KR20200032751A

KR20200032751A - 피라졸로피리미디논 화합물 및 그의 용도

Info

Publication number: KR20200032751A
Application number: KR1020207007178A
Authority: KR
Inventors: 추디 오비오마 느두바쿠; 조지 에드윈 카티바; 터커 커랜 로버츠; 레오나드 성; 스테판 시블라트; 프랑크 라에펠; 뷔 리잉 리; 이만 케이. 람토훌; 타라스 리박; 마리암 자키; 로라 길라드; 호세인 이스마일리
Original assignee: 아두로 바이오테크, 인코포레이티드
Priority date: 2017-09-15
Filing date: 2018-09-14
Publication date: 2020-03-26
Also published as: AU2018331456A1; JP2020533376A; MX2020002869A; CO2020002107A2; SG11202002218VA; DOP2020000051A; EP3681888A1; CR20200114A; BR112020003676A2; US10738056B2; AU2018331456B2; JOP20200055A1; PH12020500500A1; PE20210340A1; EP3681888A4; MA50256A; CA3075751A1; CL2020000544A1; ECSP20018586A; US20190119285A1

Abstract

본 발명은 피라졸로피리미디논 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 자가면역, 염증성 및 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 이들 화합물 및 제약 조성물을 투여함으로써 자가면역, 염증성 및 신경변성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 연구 또는 다른 비치료적 목적을 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

피라졸로피리미디논 화합물 및 그의 용도

관련 출원

본 출원은 2017년 9월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 62/559,482; 2018년 2월 21일에 출원된 62/633,248; 및 2018년 6월 20일에 출원된 62/687,769에 대한 우선권 및 그의 이익을 청구하고, 이들의 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

효소 시클릭 GMP-AMP 신타제 (cGAS)는 DNA의 존재 하에 ATP 및 GTP로부터의 시클릭 GMP-AMP (cGAMP)의 합성을 촉매한다. 이어서, 이 cGAMP는 인터페론 유전자의 자극인자 (STING)에 결합하고 이를 활성화시키는 제2 메신저로서 기능한다. 이 경로에 의한 IRF3 및 NF-κB 신호전달의 활성화가 시토카인 및 제I형 인터페론의 생산으로 이어지고, 이는 박테리아 또는 바이러스 감염에 대한 선천성 면역 반응을 촉발한다. 이 경로의 균형을 변경하는 유전자 돌연변이는 STING 경로의 상승된 활성화를 일으켜, 자가면역 및 염증성 질환을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, DNA를 소화시키는 TREX1 엑소뉴클레아제의 기능 상실 돌연변이는 시토졸에서 자기-DNA의 축적을 야기하고, cGAS에 의해 생산된 cGAMP의 과도한 수준 및 이 경로의 인터페론 유도된 유전자의 상승된 발현으로 이어질 수 있다. TREX1의 돌연변이는 전신 염증성 질환 예컨대 에카르디-구티에레스 증후군, 가족성 동창 루푸스 및 전신 홍반성 루푸스와 연관된다. Trex^-/- 마우스는 자가면역 및 염증성 표현형을 제시하며, 이는 이들 마우스에서 cGas의 유전자 결실로 제거되는 것으로 나타났다 (Gao et al., PNAS 112(42):E5699-705, 2015; Gray et al., The Journal of Immunology 195:1939-1943, 2015). 따라서, 다양한 질환의 치료에 대한 cGAS/STING 경로의 억제제에 대한 필요가 존재한다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 제공한다.

상기 화학식에서

Y는 -CR³= 또는 -N=이고;

R¹은 Q¹-T¹-(X¹)_n이고;

Q¹은 결합 또는 C_1-3알킬렌이고, 여기서 C_1-3알킬렌 기는 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w2, 및 -NR^w2R^x2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-5 내지 10-원 헤테로아릴, -NR^aR^b, -S(=O)₂R^a, -NR^aC(=O)R^a, -NR^aC(=O)NR^aR^b, -NR^aC(=O)OR^a, -NR^aS(=O)₂R^a, -C(=O)NR^aS(=O)₂R^a, -NR^aS(=O)₂NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, 또는 -S(=O)₂NR^aR^b이고;

각각의 X¹은 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c, C_0-3알킬렌-OR^c, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^c, C_0-3알킬렌-NR^cR^d, C_0-3알킬렌-N⁺R^cR^dR^d', C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)R^c, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-OC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)OR^c, C_0-3알킬렌-NR^cS(=O)₂R^c, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^cS(=O)₂R^c, C_0-3알킬렌-NR^cS(=O)₂NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d, 및 R^S1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^S1은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S1은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^eR^f, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^eR^f, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂R^e, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^eS(=O)₂R^e, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂NR^eR^f, 및 R^S2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S2는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,

각각의 R^S2는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w, 및 -NR^wR^x로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R²는 Q²-T²-(X²)_p이고;

Q²는 결합 또는 C_1-3알킬렌이고, 여기서 C_1-3알킬렌 기는 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w3, 및 -NR^w3R^x3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -OR^z, -S(=O)_mR^k, -P(=O)R^kkR^mm, -NR^kR^m, -C(=O)OR^k, 또는 -C(=O)NR^kR^m이고;

각각의 X²는 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ, C_0-3알킬렌-NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ, 및 R^S3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^S3은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

R^S3은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p, C_0-3알킬렌-NR^pR^q, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^pR^q, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, 및 R^S4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S4는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S4는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w4, 및 -NR^w4R^x4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, C_3-6시클로알킬, -CN, -OR^r, -C(=O)R^r, -S(=O)_mR^r, NR^rR^t, 또는 -C(=O)OR^r이고, 여기서 C_1-3알킬, C_2-3알케닐 및 C_2-3알키닐은 1개의 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환되고;

R⁴는 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, S(=O)_mR^u, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, OR^w5, 및 NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 H 또는 R^S5이고, 여기서 R^S5는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

R^S5는 할로, 시아노, 옥소, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-OR^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c2, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-NR^c2S(=O)₂R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^c2S(=O)₂R^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2S(=O)₂NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-N(S(=O)₂R^c2)₂, 및 R^S6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S6은 할로, 시아노, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-OR^e2, C_0-3알킬렌-NR^e2C(=O)R^e2, C_0-3알킬렌-NR^e2C(=O)OR^e2, C_0-3알킬렌-NR^e2C(=O)NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^e2, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e2, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-NR^e2S(=O)₂R^e2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^e2S(=O)₂R^e2, C_0-3알킬렌-NR^e2S(=O)₂NR^e2R^f2, 및 R^S7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S7은 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S7은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w6, 및 -NR^w6R^x6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^c, R^c2, R^d, R^d', 및 R^d2는 독립적으로 H 또는 R^S8이고, 여기서 R^S8은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S8은 할로, 시아노, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^e3R^f3, C_0-3알킬렌-OR^e3, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e3, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^e3R^f3, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e3, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e3, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^e3R^f3, C_0-3알킬렌-NR^f3C(=O)R^e3, C_0-3알킬렌-NR^f3S(=O)_mR^e3, 및 R^S9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S9는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S9는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w7, 및 -NR^w7R^x7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^e, R^e2, R^e3, R^f, R^f2, 및 R^f3은 독립적으로 H 또는 R^S10이고, 여기서 R^S10은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S10은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w8, 및 -NR^w8R^x8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^kk, 및 R^mm은 R^k, -OR^k, 및 -NR^kR^m으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^k, 및 R^m은 독립적으로 H 또는 R^z이고, 여기서 R^z는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^z는 할로, 시아노, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NRⁿ²R^o2, C_0-3알킬렌-ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿ²R^o2, C_0-3알킬렌-C(=O)Rⁿ², C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ², C_0-3알킬렌-S(=O)₂NRⁿ²R^o2, 및 R^S11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S11은 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S11은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p2, C_0-3알킬렌-NR^p2R^q2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^p2R^q2, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p2, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, 및 R^S12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S12는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S12는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w9, 및 -NR^w9R^x9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 Rⁿ, Rⁿ², R^o, 및 R^o2는 독립적으로 H 또는 R^S13이고, 여기서 R^S13은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S13은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p3, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p3, C_0-3알킬렌-NR^p3R^q3, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^p3R^q3, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p3, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, 및 R^S14로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S14는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S14는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w10, 및 -NR^w10R^x10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^p, R^p2, R^p3, R^q, R^q2, 및 R^q3은 독립적으로 H 또는 R^S15이고, 여기서 R^S15는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S15는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w11, 및 -NR^w11R^x11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^r, R^t, 및 R^u는 독립적으로 H 또는 R^S16이고, 여기서 R^S16은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^S16은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -C(=O)OR^w12, -OR^w12, 및 -NR^w12R^x12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^w, R^w2, R^w3, R^w4, R^w5, R^w6, R^w7, R^w8, R^w9, R^w10, R^w11, R^w12, R^x, R^x2, R^x3, R^x4, R^x5, R^x6, R^x7, R^x8, R^x9, R^x10, R^x11, 및 R^x12는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 C_1-6할로알킬이고;

각각의 n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 여기서 T²가 H인 경우에, p는 0이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

단, Y가 -CR³=인 화합물의 경우:

a) R¹이 비치환된 페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸인 경우에, R⁴는 에틸, 비치환된 페닐, 또는 비치환된 피리딘이 아니고;

b) R¹이 비치환된 시클로헥실이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸인 경우에, R⁴는 비치환된 피리딘이 아니고;

c) R¹이 비치환된 시클로펜틸이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸인 경우에, R⁴는 에틸 또는 비치환된 피리딘이 아니고,

d) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 3,4-디-에톡시-페닐인 경우에, R¹은 비치환된 1-피롤리딘, 비치환된 1-피페리딘, 4-메틸-1-피페리딘, 4-(페닐메틸)-1-피페리딘, 비치환된 2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 비치환된 모르폴린, 또는 NHCH₂CH₂-3-인돌이 아니고;

e) R¹이 비치환된 CH₂-페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸인 경우에, R⁴는 에틸, 트리플루오로메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일, 비치환된 피리딘, 비치환된 페닐, 4-F, 4-Cl, 2-메톡시 또는 4-메톡시로 일치환된 페닐, 또는 3,4-메톡시로 이치환된 페닐이 아니고;

f) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 피리딘인 경우에, R¹은 페닐이 4-CN, 4-NO₂, 4-F 또는 2-F로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니고;

g) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 에틸인 경우에, R¹은 페닐이 4-CN 또는 4-NO₂로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니고;

h) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 4-메톡시-페닐인 경우에, R¹은 페닐이 2-Cl, 3-Cl, 4-Br, 2-메틸 또는 4-메틸로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니고;

i) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 경우에, R¹은 페닐이 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 4-이소프로필 또는 4-tert-부틸로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니거나; 또는 R¹은 비치환된 CH₂-1-나프틸렌 또는 비치환된 CH₂-피리딘이 아니고;

j) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 4-Cl-페닐인 경우에, R¹은 페닐이 2-Cl, 4-Cl 또는 4-이소프로필로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니고;

k) R¹이 비치환된 CH₂-페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 트리플루오로메틸인 경우에, R⁴는 비치환된 페닐 또는 2-Cl 또는 4-Cl로 치환된 페닐이 아니고;

l) 화합물은, R¹이 CH₂-4-Br-페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 에틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 화합물이 아니고;

m) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 경우에, R¹은 페닐 고리가 비치환되거나 또는 4-위치에서 Cl, 메틸 또는 메톡시로 치환된 것인 CH₂CH₂C(=O)NH-페닐이 아니고;

n) R²가 메틸 또는 에틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 경우에, R¹은 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일이 아니고;

o) R²가 H이고, R³이 이소프로필이고, R⁴가 메틸인 경우에, R¹은 비치환된 피라졸이 아니고;

p) 화합물은, R¹이 비치환된 CH₂-페닐이고, R²가 H이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 화합물이 아니고;

단, Y가 -N=인 화합물의 경우, 화합물은, R¹이 비치환된 페닐이고, R²가 H이고, R⁴가 2-플루오로-페닐인 화합물이 아니다.

예를 들어, 화합물은 화학식 (IA) 또는 화학식 (IA')의 화합물일 수 있다:

예를 들어, Q¹은 결합 또는 -CH₂-이고, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 -C(=O)NR^aR^b이다.

예를 들어, Q¹은 결합이고, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

예를 들어, Q¹은 결합이고, T¹은 C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

예를 들어, Q¹은 결합이고, T¹은 페닐, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고, 바람직하게는 T¹은 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이다.

예를 들어, Q¹은 결합 또는 -CH₂-이고, T¹은 -C(=O)NR^aR^b이고, n은 0이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 H 또는 메틸이고, R^a 및 R^b 중 다른 것은 H 또는 메틸이 아니다.

예를 들어, R²는 Q²-T²-(X²)_p이고, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ, C_0-3알킬렌-NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ이고, 각각의 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 C_1-6할로알킬이다.

예를 들어, R²는 Q²-T²-(X²)_p이고, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, 또는 C_2-6알키닐이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로 또는 -OC_1-6알킬이다.

예를 들어, R²는 H, 시아노, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

예를 들어, R²는 H, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

예를 들어, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -CN, -S(=O)₂C_1-3알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

예를 들어, R³은 -CN, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

예를 들어, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

예를 들어, R³은 -CF₃, 메틸 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

예를 들어, R³은 -CF₃ 또는 -CN이다.

예를 들어, R³은 -CF₃이고

예를 들어, R³은 -CN이다.

예를 들어, R⁴는 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -S(=O)₂C_1-3알킬, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.

예를 들어, R⁴는 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

예를 들어, R⁴는 C_3-8시클로알킬 또는 C_6-10아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬 및 C_6-10아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

예를 들어, R⁴는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

예를 들어, R⁴는 C_3-8시클로알킬이다.

예를 들어, R⁴는 시클로펜틸이다.

예를 들어, R⁴는 페닐이다.

예를 들어, n은 0이다.

예를 들어, T¹은 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이다.

예를 들어, T¹은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

예를 들어, T¹은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 트리아졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 아자벤족사졸릴, 아자벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 테트라히드로옥사졸로아제피닐, 테트라히드로벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이다.

예를 들어, T¹은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 아자벤족사졸릴, 아자벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이다.

예를 들어, T¹은 C_0-1알킬렌-C_6-10아릴이다.

예를 들어, T¹은 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 CH₂나프틸이다.

예를 들어, T¹은 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 바람직하게는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이다.

예를 들어, T¹은 피페라진, 피페리딘, 퀴누클리딘, 또는 모르폴린이다.

예를 들어, 화합물은 화학식 (Ib) 또는 화학식 (Ib')의 화합물일 수 있다:

화학식 (I)의 화합물의 하위세트는 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIa')의 화합물을 포함한다:

화학식 (I)의 화합물의 하위세트는 화학식 (IIb) 또는 화학식 (IIb')의 화합물을 포함한다:

예를 들어, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -NR^aR^b, -S(=O)₂R^a, -NR^aC(=O)R^a, -NR^aC(=O)NR^aR^b, -NR^aC(=O)OR^a, -NR^aS(=O)₂R^a, -C(=O)NR^aS(=O)₂R^a, -NR^aS(=O)₂NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, 또는 -S(=O)₂NR^aR^b이고; 각각의 X¹은 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c, C_0-3알킬렌-OR^c, C_0-3알킬렌-NR^cR^d, C_0-3알킬렌-OC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d, 또는 R^S1이고, 여기서 R^S1은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5 내지 10-원 헤테로아릴이고, R^S1은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^eR^f, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂R^e, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂NR^eR^f, 및 R^S2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S2는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, R^S2는 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w, 및 -NR^wR^x로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

화학식 (I)의 화합물의 하위세트는 화학식 (IIc) 또는 화학식 (IIc')의 화합물을 포함한다:

화학식 (I)의 화합물의 하위세트는 화학식 (IId) 또는 화학식 (IId')의 화합물을 포함한다:

화학식 (I)의 화합물의 하위세트는 화학식 (IIe) 또는 화학식 (IIe')의 화합물을 포함한다:

화학식 (I)의 화합물의 하위세트는 화학식 (IIf) 또는 화학식 (IIf')의 화합물을 포함한다:

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 다른 것은 수소이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸란, 또는 티오페닐이고, R^a 및 R^b 중 다른 것은 수소이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 C_0-1알킬렌-C_6-10아릴이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 CH₂나프틸이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 5- 내지 9-원 헤테로시클로알킬이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 디히드로벤조푸란, 테트라히드로벤즈이미다졸, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 또는 피페라진이다.

예를 들어, 각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 C_5-6시클로알킬이다.

예를 들어, 각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 시클로헥산 또는 시클로프로판이다.

예를 들어, X¹은 C_0-1알킬렌-C_6-10아릴이다.

예를 들어, X¹은 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 CH₂나프틸이다.

예를 들어, X¹은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

예를 들어, X¹은 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이다.

예를 들어, X¹은 5- 내지 9-원 헤테로시클로알킬이다.

예를 들어, X¹은 테트라히드로벤족사졸, 테트라히드로벤즈이미다졸, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 피페라진이다.

예를 들어, X¹은 C_3-6시클로알킬이다.

예를 들어, X¹은 OR^a 또는 C(=O)C_1-6알킬이다.

예를 들어, X¹은 C_1-3알킬이다.

예를 들어, X¹은 OCF₃, O C_1-3알킬, NH₂, CN, OH 또는 할로이다.

예를 들어, X¹은 C_0-1알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d이다.

예를 들어, X¹은 C_0-1알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d이다.

한 예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물의 경우:

R¹은 Q¹-T¹-(X¹)_n이고;

Q¹은 결합, -CH₂-, 또는 -CH₂CH₂-이고;

T¹은 C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -NR^aR^b, -NR^aC(=O)R^a, -C(=O)NR^aS(=O)₂R^a, 또는 -C(=O)NR^aR^b이고;

각각의 X¹은 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-OR^c, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c, C_0-3알킬렌-NR^cR^d, C_0-3알킬렌-N⁺R^cR^dR^d', C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)R^c, C_0-3알킬렌-OC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d, 또는 R^S1이고, 여기서 R^S1은 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,

각각의 R^S1은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂R^e, 및 R^S2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S2는 C_0-3알킬렌-C_6-10아릴 또는 C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고,

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 H 또는 R^S5이고, 여기서 R^S5는 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,

R^S5는 할로, 시아노, 옥소, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-OR^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2S(=O)₂R^c2, C_0-3알킬렌-N(S(=O)₂R^c2)₂, 및 R^S6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고,

각각의 R^S6은 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬 C_0-3알킬렌-NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-OR^e2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R²는 Q²-T²-(X²)_p이고;

Q²는 결합, -CH₂-, 또는 -CH₂CH₂-이고;

T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C(=O)- 3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -OR^z, -S(=O)_mR^k, -P(=O)R^kkR^mm, -NR^kR^m, -C(=O)OR^k 또는 -C(=O)NR^kR^m이고;

각각의 X²는 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ 또는 R^S3이고, 여기서 R^S3은 C_0-3알킬렌-OR^p로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고;

각각의 R^k, 및 R^m은 독립적으로 H 또는 R^z이고, 여기서 R^z는 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^z는 할로, C_0-3알킬렌-NRⁿ²R^o2, C_0-3알킬렌-ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿ²R^o2, 및 R^S11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S11은 C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고,

각각의 R^S11은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p2, C_0-3알킬렌-NR^p2R^q2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^p2R^q2, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p2, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 및 C_1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, C_3-6시클로알킬, -CN, -OR^r, -C(=O)R^r, -S(=O)_mR^r, -NR^rR^t, 또는 -C(=O)OR^r이고, 여기서 C_1-3알킬, C_2-3알케닐 및 C_2-3알키닐은 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환되고;

R⁴는 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^c, R^c2, R^d, R^d', 및 R^d2는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^e, R^e2, R^f, 및 R^f2는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 Rⁿ, Rⁿ², R^o, 및 R^o2는 독립적으로 H 또는 R^S13이고, 여기서 R^S13은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 각각의 R^S13은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p3, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p3, C_0-3알킬렌-NR^p3R^q3, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^p3R^q3, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p3, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 및 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^p, R^p2, R^p3, R^q2, 및 R^q3은 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^r, 및 R^t는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;

각각의 R^w, R^w5, R^x, 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 C_1-6할로알킬이고;

m은 0, 1, 또는 2이다.

R¹은 -(CH₂)_0-1-C(=O)NR^aR^b; -CH₂CH₂-NR^aR^b; -CH₂CH₂-NR^aC(=O)R^a; -C(=O)NR^aS(=O)₂R^a; -(CH₂)_0-1-C_6-10아릴; -(CH₂)_0-1-5- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; -(CH₂)_0-1-9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로아릴; 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬; -C(=O)-4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; -C(=O)-9- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬이고; 여기서 아릴, 5헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 고리는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 X¹로 임의로 치환되고;

각각의 X¹은 독립적으로 할로; 시아노; 옥소; 할로, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-C_3-6시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, 및 C_0-3알킬렌-4 내지 6-원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-6알킬 (여기서 헤테로시클로알킬은 독립적으로 1개 이상의 C_1-6알킬로 임의로 치환됨); C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, 및 C_0-3알킬렌-OR^e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_0-3알킬렌-C_3-6시클로알킬; C_0-3알킬렌-C_6-10아릴 (여기서 C_6-10아릴은 할로, 시아노, 니트로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e, 및 C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂R^e로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); C_0-3알킬렌-4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 (여기서 헤테로시클로알킬은 옥소, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, 및 C_0-3알킬렌-OR^e로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환됨); C_0-3알킬렌-5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴 (여기서 헤테로아릴은 독립적으로 1개 이상의 C_0-3알킬렌-OR^e로 임의로 치환됨); C_0-3알킬렌-OR^c; C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c; C_0-3알킬렌-NR^cR^d; C_0-3알킬렌-N⁺R^cR^dR^d'; C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c; C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)R^c; C_0-3알킬렌-OC(=O)NR^cR^d; C_0-3알킬렌-C(=O)NR^cR^d; C_0-3알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d; 또는 C_0-3알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d이고;

각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 H 또는 R^S5이고, 여기서 R^S5는 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-C_3-6시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 C_0-3알킬렌-9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;

R^S5는 할로, 시아노, 옥소, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-OR^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2S(=O)₂R^c2, C_0-3알킬렌-N(S(=O)₂R^c2)₂, 및 R^S6으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-C_3-6시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고;

각각의 R^S6은 1개 이상의 C_0-3알킬렌-C_3-6시클로알킬, C_0-3알킬렌-NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-OR^e2로 임의로 치환되고;

R²는 Q²-T²-(X²)_p이고;

Q²는 결합, -CH₂-, 또는 -CH₂CH₂-이고;

T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴, C(=O)- 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, -OR^z, -S(=O)_mR^k, -P(=O)R^kR^m, -NR^kR^m, -C(=O)OR^k 또는 -C(=O)NR^kR^m이고;

각각의 X²는 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ 또는 C_1-6알킬이고, 여기서 C_1-6알킬은 1개의 C_0-3알킬렌-OR^p로 임의로 치환되고;

각각의 R^k, 및 R^m은 독립적으로 H 또는 R^z이고, 여기서 R^z는 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-C_3-6시클로알킬, C_0-3알킬렌-4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 C_0-3알킬렌-9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;

각각의 R^z는 할로, C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-NRⁿ²R^o2, C_0-3알킬렌-ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿ²R^o2, 및 R^S11로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S11은 C_0-3알킬렌-4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 C_0-3알킬렌-9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;

R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, C_3-6시클로알킬, -CN, -OR^r, -C(=O)R^r, -S(=O)_mR^r, NR^rR^t, 또는 -C(=O)OR^r이고, 여기서 C_1-3알킬, C_2-3알케닐 및 C_2-3알키닐은 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환되고;

R⁴는 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_3-6시클로알킬, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴은 할로, 시아노, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

각각의 R^r, 및 R^t는 독립적으로 H, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, C_3-6시클로알킬, 페닐, 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴이고;

각각의 R^c, R^c2, R^d, R^d', R^d2, R^e, R^e2, R^f, R^f2, Rⁿ, Rⁿ², R^o, R^o2, R^p, R^p2, 및 R^q2는 독립적으로 H, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_3-6시클로알킬, 페닐, 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 또는 5- 또는 6--원 모노시클릭 헤테로아릴이고;

각각의 R^w, R^w5, R^x, 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-3알킬, 또는 C_1-3할로알킬이고;

p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

m은 0, 1, 또는 2이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 제공한다:

여기서

R⁵는 -C(=O)NR⁹R¹⁰; -CH₂C(=O)NR¹¹R¹²; -CH₂CH₂NR¹³R¹⁴; -CH₂-페닐; 1개의 C_1-3알킬, 모노시클릭 C_5-6시클로알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 -CH₂-5-원 모노시클릭 헤테로아릴 (여기서 페닐은 1개의 -OC_1-3알킬로 임의로 치환됨); 1개의 할로 또는 C_1-3알킬로 임의로 치환된 페닐; 1, 2, 또는 3개의 R¹⁵로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 R¹⁶으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 및 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁷로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H; -OH 및 -OC_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-3알킬; -CH₂페닐; -S(=O)₂R¹⁸; 1개의 -NH₂, 옥소, -OH, 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_5-6시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 R¹⁹로 임의로 치환된 페닐; 1개의 -C_1-3알킬, -C(=O)C_1-3알킬, 또는 -C(=O)OC_1-6알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 R²⁰으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 및 1 또는 2개의 할로로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는

R⁹ 및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 합쳐져 1개의 페닐로 임의로 치환된 N-연결된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H; 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬; 1개의 -NH₂ 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 페닐; 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R¹¹ 및 R¹²는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 합쳐져 1개의 C₁-₃알킬, 페닐 또는 -CH₂-페닐로 임의로 치환된 N-연결된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 페닐 또는 -CH₂-페닐의 페닐 고리는 1개의 C_1-3알킬로 임의로 치환되고;

R¹³ 및 R¹⁴는 H; -C(=O)C_1-3알킬; -C(=O)페닐; 및 1개의 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹⁵는 옥소; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-3알킬; 및 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹⁶은 -CN; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-3알킬; -C(=O)NH₂; -C(=O)NHC_1-3알킬; -C(=O)N(C_1-3알킬)₂; -C(=NH)NH₂; -NHC(=NH)NH₂; -NH₂; -NHC_1-3알킬; -N(C_1-3알킬)₂; -NHC_3-6시클로알킬; -N(C_1-3알킬)C_3-6시클로알킬; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬 (여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 -C_1-3알킬로 임의로 치환됨); -OH 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-3할로알킬; 1개의 -NH₂, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 -C_3-6시클로알킬; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -NO₂, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 페닐; 옥소, -OH, -NH₂, -OC_1-3알킬, -C(=O)C_1-3알킬, -S(=O)₂C_1-3알킬, -C(=O)OC_1-6알킬, -C(=O)OCH₂페닐, 및 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 (여기서 C_1-3알킬은 1개의 -NH₂, -NHS(=O)₂C_1-3알킬, -OH, 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환됨); 및 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R¹⁷은 옥소; 할로; -OH; -CN; -NH₂; -NHC_1-3알킬; -N(C_1-3알킬)₂; -N⁺(C_1-3알킬)₃; -NHC(=O)C_1-3알킬; -C(=O)C_1-3알킬; -S(=O)_mC_1-3알킬; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-6알킬; -C(=O)NH₂; -C(=O)NHC_1-3알킬; -C(=O)N(C_1-3알킬)₂; -OC(=O)NH₂; -OC(=O)NHC_1-3알킬; -OC(=O)N(C_1-3알킬)₂; -C(=NH)NH₂; -C(=NH)NHC_1-3알킬; -C(=NH)N(C_1-3알킬)₂; -OC_1-3할로알킬; C_1-3할로알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬, -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-3알킬; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬, 페닐, -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHC_1-3알킬, -C(=O)N(C_1-3알킬)₂, -NH₂, -NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, -NHC(=O)C_1-3알킬, 또는 -NHS(=O)₂C_1-3알킬로 임의로 치환된 -OC_1-3알킬; 및 1개의 할로, -CN, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹⁸은 C_1-3알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 페닐; 및 -CH₂페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 페닐 또는 -CH₂페닐의 페닐 고리는 1개의 할로, -CN, 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환되고;

각각의 R¹⁹는 할로; -CN; -NH₂; -NHC_1-3알킬; -N(C_1-3알킬)₂; -NHC(=O)C_1-3알킬; -NHS(=O)₂C_1-3알킬; -N(S(=O)₂C_1-3알킬)₂; -NHS(=O)₂C_3-6시클로알킬; -NHS(=O)₂페닐; -NHC(=O)OH; -NHC(=O)OC_1-3알킬; -S(=O)₂C_1-3알킬; 1개의 페닐로 임의로 치환된 -OC_1-3알킬; C_1-3할로알킬; -OC_1-3할로알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 및 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬, -OH, -OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R²⁰은 -CN; -OC_1-3알킬; -S(=O)₂C_1-3알킬; C_1-3할로알킬; 및 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬; 및 모노시클릭 C_3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁶은 H; 할로; -CN; -NH₂; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-3알킬; -C(=O)C_1-3알킬; -S(=O)_mC_1-3알킬; -P(=O)(C_1-3알킬)₂; -C(=O)NR²¹R²²; C_1-3할로알킬; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 -OC_1-3알킬; 1개의 -NH₂, -NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -S(=O)_mC_1-3알킬, -C(=O)C_1-3알킬, -OR²³, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 임의로 치환된 C_1-3알킬 (여기서 모노시클릭 헤테로아릴은 1 또는 2개의 C_1-3알킬로 임의로 치환됨); 1개의 -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬 또는 C_1-3알킬로 임의로 치환된 모노시클릭 C_3-6시클로알킬 (여기서 C_1-3알킬은 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환됨); 1개의 -C(=O)OH, 또는 -C(=O)OC_1-3알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 및 1 또는 2개의 C_1-3알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²¹ 및 R²²는 H; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_1-3할로알킬; 1 또는 2개의 C_1-3알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 및 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R²¹ 및 R²²는 이들이 결합되어 있는 질소와 합쳐져 1개의 -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, 또는 C_1-3알킬로 임의로 치환된 N-연결된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 C_1-3알킬은 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환되고;

R²³은 H; C_1-3할로알킬; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHC_1-3알킬, -C(=O)N(C_1-3알킬)₂, 페닐, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬 (여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 옥소 및 C_1-3알킬로 임의로 치환됨); 옥소 및 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁷은 -CN; -OH; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-3알킬; -C(=O)C_1-3알킬; -S(=O)_mC_1-3알킬; -NH₂; -NHC_1-3알킬; -N(C_1-3알킬)₂; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬; C_1-3할로알킬; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환된 C_2-3알케닐; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환된 C_2-3알키닐; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; -O-5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 및 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, 또는 -C(=O)OC_1-3알킬로 임의로 치환된 -OC_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 C_1-3알킬; C_1-3할로알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; -CN, 할로, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -OC_1-3알킬 및 -OC_1-3할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 -CN, 할로, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -OC_1-3알킬 및 -OC_1-3할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

단:

a) R⁵가 비치환된 페닐이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸인 경우에, R⁸은 에틸, 비치환된 페닐, 또는 비치환된 피리딘이 아니고;

b) R⁵가 비치환된 시클로헥실이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸인 경우에, R⁸은 비치환된 피리딘이 아니고;

c) R⁵가 비치환된 시클로펜틸이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸인 경우에, R⁸은 에틸 또는 비치환된 피리딘이 아니고,

d) R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸이고, R⁸이 3,4-디-에톡시-페닐인 경우에, R⁵는 비치환된 1-피롤리딘, 비치환된 1-피페리딘, 4-메틸-1-피페리딘, 비치환된 2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 또는 비치환된 모르폴린이 아니고;

e) R⁵가 비치환된 CH₂-페닐이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸인 경우에, R⁸은 에틸, 트리플루오로메틸, 비치환된 피리딘, 비치환된 페닐, 4-F, 4-Cl, 2-메톡시 또는 4-메톡시로 일치환된 페닐, 또는 3,4-메톡시로 이치환된 페닐이 아니고;

f) R⁵가 비치환된 CH₂-페닐이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 트리플루오로메틸인 경우에, R⁸은 비치환된 페닐 또는 2-Cl 또는 4-Cl로 치환된 페닐이 아니고;

g) R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸이고, R⁸이 비치환된 페닐인 경우에, R⁵는 페닐 고리가 비치환되거나 또는 4-위치에서 Cl, 메틸 또는 메톡시로 치환된 것인 CH₂CH₂C(=O)NH-페닐이 아니고;

h) R⁶이 메틸 또는 에틸이고, R⁷이 메틸이고, R⁸이 비치환된 페닐인 경우에, R⁵는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일이 아니고;

i) R⁶이 H이고, R⁷이 이소프로필이고, R⁸이 메틸인 경우에, R⁵는 비치환된 피라졸이 아니고;

j) 화합물은, R⁵가 비치환된 CH₂-페닐이고, R⁶이 H이고, R⁷이 메틸이고, R⁸이 비치환된 페닐인 화합물이 아니다.

화학식 (III)의 화합물의 한 실시양태에서, R⁵는 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁷로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이다.

한 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물의 하위세트는 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 포함한다:

여기서

Y₁은 -O-, -NH-, -NR²⁴-, 또는 -S-이고, Y₂, Y₃, Y₄ 및 Y₅는 -N= 또는 -CR²⁵=이고, 단 Y₂, Y₃, Y₄, 및 Y₅ 중 0, 1 또는 2개는 -N=이고; 여기서 R²⁴는 C_1-3할로알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬, -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-3알킬; 및 1개의 할로, -CN, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R²⁵는 H 또는 R¹⁷이고, 여기서 R¹⁷은 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 단 Y₂, Y₃, Y₄ 및 Y₅ 중 0, 1, 2 또는 3개는 -CR²⁵=이고, 여기서 R²⁵는 R¹⁷이고; 여기서 R⁶, R⁷ 및 R⁸은 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 (IIIa)의 화합물의 한 실시양태에서, R⁶은 -CN, 또는 1개의 -NH₂, -NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -S(=O)_mC_1-3알킬, -C(=O)C_1-3알킬, -OR²³, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 임의로 치환된 C_1-3알킬이고, 여기서 모노시클릭 헤테로아릴은 1 또는 2개의 C_1-3알킬로 임의로 치환되고; R⁷은 -CN 또는 -CF₃이고, 여기서 R²³은 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 제공한다:

이 화학식에서, R⁵, R⁶, 및 R⁸은 화학식 (III)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 단 화합물은, R⁵는 비치환된 페닐이고, R⁶은 H이고, R⁸은 2-플루오로-페닐인 화합물이 아니다.

또 다른 측면에서, 적합한 리간드에 연결된 본 발명의 화합물을 포함하는 접합체가 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학식 IA의 화합물에서 R³ 또는 R⁴ 치환기를 대체하거나 변형함으로써, 또는 화학식 IA'의 화합물에서 R⁴ 치환기를 대체하거나 변형함으로써 변형되어, 적합한 링커에 결합할 수 있는 반응성 기를 포함하는 적합한 치환기를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응성 기는 적합한 링커와 반응할 수 있는 적합한 히드록시 또는 아민 기 (예를 들어 말단 -OH, -NH₂, C(=O)NH₂ 등을 포함하는 R³ 또는 R⁴ 치환기 또는 그의 변형)를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학식 IA의 화합물에서 R³ 또는 R⁴ 치환기를 대체하거나 변형함으로써, 또는 화학식 IA'의 화합물에서 R⁴의 치환기를 대체하거나 변형함으로써 변형되어, 링커 모이어티에 결합된 적합한 치환기를 제공할 수 있고, 여기서 상기 링커 모이어티는 적합한 리간드에 결합할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학식 IA의 화합물에서 R³ 또는 R⁴ 치환기를 대체하거나 변형함으로써, 또는 화학식 IA'의 화합물에서 R⁴ 치환기를 대체하거나 변형함으로써 변형되어 링커 모이어티에 결합된 적합한 치환기를 제공할 수 있고, 여기서 상기 링커 모이어티는 적합한 리간드에 결합된다. 한 실시양태에서, 리간드는 E3 유비퀴틴 리가제에 결합한다. 일부 실시양태에서, E3 유비퀴틴 리가제는 MDM2, cIAP1, CRBN 또는 VHL이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 변형된 화합물은 화학식 (Va), 화학식 (Vb) 또는 화학식 (Vc)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다:

이들 화학식에서, A는 E3 유비퀴틴 리가제 리간드이고; L₁은 적합한 링커이고, R²⁶은 적합한 R³ 또는 R³의 변형 또는 대체물이고 (화학식 I에 정의된 바와 같음), R²⁷은 적합한 R⁴ 또는 R⁴의 변형 또는 대체물이고 (화학식 I에 정의된 바와 같음); R¹, R², R³, 및 R⁴는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

본 발명의 대표적인 화합물은 표 1에 열거된 화합물 (표 1A의 명칭 및 표 1B의 구조에 의함)을 포함한다.

본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 본 발명에 관하여, 화합물은 화학식 I (IA, IA', Ia, Ia', Ib 및 Ib' 포함), 화학식 II (즉, IIa, IIa', IIb, IIb', IIc, IIc', IId, IId', IIe, IIe', IIf 및 IIf' 포함), 화학식 III (IIIa 포함) 또는 화학식 IV의 화합물, 및 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 포함하는 그의 모든 실시양태를 포함한다.

본 발명은 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 포함하는 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 출원은 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 그의 제약상 허용되는 수화물을 포함하는, 투여에 대한 지침서를 포함한 임의의 용기, 팩 또는 분배기를 포함하는 키트를 제공한다.

본 발명은 cGAS/STING 경로-매개 상태의 치료에 사용하기 위한, 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 cGAS/STING 경로를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물 (그의 임의의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물 포함)과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 시토카인 생산을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 cGAS/STING 경로-매개 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물 (그의 임의의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물 포함)을 투여하는 것을 포함하는, cGAS/STING 경로-매개 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

예를 들어, cGAS/STING 경로-매개 상태는 자가면역, 염증성 또는 신경변성 상태이다. 예를 들어, 여기서 질환은 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 피부근염, 경피증, 간질성 방광염, 이식 거부 (예를 들어 이식편-대-숙주 질환), 에카르디-구티에레스 증후군, 허치슨 구일포드 조로증 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE (지방이영양증 및 승온을 동반한 만성 비정형 호중구성 피부병) 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 베게너병, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염, 크론병), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신병증, IgM 다발신경병증, 사구체신염, 자가면역 심근염, 중증 근무력증, 혈관염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 다발근염, 척추내연골종이형성증, 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

예를 들어, 여기서 질환은 SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 간질성 방광염, 이식 거부, 에카르디-구티에레스 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 척추내연골종이형성증, 건선, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 쇼그렌 증후군이다.

염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물 (그의 임의의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법.

예를 들어, 여기서 질환은 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병), 연령-관련 황반 변성, IgA 신병증, 사구체신염, 혈관염, 다발근염 또는 베게너병이다.

본 발명의 또 다른 측면은 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물의 또는 조성물 (그의 임의의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 그의 제약상 허용되는 수화물 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

예를 들어, 여기서 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, IgM 다발신경병증 또는 중증 근무력증이다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 단수 형태는 또한 복수 형태를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기재되어 있다. 본원에 기재된 모든 간행물, 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이고 제한하고자 하는 것이 아니다.

본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

도 1은 Trex1-KO 마우스 골수-유래 대식세포에서 세포 생존율과 함께 시토카인 RANTES 또는 MCP-1의 발현을 화합물 C1089의 Log₁₀ 농도 (μM)의 함수로서 도시한다.

STING (인터페론 유전자의 자극인자)는 감염성 병원체 또는 이상 숙주 세포로부터의 시토졸 이중-가닥 (ds) DNA (위험 연관된 분자 패턴, DAMPS) 감지에 반응하여 제1형 인터페론을 촉발하는 시토졸 경로에 대한 중심 매개자이다 (Barber, Immunol. Rev 243: 99-108, 2011). 대안적으로 TMEM173, MITA, ERIS 및 MPYS로서 공지된 STING는 대식세포, 수지상 세포 (DC) 및 섬유모세포에서 발현된 MyD88-비의존성 숙주 세포 방어 인자인 것으로 cDNA 발현 클로닝 방법을 사용하여 발견되었고, 단순 포진 바이러스에 의한 감염에 반응하여 세포질 DNA 감지에 반응하여 IFN-β 및 NF-κB 의존성 염증유발 시토카인의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다 (Ishikawa and Barber, Nature 455: 674-79, 2008).

STING가 단순 포진 바이러스에 의한 감염에 반응하여 IFN-β의 생산을 유도하기 위한 중요 센서인 것으로 발견되었으나, 이 감지 기능에 대한 메카니즘은 처음에는 규정하기 어려웠다. 이 난제는, dsDNA에 직접 결합하고 이에 반응하여, STING 경로를 활성화시키고 IFN-β 발현을 유도하는 제2 메신저인 c[G(2',5')pA(3',5')p] (시클릭 GMP-AMP 또는 2'3'-cGAMP)를 합성하는 숙주 세포 뉴클레오티딜 트랜스퍼라제인 시클릭 GMP-AMP 신타제 (cGAS)의 발견으로 해결되었다 (Sun et al., Science 339: 786-91, 2013; Wu et al., Science 339: 826-30, 2013). 이 2'3'-cGAMP 생산물은 hSTING 유전자에서의 단일 뉴클레오티드 다형성에 대해 상이하게 반응하는 것으로 나타난 박테리아-유래 정규 시클릭 디뉴클레오티드와 상이하였다 (Diner et al., Cell Reports 3:1355-1361, 2013; Gao et al., Cell 154:748-762, 2013; Conlon et al., J Immunol 190:5216-5225, 2013). 박테리아-유래 시클릭 디뉴클레오티드는 비스-3'-5' 연결을 함유하는 반면, cGAS는 c[G(2',5')pA(3',5')p]로서 나타내어지는 비-정규, 즉, 혼합된 연결인 CDN을 생산하는 것으로 입증되었다 (Diner et al., Cell Reports 3:1355-1361, 2013; Gao et al., Cell 153:1094-1107, 2013; Ablasser et al., Nature 498: 380-84, 2013; Kranzusch et al., Cell Reports 3: 1362-68, 2013; Zhang et al., Mol. Cell. 51: 226-35, 2013). 기능적 cGAS가 없는 세포는 시토졸 DNA에 의한 자극에 반응하여 IFN-β를 발현할 수 없다.

STING 경로에서의 cGAS의 역할 및 다양한 질환에서의 제I형 인터페론의 역할을 고려하면, cGAS/STING 경로 억제제에 의한 치료는 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 피부근염, 경피증, 간질성 방광염, 이식 거부 (예를 들어 이식편-대-숙주 질환), 에카르디-구티에레스 증후군, 허치슨 구일포드 조로증 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE (지방이영양증 및 승온을 동반한 만성 비정형 호중구성 피부병) 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 베게너병, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염, 크론병), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신병증, IgM 다발신경병증, 사구체신염, 자가면역 심근염, 중증 근무력증, 혈관염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 다발근염, 척추내연골종이형성증, 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함하나 이에 제한되지는 않은, 수많은 염증성, 자가면역 및 신경변성 질환에서 치료 이익을 가질 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Krienkamp et al., Cell Reports 22:2006-2015, 2018; Kerur et al., Nature Medicine 24:50-61, 2018; Yang et al., PNAS 114 (23): E4612-E4620, 2017; King et al., Nature Medicine 23:1481-1487, 2017; Bai et al., PNAS 114 (46):12196-12201, 2017; Ahn et al., Cell Reports 21:3873-3884, 2017; Li et al., J. Experimental Medicine, 215(5) 1287, 2018]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 에카르디-구티에레스 증후군, x-연관 망상 색소성 장애, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 제I형 또는 제II형 당뇨병을 치료하는데 유용하다.

본 발명은 신규 피라졸로피리미디논 또는 트리아졸로피리미디논 화합물, 화합물을 제조하기 위한 합성 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 화합물의 다양한 용도를 제공한다.

피라졸로피리미디논 및 트리아졸로피리미디논 화합물

본 발명은 화학식 (IA) 및 화학식 (IA')을 포함하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 제공한다:

여기서

Y는 -CR³= 또는 -N=이고;

R¹은 Q¹-T¹-(X¹)_n이고;

R²는 Q²-T²-(X²)_p이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

단, Y가 -CR³=인 화합물의 경우:

예를 들어, R²는 H, 시아노, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

예를 들어, R²는 H, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

예를 들어, R³은 -CF₃, 메틸 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

예를 들어, R³은 -CF₃ 또는 -CN이다.

예를 들어, R³은 -CF₃이고

예를 들어, R³은 -CN이다.

예를 들어, R⁴는 C_3-8시클로알킬이다.

예를 들어, R⁴는 시클로펜틸이다.

예를 들어, R⁴는 C_6-10아릴이다.

예를 들어, R⁴는 페닐이다.

예를 들어, Q¹은 결합 또는 -CH₂-이다.

예를 들어, T¹은 -C(=O)-C_0-1알킬렌-C_6-10아릴 또는 -C(=O)-C_0-1알킬렌-5 내지 10-원 헤테로아릴이다.

예를 들어, T¹은 C(=O)NR^aR^b이고, n은 0이다.

예를 들어, n은 0이다.

예를 들어, T¹은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

예를 들어, T¹은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 트리아졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 아자벤족사졸릴, 아자벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 테트라히드로옥사졸로아제피닐, 테트라히드로벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이다.

예를 들어, T¹은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 아자벤족사졸릴, 아자벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 테트라히드로벤족사졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이다.

예를 들어, T¹은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 아자벤족사졸릴, 아자벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 테트라히드로벤족사졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이고, X¹은 할로, C_0-3알킬렌-OR^c, C_0-3알킬렌-NR^cR^d, 또는 R^S1이고, 여기서 R^S1은 C_1-6알킬 또는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬이다.

예를 들어, T¹은 C_0-1알킬렌-C_6-10아릴이다.

예를 들어, T¹은 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 CH₂나프틸이다.

예를 들어, R²는 Q²-T²-(X²)_p이고, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ, C_0-3알킬렌-NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ이고, 각각의 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 C_1-6할로알킬이다.

예를 들어, R²는 H, 시아노, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

예를 들어, R²는 H, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

본 발명은 화학식 (Ib) 또는 화학식 (Ib')의 화합물을 제공한다:

화학식 (Ib) 또는 (Ib')의 일부 실시양태에서, Q¹은 결합 또는 -CH₂-이고, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 -C(=O)NR^aR^b이다.

화학식 (Ib) 또는 (Ib')의 일부 실시양태에서, Q¹은 결합이고, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.

화학식 (Ib) 또는 (Ib')의 일부 실시양태에서, Q¹은 결합 또는 -CH₂-이고, T¹은 -C(=O)NR^aR^b이고, n은 0이다.

화학식 (I)의 화합물의 또 다른 하위세트는 화학식 (IIa), 화학식 (IIa'), 화학식 (IIb) 또는 화학식 (IIb')의 화합물을 포함한다:

R², R³, R⁴, T¹, X¹ 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 C(=O)NR^aR^b이다.

화학식 IIa, 또는 IIa'의 일부 실시양태에서, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, T¹은 -C(=O)NR^aR^b이고, n은 0이다.

화학식 IIa, IIa', IIb 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R²는 Q²-T²-(X²)_p이고, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ, C_0-3알킬렌-NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ이고, 각각의 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R²는 Q²-T²-(X²)_p이고, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, 또는 C_2-6알키닐이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로 또는 -OC_1-6알킬이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R²는 H, 시아노, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R²는 H, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

화학식 IIa 또는 IIb의 일부 실시양태에서, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -CN, -S(=O)₂C_1-3알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIa 또는 IIb의 일부 실시양태에서, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIa 또는 IIb의 일부 실시양태에서, R³은 -CN, -CF₃, 메틸 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIa 또는 IIb의 일부 실시양태에서, R³은 -CN 또는 -CF₃이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -S(=O)₂C_1-3알킬, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_3-8시클로알킬 또는 C_6-10아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬 및 C_6-10아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_3-8시클로알킬이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R⁴는 시클로펜틸이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_6-10아릴이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, R⁴는 페닐이다.

화학식 IIa, IIa', IIb, 또는 IIb'의 일부 실시양태에서, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -NR^aR^b, -S(=O)₂R^a, -NR^aC(=O)R^a, -NR^aC(=O)NR^aR^b, -NR^aC(=O)OR^a, -NR^aS(=O)₂R^a, -C(=O)NR^aS(=O)₂R^a, -NR^aS(=O)₂NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, 또는 -S(=O)₂NR^aR^b이고, 각각의 X¹은 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c, C_0-3알킬렌-OR^c, C_0-3알킬렌-NR^cR^d, C_0-3알킬렌-OC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d, 또는 R^S1이고, 여기서 R^S1은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5 내지 10-원 헤테로아릴이고, R^S1은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^eR^f, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂R^e, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂NR^eR^f, 및 R^S2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S2는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, R^S2는 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w, 및 -NR^wR^x로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 하위세트는 화학식 (IIc), 화학식 (IIc'), 화학식 (IId), 또는 화학식 (IId')의 화합물을 포함한다:

R², R³, R⁴, R^a 및 R^b는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R²는 Q²-T²-(X²)_p이고, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ, C_0-3알킬렌-NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ이고, 각각의 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R²는 Q²-T²-(X²)_p이고, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, 또는 C_2-6알키닐이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로 또는 OC_1-6알킬이다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R²는 H, 시아노, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R²는 H, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

화학식 IIc 또는 IId의 일부 실시양태에서, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -CN, -S(=O)₂C_1-3알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIc 또는 IId의 일부 실시양태에서, R³은 -CN, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIc 또는 IId의 일부 실시양태에서, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIc 또는 IId의 일부 실시양태에서, R³은 -CN, -CF₃, 메틸 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIc 또는 IId의 일부 실시양태에서, R³은 -CN 또는 -CF₃이다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -S(=O)₂C_1-3알킬, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_3-8시클로알킬 또는 C_6-10아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬 및 C_6-10아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_3-8시클로알킬이다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R⁴는 시클로펜틸이다.

화학식 IIc 또는 IId, IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_6-10아릴이다.

화학식 IIc, IIc', IId, 또는 IId'의 일부 실시양태에서, R⁴는 페닐이다.

화학식 (I)의 화합물의 또 다른 하위세트는 화학식 (IIe), 화학식 (IIe'), 화학식 (IIf), 또는 화학식 (IIf')의 화합물을 포함한다:

여기서

각각의 X¹은 독립적으로 할로, 시아노, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c, C_0-3알킬렌-OR^c, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^c, C_0-3알킬렌-NR^cR^d, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)R^c, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-OC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)OR^c, C_0-3알킬렌-NR^cS(=O)₂R^c, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^cS(=O)₂R^c, C_0-3알킬렌-NR^cS(=O)₂NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d, 또는 R^S1이고, 여기서 R^S1은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴, R², R³, R⁴, R^c이고, R^d 및 R^S1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R²가 Q²-T²-(X²)p인 경우에, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ, C_0-3알킬렌-NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ이고, 각각의 Rⁿ 및 R^o는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R²가 Q²-T²-(X²)p인 경우에, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, 또는 C_2-6알키닐이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로 또는 -OC_1-6알킬이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R²는 H, 시아노, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R²는 H, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

화학식 IIe 또는 IIf의 일부 실시양태에서, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -CN, S(=O)₂C_1-3알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이고

화학식 IIe 또는 IIf의 일부 실시양태에서, R³은 -CN, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIe 또는 IIf의 일부 실시양태에서, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIe 또는 IIf의 일부 실시양태에서, R³은 -CN, -CF₃, 메틸 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

화학식 IIe 또는 IIf의 일부 실시양태에서, R³은 -CN 또는 -CF₃이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R⁴가 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, S(=O)₂C_1-3알킬, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 경우에, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R⁴가 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴인 경우에, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R⁴가 C_3-8시클로알킬 또는 C_6-10아릴인 경우에, C_3-8시클로알킬 및 C_6-10아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, OR^w5, 및 NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_3-8시클로알킬이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R⁴는 시클로펜틸이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R⁴는 C_6-10아릴이다.

화학식 IIe, IIe', IIf 또는 IIf'의 일부 실시양태에서, R⁴는 페닐이다.

R¹, R², R³, R⁴, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^m, Rⁿ, R^p, R^r, R^t, R^u, R^w, R^w2, R^x, R^z, R^x2, R^S1, R^S2, R^S3, R^S4, Q¹, Q², T¹, T², X¹, 및 X² 중 임의의 것에 대한 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것은 R¹, R², R³, R⁴, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, R^k, R^m, Rⁿ, R^p, R^r, R^t, R^u, R^w, R^w2, R^x, R^z, R^x2, R^S1, R^S2, R^S3, R^S4, Q¹, Q², T¹, T², X¹, 및 X²의 나머지 중 1개 이상에 대한 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것과 조합될 수 있다.

한 실시양태에서, R¹, Q¹, T¹, X¹, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^f, R^g, R^h, R^S1, R^S2, R^w, R^w2, R^x, R^z, 및 R^x2는, 이용가능한 경우, 화학식 I (IA, IA', Ia, Ia', Ib 및 Ib' 포함), 화학식 II (즉, IIa, IIa', IIb, IIb', IIc, IIc', IId, IId', IIe, IIe', IIf 및 IIf' 포함) 중 임의의 것에 각각 정의된 바와 같다.

예를 들어, T¹은 C(=O)NR^aR^b이고, n은 0이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 다른 것은 수소이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이고, 이들 각각은 시아노, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c2, C_0-3알킬렌-OR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2R^d2, 및 R^S6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-C_6-10아릴이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 벤조디옥솔릴, 디히드로벤조푸라닐, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이고, 이들 각각은 시아노, -CF₃, -S(=O)₂CH₃, -OCH₃, -NH₂, 및 R^S6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 CH₃, i-프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 페닐이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 C_0-1알킬렌-C_6-10아릴이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 CH₂나프틸이고, 이들 각각은 할로, 시아노, CF₃, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2S(=O)₂R^c2, C_0-3알킬렌-N(S(=O)₂R^c2)₂, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-OR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2R^d2, 및 R^S6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 C_1-6알킬, C_0-3알킬렌-OR^e2, 또는 R^S7이고, 여기서 R^S7은 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, 또는 C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 페닐, -CH₂페닐, 나프틸, 또는 -CH₂나프틸이고, 이들 각각은 F, Cl, 시아노, -CF₃, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)2i-프로필, -NHS(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂페닐, -N(S(=O)₂CH₃)₂, -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)OCH₃, -OCH₃, -OCF₃, -Oi-프로필, -O시클로펜틸, -OCH₂페닐, -NH₂, -N(CH₃)₂, 및 R^S6으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 -CH₃, -CH₂OCH₃, i-프로필, 또는 R^S7이고, 여기서 R^S7은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 또는 피페리디닐이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 임의로 치환된 5- 내지 9-원 헤테로시클로알킬이다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 테트라히드로벤즈이미다졸, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진이고, 이들 각각은 C_0-3알킬렌-C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c2, 또는 R^S6으로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 C_1-6알킬이다.

예를 들어, R^a 및 R_b 중 1개는 독립적으로 테트라히드로벤즈이미다졸, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진이고, 이들 각각은 -CH₃, -C(=O)CH₃, 또는 -C(=O)Ot-부틸로 임의로 치환된다.

예를 들어, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 C_5-6시클로알킬이고, 다른 것은 수소이다.

예를 들어, 각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 시클로헥산 또는 시클로프로판이고, 이들 각각은 C_0-3알킬렌-OR^c2 또는 C_0-3알킬렌-NR^c2R^d2로 임의로 치환된다.

예를 들어, 각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 시클로헥산 또는 시클로프로판이고, 이들 각각은 -OH, -OCH₃, 또는 -NH₂으로 임의로 치환된다.

예를 들어, X¹은 임의로 치환된 C_0-1알킬렌-C_6-10아릴이다.

예를 들어, X¹은 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 CH₂나프틸이다.

예를 들어, X¹은 임의로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다.

예를 들어, X¹은 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐이고, 이들 각각은 옥소로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

예를 들어, X¹은 임의로 치환된 5- 내지 9-원 헤테로시클로알킬이다.

예를 들어, X¹은 테트라히드로벤족사졸, 테트라히드로벤즈이미다졸, 모르폴린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 피페리딘, 피롤리딘, 또는 피페라진이고, 이들 각각은 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e, 또는 R^S2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R^S2는 C_0-3알킬렌-C_6-10아릴이다.

예를 들어, X¹은 임의로 치환된 C_3-6시클로알킬이다.

예를 들어, X¹은 -OR^c 또는 -C(=O)C_1-6알킬이다.

예를 들어, X¹은 C_1-3알킬이다.

예를 들어, X¹은 -OCF₃, -OC_1-3알킬, -NH₂, -CN, -OH 또는 할로이다.

예를 들어, X¹은 C_0-1알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d이다. 예를 들어, X¹은 -C(=NH)NH₂이다.

예를 들어, X¹은 C_0-1알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d이다. 예를 들어, X¹은 -NHC(=NH)NH₂이다.

예를 들어, R²는 H, 시아노, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

예를 들어, R²는 H, 메틸 또는 메톡시메틸이다.

예를 들어, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -CN, -S(=O)₂C_1-3알킬 또는 C(=O)OC_1-3알킬이다.

예를 들어, R³은 CN, CF₃, 메틸 또는 -C(=O)OC_1-3알킬이다.

예를 들어, R³은 -CN 또는 -CF₃이다.

예를 들어, R⁴는 C_3-8시클로알킬이다.

예를 들어, R⁴는 시클로펜틸이다.

예를 들어, R⁴는 C_6-10아릴이다.

예를 들어, R⁴는 페닐이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물의 경우:

Y는 -CR³= 또는 -N=이고;

R¹은 Q¹-T¹-(X¹)_n이고;

Q¹은 결합, -CH₂-, 또는 -CH₂CH₂-이고;

R²는 Q²-T²-(X²)_p이고;

Q²는 결합, -CH₂-, 또는 -CH₂CH₂-이고;

각각의 R^z는 할로, C_0-3알킬렌-NRⁿ²R^o2, C_0-3알킬렌-ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿ²R^o2, 및 R^S11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S11은 C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬이고, 각각의 R^S11은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p2, C_0-3알킬렌-NR^p2R^q2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^p2R^q2, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p2, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 및 C_1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;

m은 0, 1, 또는 2이다.

한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물의 경우:

R²는 Q²-T²-(X²)_p이고;

Q²는 결합, -CH₂-, 또는 -CH₂CH₂-이고;

p는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;

m은 0, 1, 또는 2이다.

여기서

단:

여기서

본 발명의 대표적인 화합물은 그의 화합물 번호가 이어진 하기 표 1A에 열거된다:

표 1A

또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

대표적인 화합물은 하기 표 1B에 나타낸 바와 같은 하기 구조를 갖는다:

표 1B

또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물.

한 실시양태에서, 화합물은

또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화합물은

본원에 사용된 바와 같은 "알킬", "C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 알킬" 또는 "C₁-C₆ 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소 기 및 C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C₁-C₆ 알킬은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실을 포함한다. 용어 C_m-n은 알킬 기가 "m" 내지 "n"개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 즉, 용어 "알킬렌"은 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 즉 본원에 사용된 바와 같이 이는 2가 알킬 모이어티이다. 예를 들면 또 다른 기의 치환기의 일부로 본원에 사용된 C_0-3알킬렌은 직접 결합, 선형 기 -CH₂-, -CH₂CH₂-, 또는 -CH₂CH₂CH₂-, 또는 분지형 기 -CH(CH₃)-, -CH₂CH(CH₃)-, 또는 -CH(CH₃)CH₂-를 포함하고, 여기서 C₂ 또는 C₃ 알킬렌은 바람직하게는 선형이다. 예를 들면 1개 초과의 알킬 성분을 갖는 것으로 기재된 기, 예를 들어 -N(C_1-3알킬)₂, -C(=O)N(C_1-3 알킬)₂, -P(=O)(C_1-3 알킬)₂ 등의 경우에 알킬 성분은 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 예를 들어 -N(C_1-3알킬)₂로 나타내는 디알킬아미노는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-이소프로필-N-메틸-아미노 등을 포함한다.

특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₁-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆)를 갖고, 또 다른 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알킬은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자 (예를 들면, C_3-10)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 단일- 또는 다중-고리계 (예를 들면, 융합, 가교 또는 스피로 고리)를 지칭한다. 예를 들면, C_3-8 시클로알킬은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하도록 의도된다. 시클로알킬 고리의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐 및 아다만틸 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교된 고리는 또한 시클로알킬의 정의에 포함되고, 예를 들면, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 및 [2.2.2]비시클로옥탄이다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 한 실시양태에서, 가교 고리는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것에 유의한다. 고리가 가교된 경우에, 고리에 대해 열거된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다. 융합된 고리 (예를 들면, 나프틸, 테트라히드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다. 멀티시클릭 고리의 경우에, 고리 중 어느 것도 방향족이 아니다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 1개 이상의 헤테로원자 (예컨대 O, N, S 또는 Se)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 3-8원 모노시클릭, 7-12원 비시클릭 (융합, 가교 또는 스피로 고리) 또는 11-14원 트리시클릭 고리계 (융합, 가교 또는 스피로 고리)를 지칭한다. 예를 들면, 3 내지 12-원 헤테로시클로알킬 고리는 C, O, N, S 및 Se로부터 선택된 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개의 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하도록 의도된다. 멀티시클릭 고리의 경우에, 고리 중 어느 것도 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 트리아졸리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 피라닐, 모르폴리닐, 1,4-디아제파닐, 1,4-옥사제파닐, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리닐 (디히드로옥사졸릴), 옥사졸리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 퀴누클리디닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

치환된 알킬은 지정된 치환기가 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체한 알킬이다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 옥소, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.

"아릴알킬" 또는 "아르알킬" 모이어티는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸(벤질))이다. "알킬아릴" 모이어티는 알킬로 치환된 아릴 (예를 들어, 메틸페닐)이다.

본원에 사용된, " 알킬렌 링커"는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 직쇄 (선형) 포화 2가 지방족 탄화수소 기 및 C₂, C₃, C₄, C₅ 또는 C₆ 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하도록 의도된다. 예를 들면, 본원에서 화학식 I의 Q¹ 및 Q²를 기재하는데 사용된 C_1-3 알킬렌 링커는 C₁, C₂, 및 C₃ 알킬 링커 기를 포함하도록 의도된 C_1-3 알킬렌이다. 이들 링커 기는 코어 화학식 I에 및 T¹ 또는 T²에 결합한다. 알킬렌 링커의 예는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 모이어티, 예컨대, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실을 포함한다.

"알케닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 알킬과 유사하지만, 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐), 및 분지형 알케닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알케닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆)를 갖는다. 용어 "C_2-6" 또는 "C₂-C₆"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다. 용어 "C_3-6" 또는 "C₃-C₆"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.

치환된 알케닐은 지정된 치환기가 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자 상의 1개 이상의 수소 원자를 대체한 알케닐이다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.

"알키닐"은 길이 및 가능한 치환에 있어서 상기 기재된 알킬 기와 유사하지만, 적어도 1개의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐), 및 분지형 알키닐 기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지형 알키닐 기는 그의 백본에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆)를 갖는다. 용어 "C_2-6" 또는 "C₂-C₆"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다. 용어 "C_3-6" 또는 "C₃-C₆"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다.

치환된 알키닐은 지정된 치환기가 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자의 1개 이상의 수소 원자를 대체한 알키닐이다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다.

다른 임의로 치환된 모이어티 (예컨대 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)는 비치환된 모이어티 및 1개 이상의 지정된 치환기를 갖는 모이어티 둘 다를 포함한다. 예를 들어, 치환된 헤테로시클로알킬은 1개 이상의 알킬 기로 치환된 것, 예컨대 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디닐 및 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리디닐을 포함한다.

"아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 갖고 고리 구조 내에 어떠한 헤테로원자도 함유하지 않는 "공액", 또는 멀티시클릭 계를 포함하는, 방향족성을 갖는 기를 포함한다. 예를 들면, C_6-10아릴은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하도록 의도된다. 예는 페닐, 벤질, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 나프탈렌 등을 포함한다.

"헤테로아릴" 기는 고리 구조 내에 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기이고, 또한 "아릴 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭된다. 예를 들어, 5 내지 10-원 헤테로아릴 고리는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1개 또는 1-2개 또는 1-3개 또는 1-4개 또는 1-5개 또는 1-6개의 헤테로원자, 또는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5-, 6-, 7-, 8-, 또는 9-원 모노시클릭 또는 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 또는 10-원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 바의 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(=O)_p이며, 여기서 p = 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 1개 이하라는 것을 유의하여야 한다. 여기서 바람직한 헤테로아릴 기는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴을 포함한다.

헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 옥사디아졸릴 (예를 들어 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 피라졸로피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 아자벤족사졸릴, 아자벤조티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들어 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴), 트리아지닐, 트리아졸릴 (예를 들어 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴), 벤족사졸리닐, 벤즈이미다졸리닐, 인돌리지닐, 퀴나졸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 테트라히드로벤족사졸릴 (예를 들어 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]옥사졸릴), 테트라히드로벤즈이미다졸릴 (예를 들어 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐 (예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예를 들어 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐), 나프트리디닐, 데아자퓨리닐, 벤조디히드로피라닐, 이미다조피리디닐 (예를 들어 이미다조[1,2-a]]피리디닐), 인다졸릴, 피라졸로피리미디닐 (예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리미디닐), 5,6,7,8-테트라히드로-4H-시클로헵타[d]옥사졸릴, 옥사졸로피리미디닐 (예를 들어 옥사졸로[5,4-d]피리미디닐), 옥사졸로피리디닐 (예를 들어 옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-b]피리디닐, 옥사졸로[5,4-c]피리디닐, 옥사졸로[4,5-c]피리디닐), 이소벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 트리아졸로피리디닐, 테트라히드로옥사졸로아제피닐 (예를 들어 5,6,7,8-테트라히드로-4H-옥사졸로[4,5-c]아제피닐), 아조시닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 이소인돌리닐, 인돌레닐, 이사티노닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 나프티리디닐, 티안트레닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 크산테닐, 푸라자닐, 옥스인돌릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐 등을 포함한다.

또한, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 멀티시클릭 아릴 및 헤테로아릴 기, 예를 들어, 트리시클릭 또는 비시클릭을 포함한다.

멀티시클릭 방향족 고리의 경우에, 단지 1개의 고리만이 방향족일 필요가 있지만 (예를 들어, 2,3-디히드로인돌), 모든 고리가 방향족일 수 있다 (예를 들어, 퀴놀린). 제2 고리는 또한 용융되거나 또는 가교된다.

시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리는 1개 이상의 고리 위치 (예를 들어, 고리-형성 탄소 또는 헤테로원자 예컨대 N)에서 상기 기재된 바와 같은 이러한 치환기, 예를 들어, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 옥소, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 기는 또한 방향족성이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 또는 가교되어 멀티시클릭계 (예를 들어, 테트랄린, 메틸렌디옥시페닐)를 형성할 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 명시된 군으로부터 선택된 것으로 대체되며, 단 정상 원자가가 초과되지 않고, 상기 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 모이어티가 1개 이상의 치환기로 치환된 것으로 명시되는 경우, 전형적으로 이는 명시된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과, 예를 들어 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개 또는 1개의 치환기로의 치환을 나타낸다. 치환기가 옥소 또는 케토 (즉, =O)인 경우에, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 케토 치환기는 방향족 모이어티 상에 존재하지 않는다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다.

치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기가 어떤 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는지를 나타내지 않고 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 화학식 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합이 허용되지만, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

임의의 가변기 (예를 들어, X¹)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 X¹ 모이어티로 치환된 것으로 제시된 경우에, 기는 최대 2개의 X¹ 모이어티로 임의로 치환될 수 있고 각 경우에서의 X¹은 X¹의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 용어 "퍼할로겐화"는 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 모이어티를 지칭한다. 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕실"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕실을 지칭한다. 예를 들면, C_1-6할로알킬은 1개 이상의 수소가 할로겐으로 대체된 1 내지 6개의 탄소 알킬 기 (선형 또는 분지형)를 나타낸다.

용어 "카르보닐"은 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 모이어티를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 모이어티의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

용어 "카르복실"은 -COOH 또는 그의 C₁-C₆ 알킬 에스테르를 지칭한다.

"아실"은 아실 라디칼 (R-C(=O)-) 또는 카르보닐 기를 함유하는 모이어티를 포함한다. "치환된 아실"은 수소 원자 중 1개 이상이 예를 들어 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티에 의해 대체된 아실 기를 포함한다.

"알콕시알킬", "알킬아미노알킬", 및 "티오알콕시알킬"은 상기 기재된 바와 같이, 산소, 질소, 또는 황 원자가 1개 이상의 탄화수소 백본 탄소 원자를 대체한 알킬 기를 포함한다.

용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 원자에 공유 연결된 치환 및 비치환된 알킬 기를 포함한다. 알콕시 기 또는 알콕실 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 알콕시 기의 예는 할로겐화 알콕시 기를 포함한다. 알콕시 기는 기 예컨대 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시 기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시 및 트리클로로메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "에스테르"는 카르보닐 기의 탄소에 결합되어 있는 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시 기 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다.

"호변이성질체"는 평형상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나이다. 이 전환은 인접한 공액 이중 결합의 전환에 의해 동반된 수소 원자의 정규 이동을 일으킨다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 용액 중에서, 호변이성질체의 화학 평형상태가 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 의존한다. 호변이성질체화에 의해 상호전환가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성질현상으로 불린다.

가능한 호변이성질체현상의 다양한 유형 중, 2종이 통상적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성질체현상에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 발생한다. 고리-쇄 호변이성질체현상은 당 쇄 분자 내의 알데히드 기 (-CHO)가 동일한 분자 내의 히드록시 기 (-OH) 중 1개와 반응하여 글루코스에 의해 나타내어진 바와 같은 시클릭 (고리-형상의) 형태를 제공하는 것의 결과로서 발생한다.

통상의 호변이성질체 쌍은: 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 핵염기 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신)에서의 아미드-이미드산 호변이성질체현상, 이민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 하기 제시된 바와 같이, 케토-엔올 평형의 예는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 및 상응하는 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올이다.

본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한 화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우에, 모든 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도되고, 화합물의 명칭이 어떠한 호변이성질체 형태도 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 특정한 호변이성질체가 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

피라졸로피리미디논 및 트리아졸로피리미디논 화합물의 합성

본 발명은 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 반응식에 따른 및 실시예에 나타낸 바와 같은 구체적 화합물에 대해 추가로 예시된 본 발명의 다양한 개시된 화합물의 상세한 합성 방법을 제공한다.

본 발명의 설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정한 성분을 갖거나, 포함하거나 또는 구성된 것으로 기재된 경우에, 조성물은 또한 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진 것으로 고려된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정한 공정 단계를 갖거나, 포함하거나 또는 구성된 것으로 기재되어 있는 경우에, 공정은 또한 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나, 또는 이루어진다. 또한, 단계들의 순서나 특정 작업을 수행하기 위한 순서는 본 발명이 작동하도록 유지되는 한 중요하지는 않은 것으로 이해하여야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.

본 발명의 합성 공정은 폭넓게 다양한 관능기를 용인할 수 있으며; 따라서 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 공정은 일반적으로 전체 공정의 마지막에 또는 근처에 바람직한 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에서는 화합물을 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 또는 전구약물로 추가로 전환하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하여, 또는 용이하게 제조된 중간체로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되거나 또는 본원의 교시로 미루어보아 통상의 기술자에게 명백한 표준 합성 방법 및 절차를 이용하여 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조, 및 관능기의 변환 및 조작에 대한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 당분야의 표준 교과서로부터 입수할 수 있다. 임의의 하나의 또는 여러 공급원, 교과서 예컨대 본원에 참조로 포함된 [Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, 및 Structure, 5^th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]은 유용하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성의 인정된 참조 교과서이다. 합성 방법의 하기 설명은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적 절차를 예시하나, 제한하지는 않도록 설계된다.

예를 들면, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1, 2, 3 및 4에서 예시된 공정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 1

반응식 1은 화학식 (A)의 화합물의 합성을 나타내고, 이는 Y가 CR³ (화학식 IA)일 수 있거나 또는 Y가 N (화학식 IA')일 수 있고, R'이 R¹이고, R¹, R², R³ 및 R⁴가 화학식 I의 정의 내에 포함되는 것인 화학식 (I)의 화합물이 될 수 있거나 (예를 들어 실시예 5 참조), 또는 추가로 반응하여 화학식 I의 화합물 (예를 들어 R'은 -C(=O)OMe, -CH₂C(=O)Me (실시예 1 또는 2 참조), 수소 (실시예 3 또는 12 참조)을 제공할 수 있는 중간체를 제공할 수 있다. R"은 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 치환된 아미노피라졸 또는 아미노트리아졸은 그의 다수가 상업적으로 입수가능하거나 또는 베타-케토 아미드를 적절하게 치환된 히드라지드와 반응시킴으로써, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 화학을 사용하여 제조될 수 있고, 적절하게 치환된 베타-케토 에스테르와 축합시켜 A의 화합물 예컨대 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 2

반응식 2는 화학식 (IId)의 피라졸로피리미디논 및 화학식 (IId')의 트리아졸로피리미디논의 합성을 나타내고, 여기서 Y, R², R⁴, R^a 및 R^b는 화학식 (I)의 정의 내에 포함된다. 아미노피라졸 또는 아미노 트리아졸은 적절한 베타-케토 에스테르, 예를 들어, 디메틸 2-아세틸숙시네이트와 축합시켜 에스테르 (예를 들어 상기 반응식 1의 R' = CH₂C(=O)OMe, 실시예 2 참조)를 수득하고, 이를 비누화하여 산 (화합물 B)를 제조할 수 있다. 이어서 산을 NR^aR^b 기와 커플링시켜 화학식 (IId) 또는 (IId')의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (IIc) 또는 (IIc')의 화합물은 베타-케토 에스테르 예컨대 디메틸 2-아세틸말로네이트 (예를 들어 R' = C(=O)OMe인 반응식 1, 실시예 1 참조)로 출발하여 유사한 경로를 사용하여 합성될 수 있다.

반응식 3

반응식 3은 일부의 화학식 (IIa)의 피라졸로피리미디논 또는 화학식 (IIa')의 트리아졸로피리미디논의 합성을 나타내며, 여기서 Y, R², R⁴, T¹ 및 X¹은 화학식 (I)의 정의 내에 포함된다. 아미노피라졸 또는 아미노트리아졸을 적절한 베타-케토 에스테르와 축합시켜 후속적으로 브로민화되는 에스테르 (예를 들어, 실시예 3에 따름, 상응하는 아이오도 화합물은 실시에 4에 따라 제조됨)인 화합물 C (예를 들어 R'이 H인 반응식 1)를 수득할 수 있다. 이어서, T¹-X¹ 기를 M-T¹-X¹ 기와의 금속-촉매된 교차-커플링 반응을 통하여 도입시켜 화학식 (IIa) 또는 (IIa')의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 브로민화 중간체는 금속화 친핵체로 전환될 수 있고, 이는 친전자성 T¹-X¹ 기와 반응하여 화학식 (IIa) 또는 (IIa')의 화합물을 형성할 수 있다. "M"은 금속성 관능기 예컨대 B(OH)₂, Sn(알킬)₃, Si(알킬)₃, MgBr, Li, CuLi, ZnCl 등을 지칭한다. 구체적인 반응에서 실시예 3에서 R'은 Br이고, 실시예 4, 10 및 12에서 R'은 아이오도이다.

반응식 4

반응식 4는 산 화합물 B로부터의 화학식 (IIf) 및 (IIf')의 화합물의 합성을 나타낸다 (반응식 2 참조). 화합물 B를 적절한 히드라지드, 예를 들어, 아세틸히드라지드로 처리하여 화학식 (IIf) 또는 (IIf')의 화합물을 수득할 수 있다 (실시예 참조 2 및 17). 화학식 (IIe) 및 (IIe')의 화합물은 4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민과 베타-케토 에스테르 예컨대 디메틸 2-아세틸말로네이트의 반응 (실시예 1 및 17 참조)으로부터 생성된 산으로부터 출발하여 유사한 경로를 사용하여 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 추가의 방법은 하기 실시예 1-19에 나타냈다.

본 발명의 화합물은 또한 단백질분해 타겟팅 키메라 (Proteolysis Targeting Chimeras, PROTACs)의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 본 발명의 접합체는 E3 유비퀴틴 리가제와 결합하는 리간드에 적합한 링커를 통해 접합된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 R³ 또는 R⁴ 치환기 위치에서 변형되어 링커를 제공할 수 있고, 이는 반응하여 적합한 리간드와 결합할 수 있다. 따라서 한 실시양태에서, E3 유비퀴틴 리가제의 리간드에 연결된 cGAS와 결합하는 본 발명의 화합물을 포함하는 접합체가 제공되며, 생성된 접합체는 E3 유비퀴틴 리가제 및 cGAS 둘 다에 결합한다. 이는 E3 유비퀴틴 리가제에 의해 cGAS 단백질에 대한 유비퀴틴의 결합을 생성한다. 생성된 변형된 cGAS는 이어서 세포에 의해 처리되어 단백질의 분해를 초래한다. E3 유비퀴틴 리가제와 결합하는 적합한 리간드, 및 적합한 링커, 및 이러한 접합체를 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Collins et al., Biochemical Journal 2017, 474:1127-1147; Bondeson, et al., Nature Chemical Biology 2015, 11:611-617; 및 Toure 및 Crews, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55:2-10] 참조.

따라서, 적합한 리간드에 연결된 본 발명의 화합물을 포함하는 접합체가 제공된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학식 IA의 화합물에서 R³ 또는 R⁴ 치환기를 대체하거나 또는 변형함으로써 또는 화학식 IA'의 화합물에서 R⁴ 치환기를 대체하거나 또는 변형함으로써 변형되어 적합한 링커에 결합할 수 있는 반응성 기를 포함하는 적합한 치환기를 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응성 기는 적합한 링커와 반응할 수 있는 적합한 히드록시 또는 아민 기 (예를 들어 말단 -OH, -NH₂, C(=O)NH₂ 등을 포함하는 R³ 또는 R⁴ 치환기 또는 그의 변형)를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학식 IA의 화합물에서 R³ 또는 R⁴ 치환기를 대체하거나 또는 변형함으로써 또는 화학식 IA'의 화합물에서 R⁴ 치환기를 대체하거나 또는 변형함으로써 변형되어 링커 모이어티에 결합된 적합한 치환기를 제공할 수 있고, 여기서 상기 링커 모이어티는 적합한 리간드에 결합할 수 있는 반응성 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 화학식 IA의 화합물에서 R³ 또는 R⁴ 치환기를 대체하거나 또는 변형함으로써 또는 화학식 IA'의 화합물에서 R⁴ 치환기를 대체하거나 또는 변형함으로써 변형되어 링커 모이어티에 결합된 적합한 치환기를 제공할 수 있고, 여기서 상기 링커 모이어티는 적합한 리간드에 결합된다. 한 실시양태에서, 리간드는 E3 유비퀴틴 리가제에 결합한다. 일부 실시양태에서, E3 유비퀴틴 리가제는 MDM2, cIAP1, CRBN 또는 VHL이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 변형된 화합물은 화학식 (Va), 화학식 (Vb) 또는 화학식 (Vc)의 화합물

또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이다. 이들 화학식에서, A는 E3 유비퀴틴 리가제 리간드이고; L₁은 적합한 링커이고, R²⁶은 적합한 R³ 또는 R³의 변형 또는 대체물이고 (화학식 I에 정의된 바와 같음), R²⁷은 적합한 R⁴ 또는 R⁴의 변형 또는 대체물이고 (화학식 I에 정의된 바와 같음); R¹, R², R³ 및 R⁴는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

방법

본원에 사용된 어구 "cGAS/STING 경로-매개 상태"는 자가면역, 염증성 및 신경변성 상태를 포함한다. 예를 들면, 자가면역 장애는 질환으로부터 선택되며 이는 제I형 인터페론병증 (예를 들면, 에카르디-구티에레스 증후군, 쇼그렌 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 척추내연골종이형성증), 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 심근염, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 건선, 제1형 당뇨병, 또는 제2형 당뇨병일 수 있다. 예를 들면, 염증성 장애는 아테롬성동맥경화증, 피부근염, SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 복강 질환, 간질성 방광염, 이식 거부, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병), 연령-관련 황반 변성, IgA 신병증, 사구체신염, 혈관염, 다발근염 또는 베게너병으로부터 선택된다.

본원에 기재된 본 발명의 화합물은 cGAS/STING 경로의 조정이 치료 이익을 제공할 수 있는 다양한 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 화합물은 cGAS/STING 경로를 억제하고, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 피부근염, 경피증, 간질성 방광염, 이식 거부 (예를 들어 이식편-대-숙주 질환), 에카르디-구티에레스 증후군, 허치슨 구일포드 조로증 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE (지방이영양증 및 승온을 동반한 만성 비정형 호중구성 피부병) 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 베게너병, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염, 크론병), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신병증, IgM 다발신경병증, 사구체신염, 자가면역 심근염, 중증 근무력증, 혈관염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 다발근염, 척추내연골종이형성증, 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 에카르디-구티에레스 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 제I형 또는 제II형 당뇨병을 치료하는데 유용하다.

본원에 사용된 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 상태, 또는 장애를 퇴치하는 목적을 위한 포유동물 대상체 (예를 들어 인간 환자)의 관리 및 치유를 기재하고 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 상태 또는 장애를 제거하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관내 또는 동물 모델에서의 세포의 치료를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물이 또한 질환, 상태 또는 장애를 예방하는데 사용되거나 또는 이러한 목적을 위한 적절한 후보를 확인하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시를 감소시키거나 제거하는 것을 기재한다.

본원에 사용된 용어 "완화시키다"는 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 감소하는 과정을 기재하는 것으로 의도된다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 제거되지 않고 완화될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 투여는 징후 또는 증상의 제거를 유도하지만, 제거는 요구되지 않는다. 유효 투여량은 징후 또는 증상의 중증도를 감소시킬 것으로 기대된다. 예를 들어, 장애 예컨대 다수의 위치에서 발생할 수 있는 자가면역, 염증성 또는 신경변성 질환의 징후 또는 증상은, 질환의 중증도가 다수의 위치 중 적어도 하나 내로 감소하는 경우에 완화된다.

본 발명의 화합물은 cGAS/STING 경로를 억제할 수 있고 따라서 본 발명의 한 측면에서, 본원에 개시된 특정 화합물은 특정한 상태 및 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 후보이다. 본 발명은 상태 또는 질환의 과정이 cGAS/STING 경로에 의해 영향을 받을 수 있는 상태 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 대사물, 용매화물, 수화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 cGAS/STING 경로를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 cGAS/STING 경로-매개 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, cGAS/STING 경로-매개 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, cGAS/STING 경로-매개 상태는 자가면역, 염증성 또는 신경변성 상태 또는 암이다 (문헌 [Rayburn, E. R. et al., Mol Cell Pharmacol. 2009; 1(1): 29-43 및 Urbanska, A.M. et al., Cell Biochem Biophys. 2015 Jul;72(3):757-69] 참조).

본 발명은 또한 cGAS/STING 경로에 의해 매개된 제I형 인터페론 생산의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, cGAS/STING 경로에 의해 매개된 제I형 인터페론 생산을 억제하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 어구 시토졸 DNA 감지의 cGAS/STING 경로는 하기 단백질을 포함한다: SAMHD1, DNase II, STAT1, STAT2, TREX1, ENPP1, cGAS, STING, IRF3, IRF7, TBK1, IKK, 및 NF-κB. 이러한 방법은 시험관내, 세포에서, 또는 유기체에서 (예를 들면, 인간에서) 실행될 수 있다.

본 발명은 또한 제I형 인터페론-매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 제I형 인터페론-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 시토카인 생산을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 시토카인-매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 시토카인-매개 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 제I형 인터페론병증 (예를 들면, 에카르디-구티에레스 증후군, 쇼그렌 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 척추내연골종이형성증), 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 심근염, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 건선, 제1형 당뇨병, 또는 제2형 당뇨병일 수 있다.

본 발명은 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 피부근염, SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 복강 질환, 간질성 방광염, 이식 거부, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병), 연령-관련 황반 변성, IgA 신병증, 사구체신염, 혈관염, 다발근염 또는 베게너병일 수 있다.

본 발명은 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 신경변성 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 예를 들면, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, IgM 다발신경병증 또는 중증 근무력증일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 위한 추가의 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 야누스 키나제 억제제 (Jak 억제제) 예를 들어 Jak1, Jak2, Jak3 또는 Tyk2 억제제 또는 그의 임의의 조합을 억제하는 화합물 예를 들어 Jak1/2 억제제. Jak 억제제는 JAK-STAT 경로를 통해 시토카인-매개 신호전달을 차단할 수 있고, 다양한 염증성 및 자가면역 질환의 치료를 위해 개발되었다. 예를 들면, 토파시티닙은 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 결장염의 치료에 사용되는 승인된 Jak1 및 Jak3 억제제이고; 바리시티닙은 유럽에서 승인된 Jak1 및 Jak2 억제제이며 류마티스 관절염의 치료에 사용되고; 필고티닙은 류마티스 관절염 및 크론병의 치료를 위해 개발되고 있는 Jak1 억제제이다.

본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 야누스 키나제 (Jak) 억제제 예를 들어 Jak1, Jak2, Jak3 또는 Tyk2 억제제, 그의 임의의 조합을 억제하는 화합물과 조합하여 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, Jak 억제제는 Jak1/2 억제제이다. 일부 실시양태에서, Jak 억제제는 룩솔리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 이타시티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 우파다시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙, 데세르노티닙, 세르둘라티닙, 타소시티닙, PF-04965842, PF-06651600, PF-06700841, PF-06263276, BMS-986165, BMS-911543, AZD1480, AZD4205, AT9283, CHZ868 및 TD-1473으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 질환은 SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 피부근염, 경피증, 간질성 방광염, 이식 거부 (예를 들어 이식편-대-숙주 질환), 에카르디-구티에레스 증후군, 허치슨 구일포드 조로증 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI, CANDLE 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 베게너병, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염, 크론병), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신병증, IgM 다발신경병증, 사구체신염, 자가면역 심근염, 중증 근무력증, 혈관염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 다발근염, 척추내연골종이형성증, 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병과 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Jak 억제제와 조합된 본 발명의 화합물은 에카르디-구티에레스 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 피부근염, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 제I형 또는 제II형 당뇨병을 치료하는데 유용하다.

본 발명은 추가로 세포에서 cGAS/STING 경로를 억제하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 cGAS/STING 경로-매개 상태의 치료를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 세포에서 cGAS/STING 경로에 의해 매개된 제I형 인터페론 생산을 억제하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 제I형 인터페론-매개 질환의 치료를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 세포의 시토카인 생산을 억제하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 자가면역 질환의 치료를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 제I형 인터페론병증 (예를 들면, 에카르디-구티에레스 증후군, 쇼그렌 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 척추내연골종이형성증), 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 심근염, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 건선, 제1형 당뇨병, 또는 제2형 당뇨병일 수 있다.

본 발명은 추가로 염증성 질환의 치료를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 예를 들면, 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 피부근염, SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 복강 질환, 간질성 방광염, 이식 거부, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병), 연령-관련 황반 변성, IgA 신병증, 사구체신염, 혈관염, 다발근염 또는 베게너병일 수 있다.

본 발명은 추가로 신경변성 질환의 치료를 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 예를 들면, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, IgM 다발신경병증 또는 중증 근무력증일 수 있다.

본 발명은 추가로 세포에서 cGAS/STING 경로를 억제하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 cGAS/STING 경로-매개 상태의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 세포에서 cGAS/STING 경로에 의해 매개된 제I형 인터페론 생산을 억제하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 제I형 인터페론-매개 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 세포의 시토카인 생산을 억제하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 자가면역 질환, 예컨대 본원에 기재된 것들의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 염증성 질환, 예컨대 본원에 기재된 것들의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 신경변성 질환, 예컨대 본원에 기재된 것들의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물을 제공한다.

상기 기재된 용도를 위한 임의의 1종 이상의 화합물 또는 조성물은 야누스 키나제 (Jak) 억제제, 예컨대 본원에 기재된 것들과 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명은 추가로 세포에서 cGAS/STING 경로를 억제하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 cGAS/STING 경로-매개 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 세포에서 제I형 인터페론 생산을 억제하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 제I형 인터페론-매개 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 세포의 시토카인 생산을 억제하기 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 시토카인-매개 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 자가면역 질환, 예컨대 본원에 기재된 것들의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 염증성 질환, 예컨대 본원에 기재된 것들의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 신경변성 질환, 예컨대 본원에 기재된 것들의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명은 추가로 SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 피부근염, 경피증, 간질성 방광염, 이식 거부 (예를 들어 이식편-대-숙주 질환), 에카르디-구티에레스 증후군, 허치슨 구일포드 조로증 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI, CANDLE 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 베게너병, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염, 크론병), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신병증, IgM 다발신경병증, 사구체신염, 자가면역 심근염, 중증 근무력증, 혈관염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 다발근염, 척추내연골종이형성증, 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서, 야누스 키나제 (Jak) 억제제 예를 들어 Jak1, Jak2, Jak3 또는 Tyk2 억제제 또는 그의 임의의 조합을 억제하는 화합물과 조합된 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, Jak 억제제는 Jak1/2 억제제이다. 일부 실시양태에서, Jak 억제제는 룩솔리티닙, 토파시티닙, 오클라시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 이타시티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 우파다시티닙, 페피시티닙, 페드라티닙, 데세르노티닙, 세르둘라티닙, 타소시티닙, PF-04965842, PF-06651600, PF-06700841, PF-06263276, BMS-986165, BMS-911543, AZD1480, AZD4205, AT9283, CHZ868 및 TD-1473으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 개시된 임의의 화합물의 cGAS 억제 활성은 ATP 및 GTP의 존재 하에 적절하게 완충된 환경에서 화합물을 DNA-활성화 cGAS와 반응시키는 것에 의해 결정될 수 있다. 길항제 활성은 이어서, 반응이 정지된 후 남아있는 ATP 및/또는 GTP의 양을 측정함으로써 정량화될 수 있다. 아미노산 155-522를 코딩하는 인간 cGAS 서열

은 cGAS 서열에 선행하는 적절한 단백질 및 태그 (예를 들면, 헥사히스티딘 태그, 말토스 결합 단백질 융합 및 절단가능한 링커)를 위한 코드를 함유하는 구축물을 만들기 위해 발현 플라스미드로 복제될 수 있다. 이어서, 단백질은 표준 기술을 사용하여 발현되고 정제될 수 있다.

임의의 본원에 개시된 화합물의 cGAS/STING 경로 억제 활성은 또한 화합물(들)의 투여로부터 생성된 제I형 인터페론 신호의 변화를 측정함으로써 결정될 수 있다.

잠재적 cGAS 길항제, 예를 들어, 본원에 개시된 피라졸로피리미디논 화합물은 ATP 및 GTP의 존재 하에 적절히 완충된 환경에서 DNA-활성화 cGAS와 상호작용하도록 제조될 수 있다. 이어서, 길항제 활성은 반응이 정지된 후 남아있는 ATP 및/또는 GTP의 양을 측정함으로써 정량화될 수 있다.

세포 검정은 cGAS/STING 경로를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하는데 사용될 수 있다. IRF-3 활성화에 연결된 루시페라제-기반 리포터를 발현하는 세포는 반응을 화합물 농도의 함수로서 결정하는데 사용된다. 그러한 검정은 문헌 [Vincent et al., Nature Communications 2017, 8(1):750, doi: 10.1038/s41467-017-00833-9]에 기재되어 있다.

세포 검정은 시토카인 생산을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하는데 사용될 수 있다. 마우스로부터 수확한 골수 대식세포는 반응을 화합물 농도의 함수로서 결정하는데 사용될 수 있다.

제약 조성물

본 발명은 또한 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합된 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

"제약 조성물"은 대상체로의 투여에 적합한 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 내의 활성 성분 (예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제제)의 양은 유효량이고 수반된 특정한 치료에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 통상적인 변동을 줄 필요가 있다는 것을 인지할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 다양한 경로가 고려되며, 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척수강내, 비강내 등을 포함한다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구되는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다.

본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하는 데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안정하고, 비-독성이고 생물학적으로도 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 제약 용도에 허용되는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.

본 발명의 제약 조성물은 그의 의도되는 투여 경로에 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성 조정제 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 현재 화학요법 치료에 사용되는 널리 공지된 많은 방법으로 대상체에게 투여될 수 있다. 선택된 용량은 유효 치료를 구성하기에 충분하지만 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않을 정도로 높아야 한다. 질환 상태의 상태 및 환자의 건강은 바람직하게는 치료 동안 및 치료 후에 적당한 기간 동안 밀접하게 모니터링되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 확인된 질환 또는 상태를 치료하거나, 호전시키거나, 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 제약 작용제의 양을 지칭한다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강; 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 상용 실험에 의해 결정될 수 있다.

임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은, 예를 들어, 신생물성 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 통상적으로 래트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 이러한 정보를 사용하여 인간에서의 투여에 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차, 예를 들어, ED₅₀ (집단의 50%에서의 치료상 유효한 용량) 및 LD₅₀ (집단의 50%에 대한 치사적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 비, LD₅₀/ED₅₀으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 제약 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 감수성, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.

투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 또는 목적하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합물(들), 반응 감수성, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기-작용 제약 조성물은 특정한 제제의 반감기 및 클리어런스율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.

본 발명의 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 연마, 유화, 캡슐화, 인트랩핑 (entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 제약 조성물은 제약상 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 물론, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.

주사가능한 용도에 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리 염수, 정박테리아 물, 크레모포르 EL(Cremophor EL)™을 포함한다 (바스프, 파시파니, 뉴저지주) 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS). 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고 용이한 시린지성이 존재할 정도로 유동성이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용하고, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨 및 소르비톨, 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

멸균 주사가능한 용액은 활성 화합물을 필요한 양으로 적절한 용매 중에 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 혼입시키고, 필요에 따라, 이어서 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다.

일반적으로, 본 출원의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합되어, 관련 기술분야에 공지된 통상적이고 허용되는 방식 중 임의의 것을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효력 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 치료량 또는 용량은 또한 투여 경로 뿐만 아니라 다른 작용제와의 공동-사용 가능성에 따라 달라질 것이다.

대상체의 상태 개선시에, 본 출원의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 필요한 경우에 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 다는 증상의 함수로서 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있으며, 증상이 목적하는 수준으로 완화된 경우에 치료는 중지되어야 한다. 그러나, 대상체는 질환 증상의 임의의 재발 시 장기적 관점의 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.

그러나, 본 출원의 화합물 및 조성물의 총 1일 용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 억제 용량은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식단; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 업계에 널리 공지되어 있는 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따르면 달라질 것이다.

본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 출원의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 단일체 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 출원의 화합물 및 공동-작용제 둘 다가 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 구체적 시간 비제한적으로 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입되고 정제, 트로키, 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 여기서 유체 담체 중의 화합물이 경구로 적용되고 휘둘리고 뱉어지거나 또는 삼켜진다. 제약상 상용성인 결합제, 및/또는 아주반트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제 예컨대 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스; 활택제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지색 향미제.

흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙 염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 일반적으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔, 또는 크림 내로 제제화된다.

활성 화합물은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호할 제약상 허용되는 담체를 사용하여, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한 리포솜 현탁액 (감염된 세포를 표적화하는 리포솜 및 바이러스 항원에 대한 모노클로날 항체 포함)이 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,522,811에 기재된 바와 같이, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

경구 또는 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 회합되어 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 대한 자세한 설명은 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과에 의해 결정되고 그에 직접 의존한다.

치료적 적용에서, 본 발명에 따라 사용되는 제약 조성물의 투여량은 선택되는 투여량에 영향을 주는 다른 인자 중에서, 제제, 수용자 환자의 연령, 체중 및 임상적 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 실시자의 경험 및 판단에 따라 다양하다. 일반적으로, 용량은 자가면역, 신경변성 또는 염증성 질환의 진행을 저속화, 바람직하게는 퇴행시키는데 충분하여야 한다. 투여량은 단일, 분할 또는 연속 용량일 수 있다 (용량은 환자의 중량 (kg), 체표면적 (m²) 및 연령 (세)에 대해 조정될 수 있다). 제약 작용제의 유효량는 임상의 또는 다른 자격이 있는 관찰자에 의해 인지된 바와 같은 객관적으로 확인가능한 개선을 제공하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "투여량 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 목적하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.

제약 조성물은 투여를 위한 지침서와 함께 용기, 팩, 또는 분배기에 포함될 수 있다.

본 발명의 화합물은 추가로 염을 형성할 수 있다. 모든 이들 형태는 또한 청구된 발명의 범주 내로 고려된다.

본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 형성에 의해 변형된 본 발명의 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염, 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 예를 들면 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상적인 비-독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 이탄산, 비술페이트, 비타르타르산, 붕산, 브롬산, 부티르산, 칼슘, 칼슘 에데트산, 캄실레이트, 탄산, 염소산, 시트르산, 클라블란산, 이염산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥사플루오로인산, 헥실레조르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 아이오딘산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 메틸브롬산, 메틸질산, 나프실산, 질산, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토산, 올레산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 술포살리실산, 수라민산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 토실, 트리에티오딘산, 트리플루오로아세트산 및 발레르산 및 통상적으로 발생하는 아민 산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기 및 유기 산으로부터 유래된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

제약상 허용되는 염뿐만 아니라, 본원에 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 염은 "제약상 허용되는 용매화물"일 수 있거나, 또는 용매가 물인 경우 "제약상 허용되는 수화물"일 수 있다. 예를 들면, 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 동안 용매 분자가 결정질 격자에 혼입되는 경우에 형성될 수 있다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 술폭시드, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자 내로 혼입되는 용매로서 물을 수반할 수 있다. 결정질 격자 내로 혼입되는 용매가 물인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물 또는 수화물을 포함한다.

개시된 화합물 또는 그의 염이 명명되거나 또는 구조에 의해 도시되는 경우, 그의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 화합물 또는 염은 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 또는 수화물은 또한 다형성 (즉, 상이한 결정질 형태로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 알려져 있다. 명명되거나 또는 구조에 의해 도시된 경우에, 개시된 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 수화물은 또한 그의 모든 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 밀도, 형상, 경도, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 본원에 기재된 화합물을 결정화 또는 재결정화하는 동안 사용되는 조건을 변화 또는 조정함으로써 상이한 다형체가 제조될 수 있음을 인지할 것이다.

제약상 허용되는 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 발명은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 배위되는 경우에 형성되는 염을 포괄한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비는 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있는 것으로 이해된다.

제약상 허용되는 염에 대한 모든 언급은 본원에 정의된 바와 같은 동일한 염의 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어, 제약학적으로 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 중의 카르복실산 관능기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 중의 알콜 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 전구약물, 예를 들면, 제약상 허용되는 전구약물로서 제조될 수 있다. 용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 활성 모 약물을 생체내 방출하는 임의의 화합물을 지칭한다. 전구약물이 수많은 바람직한 제약 품질 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조특성 등)을 증진시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 청구된 화합물의 전구약물, 이를 전달하는 방법, 및 이를 함유하는 조성물을 포괄하는 것으로 의도된다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 대상체에게 투여되는 경우에 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 전구약물은 화합물에 존재하는 관능기를 개질시켜 제조하는데, 이 때 개질된 관능기는 통상의 조작법에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로 절단된다. 전구약물은 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가, 생체내 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐 기를 형성할 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 것인 본 발명의 화합물을 포함한다.

전구약물의 예는 본 발명의 화합물의 히드록시 관능기의 에스테르 (예를 들면, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트 (예를 들면, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 관능기의 에스테르 (예를 들면, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 관능기의 N-아실 유도체 (예를 들면, N-아세틸) N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논, 옥심, 아세탈, 케탈 및 케톤및 알데히드 관능기의 엔올 에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않고 문헌 [Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]를 참조한다.

화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물은 경장으로, 경구로, 비강으로, 경피로, 폐, 흡입으로, 협측으로, 설하로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 정맥내로, 직장으로, 흉막내로, 척수강내로 및 비경구로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 경구로 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.

화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정한 화합물 또는 그의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사 또는 수의사는 상태의 진행을 예방하거나, 대응하거나, 또는 저지하는 데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

본 발명의 개시된 화합물의 제제 및 투여를 위한 기술은 문헌 [Remington: the Science 및 Practice of Pharmacy, 19^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에 기재되어 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합으로 제약 제조에 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위에서 목적하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 제약 조성물에 존재할 것이다.

본원에 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 나타내지 않는 한, 중량 기준이다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 여러가지 실시양태로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 발명을 실시하기에 유용한 여러가지 성분 및 방법을 예시한다. 실시예는 청구된 발명을 제한하지 않는다. 본 개시내용에 기초하여, 통상의 기술자는 본 발명을 실시하기에 유용한 다른 성분 및 방법을 확인하고 채용할 수 있다.

본원에 기재된 합성 반응식에서, 화합물은 단순성을 위해 하나의 특정한 배위로 나타낼 수 있다. 이러한 특정한 배위은 하나의 또는 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체로 본 발명을 제한하거나 또는 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물을 제외하는 것으로서 해석되지 않고; 그러나, 주어진 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체가 또 다른 이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체 또는 입체이성질체보다 높은 수준의 활성을 가질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

생산된 후에, 상기 기재된 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특징화될 수 있다. 예를 들어, 분자는 분자가 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 하기 기재된 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 통상적인 검정에 의해 특징화될 수 있다.

또한, 고처리량 스크리닝이 이러한 검정을 사용하는 분석을 가속화시키는데 사용될 수 있다. 그 결과로서, 관련 기술분야에 공제된 기술을 사용하여 활성에 대해 본원에 기재된 분자를 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적 방법론은 예를 들어 문헌 [Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker]; 및 미국 특허 번호 5,763,263에 기재되어 있다. 고처리량 검정은 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 1종 이상의 다양한 검정 기술을 사용할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 cGAS/STING 경로를 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 자가면역 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 제I형 인터페론병증 (예를 들면, 에카르디-구티에레스 증후군, 쇼그렌 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 척추내연골종이형성증), 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 심근염, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 건선, 제1형 당뇨병, 또는 제2형 당뇨병일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 cGAS/STING 경로를 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 염증성 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 피부근염, SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 복강 질환, 간질성 방광염, 이식 거부, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병), 연령-관련 황반 변성, IgA 신병증, 사구체신염, 혈관염, 다발근염 또는 베게너병일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 cGAS/STING 경로를 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 신경변성 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, IgM 다발신경병증 또는 중증 근무력증일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 제I형 인터페론 생산을 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 자가면역 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 제I형 인터페론병증 (예를 들면, 에카르디-구티에레스 증후군, 쇼그렌 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 척추내연골종이형성증), 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 심근염, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 건선, 제1형 당뇨병, 또는 제2형 당뇨병일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 제I형 인터페론 생산을 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 염증성 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 피부근염, SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 복강 질환, 간질성 방광염, 이식 거부, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병), 연령-관련 황반 변성, IgA 신병증, 사구체신염, 혈관염, 다발근염 또는 베게너병일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 제I형 인터페론 생산을 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 신경변성 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, IgM 다발신경병증 또는 중증 근무력증일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 시토카인 생산을 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 자가면역 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 제I형 인터페론병증 (예를 들면, 에카르디-구티에레스 증후군, 쇼그렌 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 척추내연골종이형성증), 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 심근염, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 건선, 제1형 당뇨병, 또는 제2형 당뇨병일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 시토카인 생산을 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 염증성 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 염증성 질환은 아테롬성동맥경화증, 피부근염, SIRS, 패혈증, 패혈성 쇼크, 복강 질환, 간질성 방광염, 이식 거부, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 크론병), 연령-관련 황반 변성, IgA 신병증, 사구체신염, 혈관염, 다발근염 또는 베게너병일 수 있다.

본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물로부터 선택된 시토카인 생산을 억제할 수 있는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 및 신경변성 질환의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, IgM 다발신경병증 또는 중증 근무력증일 수 있다.

본원에 언급된 모든 간행물 및 특허 문헌은, 이러한 간행물 또는 문헌이 각각 구체적이고 개별적으로 표시되어 본원에 참조로 포함되는 것과 같이, 본원에 참조로 포함된다. 간행물 및 특허 문헌의 언급은 임의의 것을 관련 선행 기술로 허용하고자 하는 것이 아니며, 그의 내용 또는 시기에 대해서 어떠한 것도 허용하지 않는다. 본 발명은 여기서 서면 명세로서 기재되어 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 다양한 실시양태로 실시될 수 있고 상기 설명 및 하기 실시예가 예시의 목적이며 하기 특허청구범위를 제한하지 않는다는 것을 인식할 것이다.

실시예

NMR 스펙트럼은 브루커 아반스 II 울트라 쉴드 분광계 (500 MHz) 상에서 기록되었다. LCMS는 워터스 PDA 996 (210-300nm) UV 검출기 및 워터스 ZQ 2000, ESI (ES+, 100-1200 amu) MS 검출기가 장비된 칼럼 가열기 LC 시스템 및 워터스 얼라이언스 2695 상에서 수득되었다. 이동상 (이동상 A: 밀리-Q H₂O + 10mM 포름산암모늄 pH: 3.8 (Am.F.) 또는 중탄산암모늄 pH: 10 (Am.B.), 이동상 B: CH₃CN). LC 조건은 하기와 같다: 엑스브리지 C18, 3.5μm, 4.6 x 30mm; 0.5분 동안 이소 5% B, 5분 동안 5%에서 100% B; 2분 동안 100% B 유지; 유량: 3 mL/분. 하기 실시예에서 기재된 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 변형될 수 있다. 예시된 방법과 유사하게 제조된 화합물은 본원에 기재된 본 발명의 추가의 화합물을 제공하기 위해 반응 조건, 예컨대 시약 농도, 용매, 반응 시간, 온도, 후처리 조건, 정제 조건 등 중 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다.

약어 및 두문자어. AcOH = 아세트산, 버지스 시약 = 1-메톡시-N-트리에틸암모니오술포닐-메탄이미데이트, DCM = CH₂Cl₂ = 디클로로메탄, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DMEDA = N,N'-디메틸에틸렌디아민, DMF = 디메틸포름아미드, DMSO = 디메틸 술폭시드, EtOH = 에탄올, EtOAc = 에틸 아세테이트, FBS = 태아 소 혈청, HATU (헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄) = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트, LAH = 수소화알루미늄리튬, LTB = 리튬 tert-부톡시드, MeCN = 아세토니트릴, MeOH = 메탄올, NaOMe = 소듐 메톡시드, NBS = N-브로모숙신이미드, NIS = N-아이오도숙신이미드, Pyr-SO₃ = 삼산화황 피리딘 착물, Pd(dppf)Cl₂ = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ll), TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라히드로푸란, TEMPO = (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실, Fe(acac)₃ = 철(III) 아세틸아세토네이트.

실시예 1

N-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1001)의 합성을 하기와 같이 3단계로 수행하였다:

단계 1

메틸 5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5- a]피리미딘-6-카르복실레이트 (I-3)의 합성. AcOH (10 mL) 중 4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (I-1, 2.00 g, 8.80 mmol) (WO 2012149157)의 교반 용액에 디메틸 2-아세틸말로네이트 (I-2, 1.3 당량, 1.99 g, 11.4 mmol)를 첨가하였다 (JACS, 136(34), 12137-12160, 2014). 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 15분 동안 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 헹구고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 I-3 (1.60 g, 4.55 mmol, 52%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (m/z): 325.0 [M+1]⁺, 97.2%.

단계 2

5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (I-4)의 합성. THF (25 mL) 및 MeOH (25 mL)의 혼합물 중 화합물 I-3 (1.60 g, 4.55 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨 2M의 용액 (18.2 mL, 36.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 농축 건조시켰다. 물 및 HCl 10%를 첨가한 후, 백색 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 고진공 하에 건조시켜 화합물 I-4 (1.42 g, 4.21 mmol, 92%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) 13.07 (s, 1H), 7.60 - 7.36 (m, 5H), 2.58 (s, 3H); MS (m/z): 337.9 [M+1]⁺, 96.3%.

단계 3

N-(4-메톡시페닐)-5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1001)의 합성: DMF (1 mL) 중 5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5- a]피리미딘-6-카르복실산 (I-4, 50 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에 HATU (85 mg, 0.22 mmol), p-아니시딘 (I-5, 27.7 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (78 μL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc, 물 및 HCl 10%를 첨가한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18-H5 (바이오타지 LLC(Biotage LLC), 미국 노스캐롤라이나주 샬럿), 10 mM 수성 포름산암모늄 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN을 사용함)에 의해 정제하여 화합물 A1001 (42 mg, 0.09 mmol, 64%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 4H), 7.40 (t, J = 7.0Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (s, J = 12.0Hz, 3H). MS (m/z): 443.1 [M+1]⁺, >99%.

하기 표 2는 I-5를 열거된 화합물로 임의로 치환하고/거나 명시된 경우 I-1 및/또는 I-2를 치환함으로써, 상기 단계 1-3에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 2

실시예 2

N-(2-아미노페닐)-2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세트아미드 (B1001)의 합성을 하기와 같이 3단계로 수행하였다:

단계 1

메틸 2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (I-7)의 합성: AcOH (15 mL) 중 4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (I-1, 2.00 g, 8.80 mmol) (WO 2012149157)의 교반 용액에 디메틸 2-아세틸숙시네이트 (I-6, 1.5 당량, 2.48 g, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 EtOAc로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 I-7 (2.38 g, 6.51 mmol, 74%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.27 (s, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (m/z): 365.9 [M+1]⁺, 99.3%.

단계 2

2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세트산 (I-8)의 합성: THF (15 mL) 및 MeOH의 혼합물 (15 mL) 중 화합물 I-7, 2.38 g, 6.51 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨 2M의 용액 (15 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 물 (15 mL) 및 HCl 10% (15 mL)를 첨가한 후, 백색 슬러리를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 I-8 (2.27 g, 6.46 mmol, 99%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 352.1 [M+1]⁺, >99%.

단계 3

N-(2-아미노페닐)-2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세트아미드 (B1001)의 합성: DMF (1.8 mL) 중 화합물 I-8 (130 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 HATU (185 mg, 0.48 mmol), o-페닐렌디아민 (I-9, 161 mg, 1.48 mmol) 및 TEA (104 μL, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc, 물 및 NaHCO₃을 첨가한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 10 mM 수성 포름산암모늄 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN을 사용함)에 의해 정제하여 화합물 B1001 (122 mg, 0.27 mmol, 75%)을 동결건조 후 베이지색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); MS (m/z): 442.1 [M+1]⁺, 99.9%.

하기 표 3은 I-9를 열거된 화합물로 치환함으로써, 상기 단계 1-3에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 3

실시예 3

5-메틸-3-페닐-6-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1001)의 합성을 하기와 같이 3단계로 수행하였다:

단계 1

5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-11)의 합성: AcOH (31.5 mL) 중 4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (I-1, 1.43 g, 6.29mmol) (WO 2012149157)의 교반 용액에 에틸 아세토아세테이트 (I-10, 1 당량, 796 μL, 6.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 가열하고, 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 15분 동안 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 I-11 (1.04g, 6.29 mmol, 56%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.27 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 6.7.40 (m, 2H), 5.79 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H); MS (m/z): 294.1 [M+1]⁺, 99.9%.

단계 2

6-브로모-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-12)의 합성: DMF (9.4 mL) 중 화합물 I-11 (830 mg, 2.83 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (509 mg, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 백색 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 I-12 (921 mg, 2.47 mmol, 87%)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): 372.2-374.2 [M+1]⁺, 98.1%.

단계 3

5-메틸-3-페닐-6-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1001)의 합성: 탈기된 EtOH (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 화합물 I-12 (100 mg, 0.26 mmol)의 교반 용액에 피리딘-4-보론산 (I-13, 40 mg, 0.32 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (19 mg, 0.02 mmol) 및 Na₂CO₃ (117 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18- H5, 10 mM 수성 포름산암모늄 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN을 사용함)에 의해 2회 정제하여 화합물 C1001 (7.4 mg, 0.02 mmol, 7%)을 동결건조 후 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.61 (bs, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (m/z): 371.2 [M+1]⁺, 98.7%.

하기 표 4는 I-13을 열거된 화합물로 치환함으로써, 상기 단계 1-3에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 4

실시예 4

6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1014)의 합성을 하기와 같이 2단계로 수행하였다:

단계 1

6-아이오도-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-14)의 합성: 5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-11, 450 mg, 1.53 mmol)의 현탁액에 0℃에서 N-아이오도숙신이미드 (363 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 물에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 묽은 수성 Na₂S₂O₃에 이어서 물로 세척하였다. 고체를 고진공 하에 건조시켜 목적 I-14를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.75 (bs, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 5H), 2.58 (s, 3H). MS (m/z): 420.0 [M+1]⁺.

단계 2

6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1014)의 합성: DMF (1.50 mL) 중 6-아이오도-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-14,100 mg, 239 μmol), 4-메톡시벤조[d]옥사졸 (I-15, 53.5 mg, 358 μmol), 리튬 tert-부톡시드 (133 μL, 1.43 mmol) 및 아세트산팔라듐(ll) (5.36 mg, 23.9 μmol)의 혼합물을 질소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 20-70% MeCN/H₂O (0.1% 포름산암모늄 완충제)의 구배를 사용하여 정제하여 화합물 C1014 (96.9% 순도)를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 5H), 7.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). MS (m/z): 441.2 [M+1]⁺.

하기 표 5는 I-15를 명시된 바와 같은 열거된 화합물로 임의로 치환하고/거나 명시된 경우에 I-1 및/또는 I-10을 치환함으로써, 상기 단계 1-2에 기재된 방법과 유사하게 합성하여 I-11의 적합한 유사체 (실시예 3에 따름)를 수득할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 5

하기 표 5A의 화합물은 I-15를 명시된 바와 같이 열거된 화합물로 임의로 치환하고/거나 명시된 경우에 I-10을 치환하고 I-1을

로 치환하여 I-11의 적합한 유사체 (실시예 3에 따름)를 수득함으로써 상기 단계 1-2에 기재된 방법과 유사하게 합성하였다.

표 5A

실시예 5

6-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1044)의 합성을 하기와 같이 1단계로 수행하였다:

단계 1

디옥산 (807 μL) 중 4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (I-1, 55.0 mg, 242 μmol) 및 에틸 2-(8-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-3-옥소부타노에이트 (I-16, 73.6 mg, 266 μmol)의 용액에 TFA (403 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 역상 크로마토그래피에 의해 컴패니언 콤비플래쉬 상에서 15분에 걸쳐 20-50% MeCN/H₂O (0.1% 포름산암모늄 완충제)의 구배 용리 및 유량 30 mL/분으로 10g C18 칼럼을 사용하여 정제하였다. 깨끗한 분획을 합하고, 동결건조시켜 화합물 C1044를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.46 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 3H). MS (m/z): 440.2 [M+1]⁺, 98.1%.

하기 표 6은 I-16을 명시된 바와 같이 열거된 화합물로 치환하고, 명시된 경우에 I-1을 치환함으로써, 상기 단계에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 6

실시예 6

5-메틸-3-페닐-6-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1229)의 합성을 2단계로 수행하였다:

단계 1

5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르브알데히드 (I-17)의 합성: 건조 DMF (3.40 mL) 중 5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-11, 1.00 g, 3.41 mmol)의 현탁액을 빙수조를 사용하여 0-4℃로 사전에 냉각시켰다. 분리형 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 (383 μL, 4.43 mmol)를 DCM (3.41 mL) 중에 용해시키고, 빙수조를 사용하여 0-4℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DMF (343 μL, 4.43 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 화합물 I-11의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-4℃에서 교반하고, 실온으로 서서히 가온하였다. 실온에서 밤새 후, 반응 혼합물을 얼음 및 1M NaOH 수용액의 혼합물에 부었다. 이어서, EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 정상 크로마토그래피 (SiO₂, DCM 중 0에서 20% MeOH의 구배를 사용함)에 의해 정제하여 화합물 I-17을 수득하였다. MS (m/z): 322.0 [M+1]⁺, 92.25%.

단계 2

5-메틸-3-페닐-6-(1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1229)의 합성: MeOH (1 mL) 중 화합물 I-17 (50 mg, 0.156 mmol)의 교반 용액에 N-페닐벤젠-1,2-디아민 (I-18, 28.7 mg, 0.156 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 오일 조 내에 90℃에서 밤새 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TEMPO (2.5 mg, 0.016 mmol)에 이어서 철(III) 아세틸아세토네이트 (11 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. O₂를 암색 용액 내로 5분 동안 버블링하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18- H5, 구배 0에서 100 MeCN/H₂O (0.1% 포름산암모늄 완충제)를 사용함)에 의해 정제하여 화합물 C1229를 동결건조 후에 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 10H), 7.32 - 7.11 (m, 3H), 2.21 (s, 3H); MS (m/z): 486.1 [M+1]⁺, 99.4%.

하기 표 7은 I-18을 명시된 바와 같은 열거된 화합물로 치환할 뿐만 아니라 명시된 경우 I-1 (실시예 3에 따름)을 치환하여 적합한 I-11 유사체를 수득함으로써, 상기 단계 1-2에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 7

실시예 7

5-클로로-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1071) 및 5-메톡시-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1084)의 합성을 각각 2단계 및 3단계로 수행하였다:

단계 1

5-히드록시-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-20)의 합성: 4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (I-1, 1.68 g, 7.40 mmol) 및 2-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)말로네이트 (I-19, 2.50 g, 8.14 mmol)의 혼합물을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS는 완전한 반응을 나타내고, 조 혼합물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, MeOH 중 소듐 메톡시드 (30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 AcOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 목적 화합물을 물을 첨가한 후 석출시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 I-20을 수득하였다. MS (m/z): 443.0 [M+1]⁺.

단계 2

5-클로로-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1071)의 합성: 화합물 I-20 (2.0 g, 4.52 mmol)을 POCl₃ (10 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl₃을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 정상 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:10에서 0:100) 상에서 직접 정제하여 화합물 C1071을 정제하였다. MS (m/z): 460.8 [M+1]⁺.

단계 3

5-메톡시-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1084)의 합성: 소듐 메톡시드 (MeOH 중 25%의 0.05 mL, 0.217 mmol)를 MeOH (1.0 mL, 대안적으로 DMF를 목적 화합물에 따라 여기에 사용할 수 있음) 중에 용해시킨 화합물 C1071 (10 mg, 0.0217mmol)의 용액에 교반하면서 첨가한 다음, 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc (5 mL)로 희석하고, 2개의 상을 분리하였다. 유기 층을 포화 NH₄Cl에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용리액으로서 MeCN/H₂O (0.1% 포름산암모늄 완충제)을 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 C1084를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 3H). MS (m/z): 457.1 [M+1]⁺, 96.0%.

하기 표 8은 단계 3에서 NaOMe을 열거된 화합물로 치환함으로써 상기 단계 3에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 8

실시예 8

N-(2-히드록시시클로헥실)-5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1141), 5-메틸-7-옥소-N-(2-옥소시클로헥실)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1142), 및 5-메틸-3-페닐-6-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]옥사졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1015)의 합성을 하기와 같이 1, 2 및 3단계로 각각 수행하였다:

단계 1

N-(2-히드록시시클로헥실)-5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1141)의 합성: DMF (740 μL) 중 5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (I-4, 50.0 mg, 148 μmol), 트랜스-2-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (I-21, 45.0 mg, 297 μmol), HATU (58.1 mg, 148 μmol)의 혼합물에 TEA (83.5 μL, 593 μmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 10 mM 수성 포름산암모늄 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN을 사용함) 상에서 직접 정제하여 동결건조 후 화합물 A1141을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.53 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 4.65 (s, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 4H); MS (m/z): 435.3 [M+1]⁺.

단계 2

5-메틸-7-옥소-N-(2-옥소시클로헥실)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1142)의 합성: DIPEA (241 μL, 1.37 mmol) 중 화합물 A1141 (50.0 mg, 115 μmol)의 용액에 0℃에서 삼산화황 피리딘 착물 (220 mg, 1.38 mmol)에 이어서 DIPEA (241 μL, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 밤새 가온하였다. 18시간 후, 반응 혼합물을 1N HCl (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 10 mM 수성 포름산암모늄 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN을 사용함)를 통한 정제에 직접 적용하여 화합물 A1142 (22.5 mg, 45%)를 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.71 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.60 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 1H). MS (m/z): 433.1 [M+1]⁺, 96.9%.

단계 3

5-메틸-3-페닐-6-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]옥사졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1015)의 합성: THF (2.50 mL) 중 화합물 A1142 (21.5 mg, 49.7 μmol)이 들은 10 mL 플라스크에 버지스 시약 (30.6 mg, 124 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 버지스 시약 (61.4 mg, 249 μmol)을 첨가하고 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. 그 후, 조 용액을 직접 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 10 mM 수성 포름산암모늄 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN를 사용함)를 통해 정제에 적용하여 동결건조 후 화합물 C1015를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 2H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 4H).MS (m/z): 415.2 [M+1]⁺, 97.9%.

하기 표 9는 임의로 I-21을 열거된 화합물로 치환하고/거나 명시된 경우에 I-1 및/또는 I-2 (실시예 1 참조)을 치환함으로써, 상기 단계 1-3에 기재된 방법과 유사하게 합성하여 I-4의 적합한 유사체를 수득할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 9

실시예 9

(S)-N-(1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일)-5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1143), 및 (R)-6-(4-(메톡시메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1184)의 합성을 하기와 같이 각각 1단계 및 2단계로 수행하였다:

단계 1

(S)-N-(1-히드록시-3-메톡시프로판-2-일)-5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복스아미드 (A1143)의 합성: DMF (319 μL) 중 5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실산 (I-4, 참조: 실시예 1, 1.00 g, 2.97 mmol), HATU (4.51 g, 11.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.61 mL, 14.8 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. L-세린 메틸 에테르 히드로클로라이드 (I-22, 840 mg, 5.93 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NH₄Cl (10 mL)에 이어서 염수 (10 mL) 로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 A1143을 수득하였다. MS (m/z): 425.0 [M+1]⁺.

단계 2

(R)-6-(4-(메톡시메틸)-4,5-디히드로옥사졸-2-일)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1184)의 합성: THF (1.18 mL) 중 화합물 A1143 (30.0 mg, 70.7 μmol)이 들은 10 mL 플라스크에 버지스 시약 (20.9 mg, 84.8 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 최소량의 EtOAc에 밤새 보관하였다. 형성된 침전물을 여과하고, EtOAc 로 세척하고 이어서 건조시켜 화합물 C1184를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). MS (m/z): 407.1 [M+1]⁺, 100%.

하기 표 10은 I-22를 열거된 화합물로 치환하여, 상기 단계 1-2에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 10

실시예 10

5-메틸-6-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1214)의 합성을 하기와 같이 1단계로 수행하였다:

단계 1

밀봉된 튜브에 1-이소인돌리논 (I-23, 32.4 mg, 239 μmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (27.0 μL, 239 μmol), Cs₂CO₃ (236 mg, 716 μmol), 아이오딘화구리 (22.7 mg, 119 μmol)를 첨가하고, 질소로 플러싱하였다. 그 후, 1,4-디옥산 (2.39 mL) 및 6-아이오도-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-14, 100 mg, 239 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 조 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 10 mM 수성 포름산암모늄 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN를 사용함)를 통해 정제하여 화합물 C1214를 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.69 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 4.89 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H); MS (m/z): 425.1 [M+1]⁺, 99.7%.

하기 표 11은 I-23을 열거된 화합물로 치환하여, 상기 단계에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 11

실시예 11

5-((2-히드록시에톡시)메틸)-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-7-옥소-3-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴 (C1248)의 합성을 하기와 같이 4단계로 수행하였다:

단계 1

5-(클로로메틸)-7-옥소-3-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴 (I-26)의 합성: 에틸 4-클로로아세토아세테이트 (I-25, 927 μL, 6.51 mmol)를 AcOH (4.93 mL) 중 5-아미노-4-페닐-1H-피라졸-3-카르보니트릴 (I-24, 1.00 g, 4.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 백색 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 Et₂O (x3)로 세척하여 화합물 I-26을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): [M+H]⁺ 285.0.

단계 2

5-(클로로메틸)-6-아이오도-7-옥소-3-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴 (I-27)의 합성: 20 mL 마이크로웨이브-바이알에 DMF (11.7 mL) 중 화합물 I-26 (500 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 이어서, N-아이오도숙신이미드 (489 mg, 2.11 mmol)를 1부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (x2). 합한 유기 층을 연속적으로 수성 티오술페이트 용액 (5%) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르:헥산의 1:1 혼합물로 연화처리하여 화합물 I-27을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): [M+H]⁺ 410.9.

단계 3

5-((2-히드록시에톡시)메틸)-6-아이오도-7-옥소-3-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴 (I-29)의 합성: 10 mL 화염-건조-마이크로웨이브-바이알에 건조 DMF (0.7 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%) (7.1 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 에틸렌 글리콜 (I-28, 25.1 μL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, DMF (0.7 mL) 중 화합물 I-27 (80.0 mg, 0.20 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (2x). 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색빛 오일을 수득하였다. 이 조 물질을 DCM/디에틸 에테르로부터 재결정화하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 (3x) 화합물 I-29를 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): [M+H]⁺ 437.0.

단계 4

5-((2-히드록시에톡시)메틸)-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-7-옥소-3-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-카르보니트릴 (C1248)의 합성: 10 mL 화염-건조-마이크로웨이브-바이알에 건조 DMF (0.40 mL) 중 화합물 I-29 (50.0 mg, 0.12 mmol), 4-메톡시벤조[d]옥사졸 (I-15, 26.6 mg, 0.17 mmol), 리튬 tert-부톡시드 (47.3 mg, 0.57 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (2.63 mg, 10 mol %)을 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 95℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염화암모늄 및 EtOAc이 들은 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (2x). 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g, DCM 중 SiO₂ 칼럼_구배 0에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 8.08 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.4 Hz, 2H). MS (m/z): [M+H]⁺ 458.0; 순도 > 97%.

하기 표 12는 I-15를 명시된 바와 같은 열거된 화합물로 임의로 치환하고/거나 명시된 경우에 I-24 및/또는 I-28을 치환함으로써, 상기 단계 1-4에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 12

실시예 12

6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (C1131) 및 6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복스아미드 (C1142)의 합성을 하기와 같이 각각 3단계 및 4단계로 수행하였다:

단계 1

에틸 7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트 (I-31)의 합성: AcOH (5 mL) 중 4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (I-1, 1.0 g, 4.48 mmol)의 교반 용액에 디에틸 옥살아세테이트 (I-30, 0.98 g, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 120분 동안 가열하였다. 아세트산을 진공 하에 제거하였다. Et₂O/Hex 1:1 (5 mL)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, Et₂O/Hex 1:1 (2x30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 I-31을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 352.1 [M+1]⁺, 100%.

단계 2

에틸 6-아이오도-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실레이트 (I-32)의 합성: 0℃에서 냉각된 DMF (11.2 mL) 중 화합물 I-31 (1.2 g, 3.36 mmol)의 교반 용액 (백색 현탁액)에 N-아이오도숙신이미드 (0.87 g, 3.52 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 1시간 후, LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 dil Na₂S₂O₃ (30 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과하고, 희석된 dil NaHCO₃으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 I-32을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 477.9 [M+1]⁺.

단계 3

6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (C1131)의 합성: 화합물 I-32 (300 mg, 629 μmol), 4-메톡시벤조[d]옥사졸 (I-15, 1.5 당량, 141 mg, 943 μmol), 리튬 tert-부톡시드 (292 μL, 3.14 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (14.3 mg, 62.9 μmol)을 DMF (2 mL)에 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기한 다음, 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 1N HCl을 사용하여 석출시키고, 이어서 여과하였다. 수득된 고체를 역상 크로마토그래피 0 - 100% MeCN/H₂O (0.1% 중탄산암모늄 완충제)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 화합물 C1131을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 3.98 (s, 3H); MS (m/z): 471.1/427.1 [M+1]⁺, 100%.

단계 4

6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-N-(2-메톡시에틸)-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복스아미드 (C1142)의 합성: THF (500 μL) 중 화합물 C1131 (25.0 mg, 53.2 μmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (13.8 μL, 159 μmol)를 첨가하고, 이어서 한 방울의 DMF을 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, THF (500 μL)을 첨가하고, 다시 농축시켰다. THF (500 μL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2-메톡시에틸아민 (I-33, 5.60 μL, 79.7 μmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 0 - 100% MeCN/H₂O (0.1% 중탄산암모늄 완충제)에 의해 정제하고, 동결건조시켜 화합물 C1142를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.24 (s, 3H); MS (m/z): 527.9 [M+1]⁺, 96%.

하기 표 13은 I-33을 열거된 화합물로 치환하거나, 또는 명시된 경우에 I-1을 I-24로 치환함으로써, 상기 단계 1-4에 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 13

실시예 13

6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보니트릴 (C1089)의 합성을 하기와 같이 1단계로 수행하였다:

단계 1

화합물 C1071 (실시예 7 참조, 단계 2, 20.0 mg, 0.0434 mmol), Pd(TFA)₂ (1.44 mg, 0.00434 mmol), 시안화아연 (5.20 mg, 0.0434 mmol), TrixPhos (3.53 mg, 0.00868 mmol), Zn (0.203 μL, 0.0217 mmol)을 교반용 자석 막대 및 테플론 스크류 마개가 장착된 유리 튜브에 연속적으로 충전하였다. 튜브를 배기시키고 질소로 재충전하였다. DMAC (무수, 99.8%, 3 mL)을 시린지를 통해 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeCN으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 반정제용 HPLC-MS에 의해 용리액으로서 MeCN 및 10 mM 수성 AmForm 완충제를 사용하여 정제하여 화합물 C1089 (8.00 mg, 41%)를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]⁺ = 452.2; 7분에 걸쳐 5-100% MeCN/H₂O (0.1% AMF 완충제).

실시예 14

5-아미노-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1085)의 합성을 하기와 같이 1단계로 수행하였다:

단계 1

아세트아미드 (51.8 mg, 868 μmol), C1071 (참조: 실시예 7, 단계 2, 10.0 mg, 21.7 μmol), 및 K₂CO₃의 혼합물 (51.8 mg, 109 μmol)을 200℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1 mL DMSO 중에 용해시키고, 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18-H5 역상 칼럼, 용리액으로서 MeCN 및 10 mM 수성 AmForm 완충제로서)를 사용하여 정제하여 C1085 (2 mg, 21%)를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). LCMS m/z: [M+H]⁺ = 442.0; 7분에 걸쳐 5-100% MeCN/H₂O (0.1% AMF 완충제).

실시예 15

6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1255)의 합성을 하기와 같이 1단계로 수행하였다:

단계 1

물 (110 μL) 및 디메톡시에탄 (220 μL) 중 화합물 C1071 (참조: 실시예 7, 단계 2, 30.0 mg, 62.9 μmol, 참조: 실시예 7), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)보론산 (I-34, 12.5 mg, 94.4 μmol), 탄산나트륨 (13.3 mg, 126 μmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ll) (30.6 mg, 37.4 μmol)의 혼합물을 질소 하에 5분 동안 버블링하여 탈기하였다. 반응물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 10 mM 수성 AmForm 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN을 사용함)을 통해 정제하여 동결건조 후 화합물 C1255를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (m/z): 507.3 [M+1]⁺.

화합물 6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-5-(3-메틸이속사졸-4-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1253) 및 6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐-5-(1H-피라졸-4-일)-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1254)

을 1-34를 각각

로 대체하여 상기 방법과 유사하게 제조하였다.

실시예 16

5-(디메틸포스포릴)-6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (C1284)의 합성을 하기와 같이 1단계로 수행하였다:

단계 1

DMF (500 μL) 중 화합물 C1071 (참조: 실시예 7, 단계 2, 20.0 mg, 0.043 mmol), 디메틸포스핀 옥시드 (10.0 mg, 0.130 mmol), Pd(OAc)₂ (1.48 mg, 0.00651 mmol), Xantphos (7.69 mg, 0.013 mmol), 및 K₃PO₄ (27.6 mg, 0.130 mmol)의 혼합물을 N₂로 탈기하였다. 이어서, 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이것을 셀라이트 상에서 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시키고, 생성된 물질을 역상 HPLC (AmF/MeCN)에 의해 정제하여 화합물 C1284를 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.67 (s, 3H); MS (m/z): 503.1 [M+1]⁺, 100%.

실시예 17

5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (D1001) 또는 5-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (D1032)의 합성을 하기와 같이 1단계로 수행하였다:

단계 1

5-메틸-6-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (D1032)의 제조: THF (2 mL) 중 2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세트산 (I-8, 70 mg, 0.2 mmol, 참조: 실시예 2)의 교반 현탁액에 HATU (76 mg, 0.2 mmol), 아세틸히드라진 (I-35, 15 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (70 μL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 버지스 시약 (124 mg, 0.50 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 버지스 시약 (124 mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 역 플래쉬 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 10 mM 수성 포름산암모늄 완충제 중 구배 0에서 100% MeCN를 사용함)에 의해 정제하여 화합물 D1032 (122 mg, 0.27 mmol, 75%)을 동결건조 후 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.36 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS (m/z): 390.0 [M+1]⁺, 99.9%.

단계 1

5-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (D1001)을 화합물 I-4 (참조: 실시예 1)로부터 출발하여 본 방법에 따라 제조하였다. ¹H NMR (500MHz, DMSO) δ 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS (m/z): 376.1 [M+1]⁺, 99.0%.

하기 표 14는 달리 명시되지 않는 한 I-35를 열거된 화합물로 치환하고/거나 명시된 경우에 I-1 및/또는 I-2를 대체함으로써, I-4로부터 상기 단계에 기재된 방법과 유사하게 합성하여 I-4의 적합한 유사체 (실시예 1에 따름)를 수득할 수 있는 추가의 화합물을 제공한다. 합성된 화합물에 대한 데이터는 칼럼 3-5에 제공된다.

표 14

실시예 18

6-(2-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (B1012) 및 N-(2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에틸)아세트아미드 (B1013)의 합성을 하기와 같이 각각 4단계 및 5단계로 수행할 수 있다:

단계 1

6-(2-히드록시에틸)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-36)의 합성: 수소화알루미늄리튬 (457 μL, 12.4 mmol)을 THF (60 mL) 중 메틸 2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)아세테이트 (I-7, 2.27 g, 6.21 mmol, 참조: 실시예 2)의 백색 현탁액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. NaOH 2M (12 mL)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, THF (2x15 mL)로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 30 g, 물 10mM 포름산암모늄 중 0에서 100% MeCN, 20 칼럼 부피에 걸침)에 의해 정제하여 화합물 I-36을 수득하였다. ¹H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 5H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); MS (m/z): 338.0 [M+1]⁺.

단계 2

2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에틸 메탄술포네이트 (I-37)의 합성: 메탄술포닐 클로라이드 (127 μL, 1.63 mmol)를 0℃에서 THF (30 mL) 중 I-36 (500 mg, 1.48 mmol) 및 트리에틸아민 (417 μL, 2.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. EtOAc (75 mL), 물 (50 mL) 및 HCl 10% (3 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 DCM (20 mL)으로 15분 동안 연화처리하고, 여과하고, DCM (2 x 5 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 화합물 I-37을 수득하였다. ¹H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.7Hz, 2H), 2.40 (s 3H). MS (m/z): 416.0 [M+1]⁺.

단계 3

6-(2-아지도에틸)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-38)의 합성: 아지드화나트륨 (37.7 μL, 578 μmol)을 DMF (3.00 mL) 중 I-37 (200 mg, 481 μmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc (25 mL), 물 (25 mL) 및 10% HCl (1 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 화합물 I-38을 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 12.19 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 3.47 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). MS (m/z): 363.2 [M+1]⁺.

단계 4

6-(2-아미노에틸)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (B1012)의 합성: MeOH (10 mL) 중 탄소 상 I-38 (162 mg, 447 μmol), 팔라듐 10% 로딩 (200 mg, 188 μmol)의 혼합물을 수소의 분위기 하에 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (2 x 10 mL)로 세척하고 진공 하에 농축시켜 화합물 B1012를 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 7.76 (s, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

단계 5

N-(2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에틸)아세트아미드 (B1013)의 합성: 아세틸 클로라이드 (I-39,10.3 μL, 143 μmol)를 DMF (2.00 mL) 중 B1012 (40.0 mg, 119 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (62.2 uL, 357 μmol)의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. EtOAc (25 mL), 물 (25 mL) 및 10% HCl (1 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 12 g, 물 10mM 포름산암모늄 중 0에서 100% MeCN, 40 칼럼 부피에 걸침)에 의해 정제하여 화합물 B1013을 수득하였다. ¹H NMR (500MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 13.5 Hz, 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). MS (m/z): 379.1 [M+1]⁺.

N-(2-(5-메틸-7-옥소-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)에틸)벤즈아미드 (B1014)

를 단계 5에서 I-39를 벤조일 클로라이드로 대체하여 유사하게 제조하였다.

6-(2-((3-메톡시페닐)아미노)에틸)-5-메틸-3-페닐-2-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (B1015)

을 화합물 I-38 (상기 단계 2로부터임)로부터 하기와 같이 1단계로 제조하였다:

단계 1

수소화나트륨 (3.76 mg, 156 μmol)을 DMF (1.00 mL) 중 I-37 (50.0 mg, 120 μmol) 및 m-아니시딘 (I-40, 17.1 μL, 144 μmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 45분 동안 가열하였다. EtOAc (25 mL), 물 (25 mL), 및 10% HCl (1 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (KP-C18-H5, 12 g, 물 10mM 포름산암모늄 중 0에서 100% MeCN, 20 칼럼 부피에 걸침)에 의해 정제하여 화합물 B1015를 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 - 6.15 (m, 2H), 6.10 - 6.03 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). MS (m/z): 443.1 [M+1]⁺.

실시예 19

트리아졸로피리미디논 유사체의 합성.

상기 실시예 1-18에 기재된 피라졸로피리미딘 화합물의 트리아졸로피리미디논 유사체, 예를 들어 화학식 Ia의 화합물은 유사한 방법에 따라 제조될 수 있고, 여기서 출발 아미노피라졸, 예를 들어 화합물 I-1 및 실시예 1-18에 사용된 유사한 출발 물질은 상응하는 아미노트리아졸로 대체되어 목적 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-5-메틸-3-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (E1001)을 실시예 3의 단계 1에서 (4-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-아민 (I-1) 대신 4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 (I-41)로 출발하여 실시예 4의 절차에 따라 제조할 수 있다.

단계 1

5-메틸-3-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-42)의 합성: 4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 (I-41)을 에틸 아세토아세테이트 (I-10)와 반응시켜 실시예 3의 단계 1에 기재된 방법에 따라 목적 화합물 I-42를 수득하였다.

단계 2

6-아이오도-5-메틸-3-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (I-43)의 합성: 화합물 I-42를 실시예 4의 단계 1에 기재된 방법에 따라 반응시켜 목적 화합물 I-43을 수득하였다.

단계 3

6-(4-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-5-메틸-3-페닐-[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (E1001)의 합성: 화합물 I-43을 4-메톡시벤조[d]옥사졸 (I-15)과 반응시켜 실시예 4의 단계 2에 기재된 방법에 따라 목적 화합물 E1001을 수득하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.40 - 8.33 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). MS (m/z): 374.1 [M+1]⁺, 94%.

실시예 20: cGAS 생화학적 활성 검정

아미노산 155-522를 코딩하는 인간 cGAS 서열을 pET (이엠디 밀리포어(EMD Millipore)) 기반 발현 플라스미드로 복제하였다. 생성된 구축물은 직렬 N-말단 헥사히스티딘 태그, 말토스 결합 단백질 융합에 이어서 cGAS 아미노산 155-522에 선행하는 담배 식각 바이러스 프로테아제 절단가능한 링커를 함유하였다.

구축물 서열: 아미노산 155-522, 인간 cGAS

표준 기술을 사용하여 이. 콜라이 BL21 DE3 로제타 2 (이엠디 밀리포어) 세포로부터 단백질을 발현시키고 정제하였다. 세포를 2x 효모 추출물 트립톤 배지에서 성장시키고 발현은 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드의 첨가를 통해 개시하였다. 발현은 18℃에서 밤새 진행되었다. 세포를 원심분리에 의해 수확한 후 초음파처리를 통해 용해시켰다. 불용성 분획을 원심분리에 의해 제거하였다. 말토스 결합 단백질 (MBP) 융합 단백질을 덱스트린 세파로스 칼럼 (지이 헬스케어) 상에서 정제하고 MBP 태그를 투석 동안 밤새 담배 식각 바이러스 프로테아제를 사용하여 제거하였다. 단백질을 추가로 헤파린 칼럼 (지이 헬스케어) 상에서 정제하고, NaCl 구배를 사용하여 용리시켰다. 칼럼 분획을 모으고 추가로 슈퍼덱스 75 겔 여과 칼럼 (지이 헬스케어) 상에서 정제하였다. 단백질을 280nm 흡광도를 사용하여 정량화하였다. 단백질을 액체 질소 중에 급속 동결시키고, 사용시까지 -80℃에서 저장하였다.

잠재적 길항제를 100% 디메틸 술폭시드에 희석하고, 반응에 첨가하였다. 최종 디메틸 술폭시드 농도는 5%였다. 화합물은 또한 1 μM에서 각각 0.000051 또는 0.000004 μM까지의 3배 또는 4배 연속 희석물로 시험하였다.

2개의 상보적 DNA 올리고 (IDT DNA)를 95℃로부터 느린 냉각에 의해 어닐링하였다. 생성된 이중 가닥 DNA는 cGAS를 활성화하는데 사용하였다.

상부 가닥 올리고: 5'-TACAGATCTACTAGTGATCTATGACTGATCTGTACATGATCTACA-3' SEQ. ID No. 2

하부 가닥 올리고: 3'-TGTAGATCATGTACAGATCAGTCATAGATCACTAGTAGATCTGTA-3' SEQ. ID No. 3

반응을 1.25시간 동안 37℃에서 수행하였다. 반응 완충제: 20mM 트리스 HCl pH 9, 100mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 0.1 mg/ml 소 감마 글로불린, 250 μM 아데노신 트리포스페이트, 100 μM 구아노신 트리포스페이트, 0.5 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드, 1 μM 이중 가닥 DNA 및 300 nM 정제된 cGAS 단백질.

반응은 정지시키고 반응의 ATP 수준을 루시페라제 기반 검정을 사용하여 측정하였다. 프로메가 키나제-Glo 최대 검정. 발광을 플레이트 판독기 (몰레큘라 디바이시스) 상에서 측정하였다. 값을 화합물이 부재하는 대조군 웰에 대해 정규화하였다.

하기 표 15는 cGAS에 대한 본 발명의 특정 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터를 제공한다. "A"는 20 μM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내고, "B"는 20 내지 250 μM의 IC₅₀ 값을 나타내고, "C"는 검정의 상한치 (250 μM)를 초과하는 IC₅₀ 또는 데이터로부터 IC₅₀ 값이 생성될 수 없는 경우를 나타낸다.

표 15

¹불용성 유리 염기 (C1128)의 HCl 염

실시예 21: THP1 세포-기반 cGAS/STING 경로 활성 검정

세포 검정을 사용하여 cGAS/STING 경로를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가할 수 있다. IRF-3 활성화에 연결된 루시페라제-기반 리포터를 발현하는 세포를 사용하여 반응을 화합물 농도의 함수로서 결정하였다. 그러한 검정은 문헌 [Vincent et al., Nature Communications 2017, 8(1):750, doi: 10.1038/s41467-017-00833-9]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 THP1 세포 검정과 유사한 검정 방법을 사용하여 평가하여 하기 표 16에 제공되는 IC₅₀ 값을 생성하였다. 이 표에서, 활성 수준 "A"는 20 μM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내고, "B"는 20 내지 100 μM의 IC₅₀ 값을 나타내고, "C"는 검정의 상한치 (100 μM)를 초과하는 IC₅₀ 또는 데이터로부터 IC₅₀ 값이 생성될 수 없는 것을 나타낸다.

표 16

실시예 22: Trex1-녹아웃 (KO) 골수-유래 대식세포 (BMM)에 의한 시토카인 분비의 억제

질환을 앓는 마우스로부터의 골수-유래 대식세포 (BMMs)에서 분비 시토카인의 억제를 측정하여 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 효력을 평가하였다. Trex1 단백질에 대한 유전자가 결핍된 마우스 (trex1-/- 또는 Trex1-KO)는 cGAS/STING 경로-의존성 자가면역 및 자가염증성 질환 징후, 예를 들어 세포에 의한 증진된 시토카인 분비를 나타내었다. 골수 대식세포를 유도하기 위해, 대퇴골 및 경골로부터 추출된 골수를 Trex1-KO 마우스로부터 수확하여 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)가 보충된 성장 배지 내에서 배양하였다. 분화된 BMM을 수확하고 후속 실험을 위해 동결시켰다. 화합물 C1089 (실시예 13 참조)로 처리하기 위해, Trex1-KO BMM의 동결된 스톡을 해동하고, 1x10⁵개 세포를 96 웰 포맷에 플레이팅하였다. BMM을 C1089의 일련의 희석물로 처리하고, 37℃ 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션하고, 이 시점에서 세포 상청액을 수확하고 후속 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. 상기 일련의 희석물에 사용된 배지는 FBS를 함유하지 않았다. 남은 세포를 제조업체 지침서에 따라 세포 적정 글로 2.0 키트를 사용하여 생존율에 대해 평가하였다. BMM 상청액을 혈구 계산 비드 어레이 마우스 플렉스 세트 키트 (비디 바이오사이언시스(BD Biosciences))를 사용하여 분비된 시토카인 정상 T 세포 발현 및 분비된 (RANTES/CCL5) 또는 분비된 시토카인 단핵구 화학유인물질 단백질 1 (MCP-1/CCL2)에 대해 평가하였다. 시토카인 농도를 표준 곡선으로부터 계산하고, 비히클 (DMSO) 처리된 세포에 대해 정규화하였다.

도 1은 질환을 앓는 Trex1-KO BMM에 의한 시토카인 분비를 C1089가 상당히 억제할 수 있다는 것을 보여준다 (RANTES/CCL5 IC₅₀ = 1.251 μM, MCP-1/CCL2 IC₅₀ = 6.973 μM). 추가적으로, BMM은 이들 농도에서 100% 생존하였고, 이는 억제가 단순히 세포성 세포독성으로 인한 것이 아니라는 것을 나타낸다. 추가의 화합물을 본 검정에 의해 평가하였다.

하기 표 17은 RANTES 발현의 억제에 대한 본 발명의 특정 화합물의 IC₅₀ 데이터를 제공한다. "A"는 5 μM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내고, "B"는 5 내지 20 μM의 IC₅₀ 값을 나타내고, "C"는 데이터로부터 IC₅₀ 값을 계산할 수 없음을 나타낸다. ND는 해당 시토카인에 대한 데이터가 없음을 나타낸다. 상기 표에서, 칼럼 M은 MCP-1을 지칭하고, 칼럼 R은 RANTES를 지칭한다.

표 17

참조로 포함

본원에 언급된 각 특허 문헌 및 과학 논문의 개시 내용이 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.

등가물

본 발명은 그의 취지 및 본질적인 특징으로부터 벗어나지 않고 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 모든 측면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기재에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해서 제시되고, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그에 포괄되는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> Aduro BioTech, Inc. <120> PYRAZOLOPYRIMIDINONE COMPOUNDS AND USES THEREOF <130> ADRO-001001US 322965-2007 <140> US 16/131,221 <141> 2018-09-14 <150> US 62/559,482 <151> 2017-09-15 <150> US 62/633,248 <151> 2018-02-21 <150> US 62/687,769 <151> 2018-06-20 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 366 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ala Ala Pro Gly Ala Ser Lys Leu Arg Ala Val Leu Glu Lys Leu 1 5 10 15 Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ile Ser Thr Ala Ala Gly Met Val Lys Gly 20 25 30 Val Val Asp His Leu Leu Leu Arg Leu Lys Cys Asp Ser Ala Phe Arg 35 40 45 Gly Val Gly Leu Leu Asn Thr Gly Ser Tyr Tyr Glu His Val Lys Ile 50 55 60 Ser Ala Pro Asn Glu Phe Asp Val Met Phe Lys Leu Glu Val Pro Arg 65 70 75 80 Ile Gln Leu Glu Glu Tyr Ser Asn Thr Arg Ala Tyr Tyr Phe Val Lys 85 90 95 Phe Lys Arg Asn Pro Lys Glu Asn Pro Leu Ser Gln Phe Leu Glu Gly 100 105 110 Glu Ile Leu Ser Ala Ser Lys Met Leu Ser Lys Phe Arg Lys Ile Ile 115 120 125 Lys Glu Glu Ile Asn Asp Ile Lys Asp Thr Asp Val Ile Met Lys Arg 130 135 140 Lys Arg Gly Gly Ser Pro Ala Val Thr Leu Leu Ile Ser Glu Lys Ile 145 150 155 160 Ser Val Asp Ile Thr Leu Ala Leu Glu Ser Lys Ser Ser Trp Pro Ala 165 170 175 Ser Thr Gln Glu Gly Leu Arg Ile Gln Asn Trp Leu Ser Ala Lys Val 180 185 190 Arg Lys Gln Leu Arg Leu Lys Pro Phe Tyr Leu Val Pro Lys His Ala 195 200 205 Lys Glu Gly Asn Gly Phe Gln Glu Glu Thr Trp Arg Leu Ser Phe Ser 210 215 220 His Ile Glu Lys Glu Ile Leu Asn Asn His Gly Lys Ser Lys Thr Cys 225 230 235 240 Cys Glu Asn Lys Glu Glu Lys Cys Cys Arg Lys Asp Cys Leu Lys Leu 245 250 255 Met Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Leu Lys Glu Arg Phe Lys Asp Lys Lys 260 265 270 His Leu Asp Lys Phe Ser Ser Tyr His Val Lys Thr Ala Phe Phe His 275 280 285 Val Cys Thr Gln Asn Pro Gln Asp Ser Gln Trp Asp Arg Lys Asp Leu 290 295 300 Gly Leu Cys Phe Asp Asn Cys Val Thr Tyr Phe Leu Gln Cys Leu Arg 305 310 315 320 Thr Glu Lys Leu Glu Asn Tyr Phe Ile Pro Glu Phe Asn Leu Phe Ser 325 330 335 Ser Asn Leu Ile Asp Lys Arg Ser Lys Glu Phe Leu Thr Lys Gln Ile 340 345 350 Glu Tyr Glu Arg Asn Asn Glu Phe Pro Val Phe Asp Glu Phe 355 360 365 <210> 2 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 2 tacagatcta ctagtgatct atgactgatc tgtacatgat ctaca 45 <210> 3 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic oligonucleotide <400> 3 tgtagatcat gtacagatca gtcatagatc actagtagat ctgta 45

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물:

여기서
Y는 -CR³= 또는 -N=이고;
R¹은 Q¹-T¹-(X¹)_n이고;
Q¹은 결합 또는 C_1-3알킬렌이고, 여기서 C_1-3알킬렌 기는 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w2, 및 -NR^w2R^x2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-3 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-5 내지 10-원 헤테로아릴, -NR^aR^b, -S(=O)₂R^a, -NR^aC(=O)R^a, -NR^aC(=O)NR^aR^b, -NR^aC(=O)OR^a, -NR^aS(=O)₂R^a, -C(=O)NR^aS(=O)₂R^a, -NR^aS(=O)₂NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, 또는 -S(=O)₂NR^aR^b이고;
각각의 X¹은 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c, C_0-3알킬렌-OR^c, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^c, C_0-3알킬렌-NR^cR^d, C_0-3알킬렌-N⁺R^cR^dR^d', C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)R^c, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-OC(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=O)OR^c, C_0-3알킬렌-NR^cS(=O)₂R^c, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^cS(=O)₂R^c, C_0-3알킬렌-NR^cS(=O)₂NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^cR^d, C_0-3알킬렌-C(=NR^c)NR^cR^d, C_0-3알킬렌-NR^cC(=NR^c)NR^cR^d, 및 R^S1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^S1은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S1은 할로, 시아노, 니트로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-NR^eC(=O)NR^eR^f, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^e, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^eR^f, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^eR^f, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂R^e, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^eS(=O)₂R^e, C_0-3알킬렌-NR^eS(=O)₂NR^eR^f, 및 R^S2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S2는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고,
각각의 R^S2는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w, 및 -NR^wR^x로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R²는 Q²-T²-(X²)_p이고;
Q²는 결합 또는 C_1-3알킬렌이고, 여기서 C_1-3알킬렌 기는 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w3, 및 -NR^w3R^x3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, -C(=O)-C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, -C(=O)-C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴, -OR^z, -S(=O)_mR^k, -P(=O)R^kkR^mm, -NR^kR^m, -C(=O)OR^k, 또는 -C(=O)NR^kR^m이고;
각각의 X²는 할로, 시아노, 옥소, C_0-3알킬렌-ORⁿ, C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ, C_0-3알킬렌-NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿR^o, C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ, 및 R^S3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R^S3은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R^S3은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p, C_0-3알킬렌-NR^pR^q, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^pR^q, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, 및 R^S4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S4는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S4는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w4, 및 -NR^w4R^x4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, C_2-3알케닐, C_2-3알키닐, C_3-6시클로알킬, -CN, -OR^r, -C(=O)R^r, -S(=O)_mR^r, NR^rR^t, 또는 -C(=O)OR^r이고, 여기서 C_1-3알킬, C_2-3알케닐 및 C_2-3알키닐은 1개의 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환되고;
R⁴는 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, S(=O)_mR^u, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, OR^w5, 및 NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^a 및 R^b는 독립적으로 H 또는 R^S5이고, 여기서 R^S5는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
R^S5는 할로, 시아노, 옥소, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-OR^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^c2, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)R^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)OR^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2C(=O)NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-NR^c2S(=O)₂R^c2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^c2S(=O)₂R^c2, C_0-3알킬렌-NR^c2S(=O)₂NR^c2R^d2, C_0-3알킬렌-N(S(=O)₂R^c2)₂, 및 R^S6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S6은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S6은 할로, 시아노, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-OR^e2, C_0-3알킬렌-NR^e2C(=O)R^e2, C_0-3알킬렌-NR^e2C(=O)OR^e2, C_0-3알킬렌-NR^e2C(=O)NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-OC(=O)R^e2, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e2, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^e2R^f2, C_0-3알킬렌-NR^e2S(=O)₂R^e2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^e2S(=O)₂R^e2, C_0-3알킬렌-NR^e2S(=O)₂NR^e2R^f2, 및 R^S7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S7은 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S7은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w6, 및 -NR^w6R^x6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^c, R^c2, R^d, R^d', 및 R^d2는 독립적으로 H 또는 R^S8이고, 여기서 R^S8은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S8은 할로, 시아노, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NR^e3R^f3, C_0-3알킬렌-OR^e3, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^e3, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^e3R^f3, C_0-3알킬렌-C(=O)R^e3, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^e3, C_0-3알킬렌-S(=O)₂NR^e3R^f3, C_0-3알킬렌-NR^f3C(=O)R^e3, C_0-3알킬렌-NR^f3S(=O)_mR^e3, 및 R^S9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S9는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S9는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w7, 및 -NR^w7R^x7로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^e, R^e2, R^e3, R^f, R^f2, 및 R^f3은 독립적으로 H 또는 R^S10이고, 여기서 R^S10은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S10은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w8, 및 -NR^w8R^x8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^kk, 및 R^mm은 R^k, -OR^k, 및 -NR^kR^m으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R^k, 및 R^m은 독립적으로 H 또는 R^z이고, 여기서 R^z는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^z는 할로, 시아노, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_0-3알킬렌-NRⁿ²R^o2, C_0-3알킬렌-ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)ORⁿ², C_0-3알킬렌-C(=O)NRⁿ²R^o2, C_0-3알킬렌-C(=O)Rⁿ², C_0-3알킬렌-S(=O)_mRⁿ², C_0-3알킬렌-S(=O)₂NRⁿ²R^o2, 및 R^S11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S11은 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S11은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p2, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p2, C_0-3알킬렌-NR^p2R^q2, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^p2R^q2, C_0-3알킬렌-C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p2, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, 및 R^S12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S12는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S12는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w9, 및 -NR^w9R^x9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rⁿ, Rⁿ², R^o, 및 R^o2는 독립적으로 H 또는 R^S13이고, 여기서 R^S13은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S13은 할로, 옥소, 시아노, C_0-3알킬렌-OR^p3, C_0-3알킬렌-S(=O)_mR^p3, C_0-3알킬렌-NR^p3R^q3, C_0-3알킬렌-C(=O)NR^p3R^q3, C_0-3알킬렌-C(=O)OR^p3, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, 및 R^S14로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^S14는 C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S14는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w10, 및 -NR^w10R^x10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^p, R^p2, R^p3, R^q, R^q2, 및 R^q3은 독립적으로 H 또는 R^S15이고, 여기서 R^S15는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S15는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w11, 및 -NR^w11R^x11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^r, R^t, 및 R^u는 독립적으로 H 또는 R^S16이고, 여기서 R^S16은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_0-3알킬렌-C_3-8시클로알킬, C_0-3알킬렌-C_6-10아릴, C_0-3알킬렌-3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 C_0-3알킬렌-5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
각각의 R^S16은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -C(=O)OR^w12, -OR^w12, 및 -NR^w12R^x12로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R^w, R^w2, R^w3, R^w4, R^w5, R^w6, R^w7, R^w8, R^w9, R^w10, R^w11, R^w12, R^x, R^x2, R^x3, R^x4, R^x5, R^x6, R^x7, R^x8, R^x9, R^x10, R^x11, 및 R^x12는 독립적으로 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐 또는 C_1-6할로알킬이고;
각각의 n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, 여기서 T²가 H인 경우에, p는 0이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
단, Y가 -CR³=인 화합물의 경우:
a) R¹이 비치환된 페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸인 경우에, R⁴는 에틸, 비치환된 페닐, 또는 비치환된 피리딘이 아니고;
b) R¹이 비치환된 시클로헥실이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸인 경우에, R⁴는 비치환된 피리딘이 아니고;
c) R¹이 비치환된 시클로펜틸이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸인 경우에, R⁴는 에틸 또는 비치환된 피리딘이 아니고,
d) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 3,4-디-에톡시-페닐인 경우에, R¹은 비치환된 1-피롤리딘, 비치환된 1-피페리딘, 4-메틸-1-피페리딘, 4-(페닐메틸)-1-피페리딘, 비치환된 2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 비치환된 모르폴린, 또는 NHCH₂CH₂-3-인돌이 아니고;
e) R¹이 비치환된 CH₂-페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 메틸인 경우에, R⁴는 에틸, 트리플루오로메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일, 비치환된 피리딘, 비치환된 페닐, 4-F, 4-Cl, 2-메톡시 또는 4-메톡시로 일치환된 페닐, 또는 3,4-메톡시로 이치환된 페닐이 아니고;
f) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 피리딘인 경우에, R¹은 페닐이 4-CN, 4-NO₂, 4-F 또는 2-F로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니고;
g) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 에틸인 경우에, R¹은 페닐이 4-CN 또는 4-NO₂로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니고;
h) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 4-메톡시-페닐인 경우에, R¹은 페닐이 2-Cl, 3-Cl, 4-Br, 2-메틸 또는 4-메틸로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니고;
i) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 경우에, R¹은 페닐이 2-Cl, 3-Cl, 4-Cl, 4-Br, 2-메틸, 3-메틸, 4-메틸, 4-이소프로필 또는 4-tert-부틸로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니거나; 또는 R¹은 비치환된 CH₂-1-나프틸렌 또는 비치환된 CH₂-피리딘이 아니고;
j) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 4-Cl-페닐인 경우에, R¹은 페닐이 2-Cl, 4-Cl 또는 4-이소프로필로 치환된 것인 CH₂-페닐이 아니고;
k) R¹이 비치환된 CH₂-페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 트리플루오로메틸인 경우에, R⁴는 비치환된 페닐 또는 2-Cl 또는 4-Cl로 치환된 페닐이 아니고;
l) 화합물은, R¹이 CH₂-4-Br-페닐이고, R²가 메틸이고, R³이 에틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 화합물이 아니고;
m) R²가 메틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 경우에, R¹은 페닐 고리가 비치환되거나 또는 4-위치에서 Cl, 메틸 또는 메톡시로 치환된 것인 CH₂CH₂C(=O)NH-페닐이 아니고;
n) R²가 메틸 또는 에틸이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 경우에, R¹은 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일이 아니고;
o) R²가 H이고, R³이 이소프로필이고, R⁴가 메틸인 경우에, R¹은 비치환된 피라졸이 아니고;
p) 화합물은, R¹이 비치환된 CH₂-페닐이고, R²가 H이고, R³이 메틸이고, R⁴가 비치환된 페닐인 화합물이 아니고;
단, Y가 -N=인 화합물의 경우, 화합물은, R¹이 비치환된 페닐이고, R²가 H이고, R⁴가 2-플루오로-페닐인 화합물이 아니다.
제1항에 있어서, 화학식 (IA)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물:
제1항 또는 제2항에 있어서, Q¹은 결합이고, T¹은 C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, n은 0, 1, 2, 3 또는 4인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Q¹은 결합 또는 -CH₂-이고, T¹은 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 -C(=O)NR^aR^b인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, Q¹은 결합 또는 -CH₂-이고, T¹은 -C(=O)NR^aR^b이고, n은 0인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, T¹은 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴인 화합물.
제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R^a 및 R^b 중 1개는 H 또는 메틸인 화합물.
제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R^a 및 R^b 중 1개는 독립적으로 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸란, 또는 티오페닐이고, 다른 것은 수소 또는 메틸인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 Q²-T²-(X²)_p이고, Q²는 결합이고, T²는 H, 할로, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_2-6알케닐, 또는 C_2-6알키닐이고, 각각의 X²는 독립적으로 할로 또는 -OC_1-6알킬인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 H, 시아노, 메틸 또는 메톡시메틸인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -CN, -S(=O)₂C_1-3알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -CN, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬 또는 -C(=O)OC_1-3알킬인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 -CN 또는 -CF₃인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -S(=O)₂C_1-3알킬, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 C_3-8시클로알킬 또는 C_6-10아릴이고, 여기서 C_3-8시클로알킬 및 C_6-10아릴은 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 할로, 옥소, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 시아노, C_1-6할로알킬, -OR^w5, 및 -NR^w5R^x5로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R^w5 및 R^x5는 독립적으로 H, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬인 화합물.
제1항 내지 제4항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, T¹은 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
제1항 내지 제4항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, T¹은 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴인 화합물.
제1항 내지 제4항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, T¹은 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다조피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 트리아졸로피리디닐, 벤조티아졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 아자벤족사졸릴, 아자벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 크로마닐, 테트라히드로옥사졸로아제피닐, 테트라히드로벤족사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 또는 티오페닐인 화합물.
제1항 내지 제4항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, T¹은 3- 내지 12-원 헤테로시클로알킬인 화합물.
제20항에 있어서, T¹은 피페라진, 피페리딘, 퀴누클리딘, 또는 모르폴린인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ib)를 갖는 화합물인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (IIa)를 갖는 화합물인 화합물.
화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물:

여기서
R⁵는 -C(=O)NR⁹R¹⁰; -CH₂C(=O)NR¹¹R¹²; -CH₂CH₂NR¹³R¹⁴; -CH₂-페닐; 1개의 C_1-3알킬, 모노시클릭 C_5-6시클로알킬, 또는 페닐로 임의로 치환된 -CH₂-5-원 모노시클릭 헤테로아릴 (여기서 페닐은 1개의 -OC_1-3알킬로 임의로 치환됨); 1개의 할로 또는 C_1-3알킬로 임의로 치환된 페닐; 1, 2, 또는 3개의 R¹⁵로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 R¹⁶으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 및 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁷로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁹ 및 R¹⁰은 독립적으로 H; -OH 및 -OC_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-3알킬; -CH₂페닐; -S(=O)₂R¹⁸; 1개의 -NH₂, 옥소, -OH, 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_5-6시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 R¹⁹로 임의로 치환된 페닐; 1개의 -C_1-3알킬, -C(=O)C_1-3알킬, 또는 -C(=O)OC_1-6알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 1, 2, 또는 3개의 R²⁰으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 및 1 또는 2개의 할로로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이거나; 또는
R⁹ 및 R¹⁰은 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 합쳐져 1개의 페닐로 임의로 치환된 N-연결된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H; 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬; 1개의 -NH₂ 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 페닐; 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R¹¹ 및 R¹²는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 합쳐져 1개의 C₁-₃알킬, 페닐 또는 -CH₂-페닐로 임의로 치환된 N-연결된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 페닐 또는 -CH₂-페닐의 페닐 고리는 1개의 C_1-3알킬로 임의로 치환되고;
R¹³ 및 R¹⁴는 H; -C(=O)C_1-3알킬; -C(=O)페닐; 및 1개의 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R¹⁵는 옥소; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-3알킬; 및 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R¹⁶은 -CN; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-3알킬; -C(=O)NH₂; -C(=O)NHC_1-3알킬; -C(=O)N(C_1-3알킬)₂; -C(=NH)NH₂; -NHC(=NH)NH₂; -NH₂; -NHC_1-3알킬; -N(C_1-3알킬)₂; -NHC_3-6시클로알킬; -N(C_1-3알킬)C_3-6시클로알킬; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬 (여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 -C_1-3알킬로 임의로 치환됨); -OH 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-3할로알킬; 1개의 -NH₂, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 -C_3-6시클로알킬; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -NO₂, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 페닐; 옥소, -OH, -NH₂, -OC_1-3알킬, -C(=O)C_1-3알킬, -S(=O)₂C_1-3알킬, -C(=O)OC_1-6알킬, -C(=O)OCH₂페닐, 및 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬 (여기서 C_1-3알킬은 1개의 -NH₂, -NHS(=O)₂C_1-3알킬, -OH, 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환됨); 및 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R¹⁷은 옥소; 할로; -OH; -CN; -NH₂; -NHC_1-3알킬; -N(C_1-3알킬)₂; -N⁺(C_1-3알킬)₃; -NHC(=O)C_1-3알킬; -C(=O)C_1-3알킬; -S(=O)_mC_1-3알킬; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-6알킬; -C(=O)NH₂; -C(=O)NHC_1-3알킬; -C(=O)N(C_1-3알킬)₂; -OC(=O)NH₂; -OC(=O)NHC_1-3알킬; -OC(=O)N(C_1-3알킬)₂; -C(=NH)NH₂; -C(=NH)NHC_1-3알킬; -C(=NH)N(C_1-3알킬)₂; -OC_1-3할로알킬; C_1-3할로알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬, -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-3알킬; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬, 페닐, -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHC_1-3알킬, -C(=O)N(C_1-3알킬)₂, -NH₂, -NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, -NHC(=O)C_1-3알킬, 또는 -NHS(=O)₂C_1-3알킬로 임의로 치환된 -OC_1-3알킬; 및 1개의 할로, -CN, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R¹⁸은 C_1-3알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 페닐; 및 -CH₂페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 페닐 또는 -CH₂페닐의 페닐 고리는 1개의 할로, -CN, 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R¹⁹는 할로; -CN; -NH₂; -NHC_1-3알킬; -N(C_1-3알킬)₂; -NHC(=O)C_1-3알킬; -NHS(=O)₂C_1-3알킬; -N(S(=O)₂C_1-3알킬)₂; -NHS(=O)₂C_3-6시클로알킬; -NHS(=O)₂페닐; -NHC(=O)OH; -NHC(=O)OC_1-3알킬; -S(=O)₂C_1-3알킬; 1개의 페닐로 임의로 치환된 -OC_1-3알킬; C_1-3할로알킬; -OC_1-3할로알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 및 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬, -OH, -OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R²⁰은 -CN; -OC_1-3알킬; -S(=O)₂C_1-3알킬; C_1-3할로알킬; 및 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬; 및 모노시클릭 C_3-6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R⁶은 H; 할로; -CN; -NH₂; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-3알킬; -C(=O)C_1-3알킬; -S(=O)_mC_1-3알킬; -P(=O)(C_1-3알킬)₂; -C(=O)NR²¹R²²; C_1-3할로알킬; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 -OC_1-3알킬; 1개의 -NH₂, -NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -S(=O)_mC_1-3알킬, -C(=O)C_1-3알킬, -OR²³, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 임의로 치환된 C_1-3알킬 (여기서 모노시클릭 헤테로아릴은 1 또는 2개의 C_1-3알킬로 임의로 치환됨); 1개의 -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬 또는 C_1-3알킬로 임의로 치환된 모노시클릭 C_3-6시클로알킬 (여기서 C_1-3알킬은 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환됨); 1개의 -C(=O)OH, 또는 -C(=O)OC_1-3알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 및 1 또는 2개의 C_1-3알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²¹ 및 R²²는 H; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, -N(C_1-3알킬)₂, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환된 C_1-3할로알킬; 1 또는 2개의 C_1-3알킬로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴; 및 4- 내지 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R²¹ 및 R²²는 이들이 결합되어 있는 질소와 합쳐져 1개의 -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, 또는 C_1-3알킬로 임의로 치환된 N-연결된 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 C_1-3알킬은 1개의 -OH 또는 -OC_1-3알킬로 임의로 치환되고;
R²³은 H; C_1-3할로알킬; 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -C(=O)NH₂, -C(=O)NHC_1-3알킬, -C(=O)N(C_1-3알킬)₂, 페닐, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬 (여기서 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 옥소 및 C_1-3알킬로 임의로 치환됨); 옥소 및 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 및 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁷은 -CN; -OH; -C(=O)OH; -C(=O)OC_1-3알킬; -C(=O)C_1-3알킬; -S(=O)_mC_1-3알킬; -NH₂; -NHC_1-3알킬; -N(C_1-3알킬)₂; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-3알킬; C_1-3할로알킬; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환된 C_2-3알케닐; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬로 임의로 치환된 C_2-3알키닐; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; -O-5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 및 1개의 -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, 또는 -C(=O)OC_1-3알킬로 임의로 치환된 -OC_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁸은 C_1-3알킬; C_1-3할로알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; -CN, 할로, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -OC_1-3알킬 및 -OC_1-3할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐; 및 -CN, 할로, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -OC_1-3알킬 및 -OC_1-3할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단:
a) R⁵가 비치환된 페닐이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸인 경우에, R⁸은 에틸, 비치환된 페닐, 또는 비치환된 피리딘이 아니고;
b) R⁵가 비치환된 시클로헥실이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸인 경우에, R⁸은 비치환된 피리딘이 아니고;
c) R⁵가 비치환된 시클로펜틸이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸인 경우에, R⁸은 에틸 또는 비치환된 피리딘이 아니고,
d) R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸이고, R⁸이 3,4-디-에톡시-페닐인 경우에, R⁵는 비치환된 1-피롤리딘, 비치환된 1-피페리딘, 4-메틸-1-피페리딘, 비치환된 2-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린, 또는 비치환된 모르폴린이 아니고;
e) R⁵가 비치환된 CH₂-페닐이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸인 경우에, R⁸은 에틸, 트리플루오로메틸, 비치환된 피리딘, 비치환된 페닐, 4-F, 4-Cl, 2-메톡시 또는 4-메톡시로 일치환된 페닐, 또는 3,4-메톡시로 이치환된 페닐이 아니고;
f) R⁵가 비치환된 CH₂-페닐이고, R⁶이 메틸이고, R⁷이 트리플루오로메틸인 경우에, R⁸은 비치환된 페닐 또는 2-Cl 또는 4-Cl로 치환된 페닐이 아니고;
g) R⁶이 메틸이고, R⁷이 메틸이고, R⁸이 비치환된 페닐인 경우에, R⁵는 페닐 고리가 비치환되거나 또는 4-위치에서 Cl, 메틸 또는 메톡시로 치환된 것인 CH₂CH₂C(=O)NH-페닐이 아니고;
h) R⁶이 메틸 또는 에틸이고, R⁷이 메틸이고, R⁸이 비치환된 페닐인 경우에, R⁵는 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일이 아니고;
i) R⁶이 H이고, R⁷이 이소프로필이고, R⁸이 메틸인 경우에, R⁵는 비치환된 피라졸이 아니고;
j) 화합물은, R⁵가 비치환된 CH₂-페닐이고, R⁶이 H이고, R⁷이 메틸이고, R⁸이 비치환된 페닐인 화합물이 아니다.
제24항에 있어서, R⁵는 1, 2, 3, 또는 4개의 R¹⁷로 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴인 화합물.
제24항에 있어서, 화학식 (IIIa)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물:

여기서
Y₁은 -O-, -NH-, -NR²⁴-, 또는 -S-이고, Y₂, Y₃, Y₄ 및 Y₅는 -N= 또는 -CR²⁵=이고, 단 Y₂, Y₃, Y₄, 및 Y₅ 중 0, 1 또는 2개는 -N=이고; 여기서 R²⁴는 C_1-3할로알킬; 모노시클릭 C_3-6시클로알킬; 1개의 모노시클릭 C_3-6시클로알킬, -OH, -OC_1-3알킬, -C(=O)OH, -C(=O)OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬, 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-3알킬; 및 1개의 할로, -CN, C_1-3알킬, C_1-3할로알킬, -OC_1-3알킬, -NH₂, -NHC_1-3알킬 또는 -N(C_1-3알킬)₂로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R²⁵는 H 또는 R¹⁷이고, 단 Y₂, Y₃, Y₄ 및 Y₅ 중 0, 1, 2 또는 3개는 -CR²⁵=이고, 여기서 R²⁵는 R¹⁷이다.
제1항에 있어서, 표 1A 또는 표 1B에 언급된 바와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 또는 제28항의 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 cGAS/STING 경로를 억제하는 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 또는 제28항의 조성물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 시토카인 생산을 억제하는 방법.
cGAS/STING 경로-매개 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 또는 제28항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, cGAS/STING 경로-매개 상태를 치료하는 방법.
제31항에 있어서, cGAS/STING 경로-매개 상태가 자가면역, 염증성 또는 신경변성 상태인 방법.
전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 피부근염, 경피증, 간질성 방광염, 이식 거부 (예를 들어 이식편-대-숙주 질환), 에카르디-구티에레스 증후군, 허치슨 구일포드 조로증 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE (지방이영양증 및 승온을 동반한 만성 비정형 호중구성 피부병) 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 베게너병, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염, 크론병), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신병증, IgM 다발신경병증, 사구체신염, 자가면역 심근염, 중증 근무력증, 혈관염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 다발근염, 척추내연골종이형성증, 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 또는 제28항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법.
전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 피부근염, 경피증, 간질성 방광염, 이식 거부 (예를 들어 이식편-대-숙주 질환), 에카르디-구티에레스 증후군, 허치슨 구일포드 조로증 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE (지방이영양증 및 승온을 동반한 만성 비정형 호중구성 피부병) 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 베게너병, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염, 크론병), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신병증, IgM 다발신경병증, 사구체신염, 자가면역 심근염, 중증 근무력증, 혈관염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 다발근염, 척추내연골종이형성증, 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 및 임의의 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 용매화물 또는 제약상 허용되는 수화물, 또는 제28항의 조성물을 야누스 키나제 (Jak) 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, cGAS/STING 경로-매개 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 패혈증, 패혈성 쇼크, 아테롬성동맥경화증, 복강 질환, 피부근염, 경피증, 간질성 방광염, 이식 거부 (예를 들어 이식편-대-숙주 질환), 에카르디-구티에레스 증후군, 허치슨 구일포드 조로증 증후군, 싱글톤-머튼 증후군, 프로테아솜-연관 자가염증성 증후군, SAVI (영아기에 발병하는 STING-연관 혈관병증), CANDLE (지방이영양증 및 승온을 동반한 만성 비정형 호중구성 피부병) 증후군, 동창 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 베게너병, 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염, 크론병), 특발성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역 혈소판감소증, 다발성 경화증, 건선, IgA 신병증, IgM 다발신경병증, 사구체신염, 자가면역 심근염, 중증 근무력증, 혈관염, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, X-연관 망상 색소성 장애, 다발근염, 척추내연골종이형성증, 연령-관련 황반 변성, 알츠하이머병 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료를 위한, 야누스 키나제 억제제와의 조합에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 및 야누스 키나제 억제제를 포함하는 조성물.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 및 야누스 키나제 억제제를 포함하는 키트.