JP2009541346A - Parp阻害剤としてのピラゾロキナゾリノン - Google Patents
Parp阻害剤としてのピラゾロキナゾリノン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009541346A JP2009541346A JP2009516698A JP2009516698A JP2009541346A JP 2009541346 A JP2009541346 A JP 2009541346A JP 2009516698 A JP2009516698 A JP 2009516698A JP 2009516698 A JP2009516698 A JP 2009516698A JP 2009541346 A JP2009541346 A JP 2009541346A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- quinazolin
- alkyl
- pyrazolo
- oxo
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARB、および(NRARB)カルボニルからなる群から独立して選択され;
Xは、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、NRCRD、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニルアルキル、または−アルキル−CO2G1であり;ここで、Xがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである場合、Xは置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されており、Zの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
G1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、または複素環アルキルであり;ここで、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、複素環、および複素環アルキルの複素環部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルカルボニル、(NRARB)アルキル、および(NRARB)アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ここで、RCまたはRDがアリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、または複素環アルキルカルボニルである場合、RCまたはRDは置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていることができ;
RAおよびRBは、水素、アルキル、ハロアルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;
nは、1である。]を提供する。
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素であり;
Xは、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、(NRCRD)カルボニル、または(NRCRD)アルキルであり;ここで、Xがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、またはシクロアルキルである場合、Xは、置換されていないかまたはアルキル、ニトロ、−CN、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;Zの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルカルボニル、(NRARB)アルキル、および(NRARB)アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ここで、RCまたはRDがアリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、または複素環アルキルカルボニルである場合、RCまたはRDは、置換されていないかまたはアルコキシ、アルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていることができ;
RAおよびRBは、水素、アルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;
nは、1である。]を提供する。
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARB、および(NRARB)カルボニルからなる群から独立して選択され;
Xは、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、NRCRD、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニルアルキル、または−アルキル−CO2G1であり;ここで、Xがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである場合、Xは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;Zの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
G1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、または複素環アルキルであり;ここで、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、複素環、および複素環アルキルの複素環部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルカルボニル、(NRARB)アルキル、および(NRARB)アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ここで、RCまたはRDがアリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、または複素環アルキルカルボニルである場合、RCまたはRDは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていることができ;
RAおよびRBは、水素、アルキル、ハロアルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される。]を提供する。
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARB、および(NRARB)カルボニルからなる群から独立して選択され;
Xは、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、NRCRD、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニルアルキル、または−アルキル−CO2G1であり;
ここで、Xがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである場合、Xは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており、Zの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
G1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、または複素環アルキルであり;ここで、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、複素環、および複素環アルキルの複素環部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルカルボニル、(NRARB)アルキル、および(NRARB)アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ここで、RCまたはRDがアリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、または複素環アルキルカルボニルである場合、RCまたはRDは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていることができ;
RAおよびRBは、水素、アルキル、ハロアルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される。]を提供する。
3−(4−クロロ−フェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−フェニル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−tert−ブチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−フラン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−チオフェン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(4−メトキシフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(3−ニトロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(3−クロロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ビフェニル−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ビフェニル−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(3−アミノフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(2−クロロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−[3−(2−アミノエチルアミノ)フェニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
N−{2−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニルアミノ]エチル}−アセトアミド;
N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
ベンジル4−({アセチル[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−[3−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)フェニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ピペリジン−3−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−メチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−エチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−イソブチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−[1−(3−ピペリジン−1−イルプロピオニル)ピペリジン−3−イル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−プロピルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−シクロペンチルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−ピリジン−4−イルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
メチル4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)ベンゾエート;
2−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−シクロプロピル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]−3−ピペリジン−1−イルプロピオンアミド;
2−ピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−イソブチルピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ピロリジン−3−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
ベンジル3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
2−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−エチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ピペリジン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−メチルピペリジン−2−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
(S)−2−アセチルアミノ−4−メチル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)ペンタンアミド;
(R)−2−メトキシ−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−2−フェニルアセトアミド;
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)イソニコチンアミド;
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−3−ピペリジン−1−イル−プロピオンアミド;
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−3−ピロリジン−1−イル−プロピオンアミド;
2−モルホリン−4−イル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)アセトアミド;
3−モルホリン−4−イル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−プロピオンアミド;
2−フェネチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ベンジル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ピペリジン−4−イルメチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−メチルピペリジン−4−イルメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(3−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]ベンゾニトリル;
2−[3−(アミノメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
2−(3−ピリジン−3−イルベンジル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
2−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3’−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボアルデヒド;
2−[3−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
メチル3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]ベンゾエート;
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
N,N−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
N−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
N−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
N−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
5−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−(アゼパン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
N−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
5−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−{[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
5−オキソ−N−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
4−{[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ブタン酸;
3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]安息香酸;
5−オキソ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−(4H)−オン;
3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]ベンズアミド;
3−(アミノメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
N−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]グリシン;
4−クロロ−N−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]ブタンアミド;
4−オキソ−4−{[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]アミノ}ブタン酸;
1−アセチル−N−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
2−オキソ−2−{[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]アミノ}エチルアセテート;
3−(ピロリジン−1−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
1−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]ピロリジン−2,5−ジオン;および
N−((5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル)アセトアミド;からなる群から選択される化合物を提供する。別の実施形態においては、本発明は、式(I)の化合物、または医薬として許容されるこの塩を治療上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
以下の用語は、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して使用されている場合に以下の意味を有する:
本明細書中で使用されている用語「アルケニル」は、2個から10個の炭素原子を含有し、2個の水素の脱離により形成される少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては、限定されるものではないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニル、および3−デセニルが挙げられる。
PARPの阻害
ニコチンアミド[2,5’,8−3H]アデニンジヌクレオチドおよびストレプトアビジンSPAビーズは、Amersham Biosiences(UK)から購入した。大腸菌(E.coli)から精製された組換えヒトポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)および6−ビオチン−17−NAD+は、Trevigen、Gaithersburg、MDから購入した。NAD+、ヒストン、アミノベンズアミド、3−アミノベンズアミドおよび仔牛胸腺DNA(dcDNA)は、Sigma、St.Louis、MOから購入した。MCAT配列を含有するステムループオリゴヌクレオチドは、Qiagenから入手した。オリゴは10mMのTris HCl(pH7.5)、1mMのEDTA、および50mMのNaClを含有するアニーリング緩衝液に溶解させて1mMとし、95℃で5分間インキュベートし、次いで45℃で45分間アニーリングした。ヒストンH1(電気泳動による純度95%)は、Roche、Indianapolis、INから購入した。ビオチン化ヒストンH1は、タンパク質をPierce Rockford、ILからのスルホ−NHS−LC−ビオチンにより処理することにより調製した。ビオチン化反応は、3当量の10mMのスルホ−NHS−LC−ビオチンをリン酸緩衝生理食塩水(pH7.5)中の100μMのヒストンH1に1分間にわたり緩やかにボルテックスしながらゆっくりと断続的に4℃で添加し、次いで4℃で1時間インキュベートすることにより実施した。ストレプトアビジンコート(FlashPlate Plus)マイクロプレートは、Perkin Elmer、Boston、MAから購入した。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を一緒に説明する以下の合成スキームによってより良好に理解される。他に記載がない限り基R1、R2、R3、R4、X、RAおよびRBが本発明の概要において説明したとおりである式(I)の化合物の合成は、スキーム1−4において例示する。
3−フェニル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
酢酸(0.2mL)中の2−ヒドラジノ安息香酸(0.15g、0.8mmol)と3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリル(0.116g、0.8mmol)との混合物を、マイクロ波(Personal Chemistry SmithSynthesizer)において150℃で10分間加熱した。沈澱した生成物を濾過し、メタノールおよびジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥させた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.10(s,1H)、8.10−8.19(m,3H)7.88−7.96(m,1H)、7.59(d,J=7.3Hz,2H)、7.52(t,J=7.8Hz,1H)、7.42(t,J=7.6Hz,2Hz)、7.28(t,J=7.3Hz,1H)。
3−(4−クロロ−フェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて2−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.14(s,1H)、8.12−8.19(m,2H)7.89−7.94(m,1H)、7.62(d,J=7.7Hz,2H)、7.53(t,J=7.5Hz,1H)、7.44−7.48(m,2H)。
2−フェニル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−オキソ−3−フェニルプロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.30(s,1H)、8.15−8.18(m,2H)7.97(d,J=7.1Hz,2H)、7.91(t,J=7.8Hz,1H)、7.45−7.53(m,3H)、7.40(t,J=7.2Hz,1H)、6.38(s,1H)。
2−tert−ブチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタンニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.09(s,1H)、8.11(dd,J=8.0,1.2Hz,1H)8.02(d,J=7.7Hz,2H)、7.82−7.87(m,1H)、7.41−7.46(m,1H)、5.80(s,1H)、1.32(s,9H)。
2−フラン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−フラン−2−イル−3−オキソプロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.28(s,1H)、8.08−8.17(m,2H)、7.90(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.80(d,J=1.8Hz,1H)、7.50(t,J=7.7Hz,1H)、6.99(d,J=3.4Hz,1H)、6.64(dd,J=3.4,1.8Hz,1H)、6.19(s,1H)。
2−チオフェン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−オキソ−3−チオフェン−2−イル−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.30(s,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)8.08(d,J=7.7Hz,1H)、7.90(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.58−7.65(m,2H)、7.47−7.53(m,1H)、7.15(dd,J=5.1,3.5Hz,1H)、6.30(s,1H)。
2−(4−メトキシフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−(4−メトキシフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.25(s,1H)、8.12−8.17(m,2H)、7.87−7.92(m,3H)、7.46−7.51(m,1H)、7.03(d,J=8.9,Hz,2H)、6.30(s,1H)、3.82(s,3H)。
2−(3−ニトロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−(3−ニトロフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.40(s,1H)、8.74−8.76(m,1H)、8.42(dd,J=6.4,1.5Hz,1H)、8.16−8.26(m,3H)、7.90−7.95(m,1H)、7.78(t,J=8.0Hz,1H)、7.52−7.56(m,1H)、6.59(s,1H)。
2−(3−クロロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−(3−クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.37(s,1H)、8.19(d,J=7.9Hz,1H)、8.16(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.04(t,J=1.8Hz,1H)、7.95(d,J=7.6Hz,1H)、7.87−7.94(m,1H)、7.45−7.54(m,3H)、6.49(s,1H)。
2−ビフェニル−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−ビフェニル−2−イル−3−オキソ−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 11.94(s,1H)、8.11(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.05(d,J=8.2Hz,1H)、7.85−7.92(m,2H)、7.46−7.53(m,3H)、7.33−7.41(m,4H)、7.28(dd,J=7.8,1.7Hz,2H)、5.19(s,1H)。
2−ビフェニル−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−ビフェニル−4−イル−3−オキソ−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.29(s,1H)、8.14−8.20(m,2H)、7.92(td,J=7.3,2.1Hz,2H)、7.57−7.63(m,1H)、7.53(t,J=7.0Hz,1H)、7.44−7.50(m,2H)、6.39(s,1H)。
2−(3−アミノフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
メタノール(25mL)中の実施例8(1.07g、3.5mmol)と炭素上の10%パラジウム(0.2g)との混合物を、1気圧の水素下で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をメタノールから結晶化させて表題化合物(0.58g、60%)を提供した。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.23(s,1H)、8.10−8.18(m,2H)、7.86−7.95(m,1H)、7.49(t,J=7.0Hz,1H)、7.19(s,1H)、7.05−7.12(m,2H)、6.56−6.63(m,1H)、6.20(s,1H)、5.19(s,2H)。
2−(2−クロロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−(2−クロロフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.34(s,1H)、8.15−8.21(m,2H)、8.07(d,J=8.2Hz,2H)、7.90−7.95(m,1H)、7.73−7.81(m,4H)、7.51(q,J=7.7Hz,3H)、7.40(t,J=7.3Hz,1H)、6.44(s,1H)。
2−[3−(2−アミノエチルアミノ)フェニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
エタノール(1mL)およびアセトニトリル(1mL)中の実施例12(0.06g、0.2mmol)およびtert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(0.035g、0.2mmol)の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.014g、0.2mmol)および酢酸(0.2mL)により処理した。混合物をマイクロ波において170℃で40分間加熱し、濃縮した。残留物を、10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.30(s,1H)、10.06(s,1H)、8.11−8.19(m,2H)、7.89−7.96(m,1H)、7.58−7.67(m,2H)、7.52(t,J=7.6Hz,1H)、7.39(t,J=7.9Hz,1H)、6.27(s,1H)、3.30−3.36(m,4H)、2.08(s,3H)。
N−{2−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニルアミノ]エチル}−アセトアミド
表題化合物を、実施例14の精製における副生物として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.25(s,1H)、8.12−8.18(m,2H)、7.91(td,J=7.8,1.5Hz,2H)、7.47−7.53(m,1H)、7.13−7.20(m,2H)、6.60−6.68(m,1H)、6.27(s,1H)、3.22−3.26(m,2H)、3.14−3.19(m,2H)、1.76(s,3H)。
N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]アセトアミド
アセトニトリル中の実施例12(0.04g、0.1mmol)および無水酢酸(0.02mL、1.5mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.1mL、0.8mmol)により処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過して表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.27(s,1H)、10.04(s,1H)、8.11−8.20(m,3H)、7.87−7.95(m,1H)、7.58−7.66(m,2H)、7.48−7.56(m,1H)、7.38(t,J=7.8Hz,1H)、6.27(s,1H)、2.06−2.12(m,3H)。
ベンジル4−({アセチル[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
表題化合物を実施例14に記載されているとおりに調製したが、tert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメートに代えてベンジル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレートを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.15−8.20(m,2H)、7.88−7.98(m,3H)、7.49−7.57(m,2H)、7.30−7.38(m,6H)、6.49(s,1H)、5.05(s,2H)、3.94(s,2H)、3.64(d,J=6.8Hz,2H)、3.37−3.42(m,1H)、3.35(s,3H)、1.77−1.84(m,2H)、1.68(d,J=12.0Hz,3H)、1.09(t,J=6.9Hz,2H)。
2−[3−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)フェニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
アセトニトリル(1mL)中の実施例12(0.04g、0.1mmol)および(2−ブロモエチル)ジメチルアミン(0.02g、0.1mmol)の溶液を、炭酸カリウム(0.04g、0.3mmol)により処理した。混合物を50℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、10%メタノール/ジクロロメタンによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.12−8.18(m,2H)、7.86−7.95(m,1H)、7.49(t,J=7.6Hz,1H)、7.12−7.20(m,3H)、6.64(s,1H)、6.27(s,1H)、3.23−3.26(m,3H)、2.57−2.65(m,1H)、2.31(s,6H)、1.24(s,1H)、0.85(s,1H)。
2−ピペリジン−3−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えてtertブチル3−(2−シアノアセチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いた。NMR(DMSO−d6)δ 12.23(s,1H)、8.85(s,2H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、8.04(d,J=7.7Hz,1H)、7.88(td,J=7.8,1.53Hz,1H)、7.46−7.51(m,1H)、5.91(s,1H)、3.44−3.52(m,1H)、3.27−3.33(m,2H)、3.09−3.21(m,2H)、2.92(s,1H)、2.04−2.11(m,1H)、1.84−1.91(m,1H)、1.71−1.82(m,1H)。
2−(1−メチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
メタノール(1mL)中の実施例19(0.04g、0.1mmol)およびホルムアルデヒド(水中36%、0.018mL、2mmol)の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.009g、0.1mmol)および酢酸(0.1mL)により処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮した。残留物を、0−100%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸によるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての表題化合物を提供した。1H NMR(CD3OD)δ 8.23(d,J=7.1Hz,1H)、8.15(d,J=8.0Hz,1H)、7.84−7.89(m,1H)、7.46−7.52(m,1H)、5.95(s,1H)、3.63−3.74(m,1H)、3.35−3.48(m,3H)、3.05−3.17(m,1H)、2.94(s,3H)、2.15−2.24(m,1H)、2.01−2.08(m,1H)、1.84−1.95(m,2H)。
2−(1−エチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりトリフルオロ酢酸塩として調製したが、ホルムアルデヒドに代えてアセトアルデヒドを用いた。1H NMR(CD3OD)δ 8.23(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、8.14(d,J=8.0Hz,1H)、7.87(td,J=7.8,1.2Hz,1H)、7.47−7.51(m,1H)、5.96(s,1H)、3.65(s,1H)、3.49(d,J=7.1Hz,1H)、3.19(dd,J=7.2,2.3Hz,3H)、3.01(s,1H)、2.19(s,1H)、2.03(s,1H)、1.85−1.97(m,2H)、1.40(t,J=7.4Hz,3H)。
2−(1−イソブチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりトリフルオロ酢酸塩として調製したが、ホルムアルデヒドに代えて2−メチルプロピオンアルデヒドを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.26(s,1H)、8.12−8.19(m,1H)、8.02(d,J=7.6Hz,1H)、7.86−7.92(m,1H)、7.49(t,J=7.6Hz,1H)、5.90(s,1H)、3.66(s,1H)、3.37−3.47(m,9H)、3.17(d,J=4.9Hz,1H)、2.82(s,3H)、2.07(s,1H)、1.91(s,1H)、1.79(s,1H)、1.60(s,1H)。
2−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりトリフルオロ酢酸塩として調製したが、ホルムアルデヒドに代えてシクロプロパンカルボアルデヒドを用いた。1H NMR(CD3OD)δ 8.23(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、8.14(d,J=8.3Hz,1H)、7.86(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.46−7.51(m,1H)、5.95(s,1H)、3.74(s,1H)、3.32−3.42(m,3H)、3.07(d,J=7.4Hz,3H)、2.20(d,J=7.4Hz,1H)、2.05(s,1H)、1.85−1.97(m,2H)、1.14−1.24(m,1H)、0.74−0.84(m,2H)、0.41−0.50(m,2H)。
2−[1−(3−ピペリジン−1−イルプロピオニル)ピペリジン−3−イル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
N,N’−ジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例19(0.1g、0.4mmol)、3−ピペリジン−1−イルプロピオン酸(0.06g、0.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.098g、0.7mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.377g、0.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.2mmol)の溶液を、マイクロ波において150℃で10分間加熱した。混合物を濃縮し、0−100%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸によるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての表題化合物を提供した。1H NMR(CD3OD)δ 8.20−8.26(m,1H)、8.11(dd,J=8.3,4.6Hz,1H)、7.83−7.89(m,1H)、7.44−7.50(m,1H)、5.92(d,J=11.0Hz,1H)、4.65−4.79(m,1H)、4.08−4.14(m,1H)、4.01−4.05(m,1H)、3.48−3.59(m,5H)、3.35−3.42(m,2H)、2.92−3.04(m,5H)、2.16−2.23(m,1H)、1.84−1.95(m,4H)、1.73−1.82(m,2H)、1.49−1.60(m,1H)。
2−(1−プロピルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりに調製したが、ホルムアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒドを用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 8.23(d,J=8.0,Hz,1H)、8.13(d,J=8.0Hz,1H)、7.87(t,J=7.4Hz,1H)、7.49(t,J=7.7Hz,1H)、5.96(s,1H)、3.47−3.57(m,1H)、3.34−3.43(m,1H)、3.14(t,J=8.1Hz,4H)、2.14−2.26(m,1H)、1.83−1.94(m,4H)、1.14−1.24(m,1H)、1.07(t,J=7.2Hz,4H)。
2−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりに調製したが、ホルムアルデヒドに代えてベンズアルデヒドを用いた。HPLC精製に次いで、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行った。1H NMR(CD3OD)δ 8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、8.06(d,J=8.3Hz,1H)、7.82−7.88(m,1H)、7.35−7.46(m,6H)、5.87(s,1H)、3.84−3.93(m,2H)、3.09−3.18(m,2H)、2.67(s,1H)、2.48−2.57(m,1H)、2.07−2.14(m,1H)、1.79−1.91(m,2H)、1.68(s,1H)。
2−(1−シクロペンチルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりに調製したが、ホルムアルデヒドに代えてシクロペンタンカルボキサルデヒドを用いた。HPLC精製に次いで、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行った。1H NMR(CD3OD)δ 8.21(d,J=8.0,Hz,1H)、8.11(d,J=7.7Hz,1H)、7.82−7.87(m,1H)、7.45(t,J=8.1Hz,1H)、5.88(s,1H)、3.19−3.25(m,1H)、3.01−3.11(m,2H)、2.47(d,J=7.1Hz,2H)、2.32(s,1H)、2.17(dt,J=15.1,7.6Hz,2H)、2.07(dd,J=13.0,3.8Hz,1H)、1.78−1.87(m,4H)、1.61−1.70(m,2H)、1.52−1.61(m,3H)、1.19−1.29(m,2H)。
2−(1−ピリジン−4−イルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりに調製したが、ホルムアルデヒドに代えてピリジン−4−カルボキサルデヒドを用いた。HPLC精製に次いで、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを行った。1H NMR(CD3OD)δ 8.45−8.50(m,2H)、8.20(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、8.08(d,J=7.3Hz,1H)、7.78−7.86(m,1H)、7.42−7.48(m,3H)、5.86(s,1H)、3.64(s,1H)、3.49(q,J=7.06Hz,1H)、3.01−3.10(m,2H)、2.87(s,1H)、2.24−2.31(m,1H)、2.17(td,J=11.1,3.5Hz,1H)、2.05(s,1H)、1.74−1.86(m,2H)、1.58(d,J=12.6Hz,1H)。
2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
ジオキサン(2mL)中の実施例19(0.07g、0.3mmol)および2−ヨードプロパン(0.09mL、0.9mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(0.01g、0.4mmol)により処理した。混合物を65℃で一晩撹拌し、周囲温度に冷却し、水により処理し、濃縮した。残留物を10%メタノール/ジクロロメタンによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。1H NMR(CD3OD)δ 8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、8.11(d,J=8.0Hz,1H)、7.81−7.87(m,1H)、7.42−7.47(m,1H)、5.88(s,1H)、3.21(dt,J=11.3,1.9,1H)、2.99−3.10(m,2H)、2.92(dt,J=13.2,6.6Hz,1H)、2.51(t,J=11.0Hz,1H)、2.38(td,J=11.5,2.8Hz,1H)、2.09(ddd,J=9.0,3.8,3.7Hz,1H)、1.83−1.92(m,1H)、1.70−1.82(m,1H)、1.59(qd,J=12.3,4.0Hz,1H)、1.14−1.19(m,6H)。
メチル4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)ベンゾエート
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えてメチル4−(2−シアノアセチル)ベンゾエートを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.37(s,1H)、8.11−8.21(m,4H)8.04−8.08(m,2H)、7.89−7.98(m,1H)、7.53(t,J=7.6Hz,1H)、6.50(s,1H)、3.89(s,3H)。
2−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.30(s,1H)、8.15(d,J=8.1Hz,2H)、7.86−7.95(m,1H)、7.69−7.78(m,2H)、7.49(t,J=7.8Hz,1H)、7.11(t,J=8.6Hz,1H)、6.37(s,1H)、3.77(s,4H)、3.09(d,J=4.1Hz,4H)。
2−シクロプロピル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
(実施例32A)
3−シクロプロピル−3−オキソプロピオニトリル
テトラヒドロフラン(3mL)中のアセトニトリル(0.25mL、4.8mmol)の溶液を−78℃に冷却し、ヘキサン中の1.6Mのn−ブチルリチウム(3mL、4.8mmol)により処理した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、テトラヒドロフラン(1mL)中のシクロプロパンカルボニルクロリド(0.22mL、2.4mmol)の溶液を添加した。混合物を1時間撹拌し、20%塩酸をpH=3になるまで添加した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水およびブラインにより洗浄し、シリカゲルを介して濾過し、濃縮して表題化合物を提供した。
2−シクロプロピル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて実施例32Aを用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.07(s,1H)、8.10(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、7.98(d,J=7.7Hz,1H)、7.84(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.39−7.47(m,1H)、5.62(s,1H)、1.95−2.03(m,1H)、0.96(ddd,J=8.3,6.4,4.0Hz,2H)、0.78(ddd,J=7.0,4.5,4.1Hz,2H)。
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
(実施例33A)
3−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル
表題化合物を実施例32Aに記載されているとおりに調製したが、シクロプロパンカルボニルクロリドに代えてメチル1−ベンジルピペリジン−4−カルボキシレートを用いた。
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて実施例33Aを用いた。1H NMR(CD3OD)δ 8.22(d,J=7.8Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.81−7.89(m,1H)、7.45−7.56(m,6H)、5.89(s,1H)、4.36(s,2H)、3.51−3.65(m,2H)、3.13−3.29(m,2H)、2.25−2.29(m,2H)、1.96−2.11(m,1H)。
N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]−3−ピペリジン−1−イルプロピオンアミド
N,N’−ジメチルホルムアミド(4mL)中の実施例12(0.1g、0.4mmol)、3−ピペリジノプロピオン酸(60mg、0.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.098g、0.7mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.377g、0.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.2mmol)の溶液を、マイクロ波において100℃で15分間加熱した。混合物を濃縮し、10%メタノール/ジクロロメタンによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。1H NMR(CD3OD)δ 8.23−8.27(m,3H)、7.89(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.68(d,J=8.3Hz,1H)、7.59(dd,J=7.1,2.2Hz,1H)、7.48−7.56(m,1H)、7.42(t,J=8.0Hz,1H)、6.33(s,1H)、3.62(s,2H)、3.51(t,J=6.6Hz,2H)、3.04(s,2H)、2.96(t,J=6.8Hz,2H)、1.98(d,J=3.4Hz,2H)、1.82(s,3H)、1.58(s,1H)。
2−ピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
メタノール(5mL)中の実施例33(0.15g、0.4mmol)と炭素上の10%パラジウム(0.02g)との混合物を、1気圧の水素下で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を10%メタノール/ジクロロメタンによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。1H NMR(CD3OD)δ 8.22(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.11(d,J=8.2Hz,1H)、7.83−7.88(m,1H)、7.47(t,J=7.6Hz,1H)、5.91(s,1H)、3.50(dt,J=13.0,3.7Hz,2H)、3.12−3.19(m,2H)、2.29(dd,J=15.0,3.4Hz,2H)、1.99−2.08(m,2H)。
2−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて3−オキソ−3−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)プロピオニトリルを用いた。1H NMR(CD3OD)δ 8.22−8.29(m,2H)、8.07(d,J=8.2Hz,2H)、7.89−7.93(m,1H)、7.62(d,J=8.2Hz,2H)、7.52(t,J=7.2Hz,1H)、6.40(s,1H)、4.43(s,2H)、3.50−3.57(m,2H)、3.19−3.27(m,2H)、2.18−2.25(m,2H)、1.98−2.07(m,2H)。
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例35を用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.12(s,1H)、8.12(d,J=7.1Hz,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、7.83−7.87(m,1H)、7.43−7.47(m,1H)、5.79(s,1H)、2.98−3.07(m,2H)、2.67−2.77(m,1H)、2.38(s,5H)、1.95−2.02(m,2H)、1.72−1.83(m,2H)。
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例21に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例35を用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.18(s,1H)、8.13(d,J=7.1Hz,1H)、8.01(d,J=8.6Hz,1H)、7.87(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.44−7.49(m,1H)、5.81(s,1H)、3.51(s,2H)、3.17(d,J=5.2Hz,1H)、3.08(s,2H)、2.99(s,2H)、2.16(s,2H)、2.02(s,2H)1.27(s,3H)。
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例25に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例35を用いた。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.12(dd,J=7.8,1.4Hz,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、7.84−7.88(m,1H)、7.44−7.48(m,1H)、5.81(s,1H)、3.15(s,1H)、2.85−2.90(m,4H)、2.04−2.13(m,2H)、1.88−1.99(m,3H)、1.65(s,2H)、0.91(t,J=7.5Hz,4H)。
2−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例23に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例35を用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)12.18(s,1H)、8.11−8.14(m,1H)、8.01(d,J=8.0Hz,1H)、7.84−7.88(m,1H)、7.46(d,J=7.5Hz,1H)、5.81(s,1H)、3.15−3.25(m,4H)、2.76−2.86(m,1H)、2.56−2.67(m,1H)、1.99−2.10(m,2H)、1.83−1.93(m,3H)、0.98(s,1H)0.54(s,2H)、0.24(s,2H)。
2−(1−イソブチルピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例22に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例35を用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.15(s,1H)、8.13(d,J=6.8Hz,1H)、8.00(d,J=8.3Hz,1H)、7.84−7.89(m,1H)、7.46(t,J=7.1Hz,1H)、5.81(s,1H)、3.56(s,1H)、3.17(d,J=5.2Hz,1H)、2.90−3.01(m,4H)、2.12(s,3H)、2.07(s,2H)、1.86−1.94(m,1H)、0.97(s,6H)。
2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例28に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例35を用いた。1H NMR(CD3OD)δ 8.22(d,J=8.0Hz,1H)、8.11(d,J=8.3Hz,1H)、7.82−7.88(m,1H)、7.47(t,J=7.7Hz,1H)、5.91(s,1H)、3.48−3.58(m,4H)、3.22(s,2H)、2.34(s,2H)、2.14(s,2H)、1.39(d,J=6.8Hz,7H)。
2−ピロリジン−3−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
(実施例43A)
ベンジル3−(2−シアノアセチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
ベンジル3−カルボメトキシピロリジン−1−カルボキシレート(1g、4mmol)と塩化チオニル(5mL)との混合物を還流下で10分間加熱し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥させ、この混合物を実施例32Aのシクロプロパンカルボニルクロリドに代えて用いて表題化合物を提供した。
2−ピロリジン−3−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて実施例43Aを用いた。1H NMR(CD3OD)δ 8.21−8.24(m,1H)、8.15(d,J=8.3Hz,1H)、7.86(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.46−7.51(m,1H)、5.97(s,1H)、3.73−3.79(m,1H)、3.66(d,J=6.8Hz,2H)、3.50(s,1H)、3.42−3.47(m,1H)、2.46−2.52(m,1H)、2.27−2.33(m,1H)。
ベンジル3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート
実施例43Bからの濾液を濃縮し、10%メタノール/ジクロロメタンによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.11(s,1H)、7.99(s,1H)、7.84(s,1H)、7.44(s,1H)、7.33(s,5H)、5.85(s,1H)、5.08(s,2H)、3.75(s,1H)、3.49(s,1H)、2.27(s,1H)、2.09(s,1H)。
2−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例43Bを用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 8.22(dd,J=7.8,1.7Hz,1H)、8.14(d,J=8.3Hz,1H)、7.86(td,J=7.8,1.5Hz,1H)、7.45−7.51(m,1H)、5.97(s,1H)、3.81−3.89(m,1H)、3.66−3.74(m,2H)、3.44−3.56(m,2H)、3.00(s,3H)、2.54−2.64(m,1H)、2.36(ddd,J=14.9,13.4,6.8Hz,1H)。
2−(1−エチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例21に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例43Bを用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 8.18−8.24(m,1H)、8.10(d,J=8.2Hz,1H)、7.81−7.88(m,1H)、7.46(t,J=7.6Hz,1H)、5.92(s,1H)、3.57−3.65(m,1H)、3.28(s,1H)、3.00−3.08(m,1H)、2.87−2.97(m,2H)、2.75−2.84(m,2H)、2.36−2.44(m,1H)、2.16(td,J=13.8,7.2Hz,1H)、1.18−1.25(m,3H)。
2−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例23に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例43Bを用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 8.21(dd,J=8.0,1.5Hz,1H)、8.10(d,J=8.3Hz,1H)、7.82−7.87(m,1H)、7.45(t,J=7.7Hz,1H)、5.92(s,1H)、3.54−3.62(m,1H)、3.28(d,J=8.3Hz,2H)、3.01(ddd,J=9.74,7.8,6.1Hz,1H)、2.78−2.85(m,3H)、2.33−2.40(m,1H)、2.08−2.17(m,1H)、0.92−1.02(m,1H)、0.53−0.60(m,2H)、0.17−0.24(m,2H)。
2−ピペリジン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
(実施例48A)
ベンジル2−(2−シアノアセチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
表題化合物を実施例43Aに記載されているとおりに調製したが、ベンジル3−カルボメトキシピロリジン−1−カルボキシレートに代えてベンジル−2−カルボメトキシピペリジン−1−カルボキシレートを用いた。
2−ピペリジン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて実施例48Aを用いた。1H NMR(CD3OD)δ 8.18−8.27(m,2H)、7.87−7.92(m,1H)、7.50−7.56(m,1H)、6.07(s,1H)、4.46(dd,J=11.8,3.2Hz,1H)、3.49(s,2H)、3.19(td,J=12.6,3.1Hz,1H)、2.29−2.37(m,1H)、1.94−2.04(m,3H)、1.75−1.85(m,2H)。
2−(1−メチルピペリジン−2−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例20に記載されているとおりに調製したが、実施例19に代えて実施例48Bを用いた。粗製生成物を、0−10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(CD3OD)δ 8.24(dd J=7.9,1.2Hz,1H)、8.15(d,J=8.2Hz,1H)、7.85−7.90(m,1H)、7.50(t,J=7.6Hz,1H)、6.05(s,1H)、3.55−3.63(m,1H)、3.49(q,J=7.0Hz,1H)、3.24−3.30(m,1H)、2.60(td,J=12.0,3.5Hz,1H)、2.4(s,3H)、1.90−1.94(m,2H)、1.82−1.89(m,2H)、1.52−1.62(m,1H)、1.18(t,J=7.0Hz,1H)。
(S)−2−アセチルアミノ−4−メチル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)ペンタンアミド
(実施例50A)
3−アミノメチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
150mLのメタノール中の20%アンモニア中の1.5gの3−シアノ−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オンの懸濁液を、15gの水性ラネーニッケルとともに周囲温度で60psiの水素下で70分間振とうした。懸濁液を150mLのメタノールにより希釈し、加温して沈澱した生成物を溶解させた。ナイロン膜を介して濾過し、濾液を濃縮することにより、表題化合物を得た。MS(ESI)m/z198(M+H−NH3)+。
(S)−2−アセチルアミノ−4−メチル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)ペンタンアミド
125mgのポリスチレン−1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド樹脂(Argonaut Technologies、1.2mmol/g)を含有するマイクロ波用バイアルに、N,N’−ジメチルアセトアミド(0.3mL)中のN−アセチル−L−ロイシン(10.4mg、0.06mmol)を添加した。N,N’−ジメチルアセトアミド(0.7mL)中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.8mg、0.05mmol)の溶液を添加し、次いでN,N’−ジメチルアセトアミド(0.7mL)中のジイソプロピルエチルアミン(27.7μL、0.15mmol)、およびN,N’−ジメチルアセトアミド(1mL)中の実施例50A(11.2mg、0.05mmol)を添加した。混合物をマイクロ波において130℃で10分間加熱し、MP−カルボネート(マクロポーラスポリスチレンアニオン交換樹脂、Argonaut Technologies)を添加し、混合物を一晩振とうした。混合物を濾過し、濃縮し、残留物を1:1ジメチルスルホキシド/メタノール中に溶解させ、0−100%アセトニトリル/水/0.1%トリフルオロ酢酸によるC18カラム上でのHPLCにより精製して表題化合物を生じさせた。1H NMR(DMSO−d6)δ 0.80(d,3H)、0.87(d,3H)、1.43(t,2H)、1.49−1.60(m,1H)、1.83−1.88(m,3H)、4.17−4.21(m,2H)、4.24(t,1H)、7.51(t,1H)、7.65−7.73(m,1H)、7.91(t,1H)、8.07(d,1H)、8.16(d,1H)。
(R)−2−メトキシ−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−2−フェニルアセトアミド
表題化合物を実施例50に記載されているとおりに調製したが、N−アセチル−L−ロイシンに代えて(R)−(−)−α−メトキシフェニル酢酸を使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ 3.24−3.32(m,3H)、4.21−4.25(m,2H)、4.61−4.70(m,1H)、7.27−7.39(m,5H)、7.51(t,1H)、7.62−7.67(m,1H)、7.90(t,1H)、8.06(d,1H)、8.16(d,1H)。
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)イソニコチンアミド
表題化合物を実施例50に記載されているとおりにトリフルオロ酢酸塩として調製したが、N−アセチル−L−ロイシンに代えてピリジン−4−カルボン酸を使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ 4.46−4.48(m,2H)、7.55(t,1H)、7.73−7.76(m,1H)、7.76−7.79(m,2H)、7.82−7.84(m,1H)、7.93(t,1H)、8.10(d,1H)、8.19(d,1H)、8.68−8.71(m,1H)、8.71−8.75(m,2H)。
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−3−ピペリジン−1−イル−プロピオンアミド
表題化合物を実施例50に記載されているとおりにトリフルオロ酢酸塩として調製したが、N−アセチル−L−ロイシンに代えて3−ピペリジノプロピオン酸を使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ 0.99−1.97(m,6H)、2.60−2.63(m,1H)、2.67(t,1H)、2.80−3.03(m,2H)、3.30(t,2H)、3.34−3.53(m,2H)、4.20−4.33(m,2H)、7.51−7.66(m,1H)、7.79−7.84(m,1H)、7.89−8.03(m,1H)、8.12(d,1H)、8.22(d,1H)。
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−3−ピロリジン−1−イル−プロピオンアミド
表題化合物を実施例50に記載されているとおりにトリフルオロ酢酸塩として調製したが、N−アセチル−L−ロイシンに代えて3−ピロリジノプロピオン酸を使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.77−1.95(m,2H)、1.99−2.11(m,2H)、2.58−2.60(m,1H)、2.63(t,1H)、2.95−3.06(m,2H)、3.36(t,2H)、3.46−3.59(m,2H)、4.24−4.31(m,2H)、7.47−7.63(m,1H)、7.77−7.82(m,1H)、7.90−7.98(m,1H)、8.05−8.15(m,1H)、8.15−8.23(m,1H)。
2−モルホリン−4−イル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)アセトアミド
表題化合物を実施例50に記載されているとおりにトリフルオロ酢酸塩として調製したが、N−アセチル−L−ロイシンに代えてモルホリン−4−イル−酢酸を使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ 2.97−3.34(m,4H)、3.65−3.95(m,6H)、4.26−4.38(m,2H)、7.53(t,1H)、7.75−7.83(m,1H)、7.92(t,1H)、8.08(d,1H)、8.20(d,1H)。
3−モルホリン−4−イル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−プロピオンアミド
表題化合物を実施例50に記載されているとおりにトリフルオロ酢酸塩として調製したが、N−アセチル−L−ロイシンに代えて3−モルホリノプロピオン酸を使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ 2.58−2.60(m,1H)、2.64(t,2H)、2.78−3.96(m,9H)、4.23−4.31(m,2H)、7.54(t,1H)、7.74−7.82(m,1H)、7.93(t,1H)、8.08(d,1H)、8.18(d,1H)。
2−フェネチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
(実施例57A)
3−オキソ5−フェニル−ペンタンニトリル
テトラヒドロフラン(20mL)中のシアノ酢酸(1.0g、11.8mmol)の溶液を−78℃に冷却し、ヘキサン中の1.6Mのn−ブチルリチウム(14.7mL、23.5mmol)により処理した。混合物を2時間にわたり−20℃に加温し、−78℃に冷却し、3−フェニルプロピオニルクロリド(塩化チオニル(4mL)中の3−フェニルプロピオン酸(1.0g、6.7mmol)の溶液を3時間還流し、蒸発させ、乾燥することにより調製)により処理した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、20%塩酸をpH=3になるまで添加した。混合物をジエチルエーテルにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムにより洗浄し、有機層を分離し、濃縮した。粗製生成物を、0−50%酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。MS(ESI)m/e191(M+H+NH3)。
2−フェネチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
酢酸(3mL)中の2−ヒドラジノ安息香酸(0.17g、0.9mmol)と実施例57A(0.155g、0.9mmol)との混合物を、マイクロ波において150℃で10分間加熱した。沈澱した生成物をメタノールおよびジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥させた。1H NMR(DMSO−d6)δ 12.10(s,1H)、8.09−8.14(m,1H)、8.02(d,J=7.9Hz,1H)、7.82−7.88(m,1H)、7.44(t,J=7.6Hz,1H)、7.26−7.32(m,4H)、7.16−7.22(m,1H)、5.78(s,1H)、2.92−3.01(m,4H)。
2−ベンジル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
(実施例58A)
3−オキソ−4−フェニル−ブチロニトリル
表題化合物を実施例57Aに記載されているとおりに調製したが、3−フェニルプロピオニルクロリドに代えてフェニルアセチルクロリドを用いた。MS(ESI)m/e177(M+H+NH3)+。
2−ベンジル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例57Bに記載されているとおりに調製したが、実施例57Aに代えて実施例58Aを用いた。粗製生成物を、50%酢酸エチル/ヘキサンによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.11(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.04(d,J=8.2Hz,1H)、7.82−7.89(m,1H)、7.42−7.49(m,1H)、7.29−7.33(m,4H)、7.22(td,J=5.6,2.8Hz,1H)、5.67(s,1H)、3.99(s,2H)。
2−ピペリジン−4−イルメチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
(実施例59A)
tert−ブチル4−(3−シアノ−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(5mL)中のtert−ブチル4−カルボキシメチルピペリジン−1−カルボキシレート(1g、4.1mmol)の溶液を、1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.67g、4.1mmol)により処理した。混合物を55℃で2時間加熱し、冷却し、実施例57Aに記載されている条件に従ったが、3−フェニルプロピオニルクロリドに代えて上述の得られた溶液を用いた。MS(ESI)m/e284(M+H+NH3)+。
2−ピペリジン−4−イルメチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
表題化合物を実施例57Bに記載されているとおりに調製したが、実施例57Aに代えて実施例59Aを用いた。粗製生成物を、10%メタノール/ジクロロメタン/0.1%水酸化アンモニウムによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.11(dd,J=7.9,1.2Hz,1H)、8.00(d,J=7.9Hz,1H)、7.78−7.85(m,1H)、7.43(t,J=7.5Hz,1H)、5.72(s,1H)、3.35−3.39(m,1H)、3.17(s,1H)、2.91(d,J=11.9Hz,2H)、2.40−2.49(m,3H)、1.65−1.74(m,1H)、1.60(d,J=11.9Hz,2H)、1.05−1.14(m,2H)。
2−(1−メチルピペリジン−4−イルメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
メタノール(2mL)中の実施例59(0.034g、0.1mmol)および水中36%ホルムアルデヒド(0.05mL、0.6mmol)の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.006g、0.1mmol)および酢酸(0.2mL)により処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、濃縮した。粗製生成物を、10%メタノール/ジクロロメタンによるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.11(d,J=7.7Hz,1H)、8.01(d,J=8.3Hz,1H)、7.81−7.86(m,1H)、7.44(t,J=7.7Hz,1H)、5.74(s,1H)、2.72(d,J=11.4Hz,2H)、2.54(d,J=6.8Hz,2H)2.13(s,3H)、1.82(s,2H)、1.54−1.66(m,3H)、1.18−1.29(m,2H)。
2−(3−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
(実施例61A)
4−(3−ブロモフェニル)−3−オキソブタンニトリル
表題化合物を実施例32Aに記載されているとおりに調製したが、シクロプロパンカルボニルクロリドに代えて2−(3−ブロモフェニル)アセチル)クロリドを用いた。
2−(3−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
表題化合物を実施例1に記載されているとおりに調製したが、3−オキソ−2−フェニルプロピオニトリルに代えて実施例61Aを用い、3mLの酢酸を使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.01(s,2H)5.73(s,1H)7.26−7.35(m,2H)7.41−7.48(m,2H)7.52−7.55(m,1H)7.86(dd,J=8.29,7.06Hz,1H)8.03(d,J=7.67Hz,1H)8.12(dd,J=7.98,1.53Hz,1H)12.09(s,1H)。
3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]ベンゾニトリル
DMF(2mL)中の実施例61B(0.075g,0.212mmol)とジシアノ亜鉛(0.03g、0.254mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.024g、0.021mmol)との混合物を、マイクロ波(Personal Chemistry SmithSynthesizer)において150℃で10分間加熱した。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.08(s,2H)5.76(s,1H)7.46(t,J=7.63Hz,1H)7.53(t,J=7.63Hz,1H)7.69(dd,J=12.36,7.78Hz,2H)7.79−7.88(m,2H)8.02(d,J=7.93Hz,1H)8.12(d,J=7.93Hz,1H)12.12(s,1H)。
2−[3−(アミノメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
実施例62(0.32g、1.066mmol)とメタノールアンモニア(30mL)中の3gのラネーニッケルとの混合物を、水素雰囲気下で60psiで3.5時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.17(s,1H)3.71(s,2H)3.97(s,2H)5.66(s,1H)7.14−7.20(m,2H)7.22−7.29(m,2H)7.42−7.47(m,1H)7.82−7.87(m,1H)8.03(d,J=8.29Hz,1H)8.11(dd,J=7.98,1.53Hz,1H)。
2−(3−ピリジン−3−イルベンジル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
DME(2mL)中の実施例61B(0.05g、0.141mmol)とピリジン−3−イルボロン酸(0.018g、0.148mmol)とフッ化セシウム(0.064g、0.423mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1g、0.014mmol)との混合物を、マイクロ波(Personal Chemistry SmithSynthesizer)において150℃で10分間加熱した。混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.10(s,2H)5.75(s,1H)7.41−7.51(m,3H)7.63−7.73(m,2H)7.76(s,1H)7.83−7.88(m,1H)8.04(d,J=7.67Hz,1H)8.12(dd,J=8.13,1.38Hz,1H)8.35(dt,J=7.98,1.84Hz,1H)8.68(dd,J=5.06,1.38Hz,1H)9.01(d,J=2.15Hz,1H)12.08(s,1H)。
2−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
DME(2mL)中の実施例61B(0.1g、0.282mmol)とピロリジン−2−オン(0.048g、0.565mmol)と炭酸セシウム(0.130g、0.395mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.026g、0.028mmol)と(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.025g、0.043mmol)との混合物を、マイクロ波(Personal Chemistry SmithSynthesizer)において200℃で60分間加熱した。混合物を濾過し、蒸発させた。残留物をヘキサン中の20%から80%の酢酸エチルによるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.01−2.08(m,2H)2.47(t,J=8.09Hz,2H)3.81(t,J=7.02Hz,2H)3.99(s,2H)5.67(s,1H)7.08(d,J=7.63Hz,1H)7.30(t,J=7.78Hz,1H)7.43−7.50(m,2H)7.66(s,1H)7.80−7.88(m,1H)8.04(d,J=8.24Hz,1H)8.12(d,J=7.93Hz,1H)。
3’−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボアルデヒド
表題化合物を実施例64に記載されているとおりに調製したが、ピリジン−3−イルボロン酸に代えて2−(ホルミルフェニル)ボロン酸を用いた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.09(s,2H)5.75(s,1H)7.32(d,J=7.02Hz,1H)7.40−7.49(m,4H)7.52(d,J=7.63Hz,1H)7.56−7.61(m,1H)7.75(d,J=1.22Hz,1H)7.85(s,1H)7.88−7.95(m,1H)8.04(d,J=8.24Hz,1H)8.11(dd,J=7.93,1.53Hz,1H)9.90(s,1H)。
2−[3−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
DMF(2mL)中の実施例61B(0.1g、0.282mmol)と2−フルオロ−4−(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.11g、0.285mmol)とトリエチルアミン(0.11g、1.1mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.039g、0.01mmol)とトリ−o−トリルホスフィン(0.007g、0.023mmol)との混合物を、100℃で6時間加熱した。混合物をEtOAcにより希釈し、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインにより洗浄し、次いで蒸発させた。残留物をヘキサン中の20%から80%の酢酸エチルによるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.10(s,2H)5.75(s,1H)7.44−7.53(m,4H)7.68−7.74(m,2H)7.83−7.88(m,2H)8.04(d,J=8.24Hz,1H)8.11(d,J=6.71Hz,1H)8.30(d,J=5.49Hz,1H)。
メチル3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]ベンゾエート
一酸化炭素下の50psiでのメタノール(10mL)中の実施例61B(0.25g、0.706mmol)とトリエチルアミン(0.2ml、1.542mmol)とジクロロビス(ジフェニルホスフィノ)ジパラジウム(II)ジクロロメタン(0.03g、0.041mmol)との混合物を、100℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、次いで蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.81−3.86(m,3H)4.09(s,2H)5.71(s,1H)7.44−7.50(m,2H)7.62(d,J=7.63Hz,1H)7.81−7.88(m,2H)7.91(s,1H)8.03(d,J=7.63Hz,1H)8.12(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)。
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
(実施例69A)
5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボン酸
DMF(7mL)中の2−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩(1.05g、5.57mmol)と(E)−エチル2−シアノ−3−エトキシアクリレート(0.9g、5.32mmol)と酢酸ナトリウム(0.457g、5.57mmol)との混合物を140℃で2時間加熱し、次いで冷却した。水(5mL)を添加し、混合物をrtで1時間撹拌し、次いで濾過した。固体をH2O、EtOHおよびEt2Oにより洗浄し、次いで乾燥させた。固体をEtOH(10mL)中に溶解させ、1Mの水酸化ナトリウム溶液(23mL、23mmol)により処理し、混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を高温で濾過し、次いで冷却し、酢酸および10%HClにより酸性化した。沈澱した生成物を濾過し、H2OおよびEt2Oにより洗浄し、十分に乾燥させ、さらにいかなる精製をも行うことなく使用した。
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
DMF(1mL)およびピリジン(1mL)中の実施例69A(0.1g、0.44mmol)と1−メチルピペラジン(0.045g、0.45mmol)とCDI(0.075g、0.53mmol)との混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.38(s,3H)2.58(s,4H)3.65−3.70(m,4H)7.15(s,1H)7.56(t,J=7.48Hz,1H)7.88−7.96(m,1H)8.07(s,1H)8.12(d,J=8.24Hz,1H)8.18(d,J=7.02Hz,1H)。
3−(ピロリジン−1−カルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてピロリジンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.85(s,2H)1.99(s,2H)3.50(s,2H)3.75(s,2H)7.59(s,1H)7.96(s,1H)8.14(d,J=8.24Hz,1H)8.20(d,J=7.93Hz,1H)8.25(s,1H)。
N,N−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてジメチルアミンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.32(s,6H)7.57(t,J=7.48Hz,1H)7.92−7.97(m,1H)8.12−8.20(m,3H)11.32(s,1H)。
3−(ピペリジン−1−カルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてピペリジンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.51−1.57(m,4H)1.60−1.67(m,2H)3.56−3.61(m,4H)7.56(t,J=7.63Hz,1H)7.90−7.95(m,1H)8.04(s,1H)8.12(d,J=7.93Hz,1H)8.15−8.20(m,1H)11.58(s,1H)。
N−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてシクロプロピルアミンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.56(ddd,J=6.67,4.45,4.22Hz,2H)0.72(td,J=6.98,5.06Hz,2H)2.82(ddd,J=7.44,3.61,3.38Hz,1H)7.53−7.59(m,1H)7.89−7.97(m,1H)8.10(d,J=7.98Hz,1H)8.19(dd,J=7.98,1.23Hz,1H)8.26(s,1H)8.34(d,J=3.38Hz,1H)10.69(s,1H)。
5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてアンモニアを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.32(s,1H)7.54−7.63(m,1H)7.84(s,1H)7.90−7.97(m,1H)8.11(d,J=8.29Hz,1H)8.19(dd,J=7.98,1.23Hz,1H)8.29(s,1H)10.62(s,1H)
N−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてメタンアミンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.78(d,J=4.58Hz,3H)7.57(t,J=7.63Hz,1H)7.91−7.96(m,1H)8.10(d,J=8.24Hz,1H)8.18(d,J=7.63Hz,1H)8.26(s,1H)8.31(d,J=4.58Hz,1H)10.70(s,1H)。
N−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてエタンアミンを用いた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14(t,J=7.17Hz,3H)3.23−3.30(m,2H)7.54−7.60(m,1H)7.91−7.97(m,1H)8.09−8.14(m,2H)8.19(dd,J=7.48,2.59Hz,1H)8.29−8.36(m,1H)。
N−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてフェニルメタンアミンを用いた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.49(d,J=5.80Hz,2H)7.23−7.31(m,1H)7.35(d,J=4.27Hz,4H)7.57(t,J=7.17Hz,1H)7.91−7.97(m,1H)8.11(d,J=7.63Hz,1H)8.19(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)8.36(s,1H)8.90(t,J=5.95Hz,1H)10.74(s,1H)。
5−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてフェネチルアミンを用いた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.82−2.89(m,2H)3.45−3.51(m,2H)7.21(t,J=7.17Hz,1H)7.25−7.33(m,4H)7.57(t,J=7.63Hz,1H)7.91−7.97(m,1H)8.10(d,J=7.93Hz,1H)8.18(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)8.30(s,1H)8.48(t,J=5.49Hz,1H)。
3−(アゼパン−1−カルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてアゼパンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.51−1.57(m,4H)1.75(s,4H)3.57(s,2H)3.70(s,2H)7.57(t,J=7.63Hz,1H)7.92−7.97(m,1H)8.09−8.15(m,2H)8.18−8.20(m,1H)11.29(s,1H)。
3−(モルホリン−4−カルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてモルホリンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.34(s,8H)7.54−7.58(m,1H)7.91−7.95(m,1H)8.08−8.13(m,2H)8.16−8.19(m,1H)。
3−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを用いた。反応混合物を蒸発させ、次いで1mLのCH2Cl2および1mLのTFAにより処理し、1時間撹拌し、次いで蒸発させた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2/0.1%NH4OHによるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.84−2.90(m,4H)3.60−3.66(m,4H)7.54(t,J=7.48Hz,1H)7.89−7.94(m,1H)8.05(s,1H)8.11(d,J=8.24Hz,1H)8.17(d,J=7.93Hz,1H)。
N−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてシクロヘキシルアミンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11−1.19(m,1H)1.25−1.34(m,4H)1.62(d,J=12.82Hz.,1H)1.71−1.78(m,2H)1.85(d,J=8.85Hz,2H)3.77(dd,J=7.48,3.81Hz,1H)7.56(t,J=7.63Hz,1H)7.91−7.96(m,1H)8.11(t,J=8.24Hz,2H)8.18(d,J=7.93Hz,1H)。
3−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてピリジン−4−アミンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.18(s,1H)7.63(t,J=7.63Hz,1H)7.85(s,1H)7.96−8.02(m,1H)8.20(dd,J=19.68,7.48Hz,2H)8.45−8.50(m,2H)。
5−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69に記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてtert−ブチル4−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いた。反応混合物を蒸発させ、次いで1mLのCH2Cl2および1mLのTFAにより処理し、1時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(d,J=12.21Hz,2H)1.82(s,3H)2.87(s,2H)3.16−3.21(m,3H)7.58(t,J=7.63Hz,1H)7.93−7.97(m,1H)8.11(d,J=7.63Hz,1H)8.19(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)8.45(t,J=5.80Hz,2H)。
3−(3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてtert−ブチルピペリジン−3−イルメチルカルバメートを用いた。反応混合物を蒸発させ、次いで1mLのCH2Cl2および1mLのTFAにより処理し、1時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.26−1.36(m,1H)1.39−1.50(m,1H)1.66−1.75(m,1H)1.80−1.91(m,2H)2.78(qd,J=12.79,7.06Hz,2H)2.93(s,1H)3.38−3.41(m,1H)4.14(s,2H)7.53−7.62(m,1H)7.91−7.97(m,1H)8.06(s,1H)8.10−8.21(m,2H)。
5−オキソ−N−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えてアニリンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.11(t,J=7.36Hz,1H)7.37(t,J=7.98Hz,2H)7.59(t,J=7.67Hz,1H)7.73(d,J=7.67Hz,2H)7.93−7.99(m,1H)8.13−8.23(m,2H)8.53(s,1H)10.05(s,1H)10.93(s,1H)。
4−{[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}酪酸
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えて4−アミノ酪酸を用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.76(dq,J=7.36,7.16Hz,2H)2.30(t,J=7.36Hz,2H)3.25−3.30(m,2H)7.56(t,J=7.67Hz,1H)7.89−7.96(m,1H)8.10(d,J=7.67Hz,1H)8.18(dd,J=7.98,1.23Hz,1H)8.29(s,1H)8.34−8.38(m,1H)。
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル)安息香酸
実施例68(0.15g、0.45mmol)をEtOH(10mL)中に溶解させ、1Mの水酸化ナトリウム溶液(3mL、3mmol)により処理し、混合物を80℃で18時間加熱した。混合物を濾過し、次いで酢酸および10%HClにより酸性化した。沈澱した生成物を濾過し、H2OおよびEt2Oにより洗浄し、次いで十分に乾燥させた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.04−4.11(m,2H)5.71(s,1H)7.45(td,J=7.63,4.58Hz,2H)7.59(d,J=8.24Hz,1H)7.80(d,J=7.63Hz,1H)7.84−7.90(m,2H)8.04(d,J=8.24Hz,1H)8.12(d,J=7.02Hz,1H)12.11(s,1H)12.93(s,1H)。
5−オキソ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
表題化合物を実施例69Bに記載されているとおりに調製したが、実施例69Bの1−メチルピペラジンに代えて2−(ピペリジン−1−イル)エタンアミンを用いた。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39−1.41(m,1H)1.64−1.73(m,3H)1.84(d,J=14.34Hz,2H)2.92−3.00(m,2H)3.24(q,J=5.80Hz,2H)3.56(d,J=11.60Hz,2H)3.63(q,J=6.10Hz,2H)7.59(t,J=7.63Hz,1H)7.93−7.99(m,1H)8.12(d,J=7.93Hz,1H)8.20(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)8.29(s,1H)8.68(t,J=5.65Hz,1H)10.81(s,1H)。
3−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−(4H)−オン
(実施例90A)
メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキシレート
DMF(7mL)中の2−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩(1.05g、5.57mmol)と(E)−エチル2−シアノ−3−エトキシアクリレート(0.9g、5.32mmol)と酢酸ナトリウム(0.457g、5.57mmol)との混合物を、140℃に2時間加熱し、次いで冷却した。水(5mL)を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで濾過した。固体をH2O、EtOHおよびEt2Oにより洗浄し、次いで乾燥させた。
3−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−(4H)−オン
THF(5mL)中の実施例90A(0.1g、0.39mmol)と水素化アルミニウムリチウム(0.044g、1.16mmol)との混合物を3時間還流させ、次いで冷却し、水および15%NaOHにより急冷した。混合物を濾過し、蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.47(s,2H)7.46−7.52(m,1H)7.78(s,1H)7.83−7.91(m,1H)8.07(d,J=7.93Hz,1H)8.14(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)12.15(s,1H)。
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル)ベンズアミド
DMF(1mL)およびピリジン(1mL)中の実施例88(0.15g、0.47mmol)とMeOH中の2MのNH3溶液(0.5mL、0.1mmol)とCDI(0.076g、0.54mmol)との混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.04(s,2H)5.69(s,1H)7.33(s,1H)7.39(t,J=7.63Hz,1H)7.44−7.49(m,2H)7.73(d,J=7.63Hz,1H)7.81−7.89(m,2H)7.95(s,1H)8.04(d,J=7.93Hz,1H)8.11(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)12.11(s,1H)。
3−(アミノメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−(4H)−オン
(実施例92A)
メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキシレート
EtOH(100mL)中の2−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩(10g、53mmol)と2−(エトキシメチレン)マロノニトリル(6.5g、53.2mmol)とナトリウムエトキシド(4.85g、257mmol)との混合物を一晩還流させ、次いで周囲温度に冷却した。水を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで濾過した。固体をH2O、EtOHおよびEt2Oにより洗浄し、次いで乾燥させた。
3−(アミノメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−(4H)−オン
表題化合物を、実施例63に記載されているとおりに調製した。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.08(s,2H)7.54(t,J=7.63Hz,1H)7.89(s,1H)7.90−7.94(m,1H)8.00(s,1H)8.11(d,J=7.93Hz,1H)8.18(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)。
N−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]グリシン
MeOH(2mL)中の実施例92B(0.1g、0.47mmol)と2−オキソ酢酸(0.035g、0.47mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.029g、0.45mmol)との混合物を一晩還流させ、次いで蒸発させた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.54(s,2H)4.08(q,J=5.42Hz,2H)7.52−7.57(m,1H)7.89−8.00(m,4H)8.11(d,J=7.67Hz,1H)8.18(d,J=7.06Hz,1H)12.34(s,1H)。
4−クロロ−N−((5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル)ブタンアミド
DMF(1mL)およびピリジン(1mL)中の実施例92B(0.1g、0.47mmol)と4−クロロブタノイルクロリド(0.066g、0.47mmol)との混合物を室温で一晩撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.92−2.00(m,J=6.98,6.98,6.98,6.98Hz,2H)2.27(t,J=7.36Hz,2H)3.63(q,J=6.55Hz,2H)4.21(d,J=5.52Hz,2H)7.47−7.53(m,1H)7.86−7.92(m,1H)8.07(d,J=7.98Hz,1H)8.15(dd,J=7.98,1.23Hz,1H)11.96(s,1H)。
4−オキソ−4−((5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチルアミノ)酪酸
CH3CN(2mL)中の実施例92B(0.1g、0.47mmol)とジヒドロフラン−2,5−ジオン(0.047g、0.47mmol)との混合物を80℃に一晩加熱し、次いで蒸発させた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.35(t,J=7.02Hz,2H)2.46(t,J=6.71Hz,2H)4.20(d,J=5.49Hz,2H)7.49(t,J=7.63Hz,1H)7.69−7.73(m,1H)7.85−7.91(m,1H)8.06(d,J=7.63Hz,1H)8.10−8.17(m,1H)8.27(t,J=5.49Hz,1H)12.01(s,1H)。
1−アセチル−N−((5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
DMF(1mL)およびピリジン(1mL)中の実施例92B(0.1g、0.47mmol)と1−アセチルピペリジン−4−カルボニルクロリド(0.089g、0.47mmol)との混合物を、一晩撹拌した。沈澱した固体を濾過し、H2OおよびEt2Oにより洗浄し、次いで十分に乾燥させた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32−1.41(m,1H)1.46−1.55(m,1H)1.69(t,J=14.19Hz,2H)1.98(s,3H)2.35−2.41(m,1H)2.52−2.60(m,1H)3.00(dd,J=12.21,10.68Hz,1H)3.80(d,J=13.73Hz,1H)4.20(d,J=5.80Hz,2H)4.33(d,J=13.43Hz,1H)7.47−7.52(m,1H)7.70(s,1H)7.86−7.92(m,1H)8.06(d,J=8.24Hz,1H)8.15(dd,J=7.93,1.22Hz,1H)8.24(t,J=5.49Hz,1H)11.97(s,1H)。
2−オキソ−2−{[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]アミノ}エチルアセテート
表題化合物を実施例96に記載されているとおりに調製したが、1−アセチルピペリジン−4−カルボニルクロリドに代えて2−クロロ−2−オキソエチルアセテートを用いた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.09(s,3H)4.25(d,J=5.83Hz,2H)4.47(s,2H)7.47−7.52(m,1H)7.70(s,1H)7.85−7.91(m,1H)8.07(d,J=8.29Hz,1H)8.15(d,J=7.98Hz,1H)8.36(t,J=5.52Hz,1H)
3−(ピロリジン−1−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−(4H)−オン
EtOH(2mL)中の実施例92B(0.1g、0.47mmol)と1−ブロモ−4−クロロブタン(0.08g、0.47mmol)とナトリウムエトキシド(0.032g、0.47mmol)との混合物を一晩撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を0−100%CH3CN/H2O/0.1%TFAによるC18カラム上でのHPLCにより精製してトリフルオロ酢酸塩としての所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.84(ddd,J=6.87,3.66,3.51Hz,3H)3.08−3.10(m,5H)4.09(s,2H)7.54(t,J=7.63Hz,1H)7.90−7.99(m,2H)8.11(d,J=8.54Hz,1H)8.18(d,J=7.93Hz,1H)
1−((5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル)ピロリジン−2,5−ジオン
DMF(2mL)中の実施例95(0.05g、0.44mmol)とCDI(0.039g、0.24mmol)との混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.66(s,4H)4.59(s,2H)7.47−7.54(m,1H)7.62(s,1H)7.88(s,1H)8.05(d,J=8.24Hz,1H)8.16(d,J=7.02Hz,1H)
(実施例100)
N−((5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル)アセトアミド
MeOH(2ml)中の実施例92B(0.1g、0.47mmol)と無水酢酸(0.048g、0.47mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.2ml、1.15mmol)との混合物を40℃に一晩加熱した。混合物を蒸発させ、10%MeOH/CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を提供した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.85(s,3H)4.19(d,J=5.49Hz,2H)7.49(t,J=7.48Hz,1H)7.73(s,1H)7.88(t,J=7.48Hz,1H)8.06(d,J=8.24Hz,1H)8.15(d,J=7.63Hz,1H)8.26(s,1H)
Claims (15)
- 式(I)
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARB、および(NRARB)カルボニルからなる群から独立して選択され;
Xは、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、NRCRD、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニルアルキル、または−アルキル−CO2G1であり;ここで、Xがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである場合、Xは置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されており、ならびにZの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
G1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、または複素環アルキルであり;ここで、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、複素環、および複素環アルキルの複素環部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルカルボニル、(NRARB)アルキル、および(NRARB)アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ここで、RCまたはRDがアリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、または複素環アルキルカルボニルである場合、RCまたはRDは置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていることができ;
RAおよびRBは、水素、アルキル、ハロアルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ならびに
nは、1である。]。 - 式(I)
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素であり;
Xは、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、(NRCRD)カルボニル、または(NRCRD)アルキルであり;ここで、Xがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、またはシクロアルキルである場合、Xは、置換されていないかまたはアルキル、ニトロ、−CN、ハロゲン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル、カルボキシ、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個もしくは2個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており、ならびにZの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルカルボニル、(NRARB)アルキル、および(NRARB)アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ここで、RCまたはRDがアリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、または複素環アルキルカルボニルである場合、RCまたはRDは、置換されていないかまたはアルコキシ、アルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニルからなる群から選択される1個の置換基で置換されていることができ;
RAおよびRBは、水素、アルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ならびに
nは、1である。]。 - 式(II)
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARB、および(NRARB)カルボニルからなる群から独立して選択され;
Xは、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、NRCRD、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニルアルキル、または−アルキル−CO2G1であり;ここで、Xがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである場合、Xは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており、ならびにZの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
G1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、または複素環アルキルであり;ここで、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、複素環、および複素環アルキルの複素環部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルカルボニル、(NRARB)アルキル、および(NRARB)アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;
ここで、RCまたはRDがアリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、または複素環アルキルカルボニルである場合、RCまたはRDは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていることができ;ならびに
RAおよびRBは、水素、アルキル、ハロアルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される。]。 - 式(III)
[式中、
R1、R2、R3およびR4は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキニル、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、NRARB、および(NRARB)カルボニルからなる群から独立して選択され;
Xは、アリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、NRCRD、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニルアルキル、または−アルキル−CO2G1であり;
ここで、Xがアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルである場合、Xは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており、ならびにZの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
G1は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、または複素環アルキルであり;ここで、アリール、アリールアルキルのアリール部分、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分、複素環、および複素環アルキルの複素環部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRARB、(NRARB)アルキル、(NRARB)カルボニル、(NRARB)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており;
RCおよびRDは、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、複素環アルキルカルボニル、(NRARB)アルキル、および(NRARB)アルキルカルボニルからなる群から独立して選択され;ここで、RCまたはRDがアリール、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、複素環、複素環アルキル、複素環カルボニル、または複素環アルキルカルボニルである場合、RCまたはRDは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、オキソ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルカルボニル、およびアリールアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されていることができ;ならびに
RAおよびRBは、水素、アルキル、ハロアルキル、およびアルキルカルボニルからなる群から独立して選択される。]。 - Xがアリールまたはアリールアルキルであり、ここで、アリールまたはアリールアルキルは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、および(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており、ならびにZの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- Xが、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、および(NRCRD)カルボニルアルキルからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができるヘテロアリールであり;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており、ならびにZの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- Xが複素環または複素環アルキルであり、ここで、複素環または複素環アルキルは、置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており、ならびにZの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されている、請求項3に記載の化合物。
- Xがヘテロアリールカルボニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、ヒドロキシアルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)アルキル、またはアリールであり、ここで、Xがヘテロアリールカルボニル、複素環アルキル、複素環カルボニル、またはアリールである場合、Xは置換されていないかまたはアルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、−CN、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアルキル、複素環、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、複素環カルボニル、複素環カルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、NRCRD、(NRCRD)アルキル、(NRCRD)カルボニル、(NRCRD)カルボニルアルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基Zで置換されていることができ;ここで、Zのアリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されており、ならびにZの複素環およびシクロアルキル部分は、独立して、置換されていないかまたはアルキル、オキソ、ホルミル、ハロゲン、およびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基で置換されている、請求項4に記載の化合物。
- R1、R2、R3およびR4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 3−フェニル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
3−(4−クロロ−フェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−フェニル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−tert−ブチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−フラン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−チオフェン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(4−メトキシフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(3−ニトロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(3−クロロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ビフェニル−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ビフェニル−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(3−アミノフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(2−クロロフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−[3−(2−アミノエチルアミノ)フェニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
N−{2−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニルアミノ]エチル}−アセトアミド;
N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]アセトアミド;
ベンジル4−({アセチル[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]アミノ}メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート;
2−[3−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)フェニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ピペリジン−3−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−メチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−エチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−イソブチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−[1−(3−ピペリジン−1−イルプロピオニル)ピペリジン−3−イル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−プロピルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−ベンジルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−シクロペンチルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−ピリジン−4−イルメチルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−イソプロピルピペリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
メチル4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)ベンゾエート;
2−(3−フルオロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−シクロプロピル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
N−[3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)フェニル]−3−ピペリジン−1−イルプロピオンアミド;
2−ピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(4−ピロリジン−1−イルメチルフェニル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−プロピルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−シクロプロピルメチルピペリジン−4−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−イソブチルピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ピロリジン−3−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
ベンジル3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート;
2−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−エチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−シクロプロピルメチルピロリジン−3−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ピペリジン−2−イル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−メチルピペリジン−2−イル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
(S)−2−アセチルアミノ−4−メチル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)ペンタンアミド;
(R)−2−メトキシ−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−2−フェニルアセトアミド;
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)イソニコチンアミド;
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−3−ピペリジン−1−イル−プロピオンアミド;
N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−3−ピロリジン−1−イル−プロピオンアミド;
2−モルホリン−4−イル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)アセトアミド;
3−モルホリン−4−イル−N−(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イルメチル)−プロピオンアミド;
2−フェネチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ベンジル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−ピペリジン−4−イルメチル−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(1−メチルピペリジン−4−イルメチル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
2−(3−ブロモベンジル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]ベンゾニトリル;
2−[3−(アミノメチル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
2−(3−ピリジン−3−イルベンジル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
2−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3’−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボアルデヒド;
2−[3−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
メチル3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]ベンゾエート;
3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
N,N−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−(ピペリジン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
N−シクロプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
N−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
N−エチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
N−ベンジル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
5−オキソ−N−(2−フェニルエチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−(アゼパン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3−(モルホリン−4−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
3−(ピペラジン−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
N−シクロヘキシル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−(1H−イミダゾール−1−イルカルボニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
5−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−{[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
5−オキソ−N−フェニル−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
4−{[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)カルボニル]アミノ}ブタン酸;
3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]安息香酸;
5−オキソ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド;
3−(ヒドロキシメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−(4H)−オン;
3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−2−イル)メチル]ベンズアミド;
3−(アミノメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
N−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]グリシン;
4−クロロ−N−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]ブタンアミド;
4−オキソ−4−{[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]アミノ}ブタン酸;
1−アセチル−N−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
2−オキソ−2−{[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]アミノ}エチルアセテート;
3−(ピロリジン−1−イルメチル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5(4H)−オン;
1−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル]ピロリジン−2,5−ジオン;および
N−((5−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−イル)メチル)アセトアミド;
からなる群から選択される化合物または医薬として許容されるこれらの塩。 - 炎症の治療が必要と認められている哺乳動物に治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を投与することを含む、哺乳動物において炎症を治療する方法。
- 敗血症の治療が必要と認められている哺乳動物に治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を投与することを含む、哺乳動物において敗血症を治療する方法。
- 敗血症性ショックの治療が必要と認められている哺乳動物に治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を投与することを含む、哺乳動物において敗血症性ショックを治療する方法。
- 癌の治療が必要と認められている哺乳動物に治療上許容される量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を投与することを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩を治療上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80523506P | 2006-06-20 | 2006-06-20 | |
US60/805,235 | 2006-06-20 | ||
PCT/US2007/071649 WO2007149907A2 (en) | 2006-06-20 | 2007-06-20 | Pyrazoloquinazolinones as parp inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009541346A true JP2009541346A (ja) | 2009-11-26 |
JP5284955B2 JP5284955B2 (ja) | 2013-09-11 |
Family
ID=38670990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009516698A Expired - Fee Related JP5284955B2 (ja) | 2006-06-20 | 2007-06-20 | Parp阻害剤としてのピラゾロキナゾリノン |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080015182A1 (ja) |
EP (1) | EP2069351B1 (ja) |
JP (1) | JP5284955B2 (ja) |
CN (1) | CN101506214A (ja) |
CA (1) | CA2655561C (ja) |
ES (1) | ES2559679T3 (ja) |
MX (1) | MX2008016339A (ja) |
WO (1) | WO2007149907A2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013035834A (ja) * | 2011-07-13 | 2013-02-21 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Parp阻害活性を有する新規化合物 |
JP2015517549A (ja) * | 2012-05-21 | 2015-06-22 | ドマン・テラプーティック | グループiiの代謝型グルタミン酸受容体のアロステリックモジュレーターとしての、置換ピラゾロキナゾリノンおよびピロロキナゾリノン |
JP2016529312A (ja) * | 2013-09-05 | 2016-09-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗増殖性化合物 |
JP2017510653A (ja) * | 2014-04-10 | 2017-04-13 | フーベイ バイオ−ファーマシューティカル インダストリアル テクノロジカル インスティテュート インコーポレイテッド | PARP阻害剤としての4H‐ピラゾロ[1,5‐α]ベンゾイミダゾール化合物のアナログ |
JP2018535934A (ja) * | 2015-09-30 | 2018-12-06 | フーベイ バイオ−ファーマシューティカル インダストリアル テクノロジカル インスティテュート インコーポレイテッド | 4H−ピラゾロ[1,5−α]ベンゾイミダゾール系化合物の塩型、結晶形、並びにその製造方法および中間体 |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0701273D0 (en) * | 2007-01-24 | 2007-02-28 | Angeletti P Ist Richerche Bio | New compounds |
SA109300394B1 (ar) * | 2008-06-19 | 2013-01-22 | ويث | ثيازوليل- وأوكسازوليل- أيزوكوينولينونات وطرق لاستخدامها |
CA2728466A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Wyeth Llc | Thienyl- and furanyl-isoquinolinones and methods for using them |
PL2611300T3 (pl) * | 2010-09-03 | 2016-10-31 | Podstawione skondensowane pochodne dihydropirymidynonów | |
CN110711188A (zh) | 2012-01-20 | 2020-01-21 | 德玛公司 | 经取代的己糖醇类用于治疗恶性肿瘤的用途 |
CN103013414B (zh) * | 2012-12-20 | 2014-01-08 | 东华大学 | α-氰基-β-乙氧基丙烯酸乙酯改性环氧树脂胶粘剂及其制备方法 |
US11491154B2 (en) | 2013-04-08 | 2022-11-08 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
CN103224498B (zh) * | 2013-05-07 | 2015-10-28 | 陈定奔 | 两种唑并喹唑啉酮稠杂环的新合成方法 |
KR20160104612A (ko) | 2013-07-26 | 2016-09-05 | 업데이트 파마 인코포레이트 | 비산트렌의 치료 효과 개선용 조성물 |
WO2015154064A2 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Del Mar Pharmaceuticals | Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer |
CN104974161B (zh) * | 2014-04-10 | 2019-11-01 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物 |
EP3000814A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-30 | Domain Therapeutics | Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors |
TW201702218A (zh) | 2014-12-12 | 2017-01-16 | 美國杰克森實驗室 | 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法 |
CN109121418A (zh) | 2015-03-02 | 2019-01-01 | 西奈健康*** | 同源重组因子 |
CN108727377A (zh) * | 2017-04-14 | 2018-11-02 | 四川大学 | 3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其制备方法和用途 |
WO2018192445A1 (zh) * | 2017-04-17 | 2018-10-25 | 广州丹康医药生物有限公司 | 作为parp抑制活性的多环化合物及其用途 |
WO2018213712A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Kapoor Tarun M | Pyrazoloquinazolinone antitumor agents |
EP3689877A4 (en) | 2017-11-03 | 2020-08-19 | South China Agricultural University | MERGED TRICYCLIC COMPOUND CONTAINING NITROGEN AND ITS USE AS AN AGROFORESTRY INSECTICIDE |
CN108976235B (zh) * | 2018-09-30 | 2019-09-17 | 遵义医科大学 | 一种喹唑啉酮类化合物及其用途 |
CN109265463B (zh) * | 2018-12-18 | 2019-03-08 | 上海肇钰医药科技有限公司 | 作为parp抑制剂的吡唑并喹唑啉酮衍生物及其用途 |
WO2022021785A1 (zh) * | 2020-07-30 | 2022-02-03 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种含有tsl-1502m的药物组合物及其应用 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4105766A (en) * | 1977-08-19 | 1978-08-08 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives |
JPH02166446A (ja) * | 1988-12-20 | 1990-06-27 | Konica Corp | 新規な写真用カプラー |
JPH02228604A (ja) * | 1989-02-28 | 1990-09-11 | Konica Corp | カラーモザイクフイルター |
JPH03114891A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-05-16 | Konica Corp | 感熱転写記録用の縮合環を有するピラゾロピリミジン―5―オン系色素 |
JPH0437741A (ja) * | 1990-06-03 | 1992-02-07 | Konica Corp | 新規な染料を含有するハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH06222527A (ja) * | 1993-01-26 | 1994-08-12 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
JP2000131811A (ja) * | 1998-08-20 | 2000-05-12 | Konica Corp | 画像記録プリント及びハロゲン化銀写真感光材料 |
JP2002537397A (ja) * | 1999-02-22 | 2002-11-05 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体 |
WO2004043959A1 (ja) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規parp阻害剤 |
WO2004105700A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Guildford Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4105966A (en) * | 1977-03-29 | 1978-08-08 | The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration | Remote lightning monitor system |
US4112098A (en) * | 1977-10-17 | 1978-09-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and related compounds |
US4105764A (en) * | 1977-08-19 | 1978-08-08 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-A]quinazoline-3-carboxamides |
JPH07100265B2 (ja) | 1989-04-27 | 1995-11-01 | 松下電器産業株式会社 | 部品装着装置 |
JP2505303B2 (ja) | 1990-06-01 | 1996-06-05 | 富士通株式会社 | デ―タ転送方法 |
JP3114891B2 (ja) | 1991-12-27 | 2000-12-04 | 株式会社ユニシアジェックス | 車両懸架装置 |
JP4037941B2 (ja) | 1997-10-15 | 2008-01-23 | Idec株式会社 | 制御装置 |
GB0017508D0 (en) * | 2000-07-17 | 2000-08-30 | Novartis Ag | Antimicrobials |
JP4037741B2 (ja) | 2002-11-21 | 2008-01-23 | アルプス電気株式会社 | 回転型電子部品 |
US20080146638A1 (en) * | 2006-01-17 | 2008-06-19 | Abbott Laboratories | Combination therapy with parp inhibitors |
US20090029966A1 (en) * | 2006-01-17 | 2009-01-29 | Abbott Laboratories | Combination therapy with parp inhibitors |
US20080293795A1 (en) * | 2006-01-17 | 2008-11-27 | Abbott Laboratories | Combination therapy with parp inhibitors |
US20080280867A1 (en) * | 2006-01-17 | 2008-11-13 | Abbott Laboratories | Combination therapy with parp inhibitors |
JP2008131811A (ja) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Sumitomo Electric Ind Ltd | モータ用分割コア |
-
2007
- 2007-06-20 WO PCT/US2007/071649 patent/WO2007149907A2/en active Application Filing
- 2007-06-20 US US11/765,776 patent/US20080015182A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-20 CA CA2655561A patent/CA2655561C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-20 MX MX2008016339A patent/MX2008016339A/es active IP Right Grant
- 2007-06-20 ES ES07784490.0T patent/ES2559679T3/es active Active
- 2007-06-20 EP EP07784490.0A patent/EP2069351B1/en active Active
- 2007-06-20 JP JP2009516698A patent/JP5284955B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-20 CN CNA200780031042XA patent/CN101506214A/zh active Pending
-
2009
- 2009-06-02 US US12/476,849 patent/US8183250B2/en active Active
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4105766A (en) * | 1977-08-19 | 1978-08-08 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives |
JPH02166446A (ja) * | 1988-12-20 | 1990-06-27 | Konica Corp | 新規な写真用カプラー |
JPH02228604A (ja) * | 1989-02-28 | 1990-09-11 | Konica Corp | カラーモザイクフイルター |
JPH03114891A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-05-16 | Konica Corp | 感熱転写記録用の縮合環を有するピラゾロピリミジン―5―オン系色素 |
JPH0437741A (ja) * | 1990-06-03 | 1992-02-07 | Konica Corp | 新規な染料を含有するハロゲン化銀写真感光材料 |
JPH06222527A (ja) * | 1993-01-26 | 1994-08-12 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
JP2000131811A (ja) * | 1998-08-20 | 2000-05-12 | Konica Corp | 画像記録プリント及びハロゲン化銀写真感光材料 |
JP2002537397A (ja) * | 1999-02-22 | 2002-11-05 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体 |
WO2004043959A1 (ja) * | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規parp阻害剤 |
WO2004105700A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Guildford Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting parp |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN5009009064; LIPUNOVA, G.N.: RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY V41 N7, 2005, P1071-1080 * |
JPN5009009065; VASQUEZ T E: MOLECULAR DIVERSITY V7, 2003, P161-164, ESCOM SCIENCE PUBLISHERS * |
JPN5009009068; PEET, NORTON P: JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY V26 N3, 198905, P713-716 * |
JPN5009009069; MICHAELIS, I.A.: ANN V373, 1910 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013035834A (ja) * | 2011-07-13 | 2013-02-21 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Parp阻害活性を有する新規化合物 |
JP2015517549A (ja) * | 2012-05-21 | 2015-06-22 | ドマン・テラプーティック | グループiiの代謝型グルタミン酸受容体のアロステリックモジュレーターとしての、置換ピラゾロキナゾリノンおよびピロロキナゾリノン |
JP2016529312A (ja) * | 2013-09-05 | 2016-09-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗増殖性化合物 |
JP2017510653A (ja) * | 2014-04-10 | 2017-04-13 | フーベイ バイオ−ファーマシューティカル インダストリアル テクノロジカル インスティテュート インコーポレイテッド | PARP阻害剤としての4H‐ピラゾロ[1,5‐α]ベンゾイミダゾール化合物のアナログ |
US9856262B2 (en) | 2014-04-10 | 2018-01-02 | Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc. | Analogues of 4H-pyrazolo[1,5-a] benzimidazole compound as PARP inhibitors |
JP2018535934A (ja) * | 2015-09-30 | 2018-12-06 | フーベイ バイオ−ファーマシューティカル インダストリアル テクノロジカル インスティテュート インコーポレイテッド | 4H−ピラゾロ[1,5−α]ベンゾイミダゾール系化合物の塩型、結晶形、並びにその製造方法および中間体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080015182A1 (en) | 2008-01-17 |
CA2655561C (en) | 2014-10-21 |
ES2559679T3 (es) | 2016-02-15 |
CN101506214A (zh) | 2009-08-12 |
EP2069351B1 (en) | 2015-10-28 |
WO2007149907A2 (en) | 2007-12-27 |
JP5284955B2 (ja) | 2013-09-11 |
CA2655561A1 (en) | 2007-12-27 |
EP2069351A2 (en) | 2009-06-17 |
US20090298858A1 (en) | 2009-12-03 |
MX2008016339A (es) | 2009-01-16 |
US8183250B2 (en) | 2012-05-22 |
WO2007149907A3 (en) | 2008-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5284955B2 (ja) | Parp阻害剤としてのピラゾロキナゾリノン | |
JP5227796B2 (ja) | 2位においてフェニルによって置換された1h−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミドは強力なparp阻害薬である | |
JP4960342B2 (ja) | 2位で4級炭素によって置換された1h−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミドは強力なparp阻害薬である | |
JP5242419B2 (ja) | ピラゾロキノロン類は強力なparp阻害薬である | |
JP5228237B2 (ja) | 置換1h−ベンゾイミダゾール−4−カルボキサミドは強力なparp阻害薬である | |
JP5162465B2 (ja) | 置換1h−ベンズイミダゾール−4−カルボキサミド類は強力なparp阻害薬である | |
JP4987478B2 (ja) | アミド誘導体 | |
WO2006110683A1 (en) | 2-substituted-1h-benzimidazole-4-carboxamides are parp inhibitors | |
EP3209665B1 (en) | Substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors | |
JP2012509263A (ja) | 四置換ピリダジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト | |
TW202204344A (zh) | 酪胺酸激酶2抑制劑、其製備方法及醫藥用途 | |
CN114269736B (zh) | 一种酰胺化合物、药物组合物及其应用 | |
KR20210069585A (ko) | 국소 부착 키나아제 저해제로서 신규한 아다만탄 유도체 | |
WO2011093365A1 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
MX2008004177A (en) | 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100603 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121002 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20121002 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20121031 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121225 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130104 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130205 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130424 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130521 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130530 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |