CN107056681B - 一种托法替布中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种托法替布中间体化合物1‑苄基‑3‑甲基氨基‑4‑甲基哌啶双盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：(1)由结构式(V)所示的化合物经选择性脱保护合成结构式(VI)所示的化合物1‑苄基‑3‑氨基‑4‑甲基哌啶；(2)由结构式(VI)所示的化合物经伯胺单甲基化反应生成结构式(I)所示的目标化合物1‑苄基‑3‑甲基氨基‑4‑甲基哌啶双盐酸盐。该方法具有原料易得、路线新颖、副产物少、操作简便、收率高等特点。

Description

一种托法替布中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种托法替布中间体的制备方法，尤其涉及托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的制备方法。
背景技术
托法替布为美国辉瑞公司研发的一种新型口服非受体型酪氨酸蛋白激酶(JAK)抑制剂，其化学名称为3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，临床上用于治疗对甲氨蝶呤应答不充分或不能耐受的中度至严重活动性类风湿关节炎成年患者。
根据相关专利与文献报道，目前有多条可供选择的制备托法替布的路线，但生产上应用较广的合成路线如下图所示：
此条路线的起始原料(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺是以1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐为原料经过L-二对甲苯甲酰酒石酸(L-DTTA)或酒石酸化学拆分获得。因此1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐在托法替布的合成过程中非常重要，其制备方法的研究也具有重要的意义与应用价值。
目前，1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的制备方法主要有以下两种。第一种方法的合成路线如下图所示：
该路线选用四氢铝锂作为还原甲基化试剂，危险性大，反应条件比较苛刻，反应过程不容易控制，后处理繁琐，产物分离纯化困难且其催化氢化过程的副产物多，后处理除杂困难。
第二种方法的合成路线如下图所示：
该路线由起始原料合成1-苄基-4-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶的过程收率低、副产物多；烯键氧化成醇的过程中选择性低；与甲胺进行加成反应很容易生成消除副产物，不易分离纯化。
本领域技术人员应当理解的是，制备托法替布中间体的过程中，采用不同制备方法所得到的产物纯度、收率也各不相同。在药品的注册申报与药品生产过程中，制备方法的选择是至关重要的，因其关系到操作步骤是否简便，中间体是否易于纯化分离，副产物的形成，最终产物的质量等各方面问题，合适的制备方法能以最低的成本更好的满足产业化需求。
按照文献报道的路线制备托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐，会存在分离纯化困难、收率低等问题，且制备过程中需要柱层析来纯化产物，不利于工业化生产。
因此，迫切需要发展一种新的方法来合成1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐以满足生产需要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种合成1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案为：
一种托法替布中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)由结构式V所示的化合物经选择性脱保护合成结构式VI所示的化合物1-苄基-3-氨基-4-甲基哌啶：
(2)由结构式VI所示的化合物经伯胺单甲基化反应生成合成结构式I所示的目标化合物1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐：
作为所述制备方法的优选实施方式，在所述步骤(1)中，通过水合肼与所述结构式V所示的化合物在溶剂A中进行选择性脱保护生成所述结构式VI所示的化合物。
优选地，在所述步骤(1)中，反应温度为25～100℃，反应时间为1～12h，溶剂A选自乙醇、甲醇、异丙醇、DMF中的至少一种。
优选地，结构式(V)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1：1.0～5.0。
更优选地，在所述步骤(1)中，所述溶剂A为乙醇，所述反应温度为50～90℃，其中，结构式(V)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1：1.0～3.0。最优选地，在所述步骤(1)中，结构式(V)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1：1.2。具体反应式如下：
作为所述制备方法的优选实施方式，在所述步骤(2)中，在催化剂和还原剂存在的条件下，所述结构式VI所示的化合物与甲基化试剂在溶剂B中进行伯胺单甲基化反应生成结构式I所示的目标化合物；其中，甲基化试剂选自甲醛、多聚甲醛、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的至少一种；溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；催化剂选自甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；还原剂为NaBH4；酸为盐酸。
优选地，反应温度为25～90℃，反应时间为1～24h。
优选地，结构式VI所示的化合物与甲基化试剂的摩尔用量比为1:1.0～2.0；结构式VI所示的化合物与还原剂的摩尔用量比为1:1.0～3.0；结构式VI所示的化合物与催化剂的摩尔用量比为1:1.0～2.0。
更优选地，在所述步骤(2)中，所述甲基化试剂为多聚甲醛，所述催化剂为甲醇钠，所述溶剂B为甲醇，所述反应温度为40～70℃，其中，所述结构式VI所示的化合物、多聚甲醛、甲酸钠、NaBH4的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.4:1.4～1.6。最优选地，在所述步骤(2)中，所述结构式VI所示的化合物、多聚甲醛、甲酸钠、NaBH4的摩尔比为1:1.05:1.2:1.5；所述氨基单甲基化反应中的亚胺化步骤中，所述溶剂为甲醇；所述氨基单甲基化反应中的盐化步骤中，所述溶剂为异丙醇。具体反应式如下：
作为所述制备方法的优选实施方式，所述结构式V所示的化合物通过以下步骤制得：
(11)结构式Ⅱ所示的化合物经催化氢化生成结构式Ⅲ所示的化合物；
(12)结构式Ⅲ所示的化合物与邻苯二甲酸酐在溶剂C中反应，得到结构式(Ⅳ)所示的化合物；
(13)在结构式Ⅳ所示的化合物的基础上对仲胺进行苄基保护，得到结构式Ⅴ所示的化合物。
作为所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(11)中，催化氢化的体系压力为4～8Mpa，反应温度为25～90℃。
优选地，催化氢化使用的催化剂为Pd/C，辅助催化用酸选自甲酸、乙酸、盐酸中的至少一种；溶剂选自甲醇、乙醇中的至少一种。
更优选地，在所述步骤(11)中，所述金属催化剂为10％Pd/C(湿)，所述酸为盐酸，所述溶剂为甲醇，所述反应温度为45-55℃，所述，体系压力为4～8MPa，其中，对于每1mol的结构式II所示的化合物，10％Pd/C(湿)为100～120g，盐酸为25～40mL。最优选地，在所述步骤(11)中，对于每1mol的结构式II所示的化合物，10％Pd/C(湿)为108g，盐酸为30mL，所述反应温度为50℃，体系压力为5MPa。具体反应式如下：
作为所述制备方法的优选实施方式，在所述步骤(12)中，反应温度为60～150℃，反应时间为1h～12h；溶剂C选自乙酸、DMF、甲酸、甲醇、乙醇中的至少一种。
优选地，所述结构式Ⅲ所示的化合物和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1.0～2.0。
更优选地，在所述步骤(12)中，所述结构式III所示的化合物和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1～1.2，所述溶剂为乙酸，所述温度为118～125℃。最优选地，在所述步骤(12)中，所述结构式III所示的化合物和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1.05。具体反应式如下：
作为所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(13)中，在碱存在的条件下，结构式IV所示的化合物与苄溴在溶剂D中反应生成结构式V所示的化合物；其中，反应温度为25～90℃，反应时间为2h～24h；溶剂D选自乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷等，所用碱选自氢化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种；
优选地，结构式IV所示的化合物与苄溴的摩尔用量比为1:1.0～2.0；结构式Ⅳ所示的化合物与碱的摩尔用量比为1:1.0～3.0。
更优选地，在所述步骤(13)中，所述碱为三乙胺，所述溶剂为乙腈，所述反应温度为25～40℃，其中，结构式IV所示的化合物、苄溴和三乙胺的摩尔比为1:1～1.2:1～2。最优选地，在所述步骤(13)中，结构式IV所示的化合物、苄溴和三乙胺的摩尔比为：1:1.01:1.5。具体反应式如下：
作为所述制备方法的优选实施方式，所述托法替布中间体采用下图所示的步骤制得：
另一方面，本发明还提供了一种如结构式V所示的托法替布中间体：
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下有益效果：
1、本发明所述的合成托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的方法具有原料易得、路线新颖、副产物少、操作简便、收率高等特点。
2、本发明所述的合成托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的方法，以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料，直接进行催化氢化，可避免了其他副产物的生成，收率高；采用了邻苯二甲酸酐作为氨基保护基，且水合肼脱保护基的方式，选择性高，副产物少，便于纯化分离。总体来说，本发明所述的路线收率高、副产物少、产物易于纯化，为托法替布关键中间体(如结构式I所示)的制备提供了新的思路。
附图说明：
图1为本发明所述的托法替布中间体1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐的代表性的合成方法的示意图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
制备实施例1：化合物III的制备
设置实验组1～5分别制备化合物III，所述方法为：将化合物II、酸、100mL溶剂、10％Pd/C(湿)置于氢化釜中，于4～8MPa氢压下45～55℃反应16～24h，至不吸氢为止，TLC检验原料反应完全。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后，加乙酸乙酯(50mL)溶解，用5％氢氧化钠水溶液调PH至12，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物III。实验组1～5的区别及实验结果如下表1所示：
表1
化合物III的表征数据：1H-NMR(DMSO,300MHz)δ:0.89(d,J＝6.3Hz,3H,CH 3CH)；1.23～1.26(m,2H,CHCH 2CH2)；1.66～1.72(m,1H,CH3CH)；2.42～2.44(m,1H,CHCH2NH)；2.52～2.60(m,2H,CH2CH 2NH)；2.68～2.72(m,1H,CHCH aHbNH)；2.92～2.96(m,1H,CHCHa H bNH)；3.45～3.49(m,1H,CHCH2NH)；3.53～3.58(m,1H,CHNH2)；6.98(d,J＝8.4Hz,2H,NH2)。MS(m/z):115([M+H]+)。
制备实施例2：化合物IV的制备
设置实验组1～6分别制备化合物III，所述方法为：向反应瓶中加入化合物III、邻苯二甲酸酐、40mL溶剂，搅拌条件下，在60～150℃下反应1～12h，降至室温，加入氯化氢饱和的乙醇溶液40mL，搅拌1h至固体析出，继续搅拌5h，0℃静置过夜至固体析出完全，过滤，滤饼加入到二氯甲烷(50mL)和水(20mL)的混合溶液中，以饱和碳酸钠水溶液调pH至9-10，萃取收集有机相，水相以二氯甲烷萃取2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物IV。实验组1～6的区别及实验结果如下表2所示：
表2
化合物IV的表征数据：1H-NMR(DMSO,300MHz)δ:0.92～0.94(m,2H,CH 2aHbCH)；0.99～1.02(m,1H,CH2a H bCH)；1.21～1.24(m,2H,CHCH 2CH2)；1.64～1.70(m,1H,CH3CH)；2.41～2.44(m,1H,CHCH2NH)；2.53～2.58(m,2H,CH2CH 2NH)；2.68～2.70(m,1H,CHCH aHbNH)；2.71～2.75(m,1H,CHCHa H bNH)；3.41～3.46(m,1H,CHCH2NH)；3.59～3.62(m,1H,CHN)；7.23～7.32(m,2H,Ar-H)；7.62～7.70(m,2H,Ar-H)。MS(m/z):245([M+H]+)。
制备实施例3：化合物V的制备
设置实验组1～6分别制备化合物V，所述方法为：向反应瓶中加入化合物IV、60mL溶剂、碱，冰浴下滴加溴苄的前述溶剂的溶液(25mL)，滴毕升至室温～80℃反应2h，减压浓缩蒸除溶剂，加入水(50mL)、二氯甲烷(100mL),搅拌10min，分层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物V。实验组1～6的区别及实验结果如下表3所示：
表3
化合物V的表征数据：1H-NMR(DMSO,300MHz)δ:1.02(m,3H,CH 3CH)；1.25～1.29(m,2H,CHCH 2CH2)；1.66～1.71(m,1H,CH3CH)；2.43～2.46(m,1H,CHCH2NH)；2.55～2.59(m,2H,CH2CH 2NH)；2.69～2.71(m,1H,CHCH aHbNH)；2.73～2.76(m,1H,CHCHa H bNH)；3.42～3.48(m,1H,CHCH2NH)；3.50～3.53(m,1H,CHN)；3.58～3.60(s,2H,Ar-CH2)；7.21～7.34(m,7H,Ar-H)；7.65～7.71(m,2H,Ar-H)。MS(m/z):386([M+H]+)。
制备实施例4：化合物VI的制备
设置实验组1～6分别制备化合物VI，所述方法为：将化合物V溶于溶剂(60mL)与水合肼的混合溶液中，回流条件下反应1～12h，降至室温，加入水50mL，搅拌1h有固体出现，过滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)的混合溶液，搅拌30min，分层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物VI。实验组1～6的区别及实验结果如下表4所示：
表4
化合物VI的表征数据：1H-NMR(DMSO,300MHz)δ:0.93～0.95(m,2H,CH 2aHbCH)；1.01～1.03(m,1H,CH2a H bCH)；1.24～1.29(m,2H,CHCH 2CH2)；1.63～1.70(m,1H,CH3CH)；2.44～2.48(m,1H,CHCH2NH)；2.53～2.58(m,2H,CH2CH 2NH)；2.65～2.68(m,1H,CHCH aHbNH)；2.89～2.93(m,1H,CHCHa H bNH)；3.41～3.47(m,1H,CHCH2NH)；3.52～3.55(m,1H,CHN)；3.60～3.62(s,2H,Ar-CH2)；7.21～7.34(m,5H,Ar-H)。MS(m/z):205([M+H]+)。
实施例1：化合物I的制备
设置实验组1～6分别制备化合物I，所述方法为：将化合物VI溶于溶剂20mL中，加入甲基化试剂、碱，25～90℃搅拌4～15h，冷却至0℃，加入硼氢化钠，室温下继续搅拌1～3h，冰浴条件下，加水淬灭,抽滤，滤液减压浓缩。剩余淡黄色油状物溶于异丙醇中，持续通入氯化氢气体，50℃反应2h，冷却至0℃搅拌2h，析出固体，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I。实验组1～6的区别及实验结果如下表5所示：
表5
化合物I的表征数据：1H-NMR(DMSO,300MHz)δ:0.92(d,J＝6.0Hz,3H,CH 3CH)；1.10～1.28(m,2H,CHCH 2CH2)；1.54～1.58(m,1H,CH3CH)；1.59～1.77(m,2H,CH2CH 2N)；1.98～2.04(m,2H,CHCHa H bN)；2.22～2.24(s,3H,CH 3NH)；2.50～2.52(s,1H,NH)；2.64～2.69(m,2H,CHCH aHbN)；3.02～3.06(m,1H,NHCH)；3.35～3.60(m,2H,PhCH 2)；7.25～7.36(m,5H,Ar-H)。MS(m/z):219([M+H]+)。
实施例2：化合物I的制备
(1)化合物III的制备：将0.1mol化合物II、3.0mL盐酸、100mL甲醇、10.8g 10％Pd/C(湿)置于氢化釜中，于5MPa氢压下50℃反应20h，至不吸氢为止，TLC检验原料反应完全。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后，加乙酸乙酯(50mL)溶解，用5％氢氧化钠水溶液调PH至12，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物III。化合物III的产率为95.6％
(2)化合物IV的制备：向反应瓶中加入87.6mmol化合物III、92.0mmol邻苯二甲酸酐、40mL乙酸，搅拌条件下，在118℃下反应2h，降至室温，加入氯化氢饱和的乙醇溶液40mL，搅拌1h至固体析出，继续搅拌5h，0℃静置过夜至固体析出完全，过滤，滤饼加入到二氯甲烷(50mL)和水(20mL)的混合溶液中，以饱和碳酸钠水溶液调pH至9-10，萃取收集有机相，水相以二氯甲烷萃取2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物IV。化合物IV的产率为81.8％。
(3)化合物V的制备：向反应瓶中加入61.4mmol化合物IV、60mL乙腈、92.1mmol三乙胺，冰浴下滴加62.0mmol溴苄的乙腈溶液(25mL)，滴毕升至室温反应2h，减压浓缩蒸除溶剂，加入水(50mL)、二氯甲烷(100mL),搅拌10min，分层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物V。化合物V的产率为90.9％。
(4)化合物VI的制备：将38.9mmol化合物V溶于乙醇(60mL)与46.7mmol水合肼的混合溶液中，回流条件下反应5h，降至室温，加入水50mL，搅拌1h有固体出现，过滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)的混合溶液，搅拌30min，分层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物VI。化合物VI的产率为84.3％。
(5)化合物I的制备：将24.5mmol化合物VI溶于甲醇20mL中，加入25.7mmol多聚甲醛、29.4mmol甲醇钠，60℃搅拌6h，冷却至0℃，加入36.7mmol硼氢化钠，室温下继续搅拌2h，冰浴条件下，加水淬灭,抽滤，滤液减压浓缩。剩余淡黄色油状物溶于异丙醇中，持续通入氯化氢气体，50℃反应2h，冷却至0℃搅拌2h，析出固体，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I。化合物I的产率为85.5％。
