゲル:4%MeOH/CH2Cl2、クロマトトロン)で精製して、標記化
合物(0.063g)を得た。MS(m/z)509(MH+);融点:101.5℃。
ル)−8−フェニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン 標記化合物を実施例1と同様にして得た。MS(m/z)530(MH+);融点
:72.4℃。
シアネートを用いて以下の化合物(実施例39−44)を得た。
]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.
0]ノナン−7,9−ジオン (1)6−[4−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジク
ロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン(0.
318g)のCH2Cl2(5mL)溶液にチオニルクロリド(0.2mL)を加え、混
合物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(5mL)に再
溶解し、再び蒸発させた。残渣を減圧乾燥して6−[4−[2−(クロロメチル)フ
ェニル]ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[
4.3.0]ノナン−7,9−ジオンを得た。
ミン(0.58mg)のDMF(5mL)溶液に加え、混合物を30分間攪拌した。
反応混合物に、上記で得た化合物のDMF(2mL)溶液を加え、混合物を室温下
一晩攪拌した。混合物を氷水で冷却し、EtOAc/水で反応を止めた。有機層
を分離し、水と食塩水で洗浄、乾燥、濾過し、濃縮し、得られた残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル:CHCl3/MeOH:50/1〜30/1)で精製し
て、標記化合物(84mg)を得た。これをメタノールに溶解し、1N塩酸/ジエ
チルエーテル(2mL)で処理した。混合物を蒸発させ、減圧乾燥して標記化合物
の塩酸塩(88mg)を得た。MS(m/z)566(MH+)。
フェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−
ジオン (1)(4R)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシプロリンベ
ンジルエステル(8.96g)のCH2Cl2(100mL)とDIEA(8mL)溶液
に0℃下メタンスルホニルクロリド(3.00mL)を加えた。1時間後、反応混
合物を室温下攪拌した。2.5時間後、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na
HCO3水溶液と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣の
DMF(100mL)溶液にナトリウムアジド(7.80g)を加え、予め加熱した
油槽(75℃)中に置いた。一晩攪拌後、反応液を水で希釈し、Et2Oで抽出し
た。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマト
グラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/10)で精製して(4S)−
N−(tert−ブトキシカルボニル)−4−アジドプロリンベンジルエステル(
7.70g)を得た。
レオマーの混合物として、(2R,4S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)
−2−(4−ブロモベンジル)−4−アジドプロリンベンジルエステル(4.51g
)を得た。
クロマトグラフィーで精製して(2R,4S)−2−(4−ブロモベンジル)−4−
アジドプロリンベンジルエステル(1.0g)と(2S,4S)−2−(4−ブロモベ
ンジル)−4−アジドプロリンベンジルエステル(0.125g)を得た。 (4)上記で得た化合物(2R,4S;0.36g)を実施例1(3)および(4)と同様
に処理して、(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロ
フェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−
ジオン(0.28g)を得た。MS(m/z)495(MH+)。
フェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−
ジオン (5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−
7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.8
3g)の酢酸(20mL)溶液に亜鉛粉末(0.90g)を加えた。室温下1時間後、
混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAc混合液に懸
濁した。混合物を濾過し、有機層を集め、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:CH2Cl2:
クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.42g)を得た。MS(m/z)468
(MH+);融点:64.4℃。
フェニル)−7−アセトアミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2
,4−ジオン (5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−
7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.1
03g)のTHF(4mL)溶液に無水酢酸(0.031mL)を加えた。5時間後、
反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:CH2Cl2、クロマト
トロン)で精製して標記化合物(0.125g)を得た。MS(m/z)510(MH+ );融点:140.7℃。
フェニル)−7−メタンスルファミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン−2,4−ジオン 標記化合物を実施例33と同様にして得た。MS(m/z)546(MH+);融
点:125.8℃。
フェニル)−7−ジメチルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−
2,4−ジオン 標記化合物を実施例29と同様に処理して得た。MS(m/z)496(MH+)
;融点:54℃。
)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン (1)5−クロロ−1,3−フェニレンジアミン(2.00g)の酢酸(20mL)溶液
に2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(1.8mL)を加えた。4時間還流後、
反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルに懸濁した
。反応混合物を濾過し、有機層を集め、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥、濾過し、ついで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/4)で精製して3−クロロ−5−(1−
ピロリル)アニリン(0.54g)を得た。MS(m/z)193(MH+)。
2mL)に溶解したトリクロロアセチルクロリド(0.17g)溶液を加えた。室温
で45分後、CH2Cl2(10mL)に溶解した2−(4−シアノベンジル)プロリ
ンメチルエステル(0.38g)(実施例1(1)および(2)と同様にして調製)とト
リエチルアミン(2mL)を加えた。一晩攪拌後、混合物を濃縮した。残渣をEt
OAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサ
ン:1/4、クロマトトロン)で精製して、N−[[3−クロロ−5−(1−ピロリ
ル)フェニル]カルバモイル]−2−(4−ブロモベンジル)プロリンメチル(0.5
1g)を得た。MS(m/z)463(MH+)。
S(m/z)431(MH+);融点:266.5℃。
−1−ピロリル)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4
−ジオン POCl3(0.1mL)とDMF(0.3mL)の溶液に、45分後に、5−(4−
シアノベンジル)−3−[3−クロロ−5−(1−ピロリル)フェニル]−1,3−ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.22g)のDMF(0.5m
L)溶液を加えた。室温で1時間後、反応混合物を水(2mL)で希釈し、攪拌し
た。30分後、混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機
層を集め、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。クロマトグ
ラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:1/3、クロマトトロン)で精製
して標記化合物(0.091g)を得た。MS(m/z)459(MH+);融点:10
9.7℃。
−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン−7,9−ジオン (1)チェンら(Bioorganic and Med. Chem. Lett. 9 (1999), 1587)の方法により
、1,2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)ヘキサヒドロピリダジン−3−カ
ルボン酸エチルエステルを5−ブロモペンタン酸エチルから合成した。MS(m
/z)381(M+Na)+。
上記で得た化合物(4.0g)の無水THF(20mL)溶液を加えた。黄色溶液を
−78℃で30分間攪拌し、その後p−ブロモベンジルブロミド(3.9g)の無
水THF(20mL)溶液をカニューラを通じて加えた。反応混合物を−78℃で
30分間攪拌し、ついで−30℃まで2時間かけて加温した。室温まで加温後、
反応混合物をEtOAc/水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をEtOA
cで抽出した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。液体ク
ロマトグラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:12/88)で精製して
、1,2−ジ(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−ブロモベンジル)ヘキ
サヒドロピリダジン−3−カルボン酸エチルエステル(2.3g)を得た。MS(m
/z)327(M−2Boc)+。
温で3時間攪拌した。発泡が終了するまで混合物をNaHCO3で洗浄した。有
機層をMgSO4で乾燥、濃縮して3−(4−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリ
ダジン−3−カルボン酸エチルエステル(650mg)を得た。MS(m/z)32
7(M+)。
とトリエチルアミン(0.32mL)のCH2Cl2(20mL)溶液に0℃で加えた
。0℃で5時間後、反応混合物を室温まで加温し、さらに20時間攪拌した。混
合物をEtOAc/水と共に振盪し、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出
した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。液体クロマトグ
ラフィー(シリカゲル:EtOAc/ヘキサン:35/65)で精製して、1−(
tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−ブロモベンジル)ヘキサヒドロピリ
ダジン−3−カルボン酸エチルエステル(580mg)を得た。
580mg)の無水トルエン溶液に加え、反応混合物を95℃まで加熱した。反
応の進行をMS(470でのピークの発現を追跡して)でモニターした。さらに3
,5−ジクロロフェニルイソシアネート(306mg)を、24時間後と48時間
後にそれぞれ加えた。合計で50時間後、反応混合物をEtOAc/水と共に振
盪した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。集めた有機層をMgS
O4で乾燥、濾過し、濃縮した。液体クロマトグラフィー(シリカゲル:EtOA
c/ヘキサン:30/70)で精製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶して、
標記化合物(303mg)を得た。MS(m/z)592(M+Na)+。
2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン 2−(tert−ブトキシカルボニル)−6−(4−ブロモベンジル)−8−(3,
5−ジクロロフェニル)−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9
−ジオン(260mg)をTFA/CH2Cl2(50%、5mL)に溶解し、混合物
を室温で3時間攪拌した。反応混合物をついで減圧下濃縮し、CH2Cl2(5m
L)に再溶解し、DIEA(0.22mL)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌
し、CH2Cl2/水と共に振盪した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出
した。集めた有機層をMgSO4で乾燥、濾過、ついで濃縮した。残渣をEtO
Ac/ヘキサンで再結晶して標記化合物(180mg)を得た。MS(m/z)47
0(M+)。
)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(固相合成)
エチルエステル(3.00g)、LiOH(10ミリモル)、THF(25mL)、M
eOH(10mL)および水(5mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をつ
いで74℃で一晩加熱した。混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。混合物をEt 2 Oで洗浄し、水層を1N H2SO4で酸性とした。水層をEtOAcで抽出した
。EtOAc層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、減圧濃縮してN−(te
rt−ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)プロリン(3.02g)を
得た。MS(m/z)284(MH+−t−Boc)。融点:143.9℃。 (2)上記で得た化合物(2.45g)のDMF(100mL)溶液にメリーフィール
ド樹脂(Merrifield Resin)(4.70g)とKF(1.1g)を加えた。得られた混合
物を窒素雰囲気下80℃で一晩攪拌した。樹脂を濾過し、MeOH、水およびC
H2Cl2で充分に洗浄し、ついで終夜減圧乾燥して、樹脂担持N−(tert−
ブトキシカルボニル)−2−(4−ブロモベンジル)プロリン(6.66g)を得た。
FTIR(cm-1)1740、1697、1397、1131、1011。
に洗浄して、樹脂担持2−(4−ブロモベンジル)プロリン(6.09g)を得た。
FTIR(cm-1)1722。
ネート(5当量)のDMF溶液を加えた。この混合物を室温下密閉容器内で終夜振
盪した。混合物を濾過し、樹脂をDMF、水およびMeOHで洗浄し、風乾して
樹脂担持N−[(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)カルバモイル]−2−(4−ブロ
モベンジル)プロリンを得た。
られた混合物を50℃で2時間振盪し、ついで室温下終夜振盪した。樹脂を濾過
し、MeOHで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相HPLC(0%−70%
のCH3CN水溶液の勾配溶出)で精製して3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル
)−5−(4−ブロモベンジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2
,4−ジオン(58.0mg)を得た。MS(m/z):456(MH+);融点:76.
3℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3,8−トリアザビシクロ[3.3.0]オク
タン−2,4−ジオン
カレイラら(J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8379)の方法に従って合成した。
ロロピリド−4−イルイソシアネート(1g)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を室
温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、クロマトグラフィー(シリ
カゲル、EtOAc/ヘキサン=25/75)で精製してウレア5(2.2g)を得
た。MS(m/z)573(MH+)。
にトリエチルアミン(0.18mL)を加えた。反応混合物を50℃で18時間加
熱し、ついで減圧下濃縮し、さらにクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOA
c/DCM=1/9)で精製して二環性誘導体6(0.95g)を得た。MS(m/
z)387(M)。
水THF/DMPU(8mL/1mL)溶液に、−78℃で窒素雰囲気下加えて橙
色溶液を得た。これを−78℃で20分間攪拌後、4−シアノ−α−ブロモトル
エン(382mg)のTHF(5mL)溶液をカニューラを通じて加え、反応混合物
を−78℃で2.5時間攪拌し、ついで室温下0.5時間時間攪拌した。水(30
mL)とEtOAc(50mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、Et
OAcで抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥、濾過および減圧下濃縮し
た。残渣をHPLC(シリカゲル、MeCN/H2O=50/50)で精製して標
記化合物(156mg)を得た。MS(m/z)502(M+);融点:179℃。
)−1,3,8−トリアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
TFA(1mL)を加えた。室温まで加温後、反応混合物を合計1時間攪拌し、そ
の間進行をTLCでモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を0℃まで冷
却し、DIEA(4.5mL)を注意深く加えた。2時間後、水(20mL)とEt
OAc(30mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出
した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を液体
クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製し、EtOAc/ヘキサン
から再結晶して標記化合物(62mg)を得た。MS(m/z)402(M);融点:
187℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3
.3.0]オクタン−2,4−ジオン;および 実施例59:(5S,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3
.3.0]オクタン−2,4−ジオン
THF(50mL)とDIEA(10mL)懸濁液に2,6−ジクロロピリド−4−
イルイソシアネート(7.00g)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した
。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸、NaHCO3、および食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥、濾過して濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁し、白色固
体を濾過してウレア誘導体II(7.12g)を得た。
ール(2.92g)とtBDMSCl(6.52g)を加えた。7時間後、反応混合物
を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸、NaHCO3、および食
塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して目的生成物III(10.2
3g)を得た。
A(5.0mL)を加え、還流下加熱した。2日間還流後、反応混合物を濃縮し、
フラッシュクロマトグラフィー(2:98=MeOH/CH2Cl2)で精製して目
的化合物IV(7.16g)を得た。
ジル化して、5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジクロ
ロ−4−ピリジル)−7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1,3−ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンを得た。ジアステレオマー5
R,7R(2.76g)と5S,7R(0.3g)の分離は、フラッシュクロマトグラフ
ィー(溶出液:CH2Cl2)で行った。
て以下の化合物を得た。 (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジ
クロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン−2,4−ジオン;1.86g、MS(m/z)476[MH+];融点:52.
4℃。 (5S,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジ
クロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン−2,4−ジオン:0.18g、MS(m/z)476[MH+];融点:16
2.3℃。
−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
−2,4−ジオン 標記化合物を実施例58と同様にして得た。MS(m/z)417[MH+];融
点:97.6℃。
フェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,
4−ジオン 標記化合物を実施例58と同様にして、工程4で4−ブロモベンジルブロミド
を用いて合成した。MS(m/z)469[MH+];融点:60.4℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物を(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ
[3.3.0]オクタン−2,4−ジオンから、工程2で加熱しないこと以外は実施
例3と同様にして合成した。MS(m/z)501[MH+];融点:139.9℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物を(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン−2,4−ジオンから、実施例47と同様にして合成した。MS(
m/z)475[MH+];融点:150.6℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アセタミド−1,3−ジアザビシクロ[3
.3.0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物を(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン−2,4−ジオンから、実施例48と同様にして合成した。MS(
m/z)517[MH+];融点:126.9℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(エチルウレア)−1,3−ジアザビシク
ロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジ
クロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン−2,4−ジオン(0.085g)のTHF(5mL)溶液にエチルイソシアネート
(25mL)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ
ィー(シリカゲル、98:2=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロン)で精製し
て標記化合物(0.095g)を得た。MS(m/z)546[MH+];融点:227
.5℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(3−カルボキシプロパノイルアミノ)−
1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジ
クロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン−2,4−ジオン(0.155g)のCH2Cl2(4mL)溶液に無水コハク酸(0.
072g)とDMAP(触媒量)を加えた。4時間後、反応混合物を濃縮し、クロ
マトグラフィー(シリカゲル、95:5=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロ
ン)で精製して標記化合物(0.182g)を得た。MS(m/z)575[MH+];
融点:101.9℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(イソニコチノイルアミノ)−1,3−ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(2,6−ジ
クロロ−4−ピリジル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン−2,4−ジオン(0.075g)のTHF(5mL)溶液にイソニコチン酸(0.0
41g)、EDC(0.050g)、HOBt(0.057g)、およびDIEA(0.
10mL)を加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtO
Acに溶解し、NaHCO3と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮
した。クロマトグラフィー(シリカゲル:95:5 CH2Cl2:MeOH ク
ロマトトロン)で精製して標記化合物(0.103g)を得た。MS(m/z)580
[MH+];融点:148℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(ジメチルアミノアセチルアミノ)−1,
3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物を実施例67と類似方法で合成した。MS(m/z)580[MH+]
;融点:252℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルカ
ルボニル)プロパノイルアミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−
2,4−ジオン 実施例66で得た化合物(0.12g)のTHF(5mL)溶液にN−メチルピペ
ラジン(50μL)、EDC(0.90g)、HOBt(0.090g)、およびDIE
A(0.10mL)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtO
Acに溶解し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮、クロマ
トグラフィー(シリカゲル、95:5=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロン)
で精製して標記化合物(0.10g)を得た。MS(m/z)657[MH+];融点:
70℃。
2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−オキソ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン−2,4−ジオン PDC(0.40g)を(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.21g)のCH2Cl2(10m
L)に加えた。PDCを24時間後に0.43g、ついで96時間後に1.19g
追加した。反応混合物をCH2Cl2で希釈、水、0.5N塩酸および食塩水で洗
浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:C
H2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.134g)を得た。MS(
m/z)474[MH+];融点:166℃。
フェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,
4−ジオン 実施例2と同様にして、(4S)−N−(tert−ブトキシカルボニル)4−ヒ
ドロキシL−プロリンベンジルエステルを出発物質として用いて、標記化合物を
得た。MS(m/z)470[MH+];融点:113.6℃。
フェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−
ジオン 標記化合物を(5R,7S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロ
ロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2
,4−ジオンから、実施例3と同様にして合成した。MS(m/z)495[MH+]
;融点:83.4℃。
フェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−
ジオン 標記化合物を(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロ
ロフェニル)−7−アジド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4
−ジオンから実施例47と同様にして合成した。MS(m/z)469[MH+];
融点:87.4℃。
として11%の合計収率で単離した。 実施例74:(5S)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニ
ル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクト−6−エン−2,4−ジオン
ル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクト−7−エン−2,4−ジオン
フェニル)−7−アセタミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,
4−ジオン 標記化合物を(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロ
ロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4
−ジオンから、実施例48と同様にして合成した。MS(m/z)511[MH+]
;融点:156.9℃.
フェニル)−7−ベンズアミド−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2
,4−ジオン (5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−
7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.0
65g)のTHF(5mL)溶液にDIEA(0.50mL)とベンゾイルクロリド(
0.20mL)を加えた。3.5時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィ
ー(シリカゲル;98:2=CH2Cl2:メタノール、クロマトトロン)で精製し
て標記化合物(0.073g)を得た。MS(m/z)594[MNa+];融点:14
9.6℃。
フェニル)−7−(4−t−ブトキシカルボニルベンゾイルアミノ)−1,3−ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物を(5R,7R)−5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロ
ロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4
−ジオンから、実施例67と同様の方法で得た。MS(m/z)670[M−H]-
;融点:112℃。
フェニル)−7−(4−カルボキシベンゾイルアミノ)−1,3−ジアザビシクロ[
3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 実施例80で得た化合物(0.161g)のCH2Cl2(4mL)溶液にTFA(1
mL)を加えた。室温で3時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水と食塩
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ
ゲル;80:20=CH2Cl2:MeOH、クロマトトロン)で精製して標記化
合物(0.133g)を得た。MS(m/z)614[M−H]-。
−オキソ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
MDS(12.75g)を加えた。30分後、4−ブロモベンジルブロミド(6.7
9g)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応混合物を室温まで1時間かけて加
温した。室温で1時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、
0.1N塩酸と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過、濃縮し、クロマトグ
ラフィー(シリカゲル;95:5=CH2Cl2:MeOH)で精製してベンジル化
誘導体(5.00g)を得た。
mL)で処理した。2時間後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解
し、0.5N塩酸と食塩水で洗浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して酸化合
物(0.1g)を得た。
Bt(0.11g)およびDIEA(0.1mL)を加えた。終夜攪拌後、反応混合物
を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、0.5N塩酸と食塩水で洗浄し、Na2 SO4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、95:5=C
H2Cl2:MeOH、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.048g)を得
た。MS(m/z)491[MNa+];融点:229.6℃。
ル)−7−フェニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン
HOBt(0.53g)、EDC(0.83g)およびMeOH(0.10mL)を加え
た。終夜攪拌後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1N塩酸、NaHCO3お
よび食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して所望のエステル化合
物II(0.97g)を得た。
IIIのジアステレオマー混合物を得た。 工程3: 上記で得た化合物を実施例1(工程2)と同様に処理した。 工程4: 上記で得た化合物を実施例1(工程3)と同様に処理した。 工程5: 標記化合物を実施例21(工程2)と同様にして合成した。MS(m/z)551
(MNa+);融点:123.5℃。
ノ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン 実施例39の化合物(0.26g)と(Me)2NH(2M THF溶液、5mL)の
混合物を密閉試験管内で80℃で2時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をEtO
Hから結晶化して標記化合物(0.16g)を得た。MS(m/z)464(MH+);
融点:194.3℃。
−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン ジメチルアミンをメチルアミンに置き換える以外は、上記の方法(実施例84)
に従って標記化合物を合成した。MS(m/z)450(MH+)。
マトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1/1)で精製してモノ置
換二環化合物1とジ置換二環化合物2の混合物を得、これをHPLC(MeCN
/H2O=50/50)でさらに精製して化合物を得た。
−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
)−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
を除いて合成した。
ル)−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
470(MH+);融点:190℃(分解)。
ル)−2−アセチル−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジ
オン 実施例100で得た化合物(80mg)の無水THF(2mL)溶液に窒素下DI
EA(0.073mL)を、ついでAcCl(0.024mL)を加え、反応混合物を
室温下18時間攪拌した。水(10mL)とEtOAc(10mL)を加え、混合物
を振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をMgSO4
で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;E
tOAc/ヘキサン;クロマトトロン)で精製して標記化合物(71mg)を得た
。MS(m/z)513(MH+);融点:91℃。
ル)−2−メトキシカルボニル−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン
−7,9−ジオン 実施例100で得た化合物(60mg)の無水THF(2mL)溶液にDIEA(
0.044mL)、メチルクロロホルメート(0.02mL)およびDMAP(触媒量
)を加えた。反応混合物を80℃で3日間攪拌し、その間さらにメチルクロロホ
ルメート(0.1mL)を24時間後と48時間後に加えた。水(10mL)とEt
OAc(10mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出
した。集めた有機相をMgSO4で乾燥、濾過、ついで減圧下濃縮した。残渣を
クロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン;クロマトトロン)で精
製して標記化合物(37mg)を得た。MS(m/z)529(MH+);融点:81
℃。
ル)−2−[2−(メトキシカルボニル)エチル]−1,2,8−トリアザビシクロ[4
.3.0]ノナン−7,9−ジオン 実施例100で得た化合物(80mg)を3−ブロモプロパン酸メチル(0.5m
L)とDIEA(0.089mL)に溶解し、73℃で3日間加熱した。反応混合物
を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc/ヘキサン;クロマト
トロン)で精製して標記化合物(38mg)を得た。MS(m/z)557(MH+);
融点:157℃。
ル)−2−メトキシカルボニルメチル−1,2,8−トリアザビシクロ[4.3.0]
ノナン−7,9−ジオン:MS(m/z)543(MH+)。 実施例105:6−(4−ブロモベンジル)−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジ
ル)−2−[4−(エトキシカルボニル)ブチル]−1,2,8−トリアザビシクロ[4
.3.0]ノナン−7,9−ジオン:MS(m/z)599(MH+)。
1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
J. Med. Chem., 1995, 38, 3566)、PPh3(1.2g)および3,5−ジクロロベ
ンジルアルコール(690mg)のTHF(10mL)溶液に0℃でDEAD(0.7
mL)を45分間かけて滴下した。混合物を室温まで加温し、水/EtOAc(そ
れぞれ50mLずつ)を加え、混合物を振盪した。水相を集め、EtOAcで抽
出し、集めた有機相をMgSO4で乾燥、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン)で精製し、EtOH/H2
Oで再結晶して所望のN−ベンジル誘導体2(550mg)を得た。MS(m/z)
299(M+)。 工程2: 実施例56と同様にアルキル化して標記化合物を得た。MS(m/z)414(
M+);融点:124℃。
チル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
MF(50mL)溶液にEt3N(6.2mL)とtBDMSCl(6.2g)を加えた
。反応混合物を室温下2時間攪拌し、その後、水(30mL)とDCM/ヘキサン
(1/9、100mL)を加え、混合物を振盪した。水相を分離し、DCM/ヘキ
サン(1/9)で抽出した。集めた有機層を水洗し、MgSO4で乾燥、濾過し、
減圧下濃縮して保護されたイミド(9.9g)を得、これをさらに精製することな
く用いた。アルキル化は実施例106と同様の方法で行い、所望のベンジル化体
を得た。
溶液に3,4−ジクロロベンゾイルクロリド(74mg)を加えた。反応混合物を
室温で4時間攪拌し、減圧下濃縮し、ついでクロマトグラフィー(シリカゲル;
EtOAc/ヘキサン;クロマトトロン)で精製して標記化合物(54mg)を得
た。MS(m/z)483(MH+);融点:158℃。
7,7−ジフルオロ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン
時間攪拌し、ついで2時間還流した。反応混合物をついで室温まで冷却し、10
% NaHCO3(2mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、集めた有機
層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリ
カゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=2:1の勾配溶出)とHPLC(18C
−ウォーターズ、40×210mm、1% HOAc/CH3CN勾配)で精製し
て、標記化合物(38mg)を得た。MS(m/z)488(MH+);融点:160.
3℃。
ロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
−2,4−ジオン(5.63g)の無水THF(20mL)溶液に−78℃で、n−B
uLi(13.6mL)とジイソプロピルアミン(3.33mL)から調製したLDA
を加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌し、ついで0℃で1時間攪拌し
た。この混合物に4−シアノベンズアルデヒド(3.64g)を加えた。反応混合
物を3時間かけて室温まで加温し、ついで1N塩酸(50mL)中に注いだ。混合
物をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を留
去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtO
Ac=1:1の勾配溶出)とHPLC(18C−ウォーターズ、40×210mm、
1% HOAc/CH3CNの勾配)で精製して標記生成物(5.5g)を得た。M
S(m/z)416(MH+);融点:184.4℃。
−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
0mL)溶液に加え、反応混合物を室温下48時間攪拌した。混合物をシリカゲ
ルプラグで濾過し、CH2Cl2:EtOAc(1:1)で洗浄した。溶媒を留去し
、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=
1:1の勾配溶出)で精製して、標記化合物(1.97g)を得た。MS(m/z)4
14(MH+);融点:72.1℃。
ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン
下22時間攪拌した。反応混合物に10% NaHCO3(5mL)を加えて反応
を止め、ついでEtOAcで抽出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾
過し、溶媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘ
キサン/EtOAc=2:1の勾配溶出)で精製して標記化合物(141mg)を
得た。MS(m/z)434(MH+);融点:66℃。
反応工程式12:
ロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応
工程式12、工程1) 標記化合物を実施例7の化合物の合成方法と同様にして合成した。MS(m/
z)496(MH+);融点:72−73℃。
ロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応
工程式12、工程2) 実施例114で得た化合物(140mg)をEtOAc(15mL)とEtOH(
5mL)に溶解した。反応溶液を窒素で脱気処理して酸素を除いた。Pd−C(5
mg、5%デグッサタイプ)を加え、水素ガスを反応溶液に5分間吹き込んだ。
反応混合物を水素雰囲気下4.5時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、Et
OAcで洗浄した。溶媒を留去し、残渣をHPLC(18C−ウォーターズ、40
×210mm、1% HOAc/CH3CN勾配)で精製して標記化合物を得た。
MS(m/z)466(MH+);融点:278℃(分解)。
−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジ
オン(反応工程式12、工程3) 実施例115で得た化合物(38mg)をCH2Cl2(1mL)とピリジン(1m
L)に溶解した。この溶液にAc2O(200μL)を加え、反応混合物を15分間
還流した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜
ヘキサン/EtOAc=1:1の勾配溶出)で精製して標記化合物(41mg)を
得た。MS(m/z)508(MH+);融点:123.9℃。
−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
−2,4−ジオン
60μL)溶液にPhNCS(31μL)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌し
た。混合物をCH2Cl2で希釈し、1N塩酸、食塩水、およびNaHCO3で順
次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=4:1の勾配
溶出)と逆相HPLC(18C、ウォーターズ、210×40mm、0.1N HOA
c〜CH3CNの勾配)で精製して標記化合物(35mg)を得た。MS(m/z)6
01(MH+);融点:128.6℃。
−(2−クロロ−6−(2−ピロリル)−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[
3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
60μL)溶液にPhNCO(29μL)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌し
た。混合物をCH2Cl2で希釈し、ついで1N塩酸、食塩水およびNaHCO3
で順次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣を
クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=4:1の
勾配溶出)で精製して、標記化合物(95mg)を得る。MS(m/z)585(MH + );融点:150.2℃。
ジル]−3−(2−クロロ−6−(2−ピロリル)−4−ピリジル)−1,3−ジアザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
EA(75μL)溶液にBr(CH2)3COCl(30μL)を加え、反応混合物を室
温下48時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、ついで1N塩酸、食塩水
およびNaHCO3で順次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶
媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/
EtOAc=4:1の勾配溶出)で精製して、標記化合物(40mg)を得た。M
S(m/z)534(MH+);融点:86.5℃。
フェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
L)溶液に加えた。反応混合物を密閉し、140℃で72時間加熱した。反応混
合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をHPLC(18C−ウォータ
ーズ、40×210mm、1% HOAc/CH3CNの勾配)で精製して標記化
合物(27mg)を得た。MS(m/z)457(MH+);融点:194.8℃。
−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
に15分間0℃で吹き込んだ。反応混合物を封管に密閉し、室温下48時間攪拌
した。溶媒を留去し、CH3OHで溶解し、再度留去して、中間体イミノエーテ
ルを得た。このイミノエーテルをついでNH3/EtOH(2M、20mL)で処
理し、再度密閉し、48時間攪拌した。溶媒を留去し、HPLC(18C−ウォー
ターズ、40×210mm、1% HOAc/CH3CNの勾配)で精製して標記
化合物(177mg)を得た。MS(m/z)431(MH+);融点:187.6℃。
ル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
点:96℃。
。反応工程式13:
ルオキシカルボニルアミノフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン−2,4−ジオン 工程1: NaH(0.64g、60%油中懸濁物)を2,6−ジクロロ−4−ニトロアニリ
ン1(3g)のDMF(20mL)氷***液に加え、反応混合物を20分間攪拌した
。CbzCl(2.72g)をゆっくりと加え、混合物を室温まで加温し、一晩攪
拌した。反応溶液をEtOAc/水で分配し、集めた有機相をNa2SO4で乾燥
、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製
して所望化合物(2.7g)を得た。MS(m/z)475(MH+)。
に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、さらにNa2S2O4(2.0g)を追加した
。反応溶液を0℃で3時間攪拌し、EtOAcで抽出した。集めた有機相をNa 2 SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して目的化合物(2.1g)を得た。MS(m/z)445(MH+)。
)溶液に加えた。反応溶液を還流下終夜加熱した。溶媒を減圧留去した。得られ
た生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
HF(10mL)氷***液に加え、反応混合物を0℃で30分間攪拌した。これを
室温まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc/水で分配し
、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製
して標記化合物(1.34g)を得た。MS(m/z)715(MH+)。
し、標記化合物(140mg)を得た。ESMS(m/z)549(MH+)。
フェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反応工
程式13、工程6) 実施例131で得た化合物(100mg)をHBr(2mL、30%AcOH溶
液)に溶解した。得られた溶液を室温で30分間攪拌し、EtOAc/H2Oで抽
出した。集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。得られた生成
物をプレパラティブTLCで精製して標記化合物(52mg)を得た。MS(m/
z)415(MH+);融点:103℃。
ルアミノフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン(反応工程式13、工程7) アセチルクロリド(10μL)を実施例132の化合物(20mg)とDIEA(
2滴)のTHF(1mL)溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。
溶液をEtOAc/H2Oで分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し
、濃縮した。生成物をプレパラティブTLCで精製して標記化合物(15mg)を
得た。MS(m/z)457(MH+)。
。反応工程式14:
シフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 工程1: 2,6−ジクロロ−4−ニトロアニソール(2g)を対応するアニリン(1.5g)
に、実施例131と同様にして還元した。MS(m/z)192(MH+)。
溶液を24時間還流した。溶媒を留去し、得られた生成物をさらに精製すること
なく次の工程に用いた。
氷***液に加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌し、ついで室温まで加温
し、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで分配し、集めた有機層を
Na2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して、所望化合物(3.2g
)を得た。MS(m/z)515(MH+)。
物(1.1g)を得た。MS(m/z)483(MH+)。
キシフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反
応工程式14、工程5) 実施例134で得た化合物(0.8g)をHBr水溶液(10mL)に溶解し、溶
液を終夜還流した。水溶液をEtOAcで抽出し、集めた有機層をNa2SO4で
乾燥、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(
EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して標記化合物(0.65g)を得た。MS
(m/z)469(MH+)。
エトキシカルボニルプロピルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン−2,4−ジオン(反応工程式14、工程6) 4−ブロモ酪酸エチル(28mg)を実施例135で得た化合物(55mg)とK 2 CO3(18mg)の無水DMF(2mL)混合物に加え、得られた混合物を80℃
で5時間加熱した。溶液をEtOAc/H2Oで分配し、集めた有機層をNa2S
O4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブTLCで精製して標記化
合物(61mg)を得た。MS(m/z)583(MH+)。
カルボキシプロピルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン−2,4−ジオン(反応工程式14、工程7、8) LiOH(15mg)を実施例136で得た化合物(30mg)の無水DMF(1
mL)溶液に加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶液をEtOAc/H2O
で分配し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮乾固して二酸化合物
を得た。MS(m/Z)573(MH+)。 乾燥した二酸化合物をSOCl2(1mL)に溶解し、溶液を還流下1時間加熱
した。SOCl2を留去した。残渣をEtOAc/1N塩酸で分配し、集めた有
機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。残渣をプレパラティブTLC
(EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して標記化合物を得た。MS(m/z)5
55(MH+)。
ジルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジ
オン
MS(m/z)559(MH+);融点:62℃。
シフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
H+);融点:95.1℃。
エトキシカルボニルペンチルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン−2,4−ジオン
。
ルボキシペンチルオキシ)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン−2,4−ジオン
。
−4−ヒドロキシフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,
4−ジオン
下40分間加熱した。EtOAcを加え、有機層を分離した。水層をEtOAC
で抽出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、留去した。残渣をプレパ
ラティブTLC(EtOAc)で精製した。得られた物質をMeOH(2mL)に溶
解し、SOCl2を数滴加えた。反応混合物を還流下1時間加熱した。得られた
残渣をEtOAcと水で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮
した。生成物をプレパラティブTLCで精製した。MS(m/z)449(MH+)
;融点:105.3℃。
−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2
,4−ジオン t−ブチル エステル
0mL)とDMF(1mL)溶液にEDC(193mg)、HOBT(130mg)お
よびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(300μL)を加えた。アルゴン雰囲
気下室温で8時間攪拌後、L−アスパラギンtert−ブチルエステル(116
mg)を加え、一晩攪拌を継続した。反応溶液をEtOAc/HCl(0.5N)に
分配し、EtOAc層を分離し、水、NaHCO3(飽和溶液)、および食塩水で
順次洗浄した。これをNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAcの勾配溶出)で精製して標記化合
物(177.8mg)を得た。MS(m/z)589(MH+);融点:144.2℃。
脱保護により得た。
フェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
/z)447(MH+);融点:51℃。
合成した。
ル)ベンジル]−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,8−ジアザビシクロ[4.3
.0]ノナン−7,9−ジオン
、混合物を100℃で2分間加熱し、室温で終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、
残渣を減圧下乾燥して、酸クロリド化合物を得た。これ(0.655g)を次の工
程に用いた。MS(m/z)451(MH+)。
ノール(0.27mL)のCH2Cl2(5mL)混合物を室温で24時間攪拌した。
溶媒を留去し、残渣を減圧下乾燥した。チオニルクロリド(5mL)を加え、反応
溶液を50℃に30分間加温した。混合物を蒸発させ、得られた残渣をHPLC
(CH3CN/0.1N HOAc)で精製して目的化合物(30mg)を得た。MS(
m/z)486(MH+);融点:87.2℃。
した。
−8−(3,5−ジクロロフェニル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン−7,9−ジオン
(m/z)516(MH+);融点:100.9℃(分解)。
(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナン−7,9−ジオン
塩酸塩、融点:260.8℃(分解)。
1,8−ジアザ−4−チアビシクロ[4.3.0]ノナン−7,9−ジオン
た。
方法Bにより合成した。
フェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;およ
び 実施例190:5−(4−メチルスルホニルベンジル)−3−(3,5−ジクロロフ
ェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン MCPBA(95mg)を実施例179の化合物(0.15g)のCH2Cl2(10
mL)溶液に加え、溶液を室温で15時間攪拌した。EtOAcを加え、集めた
溶液を飽和NaHCO3水溶液、水および食塩水で順次洗浄し、溶液を乾燥・蒸
発させた。残渣をHPLCで精製して標記化合物を得た。
リジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
0g)のCH2Cl2(30mL)氷***液に攪拌下滴下した。生じたスラリーを0
℃で30分間攪拌し、ついで室温下さらに30分間攪拌した。反応混合物に水を
入れて反応を止め、EtOAcで希釈した。反応溶液を水、飽和NH4Cl水溶
液および食塩水で順次洗浄し、乾燥、蒸発させて目的化合物(0.96g)を得た
。融点:164.9℃;MS(m/z)393(MH+)。
ロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジ
オン
MS417(MH+);融点:113.5℃。
−ジクロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,
4−ジオン
ロキシエチルピリジン(0.070mL)の無水CH2Cl2(3mL)混合物にDE
AD(0.15mL)を窒素下加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、残渣をH
PLCで精製して目的化合物(97mg)を得た。MS(m/z)498(MH+)。
合成した。
−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
CO3(0.28g)のDMF(3mL)懸濁液に加え、混合物を4時間攪拌した。混
合物をクエン酸で希釈し、溶液をEtOAcで抽出した。EtOAc層を水と食
塩水で洗浄し、乾燥して蒸発させた。得られた残渣をHPLCで精製して標記化
合物(0.13g)を得た。MS(m/z)435(MH+)。
ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
ロロ−4−ピリジル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジ
オン
ジクロロ−1−フルオロピリジニウムトリフレート(0.38g)を加え、混合物
を30時間還流した。混合物を濃縮し、HPLCで精製して目的化合物(0.09
4g)を得た。MS(m/z)438(MH+)。
ェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
融点:77.1℃。
ロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
0.4g)のTHF(10mL)溶液に−40℃で加え、反応溶液を30分間攪拌し
た。反応混合物を0℃まで加温し、1N塩酸を加えて反応を止め、ついでEtO
Acで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、蒸発させ
た。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン〜50% EtO
Ac/ヘキサン、クロマトトロン)とHPLC(CH3CN/0.1M HOAc)で
精製し目的化合物(0.3g)を得た。MS(m/z)517(MNa+);融点:66
.5℃。
−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2
,4−ジオン
融点:71.3℃。
た。反応工程式15:
ブトキシカルボニル)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−
2,4−ジオン(反応工程式15、化合物5) 工程1: 2,6−ジクロロ−4−ニトロトルエン(10g)、70% HNO3(18mL)
および水(20mL)の混合物をスチール製封管内で密閉し、195℃で24時間
、砂槽内で攪拌下加熱した。さらにHNO3(2mL)を追加し、混合物を195
℃で19時間再加熱した。混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3水溶
液でゆっくりと処理した。水層を分離し、酸性とし、EtOAcで再抽出した。
これをMgSO4で乾燥、濾過し、濃縮し、減圧下乾燥して所望の酸(9.9g)を
得た。MS(m/z)236(MH+)。 H2SO4(2mL)を上記酸(6.21g)のEt2O(20mL)溶液に加えた。イ
ソブチレン(5mL)を−20℃で濃縮し、上記溶液に加えた。混合物をスチール
製封管に置き、混合物を終夜攪拌した。ボンベを開封し、混合物をEt2O(10
0mL)に溶解し、1N NaOH(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4
で乾燥し、濾過し、蒸発させて所望のエステル(6.21g)を得た。
応するアニリン(3.87g)に還元した。ESMS(m/z)262(MH+)。 上記アミン(2.25g)とトリホスゲン(2.6g)のジオキサン(20mL)溶液
を24時間還流した。溶媒を留去し、残渣をさらに精製することなく、次の工程
に用いた。
(50mL)氷***液に加えた。得られた溶液を0℃で30分攪拌し、ついで室温
まで放置して加温し、終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで分配し
、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、蒸発させた。生成物をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1:1)で精製して所望の化合物
(2.46g)を得た。ESMS(m/z)600(MH+)。
分解して、所望の酸(0.5g)を得た。ESMS(m/z)572(MH+)。SOC
l2を酸(0.092g)のCH2Cl2(10mL)スラリーに加え、混合物を室温下
終夜攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘ
キサン/EtOAc=3/2、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.0
9g)を得た。MS(m/z)554(MH+);融点:109−110℃。
キシフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(反
応工程式15、化合物6) 実施例225で得た化合物をTFA/CH2Cl2で脱保護して標記酸を得た。
MS(m/z)492(MH+);融点:152℃。
ボキシメチルカルバモイル)フェニル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン−2,4−ジオン
加熱した。混合物を蒸発させ、減圧下乾燥して所望の酸クロリドを得、これをそ
のまま次の工程で用いた。
THF(3mL)溶液に加えた。この溶液に上記で得た酸クロリド(0.061g)
のTHF(2mL)溶液を加え、混合物を室温下終夜攪拌した。THFを留去し、
残渣をEtOAcで希釈した。溶液を1N塩酸、食塩水および水で順次洗浄、M
gSO4で乾燥、濾過し、油状物まで濃縮し、これをクロマトグラフィー(シリカ
ゲル;ヘキサン/EtOAc=3/2、クロマトトロン)で精製して所望のアミ
ド(0.061g)を得た。MS(m/z)611(MH+)。
し、得られた溶液を室温で4時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル;CHCl3〜10%CHCl3/MeOH)で精製して標
記化合物(0.045g)を得た。MS(m/z)555(MH+);融点:157−1
58℃。
実施例228:5−(4−ブロモベンジル)−3−(3,5−ジクロロ−4−L−ア
ラニノカルボニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン
スパラギノカルボニルフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−
2,4−ジオン
1と同様の方法で合成した。
ル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
2.8℃。
フェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
−ニトロアニリンから合成した。MS(m/z)415(MH+);融点:122.2
℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−メトキシカルボニルアミノ−1,3−
ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 実施例63で得た化合物(0.075g)のTHF(4mL)溶液にDIEA(0.
10mL)とメチルクロロホルメート(0.020mL)を加えた。3時間後、反応
溶液を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2/メタノール=9
8:2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.0715g)を得た。MS(
m/z)533[MH+];融点:119.8℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(1−ピロリル)−1,3−ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
.26g)と2,5−ジメトキシフラン(0.14mL)を加えた。還流20分後、反
応溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、固体状NaHCO3で中和した。有機層
を集め、飽和NaHCO3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過、
濃縮して、クロマトグラフィー(シリカゲル;CH2Cl2/メタノール=95:
5、クロマトトロン)で精製して、標記化合物(0.145g)を得た。MS(m/
z)525[MH+];融点:129.5℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−アミノアセチルアミノ−1,3−ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物は、実施例244の化合物を通常の方法でTFAで処理して合成し
た。MS(m/z)532[MH+];融点:114℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[(メタンスルホニルアミノアセチル)
アミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物は、実施例33と同様にして実施例252で得た化合物から合成し
た。MS(m/z)632[MNa+];融点:104.9℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−メタンスルホニルアミノ−1,3−ジ
アザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 標記化合物は実施例63で得た化合物から実施例33と同様にして合成した。
MS(m/z)575[MNa+];融点:207.2℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[(3−カルバモイル−3−アミノプ
ロパノイル)アミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオ
ン 標記化合物は実施例249の化合物を通常の方法でTFAで処理して合成した
。MS(m/z)589[MH+];融点:107.8℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[(3−カルバモイル−3−アセチル
アミノプロパノイル)アミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,
4−ジオン 標記化合物は実施例255で得た化合物から実施例48と同様にして合成した
。MS(m/z)653[MNa+];融点:152.8℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ジメチルカルバモイル−1,3−ジア
ザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
し、HF−ピリジン(10mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、そ
の後、発泡が止むまで飽和NaHCO3水溶液を加えた。水相を分離し、EtO
Acで抽出した。集めた有機相をHCl(5%)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄
し、Na2SO4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー
(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=25/75)で精製して単一ジアステオマ
ーとして化合物2(2.9g)を得た。MS(m/z)496(MH+)。
M(10mL)の混合物を室温で攪拌した。3日後、EtOAcを加え、混合物を
HCl(5%)で洗浄した。水相をついで分離し、EtOAcで抽出した。集めた
有機相をNaHCO3、ついで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、減
圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサ
ン=1/9)で精製して化合物3(3.5g)を得た。MS(m/z)650(MH+)
。
0mg)を加えた。反応混合物を、NaCN(2×100mg)を9時間後と22
時間後に追加しながら、80℃で30時間攪拌した。EtOAcと食塩水を加え
、反応混合物を振盪した。水相をついで分離し、EtOAcで抽出した。集めた
有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣を液体クロマトグラフ
ィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=1/9)で精製して化合物4(0.9g
)を得た。MS(m/z)504(MH+)。
t2O溶液、12mL)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。18時間後、Et
OAcと飽和NaHCO3水溶液を、発泡が止むまで加えた。水相を分離し、E
tOAcで抽出した。集めた有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、減圧濃縮した
。残渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=3/7)
で精製して化合物5(730mg)を得た。MS(m/z)438(MH+)。
ピリジルイソシアネート(343mg)を直接に加えた。混合物を室温で5時間攪
拌し、ついで濃縮し、液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキ
サン=2/8)で精製して化合物6(900mg)を得た。MS(m/z)626(M + )。
加えた。反応混合物をついで43℃で18時間加熱し、減圧濃縮し、液体クロマ
トグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン=2/8)で精製して化合物7 (508mg)を得た。MS(m/z)518(M+)。
(1mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。塩酸(5%)を加
えてpH=2に調整し、反応混合物を濃縮した。水層をEtOAcとDCMで抽
出し、集めた有機層をNa2SO4で乾燥、濃縮して所望の生成物8(305mg)
を得た。MS(m/z)522(M+)。
0.044mL)溶液にBOP試薬(99mg)を加え、溶液を室温下2.5時間攪
拌した。ジメチルアミン(2M THF溶液、0.066mL)をついで加えた。4
時間後、さらにBOP試薬(0.1ミリモル)とジメチルアミン(0.05ミリモル)
を追加した。合計20時間後、EtOAcとHCl(5%)を加え、反応混合物を
振盪した。水相を分離し、EtOAcで抽出した。集めた有機相を飽和NaHC
O3水溶液と食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して、減圧濃縮した。残
渣を液体クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/DCM=1/9)で精製
して標記化合物(47mg)を得た。MS(m/z)531(M+)。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−カルバモイル−1,3−ジアザビシク
ロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
ドを用いる以外は、実施例257と同様にして合成した。MS(m/z)503(
M+)。
7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
MH+)。
ビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
MH+);融点:173.8℃。
−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[3.3
.0]オクタン−2,4−ジオン
MH+);融点:50.4℃。
1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.0]ノナン−3,7,9−トリオン
9303記載の方法に従って合成した。MS(m/z):431(MH+)。
た。メタノールを留去し、得られた化合物をクロマトグラフィーで精製してジア
ミン化合物を得た。MS(m/z):301(MH+)。
た。ブロモアセチルクロリド(0.35mL)を滴下し、溶液をゆっくりと室温ま
で加温した。混合物を5時間攪拌し、半分の容量まで濃縮した。Et2Oを加え
、混合物を沈澱が完了するまで室温で攪拌した。固体を濾過し、EtOAcに溶
解した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、ついで食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥、濾過し、蒸発させた。残渣(1.09g)をそのまま次の工程に用いた。 上記化合物(0.480mg)、DIEA(0.59mL)およびDMAP(7mg)
のジオキサン(20mL)混合物を70℃で24時間加熱した。混合物をEtOA
c/水で希釈し、EtOAc層を分離した。水溶液をEtOAcで抽出し、集め
た有機層をNa2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(AcOH
0.1M/CH3CN=75/25〜0/100)で精製して所望の化合物(0.5
2mg)を得た。MS(m/z):341(MH+)。
−4−イソシアネート(36mg)を加え、溶液を室温で5時間攪拌した。溶液を
減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;クロマトトロン)で精製し
て標記化合物(0.47mg)を得た。融点:226℃;MS(m/z):484(M
H+)。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−バレリルアミノ−1,3−ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン バレリルクロリド(0.031g)を実施例63の化合物(0.1g)とDIEA(
0.84g)のTHF(5mL)溶液に加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した
。混合物を濃縮し、残渣をHPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製して
標記化合物(0.075g)を得た。MS(m/z)559(MH+)および581(M
Na+);融点:66.8℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ウレイド−1,3−ジアザビシクロ[
3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 実施例63で得た化合物(0.114g)のジエチルエーテル(5mL)溶液をN
−クロロスルホニルイソシアネート(30μL)のジエチルエーテル(5mL)溶液
に−15℃で滴下した。1時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を0.5N塩酸
と30分間攪拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、HPLC(CH3CN/0
.1M AcOH)で精製した。所望の画分を集め、濃縮し、中和し、EtOAc
で抽出し、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮して標記化合物(0.077g)を得
た。MS(m/z)518(MH+);融点:141.7℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−(2,5−ジメチルピロリル)−1,3
−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 実施例63で得た化合物(0.1g)、2,5−ヘキサンジオン(0.028g)、
AcOH(5mL)のEtOH(5mL)混合物を4時間還流した。混合物を濃縮し
、残渣をHPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製して標記化合物(0.0
65g)を得た。MS(m/z)553(MH+);融点:112.4℃。
−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−[2−(トリフルオロアセチル)ピロリ
ル]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 実施例251で得た化合物(0.078g)のCH2Cl2(10mL)溶液に無水
トリフルオロ酢酸(0.084g)を加え、混合物を窒素雰囲気下終夜攪拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣をHPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製し
て標記化合物(0.060g)を得た。MS(m/z)621(MH+);融点;166
.6℃。
して合成した。
−(3,5−ジクロロフェニル)−7−アミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタン−2,4−ジオン 水素(ガス)を実施例288で得た化合物(0.274g)のEtOAc(20mL
)溶液に、Pd−C(5%、20mg)の存在下、10分間吹き込み、混合物を2
時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、セライトを追加のEtOAで洗浄した
。集めたEtOAcを留去し、残渣をクロマトグラフィー(ヘキサン−EtOA
c)で精製して標記化合物(0.161g)を得た。MS(m/z)474(MH+);
融点:43.3℃。
−(3,5−ジクロロフェニル)−7−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−1,3
−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン LDA(0.34M THF溶液;0.045g)を実施例64で得た化合物(0.
