JP6368794B2 - （３ｒ，４ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの改良された調製方法 - Google Patents

（３ｒ，４ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの改良された調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6368794B2
JP6368794B2 JP2016557204A JP2016557204A JP6368794B2 JP 6368794 B2 JP6368794 B2 JP 6368794B2 JP 2016557204 A JP2016557204 A JP 2016557204A JP 2016557204 A JP2016557204 A JP 2016557204A JP 6368794 B2 JP6368794 B2 JP 6368794B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
formula
compound
benzyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2016557204A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2017503007A (ja
Inventor
サテ，ダナンジャイ．ジー．
ダス，アリジット
スバース パティル，ヨ—ゲシュ
スバース パティル，ヨ―ゲシュ
エル． ボンデ，ニーレシュ
エル． ボンデ，ニーレシュ
サンパット ケカン，アンクシ
サンパット ケカン，アンクシ
Original Assignee
ユニケム ラボラトリーズ リミテッド
ユニケム ラボラトリーズ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニケム ラボラトリーズ リミテッド, ユニケム ラボラトリーズ リミテッド filed Critical ユニケム ラボラトリーズ リミテッド
Publication of JP2017503007A publication Critical patent/JP2017503007A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6368794B2 publication Critical patent/JP6368794B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/98—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Description

本発明は、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリルを合成するための主要な出発物質である（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの効率的で改良された調製方法を提供する。
３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリル，２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩は、下記式Ｉとして記載され、国際公開第０２／０９６９０９号公報、米国特許第７３０１０２３号公報に開示されている。米国ＦＤＡはこの化合物を関節リウマチ用に承認した。
Figure 0006368794
国際公開第０２／０９６９０９号公報（スキーム１）に記載された３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリルの主要な調製段階は、以下の工程を含む：
（ｉ）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸エステル（Di-p-toluoyl-L-tartarate）を用い、ラセミ体（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンを（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンに分割する工程；
（ｉｉ）４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンと縮合させて、（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを得る工程；及び
（ｉｉｉ）（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンを脱ベンジル化し、次いでシアノ酢酸誘導体と縮合させて、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリル（式Ｉ）を得る工程、（スキーム−１）。
Figure 0006368794
式Ｉの調製のための最も重要な部分は、非常に時間のかかる合成であり、また非常に高価な試薬を必要とするため、（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの合成である。ラセミ体（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンから（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンへの合成と分割に関しては、数種類の方法が文献に報告されている。
国際公開第２００７／０１２９５３号公報には、１−ベンジル−３−メトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ピリジニウムブロミドを調製し、ルテニウム及びイリジウム系キラル触媒の混合物を用い、水素化条件下で不斉還元することにより、シス異性体８４％で、６８％ｅｅの（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンが提供されることが開示されている。
前記特許には、スキーム−２に記載されるように、部分的還元により同じ中間体を調製し、次いで不斉還元の手法を用いることにより、高度に濃縮されたピペリジン誘導体を得ることが更に開示されている。
Figure 0006368794
いずれの手法もキラル触媒の使用量が非常に多く、商業的な使用を高価で困難なものとしている。更に、当該方法は非常に高い圧力を必要とするため、危険であり、費用がかかり、スケールアップに好ましくない。
国際公開第２０１０／１２３９１９号公報には、以下の工程を含む、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの更なる調製方法が提示されている：
（ｉ）カリウムｔ−ブトキシドの存在下、テトラヒドロフラン中で、３−アミノ−４−メチルピリジンのアミノ基を炭酸ジメチルにより保護する工程；
（ｉｉ）臭化ベンジルを用い、トルエン中で、ピリジン構造の窒素を四級化する工程；
（ｉｉｉ）水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール中で、四級化されたピリジン構造を部分的に還元して、１，２，５，６−テトラヒドロピリジンを製造する工程；
（ｉｖ）メタノール中、白金酸化物を用いて還元し、ピペリジン誘導体を生成させ、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製する工程；及び
（ｖ）水素化アルミニウムリチウムと更に反応させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミンを得る工程。
当該方法にはいくつかの欠点がある。方法全体の収率が非常に低く、即ち約４０％である。当該方法では、２つの段階でカラムクロマトグラフィーを使用する。公知の発火性試薬である水素化アルミニウムリチウムは、その製造過程で安全性リスクの原因となる。最後に、白金酸化物は水素の存在下で爆発性が高い。白金酸化物は非常に高価な試薬であるため、プラントスケールでの使用を妨げる。全体として、当該方法は費用がかかり、商業規模の実施用としてはそれ程安全ではなく、厳密な技術を必要とする。
国際公開第２０１０／１２３９１９号公報には、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンを調製するための追加的な操作が更に示されており、その合成操作をスキーム−３に要約する。
Figure 0006368794
当該方法には、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチルを脱ベンジル化及び四級化し、次いで得られた３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル誘導体を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルにより保護する方法が含まれる。水素化ナトリウムを用いてメチレン性プロトンを除去することにより、保護されたピペリジン誘導体をメチル化し、更にヨードメタンと反応させる。次の段階では、酸性媒質中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護を実施し、得られた４−メチルピペリジン−３−オンをベンジル化し、次いでメチルアミンとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元的にアミノ化し、所望の生成物（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンを提供する。
全体の変換には、非常に複雑な出発物質からの５段階が含まれる。当該方法には、様々な段階で保護と脱保護が含まれる。水素化ナトリウム、流涙性の（lacrimatic）臭化ベンジル及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のコストが高く、安全ではない試薬の使用は、その商業規模の生産を制限する。当該方法には、３つの段階でカラムクロマトグラフィーを使用することに関する大きな欠点がある。更に、当該方法は、製造される中間体と標的分子の純度については記載されていない。また、当該方法について記載された全体収率は、非常に低く、即ち１３．６モルパーセントである。
米国特許第６６２７７５４号公報には、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用い、密封管中で、１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オンから（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンを合成することについて、国際公開第２０１０／１２３９１９号公報で考察されたものと類似した還元的アミノ化経路が提示されている。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムは非常に感湿な発火性試薬である。密封管反応では大規模な実施は困難である。
先行技術に教示された方法はいくつかの欠点があり、即ち、高価であり、プラントレベルでのスケールアップに適さず、エネルギー集約的で、困難であり、収率が低く、腐食性酸の使用を余儀なくされ、腐食反応の時間がより長く、ユーザーフレンドリーではない。先行技術の欠点と非常に複雑な方法論が適用されることを考慮すると、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの調製に関しては、単純で、エネルギーの節約となり、財政的により安価でプラントに適した方法であり、環境に優しい、式Ｉを合成するための（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン-3−イル)-メチルアミンの調製方法であって、吸湿性で発火性の薬品を使用しなくても良好な収率が得られる方法が急務となっている。
本発明の主な目的は、全収率がより良好な、改良され且つ効率的な（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの調製方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、対費用効果が高く、環境に優しく、またエネルギーの節約となる、（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの調製方法を提供することにある。
本発明の更に別の目的は、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリル，２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩（式Ｉ）を調製するための、（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの合成方法を提供することにある。
本発明の第一の態様によれば、改良された効率的な式ＩＩの（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの調製方法が提供される。
本発明の別の態様は、以下の工程を含むスキーム−４に示されるような、式ＩＩａの化合物の調製方法を提供することである：
（ｉ）アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物又は酸塩化物を用い、３−アミノ−４−メチルピリジン（式ＩＩＩ）をＮ−アシル化し、式ＩＶａを得る工程；
（ｉｉ）ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＩＶａのピリジン構造の窒素を四級化し、式Ｖａを得る工程；
（ｉｉｉ）還元剤又は任意の水素化ホウ素剤の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中、周囲温度にて、四級化され所望により単離された式Ｖａのピリジン構造を部分的に還元し、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程；
（ｉｖ）酸又は酸混合物の存在下、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を加水分解し、周囲温度にて、式ＶＩＩａを得る工程；
（ｖ）メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩａを還元的にアミノ化し、次いで任意の還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素誘導体を用いて還元し、周囲温度にて、式ＶＩＩＩａの化合物を製造する工程；及び
（ｖｉ）任意の分割剤（resoluting agent）の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩＩａの化合物を更に分割し、式ＩＩａの化合物を製造する工程。
Figure 0006368794
 式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、置換アリールを表し、Ｒ’は、アリール又は置換アリール基を表す。
先行技術である国際公開第２０１０／１２３９１９号公報では、異なる種類の化合物の反応体を使用している。その２つの合成ルート（ＲＯＳ）は異なっている。国際公開第２０１０／１２３９１９号公報では、第一段階で無水物の使用を想定していない。本発明の反応で形成された中間体は、先行技術の場合とは異なり、側鎖にメチルを有する。本発明では、異なった種類の反応体を最初に使用すると異なった種類の中間体が製造する。加水分解工程と還元的アミノ化工程、及び形成された中間体は、本発明のＲＯＳに特有である。これらは先行技術には存在しない。水素化アルミニウムリチウムは国際公開第２０１０／１２３９１９号公報においては必須であるが、本発明では存在しない。本発明の進歩性は、国際公開第２０１０／１２３９１９号公報の場合と比べ、驚く程に短縮された様々な反応工程の持続時間にある。式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造の調製は、国際公開第２０１０／１２３９１９号公報で必要とされる時間の３０％で完了させることができる。
本発明の更に別の態様は、以下の工程を含む、スキーム５に示されるような、式（ＩＩ）の（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの調製方法を提供することである：