实施例3：化合物I的制备
(1)化合物III的制备：将0.1mol化合物II、4.0mL盐酸、100mL甲醇、12.0g 10％Pd/C(湿)置于氢化釜中，于8MPa氢压下55℃反应16h，至不吸氢为止，TLC检验原料反应完全。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后，加乙酸乙酯(50mL)溶解，用5％氢氧化钠水溶液调PH至12，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物III。化合物III的产率为96.2％
(2)化合物IV的制备：向反应瓶中加入87.6mmol化合物III、96.4mmol邻苯二甲酸酐、40mL甲酸，搅拌条件下，在101℃下反应3h，降至室温，加入氯化氢饱和的乙醇溶液40mL，搅拌1h至固体析出，继续搅拌5h，0℃静置过夜至固体析出完全，过滤，滤饼加入到二氯甲烷(50mL)和水(20mL)的混合溶液中，以饱和碳酸钠水溶液调pH至9-10，萃取收集有机相，水相以二氯甲烷萃取2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物IV。化合物IV的产率为81.5％。
(3)化合物V的制备：向反应瓶中加入61.4mmol化合物IV、60mL三氯甲烷、70mmol氢氧化钠，冰浴下滴加62.0mmol溴苄的乙腈溶液(25mL)，滴毕升至60℃反应2h，减压浓缩蒸除溶剂，加入水(50mL)、二氯甲烷(100mL),搅拌10min，分层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物V。化合物V的产率为90.1％。
(4)化合物VI的制备：将38.9mmol化合物V溶于甲醇(60mL)与42.8mmol水合肼的混合溶液中，65℃下反应6h，降至室温，加入水50mL，搅拌1h有固体出现，过滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)的混合溶液，搅拌30min，分层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物VI。化合物VI的产率为83.6％。
(5)化合物I的制备：将24.5mmol化合物VI溶于甲醇20mL中，加入29.4mmol多聚甲醛、34.3mmol甲醇钠，40℃搅拌9h，冷却至0℃，加入39.2mmol硼氢化钠，室温下继续搅拌2h，冰浴条件下，加水淬灭,抽滤，滤液减压浓缩。剩余淡黄色油状物溶于异丙醇中，持续通入氯化氢气体，50℃反应2h，冷却至0℃搅拌2h，析出固体，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I。化合物I的产率为82.9％。
实施例4：化合物I的制备
(1)化合物III的制备：将0.1mol化合物II、3.0mL乙酸、100mL乙醇、11.0g 10％Pd/C(湿)置于氢化釜中，于6MPa氢压下50℃反应20h，至不吸氢为止，TLC检验原料反应完全。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后，加乙酸乙酯(50mL)溶解，用5％氢氧化钠水溶液调PH至12，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物III。化合物III的产率为89.1％
(2)化合物IV的制备：向反应瓶中加入87.6mmol化合物III、87.6mmol邻苯二甲酸酐、40mL乙酸，搅拌条件下，在125℃下反应2h，降至室温，加入氯化氢饱和的乙醇溶液40mL，搅拌1h至固体析出，继续搅拌5h，0℃静置过夜至固体析出完全，过滤，滤饼加入到二氯甲烷(50mL)和水(20mL)的混合溶液中，以饱和碳酸钠水溶液调pH至9-10，萃取收集有机相，水相以二氯甲烷萃取2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物IV。化合物IV的产率为79.5％。
(3)化合物V的制备：向反应瓶中加入61.4mmol化合物IV、60mL乙腈、67.5mmol三乙胺，冰浴下滴加73.7mmol溴苄的乙腈溶液(25mL)，滴毕升至80℃反应1h，减压浓缩蒸除溶剂，加入水(50mL)、二氯甲烷(100mL),搅拌10min，分层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物V。化合物V的产率为87.5％。
(4)化合物VI的制备：将38.9mmol化合物V溶于乙醇(60mL)与77.8mmol水合肼的混合溶液中，50℃下反应7h，降至室温，加入水50mL，搅拌1h有固体出现，过滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)和水(50mL)的混合溶液，搅拌30min，分层，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤2次(50mL×2)，无水硫酸钠干燥6h，过滤，减压浓缩得化合物VI。化合物VI的产率为81.7％。
(5)化合物I的制备：将24.5mmol化合物VI溶于异丙醇20mL中，加入16mmol硫酸二甲酯、29.4mmol甲醇钠，83℃搅拌6h，冷却至0℃，加入36.7mmol硼氢化钠，室温下继续搅拌2h，冰浴条件下，加水淬灭,抽滤，滤液减压浓缩。剩余淡黄色油状物溶于异丙醇中，持续通入氯化氢气体，50℃反应2h，冷却至0℃搅拌2h，析出固体，滤饼用异丙醇洗涤，真空干燥，得化合物I。化合物I的产率为83.4％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (13)

1.一种托法替布中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)由结构式(V)所示的化合物经选择性脱保护合成结构式(VI)所示的化合物1-苄基-3-氨基-4-甲基哌啶：
(2)由结构式(VI)所示的化合物经伯胺单甲基化反应生成结构式(I)所示的目标化合物1-苄基-3-甲基氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐：
其中，所述结构式(V)所示的化合物通过以下步骤制得：
(11)结构式(Ⅱ)所示的化合物经催化氢化生成结构式(Ⅲ)所示的化合物：
(12)结构式(Ⅲ)所示的化合物与邻苯二甲酸酐在溶剂C中反应，得到结构式(Ⅳ)所示的化合物：
溶剂C为乙酸、DMF、甲酸、甲醇、乙醇中的至少一种；
(13)在结构式(Ⅳ)所示的化合物的基础上对仲胺进行苄基保护，得到结构式(Ⅴ)所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，通过水合肼与所述结构式(V)所示的化合物在溶剂A中进行选择性脱保护生成所述结构式(VI)所示的化合物，溶剂A选自乙醇、甲醇、异丙醇、DMF中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，反应温度为25～100℃，反应时间为1～12h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，结构式(V)所示的化合物与水合肼的摩尔比为1：1.0～5.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，在催化剂和还原剂存在的条件下，所述结构式(VI)所示的化合物与甲基化试剂在溶剂B中进行伯胺单甲基化反应生成结构式(I)所示的目标化合物；
其中，甲基化试剂选自甲醛、多聚甲醛、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的至少一种；溶剂B选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；催化剂选自甲醇钠、乙醇钠中的至少一种；还原剂为NaBH4。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，反应温度为25～90℃，反应时间为1～24h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，结构式(VI)所示的化合物与甲基化试剂的摩尔用量比为1:1.0～2.0；
结构式(VI)所示的化合物与还原剂的摩尔用量比为1:1.0～3.0；
结构式(VI)所示的化合物与催化剂的摩尔用量比为1:1.0～2.0。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(11)中，催化氢化的体系压力为4～8Mpa，反应温度为25～90℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(11)中，催化氢化使用的催化剂为Pd/C，辅助催化用酸为甲酸、乙酸、盐酸中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(12)中，反应温度为60～150℃，反应时间为1h～12h。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(12)中，结构式(Ⅲ)所示的化合物与邻苯二甲酸酐的摩尔用量比为1:1.0～2.0。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(13)中，在碱存在的条件下，结构式(Ⅳ)所示的化合物与苄溴在溶剂D中反应生成结构式(Ⅴ)所示的化合物；
其中，反应温度为25～90℃，反应时间为2h～24h；溶剂D为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷，所用碱为氢化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(13)中，结构式(Ⅳ)所示的化合物与苄溴的摩尔用量比为1:1.0～2.0；
结构式(Ⅳ)所示的化合物与碱的摩尔用量比为1:1.0～3.0。
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