18g)のTHF溶液に−80℃で加え、混合物を同温度で20分間攪拌した。
MeI(0.65g)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。混合物を室温まで
加温し、さらに20分間攪拌した。反応をNH4Cl水溶液を加えて止め、混合
物を蒸発させた。残渣をHPLC(CH3CN/0.1M AcOH)で精製して標
記化合物(0.012g)を得た。MS(m/z)531(MH+)および553(MN
a+);融点:74.7℃。
−(3,5−ジクロロフェニル)−7−[[4−(ジメチルアミノ)ブチリル]アミノ]
−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン 本化合物を実施例67と同様にして合成した。MS(m/z)587(MH+);
融点:57.9℃。
−(3,5−ジクロロフェニル)−7−カルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.
3.0]オクタン−2,4−ジオン
クロリド(2mL)で処理し、還流下加熱した。1時間後、反応混合物を濃縮し、
トルエンと蒸発させた。残渣をTHF(3mL)に溶解し、氷浴で冷却したNH4
OH(0.5mL)のTHF(5mL)溶液に加えた。15分後、混合物を3N塩酸(
10mL)に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮した。HPLCで精製して標記化合物(0.10
8g)を得た。MS(m/z)502(MH+);融点:122.7℃。
l2に置き換える以外は、実施例257と同様にして合成した。
−カルボン酸(0.52g)のTHF(10mL)溶液に加え、得られた混合物を室
温で14時間攪拌した。反応混合物に2N塩酸を加えて反応を止め、混合物をE
tOAcで抽出した。EtOAc溶液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
濃縮してアルコール化合物(0.42g)を得、これをそのまま次の工程に用いた
。
下加えた。約15分後、CBr4(4.06g)のCH2Cl2溶液を攪拌下に滴下し
た。20時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル
;ヘキサン〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して所望のブロミド(0.48
g)を得た。 すべてのベンジルブロミドは必要な酸から類似の方法で合成した。
ドメインと、ヒトIgGの定常領域(Constant Region)との融合から構築された
。ICAM−1・FcはプロテインAアッフィニティクロマトグラフィー(Prote
in A Affinity Chromatography)で精製され、小分けされ−20℃で貯蔵した。
ICAM−1・FcをPBS(pH7.5)で希釈し、ファルコンプロバインドI
IIプレート(Falcon Probind III plate)に100μl/ウェルずつ移し、4℃
で一晩インキュベーションして固定した。BSAで被膜されたウェルを非特異的
バックグランド接着の基準として使用した。洗浄したプレートを卵白アルブミン
の0.25%PBS溶液で37℃下1時間ブロッキングした。HBSS洗浄ジャ
ルカット細胞(Jurkat cell)を最終濃度2.5×106/mlになるようにTBS
g接着緩衝液(24mM Tris、pH7.4、0.14M塩化ナトリウム、2.
7mM塩化カリウム、2mMグルコース、0.1%HSA)に懸濁した。細胞10
0μlを、プレート緩衝液(TBSg緩衝液、10mM塩化マグネシウム、2%
DMSO含有)100μlを含有した、ブロックされ洗浄されたICAM−1・
Fc被膜プレートに加えた。接着は37℃で1時間行った。非接着細胞をEL4
04プレートウォッシャー(バイオテック・インスツルーメント;ハイランド・
パーク、バーモント)を用いて除いた。接着した細胞数を、酵素基質としてp−
ニトロフェノール−N−アセチル−b−D−グルコ−スアミニド、pNAGを用
いて、内因性N−アセチル−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することによ
り定量した。遊離したp−ニトロフェノールの量を、垂直経路分光光度計で40
5nmでの光学密度を読むことにより計測し(VMAX カイネティック・マイク
ロプレート・リーダー、MOLECULAR DEVICES、メンロ・パーク、カルフォルニア)
、細胞接着を定量した。競合実験のため、100%DMSO貯蔵溶液から得た化
合物を、ICAM−1・Fc被膜プレートに移し、連続希釈する前に、必要な実
験濃度の2倍にプレート緩衝液で希釈した。 本発明の化合物は、ジャルカット/ICAM−1接着試験において、低いnM
からμMのIC50を持っている。
1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン
−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2
,4−ジオン
60μL)溶液にPhNCS(31μL)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌し
た。混合物をCH2Cl2で希釈し、1N塩酸、食塩水、およびNaHCO3で順
次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=4:1の勾配
溶出)と逆相HPLC(18C、ウォーターズ、210×40mm、0.1N HOA
c〜CH3CNの勾配)で精製して標記化合物(35mg)を得た。MS(m/z)6
01(MH+);融点:128.6℃。
3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,
4−ジオン
60μL)溶液にPhNCO(29μL)を加え、反応混合物を室温下終夜攪拌し
た。混合物をCH2Cl2で希釈し、ついで1N塩酸、食塩水およびNaHCO3
で順次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。残渣を
クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/EtOAc=4:1の
勾配溶出)で精製して、標記化合物(95mg)を得る。MS(m/z)585(MH + );融点:150.2℃。
ジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン−2,4−ジオン
EA(75μL)溶液にBr(CH2)3COCl(30μL)を加え、反応混合物を室
温下48時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、ついで1N塩酸、食塩水
およびNaHCO3で順次抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶
媒を留去した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜ヘキサン/
EtOAc=4:1の勾配溶出)で精製して、標記化合物(40mg)を得た。M
S(m/z)534(MH+);融点:86.5℃。
−8−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−1,4,8−トリアザビシクロ[4.3.
0]ノナン−7,9−ジオン
(m/z)516(MH+);融点:100.9℃(分解)。
,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−
ジオン
融点:77.1℃。
−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2
,4−ジオン
0.4g)のTHF(10mL)溶液に−40℃で加え、反応溶液を30分間攪拌し
た。反応混合物を0℃まで加温し、1N塩酸を加えて反応を止め、ついでEtO
Acで抽出した。EtOAc層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥、蒸発させ
た。得られた残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル;ヘキサン〜50% EtO
Ac/ヘキサン、クロマトトロン)とHPLC(CH3CN/0.1M HOAc)で
精製し目的化合物(0.3g)を得た。MS(m/z)517(MNa+);融点:66
.5℃。
]ベンジル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン−2,4−ジオン
融点:71.3℃。
で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または 9)COR42; PおよびQはそれぞれ独立して、OまたはS; Rはアリールまたはヘテロアリールで、該アリールまたはヘテロアリールは下
記基から選ばれる基で置換されていてもよい 1)ハロゲン、 2)OH、 3)CN、 4)a)ハロゲン、b)OR6、c)COR41、d)置換されていてもよいアリー
ル、およびe)NR3R6から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)置換されていてもよいアリール、d)置
換されていてもよいヘテロアリール、およびe)非芳香族複素環基から選ばれる
基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)NO2、 7)NR3R6、 8)NHCOR41、 9)NHSO2R5、 10)COR42、 11)C(=NH)NH2、 12)CONHOH、 13)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、 14)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、 15)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、 16)a)C1-6アルキル、b)ハロゲン、c)置換されていてもよいアリール
、またはd)置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいC1-3 アルキレンジオキシ、 17)天然α−アミノ酸残基がC1-6アルキルでエステル化されていてもよい
、−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、 18)置換されていてもよいアリール、および 19)置換されていてもよいヘテロアリール; R1およびR2はそれぞれ独立して、 1)H、 2)ハロゲン、 3)OR3、 4)OCOR5、 5)SO2R5、 6)NR3R6、 7)NR6COR41、 8)NR6CSR41、 9)NR6SO2R5、 10)OCONR3R3、 11)N3、 12)置換されていてもよいC1-6アルキル、 13)CN、 14)COR42、 15)置換されていてもよいアリール、または 16)置換されていてもよいヘテロアリール; あるいはR1およびR2は互いに末端で結合して、 1)オキソ、 2)カルボキシル、C2-7アルコキシカルボニル、またはCONRaRbで置換
されたメチレン、または 3)C2-3アルキレンジオキシ、 を形成してもよい; RaおよびRbは互いに末端で結合して、それらが結合する窒素原子と結合して
3〜7員環を形成し、該3〜7員環はさらに酸素、窒素およびイオウなどのヘテ
ロ原子を含有していてもよく、C1-6アルキル、オキソ、水酸基、C1-6アルコキ
シまたはNR6R6で置換されていてもよい; R3は 1)H、 2)置換されていてもよいC1-6アルキル、 3)C3-6シクロアルキル、 4)置換されていてもよいアリール、 5)置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは 6)非芳香族複素環基; R41は 1)置換されていてもよいC1-6アルキル、 2)置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 3)置換されていてもよいアリール、 4)置換されていてもよいヘテロアリール、 5)置換されていてもよい非芳香族複素環基、 6)C3-6シクロアルキル、または 7)NR3R6; R42は 1)H、 2)OH、 3)置換されていてもよいC1-6アルキル、 4)置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 5)置換されていてもよいアリール、 6)NR3R6、または 7)置換されていてもよい非芳香族複素環基; R5は 1)置換されていてもよいC1-6アルキル、または 2)置換されていてもよいアリール; R6は 1)H、または 2)置換されていてもよいC1-6アルキル; mは0、1、2または3; nは0、1または2; oは1または2; pは1または2; で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または 7)COR42; R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、NR3R6、NHC
OR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル;あるいは R1およびR2は互いに末端で結合してオキソを形成; R71は、 1)H、 2)OH、 3)ハロゲン、 4)CN、 5)ハロゲン、OR6またはCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル
、 6)ハロゲン、NR3R6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていて
もよいC1-6アルコキシ、 7)NO2、 8)NR3R6、 9)NHCOR41、 10)NHSO2R5、 11)COR42、 12)C(=NH)NH2、 13)CONHOH、 14)C1-6アルキルチオ、 15)C1-6アルキルスルフィニル、 16)C1-6アルキルスルホニル、 17)a)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6
で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、またはe)CNで
置換されていてもよいフェニル、 18)CHOで置換されていてもよいチエニル、 19)CHOで置換されていてもよいフリル、 20)テトラゾリル、 21)ジヒドロオキサゾリル、 22)CHOで置換されていてもよいピロリル、 23)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは 24)ベンゾチエニル; R72は、 1)水素原子、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)OR6またはCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、または 5)NO2;または R71およびR72は互いに末端で結合してハロゲンで置換されていてもよいC1- 3 アルキレンジオキシを形成; mは0、1、または2、および nは0または1、 で示される、請求項1記載の化合物。
CSR41)−、または−N(SO2R5)−; XおよびYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1-6アルキル
; R71は 1)H、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)COR42、 7)C1-6アルキルチオ、 8)フェニル、 9)チエニル、 10)フリル、 11)ピロリル、または 12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、 該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)O
R6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、またはe)C
Nで置換されていてもよく、 さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、 で示される、請求項1記載の化合物。
R5)−; XとYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1-6アルキル; R71は 1)H、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)COR42、 7)C1-6アルキルチオ、 8)フェニル、 9)チエニル、 10)フリル、 11)ピロリル、および 12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、 該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)O
R6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)C
Nから選ばれる基で置換されていてもよく、 また該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、 で示される、請求項1記載の化合物。
)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシで置換されていてもよいフェ
ニル、または 3)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル; R71は 1)H、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)COR42、 7)C1-6アルキルチオ、 8)フェニル、 9)チエニル、 10)フリル、 11)ピロリル、または 12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、 該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)O
R6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)C
Nから選ばれる基で置換されていてもよく、 さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、 で示される、請求項1記載の化合物。
Bと同様にして行うことが出来る。
−ジクロロ−4−ピリジル)−7−オキソ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン−2,4−ジオン PDC(0.40g)を(5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジ
ル]−3−(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン(0.21g)のCH2Cl2(10m
L)に加えた。PDCを24時間後に0.43g、ついで96時間後に1.19g
追加した。反応混合物をCH2Cl2で希釈、水、0.5N塩酸および食塩水で洗
浄、Na2SO4で乾燥、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル:C
H2Cl2、クロマトトロン)で精製して標記化合物(0.134g)を得た。MS(
m/z)474[MH+];融点:166℃。
Claims (14)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 式中、Aは=C(Z1)−または=N−; Bは 1)−C(R1)(R2)−、 2)−CH=CH−、 3)−S−、 4)−SO−、 5)−SO2−、 6)−O−、 7)−N(R3)−、 8)−N(COR41)−、 9)−N(CSR41)−、 10)−N(SO2R5)−、 11)−N(R3)CO−、 12)−N(COR41)CO−、 13)−N(CSR41)CO−、または 14)−N(SO2R5)CO−; Kは−CH2−、−CH(OH)−、−C(=O)−、または−CF2−; Mは単結合、−(CH2)p−、−C(=O)−、または−NH−; Wは下記式で表される基から選ばれる基: 【化2】 XおよびYはそれぞれ独立して、 1)H、 2)ハロゲン、 3)NO2、 4)CN、 5)C1-6アルキルチオ、 6)NR3R6、 7)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 8)C1-6アルコキシ、 9)COR42、 10)置換されていてもよいアリール、または 11)置換されていてもよいヘテロアリール; ZおよびZ1はそれぞれ独立して、 1)H、 2)OH、 3)ハロゲン、 4)NO2、 5)CF3、 6)NR3R6、 7)NHCOR41、 8)a)カルボキシル、b)C1-6アルコキシカルボニル、またはc)フェニル
で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または 9)COR42; PおよびQはそれぞれ独立して、OまたはS; Rはアリールまたはヘテロアリールで、該アリールまたはヘテロアリールは下
記基から選ばれる基で置換されていてもよい 1)ハロゲン、 2)OH、 3)CN、 4)a)ハロゲン、b)OR6、c)COR41、d)置換されていてもよいアリー
ル、およびe)NR3R6から選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)置換されていてもよいアリール、d)置
換されていてもよいヘテロアリール、およびe)非芳香族複素環基から選ばれる
基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)NO2、 7)NR3R6、 8)NHCOR41、 9)NHSO2R5、 10)COR42、 11)C(=NH)NH2、 12)CONHOH、 13)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、 14)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、 15)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、 16)a)C1-6アルキル、b)ハロゲン、c)置換されていてもよいアリール
、またはd)置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいC1-3 アルキレンジオキシ、 17)天然α−アミノ酸残基がC1-6アルキルでエステル化されていてもよい
、−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、 18)置換されていてもよいアリール、および 19)置換されていてもよいヘテロアリール; R1およびR2はそれぞれ独立して、 1)H、 2)ハロゲン、 3)OR3、 4)OCOR5、 5)SO2R5、 6)NR3R6、 7)NR6COR41、 8)NR6CSR41、 9)NR6SO2R5、 10)OCONR3R3、 11)N3、 12)置換されていてもよいC1-6アルキル、 13)CN、 14)COR42、 15)置換されていてもよいアリール、または 16)置換されていてもよいヘテロアリール; あるいはR1およびR2は互いに末端で結合して、 1)オキソ、 2)カルボキシル、C2-7アルコキシカルボニル、またはCONRaRbで置換
されたメチレン、または 3)C2-3アルキレンジオキシ、 を形成してもよい; RaおよびRbは互いに末端で結合して、それらが結合する窒素原子と結合して
3〜7員環を形成し、該3〜7員環はさらに酸素、窒素およびイオウなどのヘテ
ロ原子を含有していてもよく、C1-6アルキル、オキソ、水酸基、C1-6アルコキ
シまたはNR6R6で置換されていてもよい; R3は 1)H、 2)置換されていてもよいC1-6アルキル、 3)C3-6シクロアルキル、 4)置換されていてもよいアリール、 5)置換されていてもよいヘテロアリール、あるいは 6)非芳香族複素環基; R41は 1)置換されていてもよいC1-6アルキル、 2)置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 3)置換されていてもよいアリール、 4)置換されていてもよいヘテロアリール、 5)置換されていてもよい非芳香族複素環基、 6)C3-6シクロアルキル、または 7)NR3R6; R42は 1)H、 2)OH、 3)置換されていてもよいC1-6アルキル、 4)置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 5)置換されていてもよいアリール、 6)NR3R6、または 7)置換されていてもよい非芳香族複素環基; R5は 1)置換されていてもよいC1-6アルキル、または 2)置換されていてもよいアリール; R6は 1)H、または 2)置換されていてもよいC1-6アルキル; mは0、1、2または3; nは0、1または2; oは1または2; pは1または2; で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項2】 XおよびYはそれぞれ独立して、 1)ハロゲン、 2)NO2、 3)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 4)C1-6アルコキシ、 5)C1-7アルカノイル、 6)CN、 7)カルボキシル、 8)C1-6アルキルチオ、 9)NR3R6、 10)a)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、b)ハロゲンで置
換されていてもよいC1-6アルコキシ、またはc)CN、で置換されていてもよい
フェニル、 11)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、 12)C1-6アルコキシカルボニルまたはホルミルで置換されていてもよいピ
ロリル、または 13)ピリジル、 Rはフェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルで、該フ
ェニル、ナフチル、ピリジル、ベンゾフリルまたはチアゾリルは下記基から選ば
れる基で置換されていてもよい: 1)ハロゲン、 2)OH、 3)CN、 4)a)ハロゲン、b)OR6、またはc)COR41、から選ばれる基で置換さ
れていてもよいC1-6アルキル、 5)a)ハロゲン、b)NR3R6、c)ピリジル、またはd)ピペリジニルから
選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)NO2、 7)NR3R6、 8)NHCOR41、 9)NHSO2R5、 10)COR42、 11)C(=NH)NH2、 12)CONHOH、 13)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルチオ、 14)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル、 15)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル、 16)a)C1-6アルキル、またはb)ハロゲンで置換されていてもよいC1-3
アルキレンジオキシ、 17)−C(=O)−(天然α−アミノ酸残基)、該天然α−アミノ酸はアスパ
ラギン酸、アラニン、フェニルアラニン、およびアスパラギンから選ばれ、該天
然α−アミノ酸残基はC1-6アルキルでエステル化されていてもよい、 18)a)C1-6アルコキシ、b)OR6、N(C1-6アルキル)2またはCOR42
で置換されていてもよいC1-6アルキル、c)CN、d)COR42、e)COOR5
で置換されていてもよいC2-7アルケニル、f)NR6R6、g)NO2、h)NHC
OR41、i)NHSO2R5、j)N(SO2R5)2、k)NHCONHR5、l)N(C
ONHR5)2、m)NHCSNHR5、またはn)C1-6アルキルで置換されていて
もよいピロリジニル、で置換されていてもよいフェニル、 19)CHOで置換されていてもよいフリル、 20)CHOで置換されていてもよいチエニル、 21)CHOおよびC1-6アルコキシカルボニルで置換されていてもよいピロ
リル、 21)C1-6アルキルで置換されていてもよいジヒドロオキサゾリル、 22)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル、 23)ベンゾチエニル、 24)ピリジル、 25)テトラゾリル、および 26)C1-6アルキルで置換されていてもよいチアゾリル; R1およびR2はそれぞれ独立して、 1)H、 2)ハロゲン、 3)OR3、 4)OCOR5、 5)NR3R6、 6)NR6COR41、 7)NHCSR41、 8)NHSO2R5、 9)N3、 10)COR42、または 11)フェニル; またはR1およびR2は互いに末端で結合してオキソを形成してもよい; R3は 1)水素原子、 2)a)OH、b)ハロゲンまたはC1-6アルコキシで置換されていてもよいフ
ェニル、c)カルボキシル、d)カルバモイル、e)NR6R6、f)C1-6アルコキ
シカルボニル、g)モルホリニル、h)ピリジル、i)チエニル、あるいはj)オキ
ソで置換されていてもよいピロリジニル、で置換されていてもよいC1-6アルキ
ル、 3)C3-6シクロアルキル、 4)ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、 5)C1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル、または 6)モルホリニル; R41は 1)a)NR6R6、b)カルボキシル、c)−CONRcRd(RcおよびRdはそ
れぞれ独立して、水素原子およびC1-6アルキルから選ばれる基、あるいはRcお
よびRdは互いに末端で結合して、それらが結合する隣接窒素原子と一緒になっ
て、3〜7員環を形成し、該3〜7員環は更に酸素、窒素およびイオウなどの1
〜3個のヘテロ原子を包含していてもよく、さらにC1-6アルキル、オキソ、水
酸基、C1-6アルコキシまたはNR6R6で置換されていてもよい)、d)C1-6アル
コキシカルボニルアミノ、e)C1-6アルキルスルホニルアミノ、f)C2-7アルカ
ノイルアミノ、またはg)ピリジル、で置換されていてもよいC1-6アルキル; 2)NR6R6またはフェニルで置換されていてもよいC1-6アルコキシ; 3)NR3R6; 4)a)カルボキシル、b)C1-6アルコキシカルボニル、またはc)NR6R6
で置換されていてもよいフェニル; 5)C3-6シクロアルキル; 6)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル; 7)ピリジル、 8)チエニル、 9)フリル、 10)フェノキシ、または 11)NRaRb; R42は、 1)H、 2)OH、 3)NR6R6またはフェニルで置換されていてもよいC1-6アルキル、 4)NR6R6で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 5)NR3R6、 6)NRaRb、または 7)C1-6アルキルで置換されていてもよいピリジル; R5は 1)COR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、または 2)アリール; R6は 1)水素原子、または 2)−N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよいC1-6アルキル、 である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 化学構造が下記式: 【化3】 式中、Aは=C(Z1)−、または=N−; XおよびYはそれぞれ独立して、 1)H、 2)ハロゲン、 3)NO2、 4)CN、 5)C1-6アルキルチオ、 6)NR3R6、または 7)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル; Z1は 1)H、 2)OH、 3)ハロゲン、 4)NR3R6、 5)NHCOR41、 6)a)カルボキシル、b)C1-6アルコキシカルボニル、またはc)フェニル
で置換されていてもよいC1-6アルコキシ、または 7)COR42; R1およびR2はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OR3、NR3R6、NHC
OR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル;あるいは R1およびR2は互いに末端で結合してオキソを形成; R71は、 1)H、 2)OH、 3)ハロゲン、 4)CN、 5)ハロゲン、OR6またはCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル
、 6)ハロゲン、NR3R6、ピリジル、またはピペリジニルで置換されていて
もよいC1-6アルコキシ、 7)NO2、 8)NR3R6、 9)NHCOR41、 10)NHSO2R5、 11)COR42、 12)C(=NH)NH2、 13)CONHOH、 14)C1-6アルキルチオ、 15)C1-6アルキルスルフィニル、 16)C1-6アルキルスルホニル、 17)a)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6
で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、またはe)CNで
置換されていてもよいフェニル、 18)CHOで置換されていてもよいチエニル、 19)CHOで置換されていてもよいフリル、 20)テトラゾリル、 21)ジヒドロオキサゾリル、 22)CHOで置換されていてもよいピロリル、 23)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル、あるいは 24)ベンゾチエニル; R72は、 1)水素原子、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)OR6またはCOR42で置換されていてもよいC1-6アルキル、または 5)NO2;または R71およびR72は互いに末端で結合してハロゲンで置換されていてもよいC1- 3 アルキレンジオキシを形成; mは0、1、または2、および nは0または1、 で示される、請求項2記載の化合物。 - 【請求項4】 Aが=CH−または=N−; XおよびYがそれぞれ独立して、 1)ハロゲン、 2)NO2、 3)NR3R6、あるいは 4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル; R1とR2の一方がHで、他方がH、OH、ハロゲン、NR3R6、NHCOR41 、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、またはフェニル;あるいは R1およびR2が互いに末端で結合してオキソを形成; R71が 1)H、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)COR42、 7)C1-6アルキルチオ、 8)a)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)OR6で
置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)CNから
選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、 9)CHOで置換されていてもよいチエニル、 10)CHOで置換されていてもよいフリル、 11)CHOで置換されていてもよいピロリル、または 12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリル; R72が水素原子;あるいは R71とR72が互いに末端で結合してハロゲンで置換されたC1-3アルキレンジ
オキシを形成; mが1、および nが1である、 請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 XおよびYがそれぞれ独立して、ハロゲン; R1とR2の一方がH、他方がH、OH、NR3R6、NHCOR41、NHCSR 41 、あるいはCOR42; R41が 1)a)NR6R6、b)カルボキシル、c)カルバモイル、d)C1-6アルキルで
置換されていてもよいピペラジニルカルボニル、e)C2-7アルカノイルアミノ、
およびf)ピリジルから選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、 2)C1-6アルコキシ、 3)NR3R6、 4)C3-6シクロアルキル、 5)ピリジル、 6)チエニル、 7)フリル、または 8)ピロリジニル; R42がNR3R6またはモルホリニル; R71が 1)ハロゲン、 2)CN、または 3)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、および R72が水素原子である、 請求項4記載の化合物。 - 【請求項6】 XおよびYがそれぞれ独立してハロゲン; R1とR2の一方がH、他方がOH、NHCOR41またはCOR42; R41がa)カルボキシル、カルバモイル、およびC1-6アルキルで置換されたピ
ペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
b)NH2、c)NH(C1-6アルキル)、d)ピリジル、あるいはe)ピロリジニル; R42がNH2、NH(C1-6アルキル)、またはモルホリニル; R71がハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;および R72が水素原子である、 請求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 化学構造が下記式: 【化4】 式中、Aは=CH−または=N−; Bは−S−、−SO−、−SO2−、−N(R3)−、−N(COR41)−、−N(
CSR41)−、または−N(SO2R5)−; XおよびYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1-6アルキル
; R71は 1)H、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)COR42、 7)C1-6アルキルチオ、 8)フェニル、 9)チエニル、 10)フリル、 11)ピロリル、または 12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、 該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)O
R6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、またはe)C
Nで置換されていてもよく、 さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、 で示される、請求項2記載の化合物。 - 【請求項8】 Bが−N(COR41)−; XとYがそれぞれ独立してハロゲン; R41が 1)a)NR6R6、b)カルバモイル、およびc)C1-6アルキルで置換されて
いてもよいピペラジニルカルボニルから選ばれる基で置換されていてもよいC1- 6 アルキル、 2)C1-6アルコキシ、または 3)NR3R6; R71が 1)ハロゲン、または 2)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシである、 請求項7記載の化合物。 - 【請求項9】 化学構造が下記式: 【化5】 式中、Aは=CH−または=N−; Bは−N(R3)−、−N(COR41)−、−N(CSR41)−、または−N(SO2
R5)−; XとYはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、NO2、またはC1-6アルキル; R71は 1)H、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)COR42、 7)C1-6アルキルチオ、 8)フェニル、 9)チエニル、 10)フリル、 11)ピロリル、および 12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルから選ばれる基であり、 該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)O
R6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)C
Nから選ばれる基で置換されていてもよく、 また該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、 で示される、請求項2記載の化合物。 - 【請求項10】 化学構造が下記式: 【化6】 式中、Aは=CH−、または=N−; XはHまたはハロゲン; Yは 1)ホルミルで置換されていてもよいピロリル、 2)a)CN、b)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、またはc
)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシで置換されていてもよいフェ
ニル、または 3)C1-6アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリル; R71は 1)H、 2)ハロゲン、 3)CN、 4)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキル、 5)ハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルコキシ、 6)COR42、 7)C1-6アルキルチオ、 8)フェニル、 9)チエニル、 10)フリル、 11)ピロリル、または 12)C1-6アルキルで置換されたイソキサゾリルであり、 該フェニルはa)COOR5で置換されたC2-7アルケニル、b)COR42、c)O
R6で置換されていてもよいC1-6アルキル、d)C1-6アルコキシ、およびe)C
Nから選ばれる基で置換されていてもよく、 さらに該チエニル、フリルおよびピロリルはCHOで置換されていてもよい、 で示される、請求項2記載の化合物。 - 【請求項11】 (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル
]−3−(3,5−ジクロロフェニル)−7−ヒドロキシ−1,3−ジアザビシクロ[
3.3.0]オクタン−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジ
クロロフェニル)−7−アセチルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オク
タン−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジ
クロロフェニル)−7−(3−カルバモイルプロピオニルアミノ)−1,3−ジアザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジ
クロロフェニル)−7−[3−(4−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)プロピ
オニルアミノ]−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン;
(5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−ニコチノイルアミノ−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン−2,4−ジオン; (5R,7S)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−(1−ピロリジニルカルボニルアミノ)−1,3−ジアザビシ
クロ[3.3.0]オクタン−2,4−ジオン; (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−カルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オクタン
−2,4−ジオン; (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−モルホリノカルボニル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタン−2,4−ジオン; (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−ジメチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]
オクタン−2,4−ジオン; (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−メチルカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.0]オ
クタン−2,4−ジオン;または (5R,7R)−5−[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−3−(3,5−ジク
ロロフェニル)−7−モルホリノカルバモイル−1,3−ジアザビシクロ[3.3.
0]オクタン−2,4−ジオン、 である、請求項1記載の化合物。 - 【請求項12】 式(II): 【化7】 式中、OGは水酸基、保護された水酸基、または樹脂担持水酸基、および他の記
号は請求項1の記載と同様である、 で示される化合物を閉環し、要すればその薬理学的に許容される塩に変換するこ
とを特徴とする、式(I): 【化8】 式中、記号は前記と同様である、 で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製法。 - 【請求項13】 式(III): 【化9】 式中、記号は請求項1の記載と同様である、 で示される化合物を式(IV): R−(K)O−L (IV) 式中、Lは脱離基、および他の記号は請求項1の記載と同様である、 で示される化合物と反応させ、要すれば得られた化合物を薬理学的に許容される
塩に変換することを特徴とする、式(I): 【化10】 式中、記号は請求項1の記載と同様である、 で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。 - 【請求項14】 式(V): 【化11】 式中、記号は請求項1の記載と同様である、 で示される化合物を式(VI): 【化12】 式中、Lは脱離基、および他の記号は請求項1の記載と同様である、 で示される化合物と反応させて;ついで 要すれば、得られた化合物を薬理学的に許容される塩に変換することを特徴とす
る、式(I): 【化13】 式中、記号は請求項1の記載と同様である、 で示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の製法。
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