JPH06145144A - 新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤 - Google Patents
新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤Info
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- JPH06145144A JPH06145144A JP31793292A JP31793292A JPH06145144A JP H06145144 A JPH06145144 A JP H06145144A JP 31793292 A JP31793292 A JP 31793292A JP 31793292 A JP31793292 A JP 31793292A JP H06145144 A JPH06145144 A JP H06145144A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基又はアラルキル基
を示し、Ｒ2 は炭素数８個以上のアルキル基又は炭素数
８個以上のアルケニル基を示し、Ｒ3 はアルキル基、ア
ルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基
（置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子又はニトロ基があげられる）を示し、さらにＸはハ
ロゲン原子又はトシル基を示す〕で表される3-アミノピ
リジン誘導体の第４級アンモニウム塩化合物及びこれを
有効成分とする抗癌剤。 【効果】 本発明化合物は、人、家畜、犬、猫等の温血
動物に対する癌の転移に伴う疾患の治療、及び再発予防
に安全に使用できる。
を示し、Ｒ2 は炭素数８個以上のアルキル基又は炭素数
８個以上のアルケニル基を示し、Ｒ3 はアルキル基、ア
ルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基
（置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子又はニトロ基があげられる）を示し、さらにＸはハ
ロゲン原子又はトシル基を示す〕で表される3-アミノピ
リジン誘導体の第４級アンモニウム塩化合物及びこれを
有効成分とする抗癌剤。 【効果】 本発明化合物は、人、家畜、犬、猫等の温血
動物に対する癌の転移に伴う疾患の治療、及び再発予防
に安全に使用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な3-アミノピリジ
ン誘導体の第４級アンモニウム塩及びそれを有効成分と
する抗癌剤に関するものである。
ン誘導体の第４級アンモニウム塩及びそれを有効成分と
する抗癌剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、3-アミノピリジン誘導体の第４級
アンモニウム塩としては、例えば、Journal fur Prakti
sche Chemie. 4. Reihe Band 33,(1966)の第54頁に3-ア
セトアミド-1- ベンジルピリジニウム・ブロミドなどが
記載されており公知である。また、Eur. J. Med. Chem.
-Chem. Ther.(1983)の第 441頁には、1-メチル-3-(2,4-
ペンタジエンアミド）ピリジニウム・ヨージドが記載さ
れており、その抗菌活性、静バクテリア活性についても
記載されている。これらはいずれも低級カルボン酸すな
わち酢酸又は2,4-ペンタジエン酸と1-置換-3- アミノピ
リジニウム塩とのアミド体である。
アンモニウム塩としては、例えば、Journal fur Prakti
sche Chemie. 4. Reihe Band 33,(1966)の第54頁に3-ア
セトアミド-1- ベンジルピリジニウム・ブロミドなどが
記載されており公知である。また、Eur. J. Med. Chem.
-Chem. Ther.(1983)の第 441頁には、1-メチル-3-(2,4-
ペンタジエンアミド）ピリジニウム・ヨージドが記載さ
れており、その抗菌活性、静バクテリア活性についても
記載されている。これらはいずれも低級カルボン酸すな
わち酢酸又は2,4-ペンタジエン酸と1-置換-3- アミノピ
リジニウム塩とのアミド体である。
【０００３】また、抗癌剤としては、癌細胞の代謝を阻
害するアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、ポルフィ
リン錯塩等の種々の薬剤が提案され、しかもこれらは臨
床的にも活用されている。
害するアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、ポルフィ
リン錯塩等の種々の薬剤が提案され、しかもこれらは臨
床的にも活用されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
いずれの抗癌剤も効果は認められるものの、これらを使
用した場合、副作用が比較的強く現れるため、副作用の
ないさらに安全性の高い化合物の出現が望まれている。
いずれの抗癌剤も効果は認められるものの、これらを使
用した場合、副作用が比較的強く現れるため、副作用の
ないさらに安全性の高い化合物の出現が望まれている。
【０００５】本発明の目的は、安全性の高い抗癌性化合
物及びこれを有効成分とする、安全性の高い抗癌剤を提
供することにある。
物及びこれを有効成分とする、安全性の高い抗癌剤を提
供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な化
学構造を有し、癌細胞に対してより選択的に作用する抗
癌性化合物を開発すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一
般式（１）で表される化合物が優れた抗癌効果を示し、
しかも安全性も高い文献末載の新規化合物であることを
見出し、本発明を完成した。
学構造を有し、癌細胞に対してより選択的に作用する抗
癌性化合物を開発すべく鋭意検討を重ねた結果、下記一
般式（１）で表される化合物が優れた抗癌効果を示し、
しかも安全性も高い文献末載の新規化合物であることを
見出し、本発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明の第１の要旨によれば、
一般式（１）： 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基又はアラルキル基
を示し、Ｒ2 は炭素数８個以上のアルキル基又は炭素数
８個以上のアルケニル基を示し、Ｒ3 はアルキル基、ア
ルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基
（置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子又はニトロ基があげられる）を示し、さらにＸはハ
ロゲン原子又はトシル基を示す〕で表される3-アミノピ
リジン誘導体の第４級アンモニウム塩化合物が提供され
る。
一般式（１）： 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基又はアラルキル基
を示し、Ｒ2 は炭素数８個以上のアルキル基又は炭素数
８個以上のアルケニル基を示し、Ｒ3 はアルキル基、ア
ルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基
（置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子又はニトロ基があげられる）を示し、さらにＸはハ
ロゲン原子又はトシル基を示す〕で表される3-アミノピ
リジン誘導体の第４級アンモニウム塩化合物が提供され
る。
【０００８】また、本発明の第２の要旨によれば、一般
式（１）： 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基又はアラルキル基
を示し、Ｒ2 は炭素数８個以上のアルキル基又は炭素数
８個以上のアルケニル基を示し、Ｒ3 はアルキル基、ア
ルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基
（置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子又はニトロ基があげられる）を示し、さらにＸはハ
ロゲン原子又はトシル基を示す〕で表される3-アミノピ
リジン誘導体の第４級アンモニウム塩化合物を有効成分
として含有する抗癌剤が提供される。
式（１）： 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基又はアラルキル基
を示し、Ｒ2 は炭素数８個以上のアルキル基又は炭素数
８個以上のアルケニル基を示し、Ｒ3 はアルキル基、ア
ルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基
（置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子又はニトロ基があげられる）を示し、さらにＸはハ
ロゲン原子又はトシル基を示す〕で表される3-アミノピ
リジン誘導体の第４級アンモニウム塩化合物を有効成分
として含有する抗癌剤が提供される。
【０００９】前記一般式（１）中のＲ1 において、好適
なアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基
などの（Ｃ１〜Ｃ６）低級アルキル基があげられ、好適
なアラルキル基としてはベンジル基又はフェネチル基等
があげられる。
なアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基
などの（Ｃ１〜Ｃ６）低級アルキル基があげられ、好適
なアラルキル基としてはベンジル基又はフェネチル基等
があげられる。
【００１０】前記一般式（１）中のＲ2 において、炭素
数８個以上のアルキル基としては、例えばオクチル基、
ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリ
デシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基及びヘプタ
デシル基があげられ、また炭素数８個以上のアルケニル
基としては、不飽和結合を一部含むアルケニル基例えば
2-オクテニル基や9-デセニル基があげられる。
数８個以上のアルキル基としては、例えばオクチル基、
ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリ
デシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基及びヘプタ
デシル基があげられ、また炭素数８個以上のアルケニル
基としては、不飽和結合を一部含むアルケニル基例えば
2-オクテニル基や9-デセニル基があげられる。
【００１１】前記一般式（１）中のＲ3 において、アル
キル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基があげられ、アルケニル基としてはアリル
基、2-ブテニル基、2-メチル-2- プロペニル基及び2-メ
チル-2- ブテニル基があげられ、置換又は無置換のアラ
ルキル基としてはベンジル基、あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルコシキ基、ニトロ基等で置換されたベ
ンジル基例えば2-クロロベンジル基、4-クロロベンジル
基、2,4-ジクロロベンジル基、4-フルオロベンジル基、
2-メチルベンジル基、4-メチルベンジル基、2-メトキシ
ベンジル基、4-メトキシベンジル基及び4-ニトロベンジ
ル基、並びにフェネチル基があげられる。
キル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基があげられ、アルケニル基としてはアリル
基、2-ブテニル基、2-メチル-2- プロペニル基及び2-メ
チル-2- ブテニル基があげられ、置換又は無置換のアラ
ルキル基としてはベンジル基、あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルコシキ基、ニトロ基等で置換されたベ
ンジル基例えば2-クロロベンジル基、4-クロロベンジル
基、2,4-ジクロロベンジル基、4-フルオロベンジル基、
2-メチルベンジル基、4-メチルベンジル基、2-メトキシ
ベンジル基、4-メトキシベンジル基及び4-ニトロベンジ
ル基、並びにフェネチル基があげられる。
【００１２】さらに、前記一般式（１）中のＸとして
は、塩素、臭素、よう素等のハロゲン原子やトシル基が
好適である。
は、塩素、臭素、よう素等のハロゲン原子やトシル基が
好適である。
【００１３】前記一般式（１）で表される本発明の化合
物は、例えば次の方法に従って製造することができる。
物は、例えば次の方法に従って製造することができる。
【００１４】すなわち、次の一般式（２）： （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同一の意味を示す）で表
される3-アミノピリジン誘導体と、次の一般式（３）： （式中、Ｒ3 及びＸは前記と同一の意味を示す）で表さ
れる化合物とを反応させることによって製造することが
できる。
される3-アミノピリジン誘導体と、次の一般式（３）： （式中、Ｒ3 及びＸは前記と同一の意味を示す）で表さ
れる化合物とを反応させることによって製造することが
できる。
【００１５】上記反応は、一般式（２）で表される3-ア
ミノピリジン誘導体と、一般式(3）で表される化合物と
を、適当な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、ベンゼン、トル
エン、キシレン等に溶解もしくは懸濁させて行うか、又
は無溶媒で行う。しかしながら、該反応は、N,N-ジメチ
ルホルムアミド又はアセトニトリル中で行うか、あるい
は無溶媒で行うのが好ましい。
ミノピリジン誘導体と、一般式(3）で表される化合物と
を、適当な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、ベンゼン、トル
エン、キシレン等に溶解もしくは懸濁させて行うか、又
は無溶媒で行う。しかしながら、該反応は、N,N-ジメチ
ルホルムアミド又はアセトニトリル中で行うか、あるい
は無溶媒で行うのが好ましい。
【００１６】前記の反応は加熱下で行うが、その反応温
度は、室温〜溶媒の還流温度が用いられる。無溶媒にて
反応を行うときは、室温〜 150℃、好ましくは90〜110
℃の温度範囲で行う。反応時間は反応温度等により異な
るが、通常は30分〜５時間である。
度は、室温〜溶媒の還流温度が用いられる。無溶媒にて
反応を行うときは、室温〜 150℃、好ましくは90〜110
℃の温度範囲で行う。反応時間は反応温度等により異な
るが、通常は30分〜５時間である。
【００１７】反応終了後、反応生成物をアセトニトリル
等から再結晶することによって、本発明化合物を精製す
ることができる。溶媒を用いた場合には、溶媒を留去し
たのちにアセトニトリル等から再結晶することによって
精製することができる。
等から再結晶することによって、本発明化合物を精製す
ることができる。溶媒を用いた場合には、溶媒を留去し
たのちにアセトニトリル等から再結晶することによって
精製することができる。
【００１８】前記一般式（２）で表される3-アミノピリ
ジン誘導体は、次の一般式（４）： （式中、Ｒ1 は前記と同一の意味を示す）で表わされる
3-アミノピリジン誘導体と、次の一般式（５）： （式中、Ｒ2 は前記と同一の意味を示す）で表されるカ
ルボン酸・クロリド誘導体とを、常法により適当な溶
媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、
ベンゼン等の中で適当な塩基、例えばトリエチルアミ
ン、重炭酸ナトリウム等を加え縮合反応させることによ
って製造することができる。
ジン誘導体は、次の一般式（４）： （式中、Ｒ1 は前記と同一の意味を示す）で表わされる
3-アミノピリジン誘導体と、次の一般式（５）： （式中、Ｒ2 は前記と同一の意味を示す）で表されるカ
ルボン酸・クロリド誘導体とを、常法により適当な溶
媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、
ベンゼン等の中で適当な塩基、例えばトリエチルアミ
ン、重炭酸ナトリウム等を加え縮合反応させることによ
って製造することができる。
【００１９】また、前記一般式（２）において、式中の
Ｒ1 がアルキル基又はアラルキル基である場合の前記一
般式（２）で表される3-アミノピリジン誘導体は、次の
一般式（６）： （式中、Ｒ2 は前記と同一の意味を示す）で表わされる
3-アミノピリジン誘導体と、次の一般式（７）： （式中、Ｒ1 はアルキル基又はアラルキル基を示し、Ｙ
はハロゲン原子、メシル基、トシル基等の脱離基となる
ものを示す）で表される化合物を、N,N-ジメチルホルム
アミド等の適当な溶媒中で、水素化ナトリウム等の適当
な塩基を用いて反応させることによって製造することが
できる。
Ｒ1 がアルキル基又はアラルキル基である場合の前記一
般式（２）で表される3-アミノピリジン誘導体は、次の
一般式（６）： （式中、Ｒ2 は前記と同一の意味を示す）で表わされる
3-アミノピリジン誘導体と、次の一般式（７）： （式中、Ｒ1 はアルキル基又はアラルキル基を示し、Ｙ
はハロゲン原子、メシル基、トシル基等の脱離基となる
ものを示す）で表される化合物を、N,N-ジメチルホルム
アミド等の適当な溶媒中で、水素化ナトリウム等の適当
な塩基を用いて反応させることによって製造することが
できる。
【００２０】本発明の前記一般式（１）で示される化合
物は、人、家畜、犬、猫等の温血動物に対して、癌の転
移に伴う疾患の治療及び再発予防に使用でき、極めて安
全性の高い化合物である。
物は、人、家畜、犬、猫等の温血動物に対して、癌の転
移に伴う疾患の治療及び再発予防に使用でき、極めて安
全性の高い化合物である。
【００２１】前記一般式（１）で表される化合物を抗癌
剤として使用するには、該化合物をそのままで又はこれ
に希釈剤を配合して慣用の方法で製剤化して、慣用の種
々の剤型で経口的に又は非経口的に投与することができ
る。
剤として使用するには、該化合物をそのままで又はこれ
に希釈剤を配合して慣用の方法で製剤化して、慣用の種
々の剤型で経口的に又は非経口的に投与することができ
る。
【００２２】その剤型としては抗癌剤に慣用の剤型、例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、粉剤、座
薬、懸濁剤、液体、乳剤、アンプル、注射液、軟膏等が
あげられる。
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル、粉剤、座
薬、懸濁剤、液体、乳剤、アンプル、注射液、軟膏等が
あげられる。
【００２３】製剤化に際して使用される希釈剤は、固
体、液体又は半固体でもよく、例えば次のものが使用で
きる。すなわち賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保
存剤、溶解補助剤、溶媒が使用でき、これらの１種又は
１種以上を混合して使用し得る。
体、液体又は半固体でもよく、例えば次のものが使用で
きる。すなわち賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、香料、保
存剤、溶解補助剤、溶媒が使用でき、これらの１種又は
１種以上を混合して使用し得る。
【００２４】また本発明の抗癌剤は、アルキル化剤、代
謝拮抗剤、ホルモン剤、抗生物質、免疫賦活剤、及びそ
の他の制癌剤と併用してもよい。
謝拮抗剤、ホルモン剤、抗生物質、免疫賦活剤、及びそ
の他の制癌剤と併用してもよい。
【００２５】本発明の抗癌剤において用いられる製剤中
の活性成分は、一般に製剤中に0.01〜100 重量％、好ま
しくは１〜80重量％含まれる。
の活性成分は、一般に製剤中に0.01〜100 重量％、好ま
しくは１〜80重量％含まれる。
【００２６】本発明の抗癌剤を人に使用する場合の投与
量は、症状、投与経路、剤型、投与回数によって変る
が、成人の治療に用いる場合は通常経口投与で１日当り
0.005〜500 mg／体重kg、好ましくは0.05〜250 mg／体
重kg、更に好ましくは0.5 〜100 mg／体重kgの範囲が適
当である。非経口投与剤では１日当り0.001 〜200 mg／
体重kg、好ましくは0.01〜100 mg／体重kg、更に好まし
くは0.1 〜50mg／体重kgの範囲が適当である。必要によ
り１日当り１〜３回に分けて投与することも可能であ
る。また、年齢、体重、疾患の種類、症状の程度により
前記投与量以下又は以上であってもよい。
量は、症状、投与経路、剤型、投与回数によって変る
が、成人の治療に用いる場合は通常経口投与で１日当り
0.005〜500 mg／体重kg、好ましくは0.05〜250 mg／体
重kg、更に好ましくは0.5 〜100 mg／体重kgの範囲が適
当である。非経口投与剤では１日当り0.001 〜200 mg／
体重kg、好ましくは0.01〜100 mg／体重kg、更に好まし
くは0.1 〜50mg／体重kgの範囲が適当である。必要によ
り１日当り１〜３回に分けて投与することも可能であ
る。また、年齢、体重、疾患の種類、症状の程度により
前記投与量以下又は以上であってもよい。
【００２７】本発明の抗癌剤は、人間及び動物に経口的
又は非経口的に投与されるが、経口投与が望ましい。非
経口投与は、注射例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴等
を含む。
又は非経口的に投与されるが、経口投与が望ましい。非
経口投与は、注射例えば皮下、筋肉、静脈注射、点滴等
を含む。
【００２８】
【実施例】次に、本発明の化合物の製造方法及び抗癌効
果について製造例及び試験例を挙げて具体的に説明す
る。尚、本発明の化合物の製造に使用する前記一般式
（２）で表される化合物の合成法を参考例として記載す
る。
果について製造例及び試験例を挙げて具体的に説明す
る。尚、本発明の化合物の製造に使用する前記一般式
（２）で表される化合物の合成法を参考例として記載す
る。
【００２９】製造例１ 1-ベンジル-3-(10- ウンデセンアミド）ピリジニウム・
ブロミド（化合物１）の合成 3-(10-ウンデセンアミド）ピリジン 1.6g (0.006モル）
と、ベンジルブロミド1.37g (0.008モル）とを混合し、
100 ℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物をア
セトニトリルから再結晶して、淡黄色結晶を得た。融点
94〜96℃。収量1.4g（収率54％）。
ブロミド（化合物１）の合成 3-(10-ウンデセンアミド）ピリジン 1.6g (0.006モル）
と、ベンジルブロミド1.37g (0.008モル）とを混合し、
100 ℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物をア
セトニトリルから再結晶して、淡黄色結晶を得た。融点
94〜96℃。収量1.4g（収率54％）。
【００３０】赤外線吸収スペクトル(KBr)(cm-1） 主要
吸収値：3030，2900，2840，1700，1550，1490，1300，
1160 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3 )(内部標準TMS) δ(pp
m):1.3-2.1(14H,m)，2.4-2.7(2H,m) ，4.7-5.0(2H,m)
，5.5-5.7(1H,m) ，5.80(2H,s)，7.3-7.7(5H,m) ，7.8
(1H,m) ，9.1(2H,m) ，9.8(1H,m)
吸収値：3030，2900，2840，1700，1550，1490，1300，
1160 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3 )(内部標準TMS) δ(pp
m):1.3-2.1(14H,m)，2.4-2.7(2H,m) ，4.7-5.0(2H,m)
，5.5-5.7(1H,m) ，5.80(2H,s)，7.3-7.7(5H,m) ，7.8
(1H,m) ，9.1(2H,m) ，9.8(1H,m)
【００３１】製造例２ 1-(4- メトキシベンジル)-3-テトラデカンアミドピリジ
ニウム・クロリド（化合物４）の合成 3-テトラデカンアミドピリジン 1.8g (0.006モル）と、
4-メトキシベンジルクロリド 1.25g(0.008モル）とを混
合し、100 ℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合
物をアセトニトリルから再結晶して、白色粉末を得た。
融点111 〜112℃。収量1.8g（収率65％）。
ニウム・クロリド（化合物４）の合成 3-テトラデカンアミドピリジン 1.8g (0.006モル）と、
4-メトキシベンジルクロリド 1.25g(0.008モル）とを混
合し、100 ℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合
物をアセトニトリルから再結晶して、白色粉末を得た。
融点111 〜112℃。収量1.8g（収率65％）。
【００３２】赤外線吸収スペクトル(KBr)(cm-1） 主要
吸収値：3030，2910，2840，1700，1555，1495，1250，
1160 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3 )(内部標準TMS) δ(pp
m):0.88(3H,m)，1.24(22H,s) ，2.63(2H,t)，3.77(3H,
s)，5.78(2H,s)，7.3(4H,q) ，7.8(1H,t) ，9.0(2H,t)
，9.9(1H, broad)
吸収値：3030，2910，2840，1700，1555，1495，1250，
1160 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3 )(内部標準TMS) δ(pp
m):0.88(3H,m)，1.24(22H,s) ，2.63(2H,t)，3.77(3H,
s)，5.78(2H,s)，7.3(4H,q) ，7.8(1H,t) ，9.0(2H,t)
，9.9(1H, broad)
【００３３】製造例３ 1-ベンジル-3-(N-ベンジルテトラデカンアミド）ピリジ
ニウム・ブロミド（化合物６）の合成 3-(N- ベンジルテトラデカンアミド）ピリジン 1.6g
(0.004モル）と、ベンジルブロミド 0.98g (0.0052モ
ル）とを混合して100 ℃で１時間加熱撹拌した。放冷
後、反応混合物をベンゼンで洗浄して淡褐色粉末を得
た。融点109 〜114 ℃。収量 1.8g(収率91％）。
ニウム・ブロミド（化合物６）の合成 3-(N- ベンジルテトラデカンアミド）ピリジン 1.6g
(0.004モル）と、ベンジルブロミド 0.98g (0.0052モ
ル）とを混合して100 ℃で１時間加熱撹拌した。放冷
後、反応混合物をベンゼンで洗浄して淡褐色粉末を得
た。融点109 〜114 ℃。収量 1.8g(収率91％）。
【００３４】赤外線吸収スペクトル(KBr)(cm-1） 主要
吸収値：3030，2910，2840，1700，1555，1495，1250，
1160 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3 )(内部標準TMS) δ(pp
m):0.86(3H,broad)，1.23(22H,s) ，1.45(2H,t)，5.30
(2H,s)，6.24(2H,s)，7.2-7.7(10H,m)，7.8(1H,t) ，8.
2(1H,m) ，9.4(1H,d) ，9.5(1H,broad)
吸収値：3030，2910，2840，1700，1555，1495，1250，
1160 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3 )(内部標準TMS) δ(pp
m):0.86(3H,broad)，1.23(22H,s) ，1.45(2H,t)，5.30
(2H,s)，6.24(2H,s)，7.2-7.7(10H,m)，7.8(1H,t) ，8.
2(1H,m) ，9.4(1H,d) ，9.5(1H,broad)
【００３５】製造例４ 1-(3- メチル-2- ブテニル)-3-テトラデカンアミドピリ
ジニウム・ブロミド（化合物８）の合成 N,N-ジメチルホルムアミド 10ml に、3-テトラデカンア
ミドピリジン 1.53g(0.005モル）及び3-メチル-2- ブテ
ニルブロミド 1.19g (0.008 モル）を添加して100 ℃で
１時間加熱した。溶媒を減圧下で留去して、得られた残
渣をアセトニトリルより再結晶した。融点139 〜 142
℃。収量 1.90g（収率84％）。
ジニウム・ブロミド（化合物８）の合成 N,N-ジメチルホルムアミド 10ml に、3-テトラデカンア
ミドピリジン 1.53g(0.005モル）及び3-メチル-2- ブテ
ニルブロミド 1.19g (0.008 モル）を添加して100 ℃で
１時間加熱した。溶媒を減圧下で留去して、得られた残
渣をアセトニトリルより再結晶した。融点139 〜 142
℃。収量 1.90g（収率84％）。
【００３６】赤外線吸収スペクトル(KBr)(cm-1） 主要
吸収値：3030，2900，2840，1705，1550，1495，1165 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3 )(内部標準TMS) δ(pp
m):0.87(3H,broad)，1.25(22H,s) ，1.95(6H,s)，2.67
(2H,t)， 5.27(3H,m) ，7.86(1H,q)，8.67(1H,d)，9.33
(2H,d)，9.83(1H,broad)
吸収値：3030，2900，2840，1705，1550，1495，1165 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3 )(内部標準TMS) δ(pp
m):0.87(3H,broad)，1.25(22H,s) ，1.95(6H,s)，2.67
(2H,t)， 5.27(3H,m) ，7.86(1H,q)，8.67(1H,d)，9.33
(2H,d)，9.83(1H,broad)
【００３７】参考例 3-(N- ベンジルテトラデカンアミド）ピリジン〔前記一
般式（２）で表される化合物〕の合成 3-アミノピリジン 5.0g (53 ミリモル）と、トリエチル
アミン 5.9g(58ミリモル）とをジクロロメタン30mlに溶
解し、氷冷下でテトラデカノイルクロリド12.5g(51ミリ
モル）のジクロロメタン（30ml）溶液を滴下した。室温
で一夜撹拌した後、反応液を冷水に注加し、析出した結
晶をろ取し、水洗した。エタノールより再結晶して、3-
テトラデカンアミドピリジン 11.4g（収率74％）を得
た。（融点85〜88℃） 水素化ナトリウム 0.43g（10.8ミリモル）をN,N-ジメチ
ルホルムアミド 50mlに懸濁し、これに上記3-テトラデ
カンアミドピリジン 3.0g (9.8ミリモル）を添加した。
次いで、ベンジルブロミド 1.77g（10.0ミリモル）を滴
下し、60℃で５時間撹拌した。放冷後、水 100mlを加え
て酢酸エチル(100ml×３）で抽出し、水で洗浄した。得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮
し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、3-(N- ベンジルテトラデカンアミド）ピリジンの褐
色シラップ 2.7g(収率70％）を得た。
般式（２）で表される化合物〕の合成 3-アミノピリジン 5.0g (53 ミリモル）と、トリエチル
アミン 5.9g(58ミリモル）とをジクロロメタン30mlに溶
解し、氷冷下でテトラデカノイルクロリド12.5g(51ミリ
モル）のジクロロメタン（30ml）溶液を滴下した。室温
で一夜撹拌した後、反応液を冷水に注加し、析出した結
晶をろ取し、水洗した。エタノールより再結晶して、3-
テトラデカンアミドピリジン 11.4g（収率74％）を得
た。（融点85〜88℃） 水素化ナトリウム 0.43g（10.8ミリモル）をN,N-ジメチ
ルホルムアミド 50mlに懸濁し、これに上記3-テトラデ
カンアミドピリジン 3.0g (9.8ミリモル）を添加した。
次いで、ベンジルブロミド 1.77g（10.0ミリモル）を滴
下し、60℃で５時間撹拌した。放冷後、水 100mlを加え
て酢酸エチル(100ml×３）で抽出し、水で洗浄した。得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮
し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、3-(N- ベンジルテトラデカンアミド）ピリジンの褐
色シラップ 2.7g(収率70％）を得た。
【００３８】上記製造法及び製造例に準じて製造される
本発明の化合物を下記の表１〜表３に示す。尚、化合物
番号は以後の記載において参照される。また、表１中の
略号Tsは下記の基を意味する。
本発明の化合物を下記の表１〜表３に示す。尚、化合物
番号は以後の記載において参照される。また、表１中の
略号Tsは下記の基を意味する。
【００３９】
【００４０】
【００４１】
【００４２】次に本発明の抗癌剤の製剤例を示す。製剤例 化合物（２）20重量部、沈降炭酸カルシウム20重量部、
マグネシウムアルミナハイドレイト35重量部及びデンプ
ン25重量部を均一に混合して破砕し、造粒し、乾燥した
後に、篩分けして顆粒剤とする。
マグネシウムアルミナハイドレイト35重量部及びデンプ
ン25重量部を均一に混合して破砕し、造粒し、乾燥した
後に、篩分けして顆粒剤とする。
【００４３】次に、本発明の化合物の抗癌効果について
試験例を挙げて説明する。試験例１ Ｂ16メラノーマ細胞に対する増殖抑制試験 Ｂ16メラノーマ細胞を、10％牛胎仔血清を含むEagle's
MEM培地に懸濁させ、これを96穴ウェル(well)マイクロ
プレートの各ウェルに 100μリットルずつ分注（細胞数
５×１０3 個／ウェル）し、次いで37℃、５％CO2 条件
下で24時間、前培養した。次いで、予め所定量の供試化
合物を少量のジメチルスルホキシドに溶解し、Eagle's
MEM培地で所定濃度に希釈して調製した溶液を、前記の
細胞前培養物に加えて、これを更に２日間培養した。培
養後、Ｂ16メラノーマ細胞をメタノールで固定し、クリ
スタルバイオレットで染色した後に、イムノリーダーを
用いて波長600nm における吸光度を測定し、細胞生存率
を算出した。供試化合物の試験濃度は、 100μg/mlを最
高濃度として公比10で100 μg/ml、10μg/ml、１μg/ml
及び 0.1μg/mlの４段階を設定し、その処理濃度におけ
る細胞生存率からＢ16メラノーマ細胞に対するIC50値を
求め、下記の表４に示す基準に従って供試化合物の抗癌
効果、特に癌細胞増殖抑制作用を評価した。
試験例を挙げて説明する。試験例１ Ｂ16メラノーマ細胞に対する増殖抑制試験 Ｂ16メラノーマ細胞を、10％牛胎仔血清を含むEagle's
MEM培地に懸濁させ、これを96穴ウェル(well)マイクロ
プレートの各ウェルに 100μリットルずつ分注（細胞数
５×１０3 個／ウェル）し、次いで37℃、５％CO2 条件
下で24時間、前培養した。次いで、予め所定量の供試化
合物を少量のジメチルスルホキシドに溶解し、Eagle's
MEM培地で所定濃度に希釈して調製した溶液を、前記の
細胞前培養物に加えて、これを更に２日間培養した。培
養後、Ｂ16メラノーマ細胞をメタノールで固定し、クリ
スタルバイオレットで染色した後に、イムノリーダーを
用いて波長600nm における吸光度を測定し、細胞生存率
を算出した。供試化合物の試験濃度は、 100μg/mlを最
高濃度として公比10で100 μg/ml、10μg/ml、１μg/ml
及び 0.1μg/mlの４段階を設定し、その処理濃度におけ
る細胞生存率からＢ16メラノーマ細胞に対するIC50値を
求め、下記の表４に示す基準に従って供試化合物の抗癌
効果、特に癌細胞増殖抑制作用を評価した。
【００４４】
【００４５】陽性コントロールとしてアドリアマイシン
(ADR) 、マイトマイシンＣ(MMC）、5-フルオロウラシル
（5-FU）を用いた。又、比較例として表３に記載の比較
化合物すなわち、比較例１〜３の化合物を用いた。得ら
れた結果を下記の表５に示した。
(ADR) 、マイトマイシンＣ(MMC）、5-フルオロウラシル
（5-FU）を用いた。又、比較例として表３に記載の比較
化合物すなわち、比較例１〜３の化合物を用いた。得ら
れた結果を下記の表５に示した。
【００４６】
【００４７】試験例２ マウスに対する急性毒性試験 供試化合物を、１％CMC 又はオリーブ油に懸濁させ、dd
y 系マウス（雄、４週齢）に経口投与した。１群３〜６
頭のマウスを用い、投与後14日間の生死を観察した。50
％致死量LD50（mg／kg）は投与後14日間の死亡率を基準
にして求めた。得られた結果を下記の表６に示した。
y 系マウス（雄、４週齢）に経口投与した。１群３〜６
頭のマウスを用い、投与後14日間の生死を観察した。50
％致死量LD50（mg／kg）は投与後14日間の死亡率を基準
にして求めた。得られた結果を下記の表６に示した。
【００４８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村田 共治 静岡県掛川市葛ケ丘３丁目５番４号 (72)発明者 水橋 福太郎 静岡県小笠郡菊川町加茂1809番地 (72)発明者 森 小五郎 静岡県磐田郡福田町塩新田408番地の１ 株式会社ケイ・アイ研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１): 〔式中、Ｒ1 は水素原子、アルキル基又はアラルキル基
を示し、Ｒ2 は炭素数８個以上のアルキル基又は炭素数
８個以上のアルケニル基を示し、Ｒ3 はアルキル基、ア
ルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基
（置換基としてはアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン
原子又はニトロ基があげられる）を示し、さらにＸはハ
ロゲン原子又はトシル基を示す〕で表される3-アミノピ
リジン誘導体の第４級アンモニウム塩化合物。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物を有効成分として
なる抗癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31793292A JPH06145144A (ja) | 1992-11-04 | 1992-11-04 | 新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31793292A JPH06145144A (ja) | 1992-11-04 | 1992-11-04 | 新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06145144A true JPH06145144A (ja) | 1994-05-24 |
Family
ID=18093639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31793292A Pending JPH06145144A (ja) | 1992-11-04 | 1992-11-04 | 新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06145144A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10829450B2 (en) | 2013-12-09 | 2020-11-10 | Unichem Laboratories Limited | Process for the preparation of (3R,4R)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine |
-
1992
- 1992-11-04 JP JP31793292A patent/JPH06145144A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10829450B2 (en) | 2013-12-09 | 2020-11-10 | Unichem Laboratories Limited | Process for the preparation of (3R,4R)-(1-benzyl-4-methylpiperidin-3-yl)-methylamine |
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