（ｉ）塩化アセチル又は無水酢酸を用い、３−アミノ−４−メチルピリジンをＮ−アシル化して式ＩＶ得る工程；
（ｉｉ）塩化ベンジルを用い、トルエンの存在下、式ＩＶのピリジン構造の窒素を四級化して式Ｖを得る工程；
（ｉｉｉ）水素化ホウ素ナトリウムの存在下、メタノール又は水中、四級化され所望により単離された式Ｖのピリジン構造を部分的に還元し、周囲温度にて、式ＶＩの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程；
（ｉｖ）塩酸と酢酸の混合物存在下、式Ｖの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を加水分解して、周囲温度にて、式ＶＩＩを得る工程；
（ｖ）チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドの存在下、メチルアミン中で、式ＶＩＩを還元的にアミノ化し、次いで水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、周囲温度にて、式ＶＩＩＩの１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンを得る工程；及び
（ｖｉ）ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸又はジトルオイル−Ｌ−酒石酸等の分割剤の存在下、メタノール及び／又は水の混合物中で、式ＶＩＩＩの化合物を更に分割して、式ＩＩの（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンを製造する工程。
Figure 0006368794
試薬：（ｉ）塩化アセチル、酢酸、室温；（ｉｉ）塩化ベンジル、トルエン、１１０℃；（ｉｉｉ）水素化ホウ素ナトリウム、メタノール、０℃〜５℃、又は水素化ホウ素ナトリウム、水、０℃〜５℃；（ｉｖ）ＨＣｌ、ＡｃＯＨ、８０℃〜８５℃；（ｖ）チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド、メチルアミンメタノール溶液、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、０℃〜５℃；（ｖｉ）ジトルオイル−Ｌ−酒石酸、ＭｅＯＨ−水（１：１）
本発明は、以下の工程を含む、改良された効率的な式（ＩＩａ）の化合物の調製方法に関する：
（ｉ）アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物又は酸塩化物を用いて３−アミノ−４−メチルピリジン（式ＩＩＩ）をＮ−アシル化し、式ＩＶａを得る工程；
（ｉｉ）ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒中で、式ＩＶａのピリジン構造の窒素を四級化し、式Ｖａを得る工程；
（ｉｉｉ）還元剤又は任意の水素化ホウ素剤の存在下、有機溶媒中、周囲温度にて、四級化された式Ｖａのピリジン構造を部分的に還元し、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程；
（ｉｖ）酸又は酸混合物の存在下、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を加水分解し、周囲温度にて、式ＶＩＩａを得る工程；
（ｖ）メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩａを還元的にアミノ化し、次いで任意の還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素誘導体を用いて還元し、周囲温度にて、式ＶＩＩＩａの化合物を製造する工程；及び
（ｖｉ）任意の分割剤の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩＩａの化合物を更に分割し、式ＩＩａの化合物を製造する工程。
炭素数１の酸無水物は酢酸の無水物、即ち無水酢酸である。炭素数２の酸無水物はプロパン酸の無水物である。本発明では、炭素数１〜１０の酸の無水物を使用してもよい。炭素数１〜１０の酸塩化物は、ギ酸からデカン酸の酸塩化物、アリール酸塩化物、又は炭素原子数１０以下の置換酸塩化物であると解釈される。炭素数１〜５のアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール及びペンタノールであると解釈される。全収率がより良好であるとは、分割前の中間体である１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンを合成する全収率が５０％を超えることと解釈される。
四級化（quarternization）及び四級化（quaternization）なる用語は互換的に使用され、三級窒素への結合に関し同じ意味を有する。「改良された効率的な」という用語は、供給量のコストが低く、関連操作が単純であり、プラントレベルの拡張性が良好であることに加え、収率がより高く、エネルギー集約性が低く、反応の持続時間がより短いという点から解釈される。ピリジン構造とは、置換基を有するか又は有さない分子構造中のピリジン環部分を意味する。周囲温度とは０℃〜３０℃の温度であると解釈される。ＲＴは室温である。塩化メチレン及び二塩化メチレン、即ちＭＤＣなる用語は互換的に使用される。本発明の進歩性は以下の工程にある（スキーム−６）：
（ｉ）アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物又は酸塩化物を用いて３−アミノ−４−メチルピリジン（式ＩＩＩ）をＮ−アシル化し、式ＩＶａを得る工程。先行技術では、この段階でのアセチル化反応は存在しない。先行技術には、炭酸ジメチルを使用し、この初期段階における反応体が異なるために、異なる特性を示す異なる種類の化合物に属する構造的に異なる中間体が形成されることが教示されている。
（ｉｉ）ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒中で、式ＩＶａのピリジン構造の窒素を四級化し、式Ｖａを得る工程；
（ｉｉｉ）還元剤又は任意の水素化ホウ素剤の存在下、有機溶媒中、周囲温度にて、四級化され所望により単離された式Ｖａのピリジン構造を部分的に還元し、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程；
（ｉｖ）酸又は酸混合物の存在下、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を加水分解し、周囲温度にて、式ＶＩＩａを得る工程；及び
（ｖ）メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩａを還元的にアミノ化し、次いで任意の還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素誘導体を用いて還元し、周囲温度にて、式ＶＩＩＩａの化合物を製造する工程。
Figure 0006368794
式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール、置換アリールを表し、Ｒ’は、アリール又は置換アリール基を表す。
アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物を用いる３−アミノ−４−メチルピリジン（式ＩＩＩ）のＮ−アシル化には、炭素数１〜１０の無水物、無水酢酸、より好ましくは無水酢酸が含まれる。
アルキル、アリール若しくは置換アリール酸塩化物を用いる３−アミノ−４−メチルピリジン（式ＩＩＩ）のＮ−アシル化には、炭素数１〜１０の酸塩化物、塩化アセチル、塩化ベンゾイル等が含まれ、より好ましくは塩化アセチルが含まれる。Ｎ−アシル化により式（ＩＶａ）の化合物及びその塩が形成される。
Figure 0006368794
式中、Ｒは炭素数１〜１０のアルキル、アリール又は置換アリールを表すが、イソプロピル、ｔ−ブチル及びフェニルは含まない。Ｒが、炭素数３〜１０のアルキル、アリール又は置換アリールを表すが、イソプロピル、ｔ−ブチル及びフェニルを含まない場合には、新規化合物が形成される。


ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物を用いる式ＩＶａのピリジン構造の窒素の四級化には、塩化ベンジル、臭化ベンジル等が含まれ、より好ましくは塩化ベンジルが含まれる。
式Ｖａを得るための、式ＩＶａのピリジン構造の窒素の四級化は、ベンジルハロゲン化物又は置換ベンジルハロゲン化物を用い、トルエン、キシレン、アルコール溶媒、エーテル溶媒、より好ましくはトルエン及びキシレン、最も好ましくはトルエンを含む有機又は水性有機溶媒の存在下で実施される。極性、プロトン性、非プロトン性溶媒は、一般的な定義により解釈される。
ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒の存在下で、式ＩＶａのピリジン構造の窒素を四級化して、式Ｖａを得ることは、４０℃〜１１０℃、より好ましくは７５℃〜８５℃の温度で実施された。式（Ｖａ）の化合物：
Figure 0006368794
式中、Ｒはアルキル、アリール又は置換アリールを表し、より好ましくはメチルであり；Ｒ’はアリール又は置換アリール基を表し、より好ましくはフェニルであり；Ｘはクロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン化物基、又はトシルオキシ又はメシルオキシ等の任意の脱離基を表す。
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを含む水素化ホウ素剤等の還元剤と、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、ジ−イソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、メチル第三ブチルエーテル（ＭＴＢ）等のエーテル溶媒、トルエン、キシレン及びそれらの水性混合物から成る群より選ばれる有機溶媒、より好ましくはメタノール、水、最も好ましくは水の存在下で、四級化された式Ｖａのピリジン構造を部分的に還元することにより、式Ｖｉａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を製造する。水素化ホウ素試薬を用いた還元は、０℃〜１０℃、より好ましくは０℃〜５℃で実施した。
式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造は、式ＩＶａのピリジン構造が四級化され、所望により単離された式Ｖａのピリジン構造から得ることができる。式（ＶＩａ）の化合物及びその塩：
Figure 0006368794
式中、Ｒはアルキル、アリール又は置換アリールを表し、より好ましくはメチルであり；Ｒ’はアリール又は置換アリール基を表し、より好ましくはフェニルである。
酸又は酸混合物の存在下における、ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造の加水分解には、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、又はそれらの水溶液又はそれらの混合物、より好ましくは塩酸及び酢酸、最も好ましくは塩酸と酢酸の混合物が含まれる。
酸又は酸混合物の存在下における、式ＶＩａの化合物の１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造の加水分解は、４０℃〜１１０℃、より好ましくは７５℃〜９０℃、最も好ましくは８５℃〜９０℃の温度で実施した。
式ＶＩＩａの還元的アミノ化は、メチルアミンを用い、任意のルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３、ＩｎＣｌ３、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド、ＦｅＣｌ３等、より好ましくはチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドの存在下で行うことができる。
式ＶＩＩａの還元的アミノ化は、メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノールのようなアルコール溶媒、ジ−イソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、メチル第三ブチルエーテル（ＭＴＢ）のようなエーテル溶媒、又はトルエン、キシレン、又はそれらの水性混合物、より好ましくはメタノール又は水、最も好ましくは水中で行うことができる。
メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒中で、式ＶＩＩａを還元的にアミノ化し、次いで水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含むアルカリ金属水素化ホウ素誘導体、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウム等の任意の還元剤を用いて還元することにより、式ＶＩＩＩａの化合物を製造する。
メチルアミンを用い、任意のルイス酸の存在下、有機溶媒中における式ＶＩＩａの還元的アミノ化と、これに続く、任意の還元剤又は任意のアルカリ金属水素化ホウ素誘導体を用いた還元による式ＶＩＩＩａの化合物の製造は、０℃〜１０℃、より好ましくは０℃〜５℃の温度で実施した。
酒石酸、ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）、ジトルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）、マンデル酸、カンファースルホン酸等を含み、より好ましくはジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ）、ジトルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）、最も好ましくはジトルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ）である分割剤の存在下で、式ＶＩＩＩａの分割を行うことにより、式ＩＩａの化合物を得る。
任意の分割剤の存在下、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒、エーテル溶媒、トルエン、キシレン又はそれらの水性混合物、より好ましくはメタノールを含む有機溶媒中で、化合物式ＶＩＩＩを分割することにより、式ＩＩａの化合物が得られる。エーテル溶媒としては、ジ−イソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、メチル第三ブチルエーテル（ＭＴＢ）が挙げられるが、これら２種類の溶媒に限定されない。本発明を、以下の実施例により更に説明する。
実施例−１：３−アミノ−４−メチルピリジンからのＮ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、３−アミノ−４−メチルピリジン（２００ｇｍ）と酢酸（６００ｍＬ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。無水酢酸（２８４ｇｍ／２６３ｍＬ）又は塩化アセチル（１７４ｇｍ）をその温度で１〜２時間以内で滴下した。次いで、反応内容物を室温で８〜１０時間撹拌した。ＴＬＣ、ＨＰＬＣのモニターによる反応の終了後、真空下で酢酸を留去した。次いで、反応混合物にメタノール（１Ｌ）を添加し、反応混合物のｐＨを液体アンモニアにより約１０〜１２に維持した。メタノールを真空下５０℃〜５５℃で完全に留去した。次いで生成物をＭＤＣ（１Ｌ）で抽出し、純粋な生成物を得た。収率：９８％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９８％。
実施例−２：３−アミノ−４−メチルピリジンからのＮ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコ内の３−アミノ−４−メチルピリジン（２００ｇｍ）と無水酢酸（２８４ｇｍ／２６３ｍＬ）を、室温で１５分間撹拌した。その撹拌を室温で１〜３時間継続した。ＴＬＣのモニターによる反応の終了後、反応混合物にメタノール（１Ｌ）を添加し、反応混合物のｐＨを液体アンモニアにより約１０〜１２に維持した。メタノールを真空下５０℃〜５５℃で完全に留去した。ＭＤＣ（１Ｌ）を用いた抽出により、純粋な生成物が得られた。収率：９８％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９８％。
実施例−３：３−アミノ−４−メチルピリジンからのＮ−（４−メチルピリジニウム−３−イル）−アセトアミドアセテートの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコ内の、３−アミノ−４−メチルピリジン（２００ｇｍ）、無水酢酸（２８４ｇｍ／２６３ｍＬ）又は塩化アセチル（１７４ｇｍ）及びＭＤＣ（１Ｌ）を室温で１５分間撹拌した。反応内容物を室温で８〜１０時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニターした。ＭＤＣ（１Ｌ）を用いた抽出により、純粋な生成物が得られた。収率：９８％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９８％。
実施例−４：３−アミノ−４−メチルピリジンからのＮ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコ内の、３−アミノ−４−メチルピリジン（２００ｇｍ）、無水酢酸（２８４ｇｍ／２６３ｍＬ）又は塩化アセチル（１７４ｇｍ）及びＭＤＣ（１Ｌ）を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応内容物を室温で８〜１０時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣによりモニターした。反応混合物のｐＨを液体アンモニアにより約１０〜１２に維持した。ＭＤＣ（１Ｌ）を用いた抽出により、純粋な生成物が得られた。収率：９８％ｗ／ｗ；ＨＰＬＣ純度：９８％。
実施例−５：Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドからの１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、トルエン（１Ｌ）とＮ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミド（２００ｇｍ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。塩化ベンジル（２０２ｇｍ）又は臭化ベンジル（２７３ｇｍ）を不溶性の反応内容物に添加し、室温で１５分間撹拌した。反応内容物の温度を８０℃〜８５℃に上げ、反応が終了するまで（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）撹拌した。次いで、反応内容物を２５℃〜３０℃まで冷却し、トルエン層をデカントにより除去した。反応混合物にメタノール（１Ｌ）を入れ、撹拌して透明な溶液を得て、０℃〜５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム溶液（０．１Ｎ水酸化ナトリウム中に６０ｇｍ）を０℃〜５℃で滴下した。次いで、反応混合物を必要に応じ１０〜１２時間撹拌して、反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。反応内容物に水（６００ｍＬ）を添加し、撹拌して透明な溶液を得た。真空下でメタノールを留去した。観察された固体沈殿物をＢｕｃｋｎｅｒ漏斗によりろ過して純粋な生成物を得た（収率＝８４−８７％；ＨＰＬＣ：９０％）．
実施例−６：Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドからの１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、トルエン（１Ｌ）、Ｎ−アセチル−３−アミノ−４−メチルピリジン（２００ｇｍ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。塩化ベンジル（２０２ｇｍ）又は臭化ベンジル（２７３ｇｍ）を不溶性反応内容物に添加し、その温度で１５分間撹拌した。次いで、反応内容物の温度を８０℃〜８５℃に上げ、必要に応じてその温度で８〜１０時間反応混合物を撹拌し、反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。反応内容物を２５℃〜３０℃まで冷却した。反応混合物に水（１Ｌ）を入れ、１５分間撹拌した。水層を分離して、０℃〜５℃に冷却した。次いで、水層に水素化ホウ素ナトリウム溶液（０．１Ｎ水酸化ナトリウム中に６０ｇｍ）を０℃〜５℃で滴下した。次いで、反応混合物を１０〜１２時間撹拌して、反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。反応終了後、観察された固体沈殿物をＢｕｃｋｎｅｒ漏斗によりろ過して、純粋な生成物を得た（収率＝８４−８７％；ＨＰＬＣ：９０％）。
実施例−７：Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドのベンジル四級化塩の調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、トルエン（１Ｌ）、Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミド（２００ｇｍ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。塩化ベンジル（２０２ｇｍ）又は臭化ベンジル（２７３ｇｍ）を不溶性反応内容物に添加し、その温度で１５分間撹拌した。次いで、反応内容物の温度を８０℃〜８５℃に上げ、８〜１０時間撹拌し反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。次いで、反応内容物を２５℃〜３０℃まで冷却し、トルエン層をろ過により除去して、純粋なＮ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドのベンジル四級化塩を得た（収率＝９８％；ＨＰＬＣ：９５％）。
実施例−８：Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドのベンジル四級化塩からの１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、メタノール（１Ｌ）、Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドのベンジル四級化塩（２００ｇｍ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、その温度で水素化ホウ素ナトリウム溶液（０．１Ｎ水酸化ナトリウム中に６０ｇｍ）を滴下した。１０〜１２時間撹拌して反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。反応終了後、水（６００ｍＬ）を添加し、撹拌して透明な溶液を得た。真空下でメタノールを留去した。観察された固体沈殿物をろ過して、純粋な生成物を得た（収率＝７５％；ＨＰＬＣ：９８％）。
実施例−９：３−アミノ−４−メチルピリジンからの１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、３−アミノ−４−メチルピリジン（２００ｇｍ）と無水酢酸（２８４ｇｍ／２６３ｍＬ）を入れ、２５℃〜３０℃で１〜３時間撹拌した。ＴＬＣでモニターした反応の終了後、反応混合物にメタノール（１Ｌ）を添加し、液体アンモニアによりｐＨを約１０〜１２に維持した。真空下５０℃〜５５℃でメタノールを完全に留去した。次いで、生成物をＭＤＣ（１Ｌ）を用いて抽出し、有機層を留去して粗Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−アセトアミドを得た。
トルエン（１Ｌ）を反応混合物に加え、室温で１５分間撹拌した。塩化ベンジル（２０２ｇｍ）又は臭化ベンジル（２７３ｇｍ）を不溶性反応内容物に添加し、その温度で１５分間撹拌した。次いで、温度を８０℃〜８５℃に上げ、必要に応じその温度で８〜１０時間反応混合物を撹拌し、反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。反応内容物を２５℃〜３０℃に冷却した。次いで、反応混合物に水（１Ｌ）を入れ、１５分間撹拌した。水層を分離除去し、０℃〜５℃に冷却した。水層に水素化ホウ素ナトリウム溶液（０．１Ｎ水酸化ナトリウム中に６０ｇｍ）を０℃〜５℃で滴下した。次いで、反応混合物を必要に応じて１０〜１２時間撹拌し、反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。反応終了後、観察された固体沈殿物をＢｕｃｋｎｅｒ漏斗によりろ過して、純粋な生成物を得た（収率＝８４−８７％；ＨＰＬＣ：９０％）。
実施例−１０：１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミンからのＮ−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、酢酸（５０ｍＬ）、濃ＨＣｌ３５％（１００ｍＬ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。次いで、その温度で、反応内容物に１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミン（１００ｇｍ）を添加した。反応混合物の温度をゆっくりと８５℃〜９０℃に上げ、必要に応じその温度で３〜４時間撹拌し、反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。反応混合物を２５℃〜３０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で抽出して、純粋な生成物を得た。収率：９５％；ＨＰＬＣ：９５％
実施例−１１：１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミンからのＮ−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、濃ＨＣｌ３５％（１５０ｍＬ）と１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミン（１００ｇｍ）を入れ、室温で１０分間撹拌した。反応混合物の温度をゆっくりと８５℃〜９０℃に上げ、３〜４時間撹拌し、反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。次いで、反応混合物を２５℃〜３０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で抽出して、純粋な生成物を得た。収率：９５％；ＨＰＬＣ：９０％
実施例−１２：１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミンからのＮ−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、酢酸（１００ｍＬ）と１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル−アセチルアミン（１００ｇｍ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。反応混合物の温度をゆっくりと８５℃〜９０℃に上げ、３〜４時間撹拌して反応を終了させた（ＴＬＣ、ＨＰＬＣによりモニター）。次いで、反応混合物を２５℃〜３０℃に冷却し、トルエン（５００ｍＬ）で抽出して、純粋な生成物を得た。収率：９５％；ＨＰＬＣ：９０％
実施例−１３：Ｎ−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−オンからの（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、メタノール（５００ｍＬ）とＮ−ベンジル−４−メチルピペリド−３−オン（１００ｇｍ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。反応内容物を０℃〜５℃に冷却し、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド溶液（１７５ｍＬ）を３０〜４５分以内で滴下した。反応内容物を０℃〜５℃で３０分間撹拌し、メチルアミンメタノール溶液（３０％）（１００ｍＬ）を０℃〜５℃で３０〜４５分以内で滴下した。反応内容物を０℃〜５℃で２〜３時間撹拌した。次いで、反応内容物に水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇｍ）を０℃〜５℃で３０〜４５分以内で添加し、２〜３時間撹拌した。ＴＬＣ、ＨＰＬＣのモニターによる反応の終了後、反応混合物に水（５００ｍＬ）を添加し、室温で３０〜４５分間撹拌した。生成物をＭＤＣ（５００ｍＬ）で抽出し、純粋な生成物を得た。収率：９０％；ＨＰＬＣ：９０％
実施例−１４：Ｎ−ベンジル−４−メチル−３−ピペリドンからの（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの調製
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、メタノール（５００ｍＬ）とＮ−ベンジル−４−メチルピペリド−３−オン（１００ｇｍ）を入れた。室温で１５分間撹拌した。反応内容物を０℃〜５℃に冷却し、チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド溶液（１７５ｍＬ）を３０〜４５分以内で滴下した。反応内容物を０℃〜５℃で３０分間撹拌し、メチルアミン塩酸塩（６６ｇｍ）を０℃〜５℃で３０〜４５分以内で添加した。反応内容物を０℃〜５℃で２〜３時間撹拌した。反応内容物に水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇｍ）を０℃〜５℃で３０〜４５分以内で添加し、２〜３時間撹拌した。ＴＬＣ、ＨＰＬＣのモニターによる反応の終了後、反応内容物に水（５００ｍＬ）を添加し、室温で３０〜４５分間撹拌した。生成物をＭＤＣ（５００ｍＬ）で抽出し、純粋な生成物を得た。収率：９５％；ＨＰＬＣ：９０％。
実施例−１５：（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの分割による（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン生成
オーバーヘッドスターラーを備えた２Ｌ４つ口丸底フラスコに、メタノール（５００ｍＬ）と（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミン（１００ｇｍ）を入れ、室温で１５分間撹拌した。反応混合物にジトルオイル−Ｌ−酒石酸（ＤＴＴＡ）（１０６ｇｍ）又はジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（ＤＢＴＡ）（９８ｇｍ）を添加し、１５分間撹拌して、透明な溶液を得た。反応内容物に水（５００ｍＬ）を添加し、温度を６５℃〜７０℃に上げ、１時間撹拌した。反応内容物を１０℃〜１５℃に冷却し、３時間維持した。固体沈殿物をろ過により除去し、純粋な（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンのジトルオイル−Ｌ−酒石酸（ＤＴＴＡ）塩又はジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（ＤＢＴＡ）塩を得た。収率＝８０−８２％；ＨＰＬＣ：９８％．
本発明を特定の実施形態を参照しつつ説明したが、限定的な意味で解釈することを意味しない。本発明の明細書を参照すれば、上記本発明の開示された実施形態と代替となる実施形態の様々な変更が、当業者に明らかになるであろう。従って、例示され、以下にクレームされた本発明の真の趣旨又は範囲から逸脱することなく、このような変更は可能であると考えられる。

Claims (15)

  1. 式ＩＩａの化合物の調製方法であって、
    Figure 0006368794
     以下の工程：
    （ｉ）アルキル、アリール若しくは置換アリール酸塩化物又は酸無水物を用い、式ＩＩＩの３−アミノ−４−メチルピリジンをＮ−アシル化して式ＩＶａの化合物を調製し、所望により該化合物を単離する工程；
    Figure 0006368794
     （ｉｉ）ベンジル又は置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒中で、式ＩＶａの化合物中のピリジン構造の窒素を四級化して式Ｖａの化合物を調製し、所望により該化合物を単離する工程；
    Figure 0006368794
     （ｉｉｉ）還元剤の存在下、溶媒中、周囲温度にて、式Ｖａの化合物を部分的に還元して、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程；
    Figure 0006368794
     （ｉｖ）酸又は酸混合物の存在下で、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を加水分解して、周囲温度にて、又は４０℃〜１１０℃の温度にて、式ＶＩＩａの化合物を調製する工程；
    Figure 0006368794
     （ｖ）メチルアミンを用い、ルイス酸存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩａの化合物を還元的にアミノ化し、次いで還元剤を用いて還元し、周囲温度にて、式ＶＩＩＩａの化合物を調製する工程；及び
    Figure 0006368794
     （ｖｉ）分割剤の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩＩａの化合物を分割して式ＩＩａの化合物を調製する工程、
    を含み、
    式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール又は置換アリールを表し、Ｒ’は、フェニル又は置換フェニル基を表し、Ｘはクロロ、ブロモ及びヨードから選択されるハロゲン化物基を表す、調製方法。
  2. 工程（ｉ）で用いる前記アルキル、アリール若しくは置換アリール酸無水物が、炭素数１〜１０の酸の無水物を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（ｉ）で用いる前記アルキル、アリール若しくは置換アリール酸塩化物が、炭素数１〜１０の酸塩化物、塩化アセチル及び塩化ベンゾイルから選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 工程（ｉｉ）で用いる前記ベンジル若しくは置換ベンジルハロゲン化物が、塩化ベンジル、臭化ベンジル、置換塩化ベンジル及び置換臭化ベンジルから成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  5. 工程（ｉｉ）で用いる前記有機溶媒が、芳香族、極性非プロトン性、非極性溶媒、エーテル、エステル、ケトン溶媒、及びそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  6. 前記有機溶媒が、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、及びそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項５記載の方法。
  7. 工程（ｉｉｉ）及び（ｖ）で用いる前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  8. 工程（ｉｉｉ）で用いる前記溶媒が、水、炭素数１〜５のアルコール、ジ−イソプロピルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、トルエン、キシレン及びそれらの混合物から成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  9. 工程（ｉｖ）で用いる前記酸又は酸混合物が、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、置換ハロ酢酸、酢酸、ＨＩ、ＨＢｒ、鉱酸、有機酸、及びそれらの水溶液から成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  10. 工程（ｖ）で用いる前記ルイス酸が、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化インジウム、及びチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドから成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  11. 工程（ｖｉ）で用いる前記分割剤が、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、酒石酸、マンデル酸、及びカンファースルホン酸から成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
  12. 式（Ｖａ）の化合物：
    Figure 0006368794
     式中、Ｒは、アルキル、アリール又は置換アリールを表し；Ｒ’は、アリール又は置換アリール基を表し；Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシルオキシ若しくはメシルオキシを表す。
  13. 式（ＶＩａ）の化合物及びその塩：
    Figure 0006368794
     式中、Ｒはアルキル、アリール又は置換アリールを表し；Ｒ’はアリール又は置換アリール基を表す。
  14. ３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリル又はその塩の調製方法であって、
    以下の工程：
    （ｉ）アルキル、アリール若しくは置換アリール酸塩化物又は酸無水物を用い、３−アミノ−４−メチルピリジンをＮ−アシル化して式ＩＶａの化合物を調製し、所望により式ＩＶａの該化合物を単離する工程；
    Figure 0006368794
     （ｉｉ）ベンジル又は置換ベンジルハロゲン化物を用い、有機溶媒中で、式ＩＶａの化合物中のピリジン基の窒素を四級化して式Ｖａの化合物を調製し、所望により式Ｖａの該化合物を単離する工程；
    Figure 0006368794
     （ｉｉｉ）還元剤の存在下、溶媒中、周囲温度にて、式Ｖａの化合物を部分的に還元して、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を製造する工程；
    Figure 0006368794
     （ｉｖ）酸又は酸混合物の存在下で、式ＶＩａの１，２，５，６−テトラヒドロピリジン構造を加水分解して、周囲温度にて、又は４０℃〜１１０℃の温度にて、式ＶＩＩａの化合物を調製する工程；
    Figure 0006368794
     （ｖ）メチルアミンを用い、ルイス酸存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩａの化合物を還元的にアミノ化し、次いで、周囲温度にて還元剤を用いて還元し、式ＶＩＩＩａの化合物を調製する工程；
    Figure 0006368794
     （ｖｉ）分割剤の存在下、有機溶媒若しくは水性溶媒又はそれらの混合物中で、式ＶＩＩＩａの化合物を分割して式ＩＩａの化合物を調製する工程；及び
    Figure 0006368794
     （ｖｉｉ）式ＩＩａの化合物を３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリルに変換する工程、
    を含み、
    式中、Ｒは、水素、アルキル、アリール及び置換アリールから選択され、Ｒ’は、フェニル又は置換フェニル基を表し、Ｘはクロロ、ブロモ及びヨードから選択されるハロゲン化物基を表す、調製方法。
  15. ３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリルを３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロパンニトリル，２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩に変換する工程を更に含む、請求項１４に記載の方法。
JP2016557204A 2013-12-09 2014-12-02 （３ｒ，４ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの改良された調製方法 Expired - Fee Related JP6368794B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3843/MUM/2013 2013-12-09
PCT/IB2014/066510 WO2015087201A1 (en) 2013-12-09 2014-12-02 An improved process for the preparation of (3r,4r)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine
IN3843MU2013 IN2013MU03843A (ja) 2013-12-09 2014-12-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017503007A JP2017503007A (ja) 2017-01-26
JP6368794B2 true JP6368794B2 (ja) 2018-08-01

Family

ID=53370688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016557204A Expired - Fee Related JP6368794B2 (ja) 2013-12-09 2014-12-02 （３ｒ，４ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの改良された調製方法

Country Status (14)

Country Link
US (4) US9951012B2 (ja)
EP (2) EP3539965B1 (ja)
JP (1) JP6368794B2 (ja)
BR (1) BR112015025543B1 (ja)
ES (2) ES2720066T3 (ja)
HU (2) HUE042911T2 (ja)
IN (1) IN2013MU03843A (ja)
MX (1) MX362290B (ja)
PL (2) PL2994454T3 (ja)
PT (2) PT3539965T (ja)
SI (2) SI3539965T1 (ja)
TR (1) TR201904767T4 (ja)
WO (1) WO2015087201A1 (ja)
ZA (1) ZA201506551B (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3539965T1 (sl) * 2013-12-09 2021-07-30 Unichem Laboratories Limited Izboljšan postopek za pripravo (3R,4R)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina
UA118149C2 (uk) 2015-01-20 2018-11-26 Вуксі Фортуне Фармасьютікал Ко., Лтд Інгібітор jak
EA036058B1 (ru) 2015-04-29 2020-09-21 Уси Форчун Фармасьютикал Ко., Лтд Ингибитор jak
PL3305788T3 (pl) 2015-05-29 2021-03-08 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd Inhibitor kinazy janusowej
CN105237463B (zh) * 2015-10-09 2017-10-10 刘卫国 一种(3r,4r)‑(1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)甲胺‑l‑二对甲苯甲酰酒石酸盐的制备方法
CN105884781B (zh) * 2016-04-18 2018-04-20 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种枸橼酸托法替布的制备方法
EP3301087A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-04 DPx Fine Chemicals Austria GmbH & Co KG Process for preparing chiral amines
CN107056681B (zh) * 2017-03-30 2019-10-01 广州白云山光华制药股份有限公司 一种托法替布中间体的制备方法
CN110668995A (zh) * 2018-07-03 2020-01-10 江苏海悦康医药科技有限公司 一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法
CN114685515A (zh) * 2022-03-15 2022-07-01 上海蓝乐鸟实业有限公司 一种托法替尼的制备方法
CN115872923B (zh) * 2022-12-29 2023-04-28 成都泰和伟业生物科技有限公司 一种化合物及其制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06145144A (ja) 1992-11-04 1994-05-24 Ihara Chem Ind Co Ltd 新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤
JP4671079B2 (ja) * 1999-07-05 2011-04-13 日本農薬株式会社 フタラミド誘導体、その中間体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
WO2001030781A2 (en) * 1999-10-20 2001-05-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. INHIBITORS OF αLβ2 MEDIATED CELL ADHESION
WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
NZ528216A (en) 2001-02-24 2006-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GT200200234A (es) * 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
ATE427946T1 (de) * 2004-12-22 2009-04-15 Astrazeneca Ab Pyridincarbonsaureamidderivate zur verwendung als antikrebsmittel
US8232394B2 (en) 2005-07-29 2012-07-31 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
WO2010014930A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents
US20120034250A1 (en) 2009-04-14 2012-02-09 Astellas Pharma Inc. Condensed pyrrolopyridine derivative
EP2421867B1 (en) * 2009-04-20 2015-09-02 Auspex Pharmaceuticals, Llc Piperidine inhibitors of janus kinase 3
EP2456435B1 (en) * 2009-07-21 2015-06-24 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Heteroaryl benzamides, compositions and methods of use
EP2483254B1 (en) * 2009-09-29 2014-08-13 Glaxo Group Limited Novel compounds
SI3539965T1 (sl) * 2013-12-09 2021-07-30 Unichem Laboratories Limited Izboljšan postopek za pripravo (3R,4R)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015025543A2 (pt) 2017-07-18
ZA201506551B (en) 2017-02-22
PL2994454T3 (pl) 2019-09-30
EP2994454A1 (en) 2016-03-16
EP3539965B1 (en) 2021-01-20
TR201904767T4 (tr) 2019-05-21
ES2865058T3 (es) 2021-10-14
US9951012B2 (en) 2018-04-24
EP2994454B1 (en) 2019-03-06
US20170240510A1 (en) 2017-08-24
EP3539965A1 (en) 2019-09-18
PL3539965T3 (pl) 2021-07-05
HUE053975T2 (hu) 2021-08-30
HUE042911T2 (hu) 2019-07-29
MX2015015432A (es) 2016-03-15
EP2994454A4 (en) 2016-12-21
IN2013MU03843A (ja) 2015-08-14
BR112015025543B1 (pt) 2020-11-03
PT2994454T (pt) 2019-04-02
MX362290B (es) 2019-01-10
US20160102057A1 (en) 2016-04-14
WO2015087201A1 (en) 2015-06-18
JP2017503007A (ja) 2017-01-26
SI3539965T1 (sl) 2021-07-30
US20180134661A1 (en) 2018-05-17
SI2994454T1 (sl) 2019-05-31
US20180037551A1 (en) 2018-02-08
US10829450B2 (en) 2020-11-10
ES2720066T3 (es) 2019-07-17
PT3539965T (pt) 2021-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6368794B2 (ja) （３ｒ，４ｒ）−（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの改良された調製方法
US10294502B2 (en) Methods for the synthesis of chiral kynurenine compounds
EP2528892B1 (en) Process for the synthesis of lacosamide
KR101609898B1 (ko) Ｒ-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법
JP5700578B2 (ja) ３，３−ジフェニルプロピルアミンを得る方法
TWI482749B (zh) 由二氟乙腈製備２，２－二氟乙胺及其鹽類之方法
CN111793016A (zh) 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
US11639326B2 (en) Continuous flow synthesis of ibuprofen
CN107216332B (zh) 叔丁基-7-羟甲基-7,8-二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
WO2011101704A1 (en) Process for preparing (4s, 6s)-4-(ethylamino)-5,6-dihydro-6-methyl-4h-thieno-[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide and its intermediates
JP2010037206A (ja) 光学活性なｏ−メチルセリンまたはその塩の製造法
TW561152B (en) Process for preparing derivatives of aminopiperazine
US20060004230A1 (en) Process for the preparation of terbinafine and salts thereof
JP2019513805A (ja) Ｄｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルからｄ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルまたはｌ−４，４’−ビフェニルアラニンアルキルエステルを製造する方法
CN107935900B (zh) 一种三甲基氯化锍的制备方法
KR100710547B1 (ko) (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법
JP2007277224A (ja) トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール類の製造方法
JP2007091742A (ja) メチル４−（アミノメチル）ベンゾエートの製造方法
JP2002212155A (ja) 光学活性アスパラギンエステル誘導体、光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法
JP2018525366A (ja) イブルチニブの製法及び新規な合成中間体
JP2002371057A (ja) ３−アミノピロリジン誘導体の製造方法
JP2008260714A (ja) 光学活性ハロアルコール類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161019

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170223

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180131

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180518

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180619

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180709

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6368794

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees