CN111886225A - Arf6抑制剂及相关方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了治疗患者的血管渗漏、血管炎症、血管新生、眼部病症和/或炎性病症的方法。该方法可以包括向患者施用ADP核糖基化因子6(ARF6)抑制剂。本公开还涉及包含ARF6抑制剂的新化学实体和药物组合物。该ARF6抑制剂可以是ARF6抑制剂的前药。

Description

ARF6抑制剂及相关方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月21日提交的美国临时申请62/548,188的权益，该临时申请据此全文以引用方式并入。
技术领域
本公开涉及治疗患者的血管渗漏、血管炎症、血管新生、眼部病症和/或炎性病症的方法。该方法可以包括向患者施用ADP核糖基化因子6(ARF6)抑制剂。本公开还涉及新的ARF6抑制剂(例如，新化学实体(NCE))和包含ARF6抑制剂的药物组合物。该ARF6抑制剂可以是ARF6抑制剂的前药。
背景技术
ARF6是Ras超级族的一种小GTP酶，它由于在胞吞运输和细胞表面肌动蛋白重塑中的强大作用而在调节细胞间粘附和细胞运动性方面起着重要作用(参见Donaldson JG.TheJournal of biological chemistry.2003；278:41573-6和Schweitzer JK等人Seminarsin cell&developmental biology.2011；22:39-47)。ARF6通过内在结合的GDP与GTP的交换而激活，根据生理学情况，该交换可由多种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化(参见Gillingham AK等人Annual review of cell and developmental biology.2007；23:579-611)。内皮细胞中ARF6的激活以血管内皮(VE)-钙粘着蛋白的内吞作用为特征(参见Zhu W等人Nature.2012；492:252-5和Davis CT等人Journal of immunology.2014；192:6045-52)，这种钙粘着蛋白是内皮间粘附连接的基本组分(参见Komarova Y等人Annual reviewof physiology.2010；72:463-93；Gavard J等人Nature cell biology.2006；8:1223-34；London NR等人Angiogenesis.2009；12:149-58；和Dejana E等人Journal of cellscience.2008；121:2115-22)。这会导致血管通透性过高(血管渗漏)，进而可能导致最终器官衰竭和死亡。已经证实，ARF6代表了在炎症中具有经证明的作用的以下若干种受体下游的信号传导途径的会聚点：IL-1R(参见Zhu W等人Nature.2012；492:252-5)、TLR4(参见Davis CT等人Journal of immunology.2014；192:6045-52)、IL-6R和VEGFR。本文提出，不论何种原因(慢性炎症、感染等)，ARF6抑制都可以是控制细胞因子诱导的血管通透性的有效方法。因此，ARF6的小分子抑制剂可用于预防和治疗以过度血管渗漏为特征的病症。
附图说明
本文的书面公开内容描述了非限制性和非详尽的示例性实施方案。对本文所述的附图中示出的此类示例性实施方案中的某些进行了参照。
图1示出ARF6被多种炎症介质(LPS)、细胞因子(IL-1β、Il-6)和生长因子(VEGF)激活。ARF6的活性GTP结合形式介导TLR4(LPS)和IL-1β途径下游的VE-钙粘着蛋白内化(1)，增强IL-6诱导的JAK/STAT信号传导(2)，并导致VEGFR内化和p-ERK信号传导(3)。当ARF6处于非活性GDP结合形式时，粘附连接和脉管***被稳定。
图2是示出MyrARF6 2-13肽提高内毒素血症期间的存活率的图。对小鼠同时施用致死剂量的LPS(25mg/kg，IP)和40mmol/kg的肽(IV)，并监测其存活率。
图3是示出在小鼠LPS诱导的急性肺损伤(ALI)模型中NAV-A对支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞计数的影响的图。通过腹膜内(IP)注射60mg/kg(T＝0)、30mg/kg(T＝3)和60mg/kg(T＝3)的NAV-A施用导致BALF中的细胞总数显著减少。****，p＜0.0001；***，p＜0.001；**，p＜0.01。单因素ANOVA，然后进行图基氏(Tukey’s)多重比较检验。
图4是示出用NAV-A IP治疗七天显著提高了鲍氏不动杆菌(AB)感染的中性粒细胞减少小鼠的存活率的图。NAV-A：50％存活率，与媒介物安慰剂相比p＜0.05。每个治疗组n＝22只小鼠
图5是一系列图像，示出被AB感染的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)提高了活性ARF6-GTP的水平。ARF6激活被国际申请PCT/US2015/032720的38号化合物所阻断。
图6示出NAV-B(赖氨酸前药)及其母体NAV-A以及NAV-B'(赖氨酸前药)及其母体NAV-A'的化学结构。
图7是两幅图，示出在向大鼠静脉内(IV)给予NAV-B后(左)和向小鼠IP给予NAV-B(右)后NAV-A的血浆浓度-时间曲线。施用NAV-B提供了优异的NAV-A暴露。在大鼠中IV给予后确定以下药代动力学(PK)参数：终末半衰期10.9小时；分布容积，383mL/kg；清除率，25mL/kg/hr。
图8示出NAV-A和其他ARF6抑制剂的前药的实例。
图9示出NAV-A'和其他ARF6抑制剂的前药的实例。
图10A是示出通过在T＝0时42.75mg/kg IP的NAV-B(相当于30mg/kg母体NAV-A)所引起的LPS诱导的BALF细胞计数减少的图。a，62％减少，p＜0.001；b，100％减少，p＜0.0001。
图10B是示出用NAV-B以42.75mg/kg IP，每天一次，治疗7天的AB感染小鼠的90％存活率的图。*，与安慰剂相比，p＜0.01。
图11是描绘在三个独立实验中用NAV-B治疗的感染疟疾的小鼠的组合存活率的图。在第0天感染小鼠，然后每天用盐水或NAV-B治疗一次，持续11天。用NAV-B治疗可显著提高存活率。
图12示出用NAV-AAR’治疗的LPS诱导的ALI小鼠中BALF中有核细胞数的减少和总蛋白浓度的降低。**，与LPS/sal相比，p＜0.01。***，与LPS/sal相比，p＜0.001。单因素ANOVA与图基氏检验进行多重比较。
图13示出用NAV-AAR'治疗的具有多重耐药性(MDR)铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)肺炎的小鼠的存活率提高。**，与媒介物相比，p＜0.01。
图14示出NAV-AAC'和NAV-AAR'的合成方案。
具体实施方式
总体上，本公开涉及式I和式II的化合物、其药学上可接受的盐、以及包含式I和式II的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。本领域技术人员将认识到，式I和式II的化合物是具有相同分子式和分子量的区域异构体。
Figure BDA0002458571110000041
在式I和式II的化合物中，标记为R1的基团可以独立地选自芳基基团(例如，任选取代的芳基)或环烷基基团中的至少一种。在一些实施方案中，芳基基团可以被一个或多个卤代基团取代。例如，芳基基团可以被一个或多个氯基取代。
在式I和式II的化合物中，标记为R2的基团可以独立地选自下列中的至少一种：通过间隔基(例如间隔基可以为C1-C4烷基基团)偶联的吗啉代基团、芳基基团、杂芳基基团、不饱和环烷基基团、饱和环烷基基团、不饱和杂环基团、饱和杂环基团、卤化烷基基团或环丙基基团。在各种实施方案中，卤化烷基基团可以是–CF3基团。
在式I和式II的化合物中，标记为R3的基团可以独立地选自芳基基团、杂芳基基团、酮基基团、烷基基团、环烷基基团、烷氧基基团、羟基基团、卤代基团(例如，氟基、氯基等)、硝基基团、氰基基团、炔烃基团、炔烃氨基基团(例如，末端氨基基团)和/或磷酸根基团。在一些实施方案中，芳基基团可以被取代。在某些实施方案中，炔烃基团可以通过间隔基偶联至芳基环。例如，间隔基可以是C1-C4烷基基团。
在式I和式II的化合物中，标记为R4的基团可以独立地选自经由间隔基通过氧原子连接的氢、烷基基团、环烷基基团、羧酸和/或酯。例如，间隔基可以是C1-C4烷基
在具有根据式I或式II的结构的化合物的某些实施方案中，R4连同其借以附接的氧可以独立地选自酯、含氧酯、氧杂酯、聚乙二醇化酯、羟基化酯、烷基酯、羧基烷基酯、羧基烯基酯、芳族酯、杂芳族酯、氨基酯、氨基酸酯、烷基氨基酯、碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸氨基酯、氨基甲酸烷基氨基酯、氨基甲酸二烷基氨基酯和/或葡糖醛酸酯。在具有根据式I或式II的结构的化合物的各种实施方案中，R4可以独立地选自磺酸酯、膦酸酯和/或通过一碳间隔基、二碳间隔基或三碳间隔基连接的磺酸酯或膦酸酯。
在各种实施方案中，R4可为通过酯键与化合物的其余部分连接的前部分(promoiety)。在一些实施方案中，R4可以是通过酯键与化合物的其余部分连接的氨基酸残基。此类实施方案可以被称为“氨基酸酯”。此类氨基酸酯可包括用作蛋白质的构件的任何所谓的“天然存在的氨基酸”的酯。
天然存在的氨基酸包括甘氨酸，以及下列酸的“L-形式”：丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸。“氨基酸酯”还可包括“非天然存在的氨基酸”的酯。“非天然存在的氨基酸”包括“天然存在的氨基酸”的备选的对映体，例如D-氨基酸。“非天然存在的氨基酸”还包括具有附接至其α-碳的侧链的氨基酸，该侧链不同于“天然存在的氨基酸”中的那些。
在一些实施方案中，R4可为包含2、3、4、5或6个氨基酸残基的多肽，该氨基酸残基通过多肽键连接在一起并通过酯键与化合物的其余部分连接。在某些实施方案中，R4可以是通过氨基甲酸酯键与化合物的其余部分连接的前部分。在各种实施方案中，R4可为通过碳酸酯键与化合物的其余部分连接的前部分。在一些实施方案中，R4可以是硫酸根残基或磷酸根残基。
所有手性构象及其组合都包括在式I和式II的化合物中。当针对R基团列举不同的取代基时，没有按照列举的顺序假定或预期的手性，但包括了所有的构型。用于本公开的实施方案的一些式I和式II的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其他立体异构体)、外消旋体和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物都意图在本公开的范围内。此外，用于本公开的实施方案中的一些化合物可作为顺式和反式几何异构体存在，并且所有此类异构体及其混合物都意图在本公开的范围内。此外，用于本公开的实施方案中的一些化合物可作为区域异构体存在，并且所有此类区域异构体及其混合物都意图在本公开的范围内。
式I的示例性化合物及其类似物可以包括表1所示的化合物。式I的化合物可以包括其药学上可接受的盐。
表1：式I的示例性化合物
Figure BDA0002458571110000061
Figure BDA0002458571110000071
Figure BDA0002458571110000081
Figure BDA0002458571110000091
Figure BDA0002458571110000101
Figure BDA0002458571110000111
Figure BDA0002458571110000121
Figure BDA0002458571110000131
Figure BDA0002458571110000141
Figure BDA0002458571110000151
Figure BDA0002458571110000161
Figure BDA0002458571110000171
ND：未确定
式II的示例性化合物及其类似物可包括表2所示的化合物。式II的化合物可以包括其药学上可接受的盐。
表2：式II的示例性化合物
Figure BDA0002458571110000172
Figure BDA0002458571110000181
Figure BDA0002458571110000191
Figure BDA0002458571110000201
Figure BDA0002458571110000211
Figure BDA0002458571110000221
Figure BDA0002458571110000231
Figure BDA0002458571110000241
Figure BDA0002458571110000251
Figure BDA0002458571110000261
Figure BDA0002458571110000271
ND：未确定
还可以想到所公开化合物的受保护的衍生物。公开了与本文化合物一起使用的多种合适的保护基。本领域技术人员可以结合例如Greene和Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis；第3版；John Wiley&Sons,NewYork,1999来选择其他常规保护基。
本公开的化合物可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。本公开的化合物可以使用本文所述的方法，以及本领域技术人员所理解的合成有机化学领域中已知的合成方法或其变型来合成。
本文包括的特定示例仅出于说明目的，并且不应被视为对本公开的限制。在以下实施例中使用的任何活性剂和试剂可以商购获得，或者可以由有机合成领域的技术人员根据标准文献的过程制备。根据本公开，本领域技术人员将认识到，无需过度实验，这些示例和所公开方法的其他实施例的变型将是可能的。
用于本公开的实施方案的一些式I和式II的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其他立体异构体)、外消旋体和/或对映体和/或非对映体和/或区域异构体的混合物存在。所有这些单一的立体异构体、外消旋体及其混合物都意图在本公开的范围内。通常，具有光学活性的化合物以基本上光学纯的形式使用。此外，用于本公开的实施方案的一些化合物可作为顺式和反式几何异构体存在。所有这些异构体及其混合物均意图在本公开的范围内。
另外，该式旨在覆盖所鉴定结构的溶剂化形式和非溶剂化形式。例如，式I和式II包括呈水合形式和非水合形式的所示结构的化合物。溶剂化物的其他实例包括与异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
除了式I和式II的化合物之外，本公开的一些实施方案还可以包含此类化合物的药学上可接受的前药、药学上活性的代谢物和药学上可接受的盐。
化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知的常规技术来鉴定(参见，例如，Bertolini，G等人，J.Med.Chem.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan,D.等人，J.Pharm.Sci.,86(7),756-767；Bagshawe K.,Drug Dev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor N.；Advance inDrug Res.,13,224-331(1984)；Bundgaard,H.,Design of Prodrugs(Elsevier Press1985)；以及Larsen,I.K.,Design and Application of Prodrugs,Drug Design andDevelopment(Krogsgaard-Larsen等人编，Harwood Academic Publishers,1991))。
应当理解，本文所使用的术语仅是出于描述特定实施方案的目的，并不旨在限制本公开的范围，本公开的范围仅由所附权利要求来限制。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常将理解的含义。如本文所使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”也意图包括复数形式，除非上下文另外明确指出。而且，如本文所使用的，“和/或”是指并且涵盖一个或多个相关联的所列项目的任何和所有可能的组合。此外，当涉及诸如化合物的量、剂量、时间、温度等的可测量值时，本文所用的术语“约”意指涵盖指定量的50％、30％、20％、10％、5％、1％、0.5％甚至0.1％的变型。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“烷基”是指包括直链和支链基团的饱和脂族烃。在一个实施方案中，烷基基团具有1至20个碳原子(无论何时在本文中出现，数值范围如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等最多20个碳原子(包括20个碳原子)组成。在某些实施方案中，它是具有1至10个碳原子的中等尺寸的烷基。在一些实施方案中，它是具有1至6个碳原子或1至4个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是独立地选自下列的一个或多个：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、氰酰基、异氰酰基、氰硫基、异硫氰酸酯基、硝基、甲硅烷基和氨基。
如本文所用，术语“卤基”是指氯代、氟代、溴代和碘代。
如本文所用，术语“羟基”是指-OH基团。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基和-O-环烷基基团两者，如本文所定义，“低级烷氧基”是指-O-低级烷基基团。
如本文所用，术语“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基两者。
如本文所用，术语“烷硫基”基团是指如本文所定义的S-烷基和-S-环烷基基团两者。
如本文所用，术语“芳硫基”基团是指如本文所定义的-S-芳基和-S-杂芳基基团两者。
如本文所用，术语“羰基”基团是指-C(＝O)R”基团，其中R”选自由本文所定义的氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环(通过环碳键合)组成的组。
如本文所用，术语“羧基”基团是指具有如上定义的R”的-C(＝O)OR”基团。
如本文所用，术语“羧基盐”是指-C(＝O)O-M+基团，其中M+选自锂、钠、镁、钙、钾、钡、铁、锌和季铵组成的组。
如本文所用，术语“乙酰基”基团是指-C(＝O)CH3基团。
如本文所用，术语“羧酸”是指其中R”为氢的羧基基团。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被1-6个卤代基团取代的烷基基团，并且可以是具有-CX3基团的卤代烷基，其中X是卤代基团。卤代基团可被独立地选择。
如本文所用，术语“氰基”是指-C≡N基团。
如本文所用，术语“磺酰基”是指-S(＝O)2R”基团，其中R”是氢、烷基或低级烷基。
如本文所用，术语“磺酰胺基”是指-S(＝O)2NR”2，其中每个R”独立地选自氢、烷基或低级烷基。
如本文所用，术语“O-氨基甲酰基”是指-OC(＝O)NR”2基团，其中每个R”独立地选自氢、烷基或低级烷基。
如本文所用，术语“N-氨基甲酰基”是指-NR”C(＝O)NR”2基团，其中每个R”独立地选自氢、烷基或低级烷基。
如本文所用，术语“氨基”是指–NR”2基团，其中每个R”独立地选自氢和烷基。
如本文所用，术语“C-酰氨基”是指-C(＝O)NR”2基团，其中每个R”独立地选自氢、烷基或低级烷基。“N-酰胺基”是指NR”C(＝O)R”-基团，其中每个R”独立地选自氢、烷基或低级烷基。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2基团。
如本文所用，术语“亚甲基”是指-CH2-基团。取代的亚甲基基团是其中碳原子可以被烷基或环烷基取代的亚甲基基团。
如本文所用，术语环烷基是指全碳单环或稠合的烷基环(即，共用相邻碳原子对的环)基团，其中环中的一个或多个不具有完全共轭的π电子体系。环烷基基团的实例非限制地为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是独立地选自下列的一个或多个：烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基和氨基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”是指饱和或部分饱和的3、4、5、6或7元单环或7、8、9或10元双环环系，其由碳原子和独立地选自由O、N和S组成的组的一个至四个杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮可以任选地被季铵化，包括任何双环基团，其中上面定义的杂环中的任一个稠合到苯环，并且其中如果所得化合物是稳定的，则杂环可以在碳或氮原子上被取代。非限制性的饱和或部分饱和的杂环基团包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、吗啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、特窗酰基(tetronoyl)和四氨酰基(tetramoyl)基团。“杂环”或“杂环的”环的实例还包括但不限于吗啉代、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代吗啉代、高哌嗪基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑烷基、二噁烷基和二氧戊环基。当杂环的π电子体系被完全共轭时，“杂环”可包括杂芳基。
如本文所用，术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠环多环(即，共用相邻碳原子对的环)基团。芳基基团的实例非限制地为苯基、萘基和蒽基。芳基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，一个或多个取代基可以是选自下列的一个或多个：卤基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、N-烷基、亚磺酰基、磺酰基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、三卤代甲磺酰胺基和氨基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的基团；在环阵列中共用6、10或14个π电子；并且含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子。非限制性杂芳基基团包括噻吩基(苯硫基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基(furyl/furanyl)、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噻噁基(phenoxanthinyl)、吡咯基，包括但不限于2H-吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(pyridyl/pyridinyl)，包括但不限于2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、吡唑并[1,5-a]嘧啶基，包括但不限于吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有氮原子时，该氮原子可以是N-氧化物，例如吡啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物的形式。当被取代时，一个或多个取代基可以是选自下列的一个或多个：烷基、环烷基、卤基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、磺酰胺基、羧基、亚磺酰基、磺酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基和氨基。
如本文所用，术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，例如适合作为人类患者的单位剂量的胶囊或片剂。每个单位包含预定量的式I化合物，发现或认为其产生了获得所需治疗效果的所需药代动力学特性。剂量单位由与至少一种药学上可接受的载体、盐、赋形剂或其组合结合的式I化合物构成。
如本文所用，术语“剂量”是指个体一次服用或被施用的活性成分的量。例如，式I化合物的800mg剂量在每日两次剂量方案的情况下是指个体每日两次服用800mg式I或式II化合物的情况，例如早晨800mg和晚上800mg。800mg式I或式II化合物的剂量可分成两个或多个剂量单位，例如两个400mg式I或式II化合物的剂量单位。
如本文所用，“药学上可接受的前药”是可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为指定化合物或该化合物的药学上可接受的盐的化合物。
如本文所用，“药物活性代谢物”旨在表示通过指定化合物或其盐在体内代谢产生的药物活性产物。可以使用本领域已知的常规技术来鉴定化合物的代谢物，并使用诸如本文所述的试验来确定其活性。
如本文所用，“药学上可接受的盐”旨在表示保留指定化合物的游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其他方面不是期望的盐。用于本公开的一些实施方案中的化合物可以包含足够酸性、足够碱性或这两种官能团，并因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一种反应，以形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过本公开的化合物与无机或有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，例如包括下列的盐：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
本文提供了药物组合物。根据本说明书的药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的根据本说明书的活性化合物。该药物组合物可以采取例如溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂或栓剂的形式。合适的药物载体的实例描述于例如E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中。本文公开的药物组合物可以制备为由本领域技术人员已知的任何合适途径施用，包括例如静脉内、皮下、肌内、真皮内、透皮、鞘内、脑内、腹膜内、鼻内、硬膜外、经肺、玻璃体内和口服途径。施用可以是立即的或快速的，例如通过注射，或在一段时间内进行，例如通过输注或施用控制或延迟释放的制剂。
在制备用于治疗中枢神经***组织的药物制剂的情况下，可以通过注射或输注到脑脊髓液(CSF)中进行施用。此外，在制备药物组合物以递送至中枢神经***中的细胞或组织的情况下，可以将药物组合物配制成包含能够促进活性化合物或活性化合物的衍生物穿透血脑屏障的一种或多种载体或组分。
当制备用于口服施用时，本文所述的药物组合物可以例如以胶囊剂、片剂、囊片、锭剂和水性混悬剂或溶液的形式制备。本文所述的用于口服施用的药物组合物可以使用适合于所需剂型配制的已知载体来配制，该已知载体包括已知填充剂、稀释剂、赋形剂、粘结剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、润滑剂、甜味剂、调味剂和着色剂。另外，本文所述的药物组合物可以使用利用脂质体、微粒、微胶囊中的包封或受体介导的内吞作用的配制方法来制备(参见，例如，Wu等人J.Biol.Chem.262:4429-32,1987)，以促进活性化合物的递送或摄取。
药学上可接受的载体的实例包括无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油。水性载体，包括水，是制备用于静脉内施用的药物组合物的典型载体。作为另外的实例，盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，尤其是注射溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水和乙醇。如果需要，该组合物还可包含润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
可使用本文所述的任何活性化合物，包括其任何药学上可接受的盐、酯、异构体或溶剂合物来配制本文所述的药物组合物。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含本文所述的活性化合物，并且在另选的实施方案中，该药物组合物包含两种或更多种根据本说明书的活性化合物。药物组合物中包含的一种或多种活性化合物的量将根据例如一种或多种活性化合物的性质和活性、剂型的性质和组成以及待施用给受试者的所需剂量而变化。
在某些情况下，可能需要将本文所述的组合物局部施用于需要治疗的区域。局部施用可通过以下方式实现，例如但不限于外科手术期间的局部输注、局部施加(例如，与外科手术后的伤口敷料结合)、通过注射、借助于导管、借助于栓剂或借助于植入物，该植入物是多孔、无孔或者凝胶状材料，包括膜，如硅橡胶膜或纤维。在一个实施方案中，施用可通过在细菌感染部位直接注射来实现。
在另一个实施方案中，试剂可在囊泡，特别是脂质体中递送。在又一个实施方案中，试剂可在控释***中递送。在一个此类实施方案中，可使用泵。在另一个此类实施方案中，可使用聚合物材料。在又一个此类实施方案中，可将控释***置于治疗靶标附近，从而仅利用全身剂量的一部分。
除了本文所述的一种或多种活性化合物和药物载体之外，根据本说明书的药物组合物可以包含一种或多种其他的治疗剂或预防剂。
然而，应当理解，对于任何特定的受试者或疾病状态的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、一种或多种活性化合物的性质、***速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。此外，确定待施用给受试者的药物组合物的量将取决于(除其他因素外)药物组合物中包含的活性化合物的量和比活性以及附加的治疗剂或预防剂或治疗方案的使用或并入。治疗有效剂量的确定可以基于动物模型研究，并且通常通过确定显著减少模型受试者中疾病出现或减轻严重程度的有效剂量和施用方案来指导。
治疗有效量的本文所述活性化合物的非限制性范围是每天约0.001mg/kg至约100mg/kg体重。例如，可以制备和施用根据本说明书的药物组合物，使得向受试者施用的根据本说明书的活性化合物的量选自每天约0.001mg/kg体重至约50mg/kg体重、约0.01mg/kg体重至约20mg/kg体重和约0.1mg/kg体重至约10mg/kg体重，以及约0.1mg/kg体重至约5mg/kg体重。
本公开的一个方面涉及第一类化学系列的直接小分子ADP核糖基化因子6(ARF6)抑制剂，其在特征在于过度血管渗漏的多种病症中显示出稳健的功效，包括脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤(ALI)、鲍氏不动杆菌(AB)肺炎、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症、铜绿假单胞菌(PA)肺炎、全身性白色念珠菌感染、严重脑型疟疾、多发性硬化症、类风湿性关节炎和血管眼病的小鼠模型。这些ARF6抑制剂是使用高通量生物化学、荧光核苷酸交换测定从商业上可获得的化合物文库中筛选100,000种化合物而发现的。也已经进行了药物化学优化的努力。在一些实施方案中，发现的小分子ARF6抑制剂的临床潜力可能由于不良的溶解性而受到限制。因此，ARF6抑制剂的水溶性前药的合成和开发可为有利的。合成了一种这样的化合物，NAV-B(ARF6抑制剂NAV-A的赖氨酸前药)，并且其在LPS诱导的ALI、AB诱导的肺炎、盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导的败血病和严重脑型疟疾的小鼠模型中的功效得到证实。
通过减弱宿主对多重耐药性(MDR)细菌感染的反应，可以改善患者的结局。面对多种炎症介质的潜在挑战，抑制ARF6可以增强血管稳定性，同时保持由NF-κB介导的免疫反应的完整性。因为ARF6可以充当多个炎症信号传导途径的中心会聚点，所以可使用被设计来抑制ARF6的单一化合物来靶向多种诱导损伤的途径。本文公开的ARF6抑制剂在以过度的血管渗漏为特征的多种疾病状态(例如，急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、年龄相关性黄斑变性等)中显示出有希望的活性。然而，在一些实施方案中，ARF6抑制剂的水溶性差。ARF6抑制剂的水溶性前药的设计和合成可以提供具有静脉内和口服给予方案潜力的新治疗剂。
在某些其他实施方案中，NAV-A可以根据以下方案合成：
Figure BDA0002458571110000361
本公开的一个方面涉及用于治疗患有与血管渗漏、血管炎症和/或血管新生有关的病症或处于发展出该病症的风险中的患者的方法。在某些实施方案中，该方法可以包括向患者施用有效量的药物组合物。该药物组合物可以包含ARF6抑制剂或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐。该组合物可以还包含药学上可接受的载体。
在各种实施方案中，可以将药物组合物施用于患者以减轻与血管渗漏、血管炎症和/或血管新生有关的病症的病理学效应或症状。在各种其他实施方案中，可以将药物组合物施用于患者以降低发展出与血管渗漏、血管炎症和/或血管新生有关的病症的风险。
在一些实施方案中，与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的病症可以选自ALI、流感诱导的急性呼吸窘迫、MDR肺炎、败血病、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、脑型疟疾、多发性硬化症或癌症中的至少一种。在某些实施方案中，与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的病症可以是选自埃博拉病毒感染、马尔堡病毒感染、汉坦病毒感染或登革病毒感染中的至少一种的出血热病毒感染。
在各种实施方案中，该方法可以还包括鉴定患有与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的病症的患者，其中该患者具有增强的ARF6活性。
本公开的另一方面涉及用于治疗患有眼部病症或处于发展出该眼部病症的风险中的患者的方法。在一些实施方案中，该方法可以包括向患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含ARF6抑制剂或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐。该药物组合物可以还包含药学上可接受的载体。
本公开的另一方面涉及用于治疗患有疟疾的患者的方法。在一些实施方案中，该方法可以包括向患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含ARF6抑制剂或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐。该药物组合物可以还包含药学上可接受的载体。在各种实施方案中，疟疾可以是脑型疟疾、严重疟疾或另一种合适形式的疟疾。
在某些实施方案中，可以将药物组合物施用于患者以减轻眼部病症的病理学效应或症状。在某些其他实施方案中，可以将药物组合物施用于患者以降低发展出眼部病症的风险。
在各种实施方案中，眼部病症可选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病或黄斑水肿中的至少一种。
本公开的另一方面涉及用于治疗患有炎性病症或具有发展出炎性病症的风险中的患者的方法。在一些实施方案中，该方法可以包括向患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含ARF6抑制剂或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐。该药物组合物还可包含药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，该药物组合物的施用可以减轻炎性病症的病理学效应或症状。在某些其他实施方案中，该药物组合物的施用可以降低发展出炎性病症的风险。
在各种实施方案中，炎性病症可以选自ALI、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、败血病、类风湿性关节炎或多发性硬化症中的至少一种。
本公开的另一方面涉及用于治疗患有可通过抑制ARF6的活性而治疗的病症或处于发展出该病症的风险中的患者的方法。在一些实施方案中，该方法可以包括向患者施用有效量的药物组合物，该药物组合物包含ARF6抑制剂或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐。该药物组合物还可包含药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，该药物组合物的施用可以减轻可通过抑制ARF6的活性而治疗的病症的病理学效应或症状。在某些其他实施方案中，该药物组合物的施用可以降低发展出可通过抑制ARF6的活性而治疗的病症的风险。
在本文公开的方法的各种实施方案中，患者可以是哺乳动物，例如人。在一些实施方案中，ARF6抑制剂可以是ARF6抑制剂的前药。例如，该化合物可以包括表1或表2中，或图8或图9中鉴定的化合物中的至少一种。
本公开的另一方面涉及用于本文公开的任何方法的包含式I或式II的化合物的药物组合物。
本公开的另一方面涉及包含一种或多种化合物的药物组合物，该一种或多种化合物包括表1或表2中鉴定的化合物中的至少一种或其药学上可接受的盐。该药物组合物还可包含药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，该化合物可以以有效治疗患有与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的病症或处于发展出该病症的风险中的患者的量存在。在某些实施方案中，该化合物可以以有效治疗患有眼部病症或处于发展出该眼部病症的风险中的患者的量存在。在各种实施方案中，该化合物可以以有效治疗患有炎性病症或处于发展出该炎性病症的风险中的患者的量存在。在一些实施方案中，该化合物可以以有效治疗患有可通过抑制ARF6的活性而治疗的病症或处于发展出该病症的风险中的患者的量存在。在某些实施方案中，该化合物可以以有效治疗患有疟疾(例如，脑型疟疾，严重疟疾等)的患者的量存在。
本公开的另一方面涉及具有表1和表2中的化学结构或在表1和表2中鉴定的化合物。在一些实施方案中，该化合物的化学结构可以是NAV-B-NAV-AAR中的至少一种或NAV-B'-NAV-AAR'中的至少一种。在某些实施方案中，该化合物的化学结构可以是NAV-B或NAV-AAR'。
本公开的另一个方面涉及本文例如表1和表2中鉴定的化合物的前药。在一些实施方案中，前药可以是NAV-U的赖氨酸酯前药。在某些实施方案中，前药可以是NAV-A、NAV-A'、NAV-C、NAV-C'、NAV-R、NAV-R'、NAV-U、NAV-U'、NAV-AD、NAV-AD'、NAV-AAC或NAV-AAC'的磷酸酯。在某些情况下，磷酸酯药物本身可以是活性ARF6抑制剂，在其他情况下，磷酸酯可以是需要水解成其活性母体的前药。本文(例如表1和表2中)鉴定的化合物的其他合适的前药也在本公开的范围内。
实施例
为了进一步说明这些实施方案，提供了以下实施例。这些实施例并不旨在限制要求保护的发明的范围，该范围应仅基于所附权利要求来确定。
实施例1-靶标验证
已经证实，由跨膜细胞表面受体Robo4及其激动剂Slit糖蛋白家族控制的信号传导途径通过抑制ARF6而使脉管***在细胞因子风暴期间稳定(参见Jones CA等人Naturemedicine.2008；14:448-53；Jones CA等人Nature cell biology.2009；11:1325-31；和London NR等人Science translational medicine.2010；2:23ra19)。ARF6是Ras超级族的一种小GTP酶，它由于在胞吞运输和细胞表面肌动蛋白重塑中的作用而在调节细胞间粘附和细胞运动性方面起作用(参见Donaldson JG.The Journal of biologicalchemistry.2003；278:41573-6和Schweitzer JK等人Seminars in cell&developmentalbiology.2011；22:39-47)。ARF6通过内在结合的GDP与GTP的交换而激活，根据生理学情况，GTP可由多种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化(参见Gillingham AK和MunroS.Annualreview of cell and developmental biology.2007；23:579-611)。已经表明，ARF6通过促进VE-钙粘着蛋白的内吞作用介导细胞因子诱导的血管通透性过高(参见Davis CT等人Journal of immunology.2014；192:6045-52和Zhu W等人Nature.2012；492:252-5)，在控制血管完整性中起作用的内皮间粘附连接的组分(参见Komarova Y和Malik AB.Annualreview of physiology.2010；72:463-93；Gavard J和Gutkind JS.Nature cellbiology.2006；8:1223-34；London NR等人Angiogenesis.2009；12:149-58；和Dejana E等人Journal of cell science.2008；121:2115-22)。
已经证实，ARF6代表了在炎症中有经证明的作用的下列至少四种受体下游的信号传导途径的会聚点：IL-1R、IL-6R、TLR4和VEGFR(参见Davis CT等人Journal ofimmunology.2014；192:6045-52和Zhu W等人Nature.2012；492:252-5)(参见图1)。已显示将血管内皮细胞培养物暴露于相应的激动剂IL-1β、IL-6、LPS或VEGF可诱导：i)ARF6激活；ii)VE-钙粘着蛋白的内吞作用；iii)细胞单层的细胞旁通透性增加。在所有情况下，ARF6特异性siRNA均显著抑制VE-钙粘着蛋白内化和细胞通透性过高两者。这些血管稳定作用并未伴随着NF-κB途径的抑制，这表明ARF6的抑制可以是抗炎的，而不会产生明显的免疫抑制作用(参见Davis CT等人Journal of immunology.2014；192:6045-52和Zhu W等人Nature.2012；492:252-5)。
抑制ARF6可能是控制细胞因子诱导的血管通透性的有效方法。使用ARF6肽抑制剂进行的实验以及使用条件性内皮敲除ARF6的小鼠进行的实验均支持了靶标验证。被认为可抑制ARF核苷酸交换的由ARF6的氨基酸2-13组成的豆蔻酰化肽(MyrARF6 2-13)(参见Randazzo PA等人The Journal of biological chemistry.1995；270:14809-15和Choi W等人Blood.2006；107:3145-52)，减少了HMVEC-D细胞中的ARF6激活，降低了穿过内皮单层的渗透性，增加了细胞连接处的VE-钙粘着蛋白，并且防止了Evans蓝染料从血液渗漏到肺和肾中(参见Davis CT等人Journal of immunology.2014；192:6045-52)。此外，MyrARF62-13在LPS诱导的内毒素性休克的小鼠模型中提高了存活率(参见图2)(参见Davis CT等人Journal of immunology.2014；192:6045-52)。为了进一步验证ARF6是否为靶标，已证实靶向到内皮的ARF6被条件性敲除的小鼠对施用到肺中的LPS的作用具有抗性：与野生型小鼠相比，在这些条件性敲除小鼠中，经LPS治疗的小鼠的支气管肺泡灌洗液(BALF)中的蛋白质浓度降低(参见Davis CT等人Journal of immunology.2014；192:6045-52)。
实施例2-ARF6的小分子抑制剂的功效
为了支持靶标验证和证实用小分子抑制剂抑制ARF6功能的可行性，在多个血管渗漏动物模型中测试了若干种这样的抑制剂的体内功效。首先，证实了ARF6抑制剂(国际申请PCT/US2015/032720的38号化合物)在三种不同的视网膜眼病小鼠模型(VEGF诱导的视网膜通透性、激光诱导的脉络膜新生血管和氧诱导的视网膜病)中的体内功效。其次，国际申请PCT/US2015/032720的38号化合物在胶原诱导的关节炎(CIA)的鼠模型中的功效得到证实。在这项CIA研究中，通过腹膜内(IP)注射以30mg/kg的剂量每天一次给予小鼠，持续14天。观察到关节炎分数显著降低，没有明显的毒性迹象。
已经证明，在LPS诱导的ALI的小鼠模型中，若干种ARF6抑制剂降低了血管通透性(参见图3和表3)。将LPS滴入麻醉小鼠的气管中。LRF滴注后立即(T＝0)或LPS后三小时(T＝3)通过IP注射以30或60mg/kg的剂量给予ARF6抑制剂。功效终点是BALF中的总细胞计数和总蛋白。所有研究均使用媒介物阴性对照和***(T＝0和6时5mg/kg IP)作为阳性对照。通过单因素ANOVA，然后进行图基氏多重比较检验(GRAPHPAD
Figure BDA0002458571110000411
软件，版本6.05)来分析数据。NAV-A的作用在图3中示出；分别以60mg/kg(T＝0)、30mg/kg(T＝3)和60mg/kg(T＝3)施用NAV-A导致BALF中的细胞总数显著减少。另外的实验证实，这些细胞中有95％以上是嗜中性粒细胞。还观察到BALF总蛋白减少。
表3：ARF6抑制剂对BALF细胞计数和BALF蛋白的作用
Figure BDA0002458571110000412
Figure BDA0002458571110000413
汇总了几个相同实验中的各个小鼠数据点，然后通过单因素ANOVA和图基氏检验进行分析。数据表示为LPS诱导的BALF细胞计数和BALF蛋白增加的平均值±SEM百分比减少。针对每种情况至少进行了三个独立的实验，并且每个实验中每个剂量组的样本量均≥3只小鼠。*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，与LPS治疗相比，p＜0.001；****，国际申请号PCT/US2015/032720的化合物编号。
研究证实，在MDR革兰氏阴性细菌(GNB)感染的小鼠模型中，ARF6的小分子抑制剂具有显著活性。简而言之，在第-2天和第+3天，用200mg/kg环磷酰胺和250mg/kg醋酸可的松(在0.05％Tween 80中)使CD-1雄性小鼠发生中性粒细胞减少。在第0天，用鲍氏不动杆菌(AB)HUMC1(有毒菌株；参见Luo G等人J Antimicrob Chemother.2012；67:1439-45和Luo G等人PloS one.2012；7:e29446)经由吸入来感染中性白细胞减少小鼠。感染后三小时开始用“NAV-”化合物治疗。如图4所示，与用媒介物治疗相比，每天一次以30mg/kg IP注射NAV-A导致存活率显著提高(50％存活率，与媒介物安慰剂相比p＜0.05)。小鼠看起来健康，体重增加正常。
还已经证实，用AB感染人脐静脉内皮细胞(HUVEC)可以导致ARF6的激活，如在下拉测定中通过ARF6-GTP的量所测量。另外，通过用20μM国际申请PCT/US2015/032720的38号化合物(另一种小分子ARF6抑制剂)处理HUVEC来抑制ARF6的这种激活(参见图5)。
实施例3-NAV-B，NAV-A的水溶性前药
本文公开的一些ARF6小分子抑制剂具有有限的水溶性，这可能需要使用复杂的溶剂、共溶剂和/或赋形剂进行配制。上述大多数研究中使用的配方是二甲基乙酰胺(DMA)/PEG300(10:90v/v)。因此，开始努力合成有效的ARF6抑制剂的水溶性前药。前药可以是药理活性剂(母体药物)的化学改性的形式，该化学改性的形式被设计成在体内化学或酶促降解时释放母体药物(参见Rautio J等人Nature reviews Drug discovery.2008；7:255-70；Huttunen KM等人Pharmacol Rev.2011；63:750-71；和Zawilska JB等人Pharmacologicalreports:PR.2013；65:1-14)。从2000年到2008年，所批准的所有小分子药物中约20％是前药。已证明使用前药可以克服较差的水溶性(参见Stella VJ和Nti-Addae KW.Advanceddrug delivery reviews.2007；59:677-94)。
NAV-A的赖氨酸前药NAV-B的结构示于图6中。作为二盐酸盐的NAV-B能够以大于50mg/mL的浓度溶于酸性水性介质中。下文所述的体内研究中使用的媒介物是5％的右旋糖水溶液(D5W)与0.1％的Tween 80水溶液(pH～4.5)，或0.9％的氯化钠(生理盐水)。
在分别向大鼠和小鼠静脉内(IV)和腹膜内(IP)施用前药NAV-B后，确定NAV-A的PK特性。图7(左图)示出以1.4mg/kg的剂量(相当于1mg/kg的NAV-A)侧尾静脉IV注射NAV-B后，NAV-A的血浆浓度-时间曲线。在该实验中，使用建立的LC/MS方法仅跟踪NAV-A的外观和PK特性。施用NAV-B提供了优异的NAV-A暴露，类似于先前在给予NAV-A本身后观察到的情况。值得注意的是，接受NAV-B IV的大鼠血浆中NAV-A的出现非常迅速；观察到的最高血浆浓度是在给药后五分钟，即测量的第一时间点。图7的右图示出IP施用43mg/kg NAV-B(相当于30mg/kg NAV-A)后的NAV-A的血浆浓度-时间曲线。尽管该实验的时间过程相对较短，但在给药后的六小时内可以观察到较高且持续的NAV-A血浆水平。在30分钟内观察到接近峰值的NAV-A血浆水平。
在鼠LPS诱导的ALI模型中评估了NAV-B的体内功效。在T＝0时以43mg/kg IP的NAV-B施用导致BALF细胞计数减少70％，类似于在T＝0时30mg/kg NAV-A产生的计数(参见表2)。LPS诱导的ALI模型的功效确认了NAV-B在体内向活性母体药物NAV-A的转化。
实施例4-NAV-AAR'，水溶性ARF6抑制剂
NAV-AAR'的结构如表2所示。NAV-AAR'是一种ARF6抑制剂，其IC50值为约1-2μM。NAV-AAR'还是碱性磷酸酶的底物，因此被代谢为活性代谢物NAV-AAC'。NAV-AAR'在浓度高达50mg/mL的水溶液中高度可溶，并且在室温避光条件下能够在溶液中稳定长达4个月。
NAV-AAR'在LPS诱导的ALI的小鼠模型中的作用在图12中示出。通过静脉内注射施用38mg/kg或64mg/kg的NAV-AAR'导致BALF中的总细胞数和蛋白质浓度显著降低。NAV-AAR'在肺炎的多重耐药性铜绿假单胞菌(PA)小鼠模型中也有活性。图13示出NAV-AAR’在38mg/kg和64mg/kg的剂量水平下提高小鼠存活率的作用。每天一次皮下注射施用NAV-AAR'，持续6天。在该模型中，抗生素美罗培南(meropenem)对MDR PA无效。
实施例5-NAV-A和其他ARF6抑制剂的水溶性前药的合成和表征
可以合成NAV-A、NAV-A'和其他ARF6抑制剂的前药，包括磷酸酯前药、若干种氨基酸和二肽前药以及具有其他功能的前药。图8和图9中示出了待合成的潜在前药及其药学上可接受的盐的几个实例。可评估这些前药的以下特征：如本文公开的在生化测定中测量的固有ARF6抑制活性；在诸如注射用无菌水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水和D5W的媒介物中的水溶性；取决于pH的水溶性和溶液中的稳定性；以及在小鼠、大鼠、狗、猴和人血清中转化为母体NAV-A(图8)或NAV-A'(图9)的速率和程度。
实施例6-在小鼠LPS诱导的ALI模型中的啮齿动物PK和体内功效的确认
可在啮齿动物PK研究中评估实施例5中合成的NAV-A和其他ARF6抑制剂的前药。大鼠的IV PK可提供诸如半衰期、清除率和分布容积的参数。大鼠对于IV PK研究可能是优选的，因为可以在24-48小时内从***导管的大鼠中多次抽血，从而使所需的动物数目最小化。也可以在小鼠中用IP给药来测试这一亚组的前药。IP PK可以提供额外的参数(最大血液水平、达到最大血液水平的时间、以及总暴露)，这些参数可以用于确定LPS诱导的ALI研究的合适剂量水平。前药(如果可能)和母体的血浆水平可以使用LC/MS来确定。已经针对若干种小分子ARF6抑制剂(包括NAV-A)开发了灵敏的生物分析方法。可以使用PHOENIX
Figure BDA0002458571110000441
软件来分析PK数据。然后可以使用前药进行小鼠LPS诱导的ALI研究。该模型的功效可以确认活性母体药物的全身暴露，并因此补充了PK数据。
可以麻醉Sprague-Dawley大鼠(300-350g)，并且可以放置静脉和动脉导管以分别用于药物输注和血液收集。前药可以通过缓慢(60秒)IV推入六只大鼠(三只雄性/三只雌性)以相当于1mg/kg其各自母体的剂量施用。可在48小时的时间段内的11个时间点收集血液以确定药物水平：5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时和48小时。
对于IP PK研究，前药可以通过IP注射以相当于10、30和60mg/kg其各自母体的剂量施用于C57BL/6小鼠。可以在以下时间点收集血液用于分析：15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时和48小时。每个时间点的样本量可以是六只小鼠(三只雄性/三只雌性)。可以从单个小鼠收集两个血液样本(其中之一是在最终处死时)，因为这将所需动物的数量减少一半。
对于ALI研究，可以将LPS施用到麻醉的C57BL/6小鼠的气管中。此后立即地(T＝0)，可以IP注射前药。可测试三种剂量的每种前药(例如，相当于10、30和60mg/kg母体的剂量)。注射LPS后24小时，可以从麻醉的动物中收集BALF并分析总细胞计数和总蛋白。可以将四只雄性和四只雌性(总共n＝8)随机分至盲治疗组和对照组。以80％效能运行以检测在0.0083的显著性(由于六个治疗组，0.5÷6)下1.5的治疗效应量的检验力分析可以83％的实际效能计算为八的样本量(
Figure BDA0002458571110000451
软件，版本3.1.9.2)。
在LPS诱导的ALI实验中，观察到NAV-B(42.75mg/kg IP，相当于30mg/kg母体NAV-A)在降低BALF中细胞浓度(参见图10A)和蛋白浓度方面的显著作用，与用母体NAV-A观察到的作用相似。
实施例7-小鼠鲍氏不动杆菌(AB)肺炎
前药可从实施例6前进到实施例7的研究。已经证明，小鼠中AB的毒力和致死性可以直接归因于LPS的脱落和TLR4途径的激活(参见Lin L等人mBio.2012；3.)。另外，已经证实ARF6抑制剂NAV-A在AB肺炎的鼠模型中显示出存活率的显著提高(参见图5)。
相对于感染，在第-2天和第+3天，通过向小鼠注射环磷酰胺(200mg/kg IP)和醋酸可的松(250mg/kg，皮下)，可以使小鼠中性粒细胞减少。为了诱发AB型肺炎，可通过如前所述(参见Luo G等人JAntimicrob Chemother.2012；67:1439-45)通过喷雾器将AB雾化到吸入室中一小时，从而对中性白细胞减少小鼠进行感染。剂量和治疗频率可由实施例6中进行的PK和ALI研究决定。安慰剂小鼠可以接受媒介物。用粘菌素(2.5mg/kg，每天两次，通过IP注射)感染和治疗的另一组小鼠可作为阳性对照，因为该抗生素已显示对AB HUMC1具有保护作用(参见Luo G等人J Antimicrob Chemother.2012；67:1439-45)。治疗可以在感染后三小时开始，并持续到第+7天，并且小鼠的存活率(主要终点)可以在感染后跟踪28天。每组可以包含10只小鼠，并且每次实验可以重复一次(每个治疗组总共20只小鼠)，以通过时序检验来检测存活率的三天差异(α＝0.05)。
作为次要终点，可以确定这些抑制剂在肾、肺和脾中对组织细菌负荷和组织病理学的作用(参见Luo G等人J Antimicrob Chemother.2012；67:1439-45)。保护剂量的抑制剂可按如上所述并且以选定的时间间隔(由存活研究确定)施用，可以处死小鼠并收集靶组织以用于定量培养和组织病理学检查。此外，在感染期间保护剂量的抑制剂对炎性细胞因子分布的作用可在血液(通过用开他敏和安耐宁的混合物镇静后的心脏穿刺)和在整个器官中确定，因为该技术测量存在于感染部位的所有细胞类型的细胞因子应答。因此，这种技术可以允许全面评估宿主细胞因子对生物体和ARF6抑制剂治疗的应答，而不是集中于单个细胞类型。血清或靶器官中的细胞因子水平(包括IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12、TNF-α和KC)可使用MSD多点测定(MESO SCALETM)按照制造商的说明书来确定(请参见Lin L等人mBio.2012；3)。此外，可以确定靶器官中的绿过氧物酶(MPO)。最后，血清LPS可使用鲎变形细胞溶解物、显色内毒素定量试剂盒(CHARLES RIVERTM)来测量(参见Luo G等人PloSone.2012；7：e29446)。所有这些研究可以在用于CFU研究的相同小鼠上进行，以减少所用动物的数量并加强结果，以便更好地使小鼠与小鼠数据相关。如上所述，10只小鼠/组(来自两次实验)可用于实现80％效能以检测CFU的一个对数差异或两倍于其他参数的变化(α＝0.05)(参见Spellberg B等人Infection and immunity.2003；71:5756-64)。
在另一个实验中，NAV-B(42.75mg/kg IP，每天一次，持续七天)在患有鲍氏不动杆菌(AB)肺炎的小鼠中导致高度显著的90％的存活率(参见图10B)。NAV-B的这种剂量相当于以30mg/kg给予NAV-A。用NAV-B观察到的90％存活率优于之前用NAV-A本身观察到的50％存活率。不受任何一种特定理论的束缚，用NAV-B观察到的更大的功效可能是由于使用生理盐水作为药物媒介物而不是使NAV-A增溶所需的DMA/PEG300。在本研究中没有测量到特定于肺损伤的结局测量结果，例如肺损伤、炎症、肺泡毛细血管屏障改变或生理功能障碍的组织学证据；唯一测量的结局是存活率。
实施例8-脑型疟疾模型中的分析
NAV-B降低了感染后14天的死亡率，而在脑型疟(CM)小鼠模型中，媒介物处理的小鼠存活超过第8天(参见图11)。在第0天，用柏氏疟原虫(Plasmodium berghei)ANKA感染小鼠。在第3天开始治疗。各组由媒介物对照(每日IP给药，持续11天)和NAV-B治疗的小鼠(IP给药，每日42.75mg/kg，持续11天)组成。在第14天处死存活的小鼠。
实施例9-示例化合物的化学合成和纯化
除非另外指明，所有反应都在火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器具中在干燥氮气或干燥氩气的正压下进行，并且磁力搅拌。除非另外指明，所有溶剂和化学品均购自标准商业供应商并按原样使用。本文未提及或描述的任何必要的制剂对于本领域普通技术人员而言是容易的并且已知的。收率未被优化。使用购自MDL INFORMATION SYSTEMSTM(
Figure BDA0002458571110000472
TECHNOLOGIES,Inc.(Santa Clara,Calif.)的分公司)的
Figure BDA0002458571110000473
DRAWTM3.1化学制图程序生成化学名称。
使用购自EMD MILLIPORETM的0.25mm硅胶60F254板，通过薄层色谱法(TLC)监测反应。用TELEDYNE ISCOTM
Figure BDA0002458571110000476
TLC保留因子(Rf)进行纯化。1H核磁共振波谱(NMR)光谱在VARIAN MERCURYTM400MHz仪器上记录。质子化学位移以相对于TMS的百万分率(ppm)表示，并使用残余的未氖代的溶剂作为内部参照进行校准。在与AGILENTTM1290INFINITY高效液相色谱(HPLC)***配对的AGILENTTMQ-TOF上记录质谱。通过具有4.6mm×150mm
Figure BDA0002458571110000474
MS C18 3.5μm柱和
Figure BDA0002458571110000475
5μm预柱(24×12mm)的AGILENTTMHP1050仪器测定化合物纯度。流速为1.2毫升/分钟，进样量为5μL。HPLC条件如下：流动相A，HPLC级水(0.1％三氟乙酸(TFA))；流动相B，HPLC级乙腈(0.1％TFA)；UV检测器，250nm；10分钟内95％A/5％B至0％A/100％B，10-11分钟内100％B，11-13分钟内100％B至95％A/5％B，13-15分钟内95％A/5％B。
实施例10-合成方法：方案I和方案II
根据一些实施方案，用于制备本公开的化合物的一般方法提供于以下这个和其他实施例中。
方案I
Figure BDA0002458571110000471
试剂和条件：二氯甲烷(DCM)、NbCl5、室温(rt)和1-18小时。可以通过在有机溶剂中使用NbCl5作为催化剂，使化合物1与重氮乙酸乙酯在甲苯中或与重氮乙酸乙酯在DCM中反应来合成化合物2。
方案II
Figure BDA0002458571110000481
试剂和条件：a)NaH(60％)、R3CO2Et、四氢呋喃(THF)、2-8小时、rt；b)CH3CO2H、N2H4.H2O、甲苯、120℃、8-16小时；c)来自方案I的化合物2、CH3CO2H、120℃、8-16小时；d)保护基(PG)-氨基酸、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI.HCl)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、rt、1-5小时；e)酸、DCM或乙酸乙酯(EtOAc)、rt、1-6小时。
可以通过标准的五步过程合成目标化合物8：i)使用碱如氢化钠、乙醇钠或甲醇钠使化合物3与脂族或芳族酯反应，得到化合物4；ii)通过在甲苯中用水合肼和乙酸处理形成取代的氨基吡唑；iii)通过使化合物5与取代的β酮酯反应而形成嘧啶酮环；iv)通过使用标准偶联试剂与各种酸、氨基酸或活化酸反应(醚或氨基甲酸酯可在标准条件下制备)而形成酯；以及v)使用已知方法将保护基脱保护，得到化合物8。
实施例11-方案III
方案III
Figure BDA0002458571110000491
试剂和条件：a)DCM、NbCl5、rt和16小时。
方案III(中间体1)的详细过程：
中间体1
3-(2-羟基-4-硝基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯
在室温下，向2-羟基-4-硝基-苯甲醛(10.0g，59.53mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中添加NbCl5(0.810g，2.99mmol)。在室温下向上述混合物中逐滴添加重氮乙酸乙酯(61.00mL，71.80mmol；15％甲苯溶液)并继续搅拌16小时。在此阶段结束时，蒸发溶剂，并将残余物经硅胶(SiO2)，使用0-50％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液进行色谱分离，得到作为互变异构体混合物的3-(2-羟基-4-硝基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(9.50g，63％)。1H NMR(氯仿-d(CDCl3)):δ1.23–1.36(m,6H),3.84(d,1H),4.16(d,1H),4.22-4.34(m,4H),6.46-6.48(m,1H),7.52(d,1H),7.66-7.68(m,1H),7.84-7.87(m,1H)。
实施例12-方案IV
方案IV
Figure BDA0002458571110000501
试剂和条件：a)NaH(60％)、乙酸乙基苯基酯、THF、16小时和rt；b)CH3CO2H，N2H4.H2O、甲苯、120℃和16小时；c)3-(2-羟基-4-硝基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯、CH3CO2H、120℃和16小时；和d)N2、N6-双-boc-L-赖氨酸、DMAP、EDCI.HCl、NMP、rt和五个小时；e)4M盐酸(HCl)的二噁烷溶液、EtOAc、rt和四小时。
方案IV的详细过程：
实施例I—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-5-硝基-苯基](2S)-2,6-二氨基己酸酯二盐酸盐的合成。
步骤1—3-苄基-4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺：在室温下，向2-(4-氯苯基)乙腈(15.0g，98.95mmol)的THF溶液中逐份添加NaH(60％)(4.73g，118.38mmol)。向上述混合物中，首先添加2mL 2-苯乙酸乙酯，并将混合物升温至40℃，保持10分钟。反应开始后，将反应在冰浴中冷却，并逐滴添加剩余的2-苯乙酸乙酯(15.35mL)，总共17.35mL(108.84mmol)。移除冰浴并在室温下继续搅拌4小时。在此阶段结束时，将反应混合物用氯化铵水溶液(NH4Cl)(20mL)猝灭，并通过添加3N HCl将pH调节至3。将混合物用乙酸乙酯(150mL)分配。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠(Na2SO4))，过滤，并在减压下将溶剂蒸发至干，以定量收率得到2-(4-氯苯基)-3-氧代-4-苯基-丁腈。该产物无需进一步纯化即可用于下一步(即步骤2)。
步骤2—将粗制的2-(4-氯苯基)-3-氧代-4-苯基-丁腈溶解在甲苯(150mL)中。向上述溶液中逐滴添加乙酸(31.12mL，544.22mmol)，然后逐滴添加水合肼(14.40mL，296.85mmol)。将反应混合物回流16小时。在此阶段结束时，将其冷却至室温，在减压下除去溶剂和过量试剂。将残余物用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液中和，将分离的固体过滤并用水(3×50mL)洗涤，并在50℃下真空干燥10小时，得到标题产物(22.0g，78％)。1H NMR(二甲亚砜-d6(DMSO-d6)):δ3.87(单峰(s),2H),4.57(宽单峰(bs),2H),7.06–7.15(m,3H),7.21–7.28(m,4H),7.34(d,2H)和11.60(bs,1H)。
步骤3—2-苄基-3-(4-氯苯基)-7-(2-羟基-4-硝基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮：将3-苄基-4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(9.67g，34.10mmol)和3-(2-羟基-4-硝基-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(9.5g，37.52mmol)在乙酸(80mL)中的混合物在120℃下加热16小时。将混合物冷却至室温，并且收集分离的固体，并用乙酸(20mL)洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL)洗涤，干燥，得到标题产物(11.70g，73％)。1H NMR(DMSO-d6):δ4.09(s,2H),7.09-7.26(m,5H),7.37(d,2H),7.49(d,2H),7.65(d,1H),7.72–7.74(m,2H),7.95(s,1H),10.58(s,1H)和12.55(s,1H)。LCMS：[M+H]473.10。
步骤4—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-5-硝基-苯基](2S)-2,6-双(叔丁氧基羰基氨基)己酸酯：在室温下，向2-苄基-3-(4-氯苯基)-7-(2-羟基-4-硝基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮(2.46g，5.20mmol)和N2,N6-双-boc-L-赖氨酸(2.16g，6.24mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加DMAP(0.100g)和EDCI.HCl(1.99g，10.40mmol)。在室温下向上述混合物中逐滴添加NMP(15mL)，并继续搅拌五小时。在此阶段结束时，添加水，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤EtOAc层，将EtOAc层干燥(Na2SO4)，过滤，并将溶剂蒸发至干。将粗产物经SiO2，使用0-10％的甲醇的二氯甲烷溶液进行色谱分离，得到标题产物(3.24g，82％)。1H NMR(CDCl3):δ1.19-1.46(m,20H),1.98–2.04(m,2H),2.30–2.34(m,2H),3.37(t,2H),4.08(s,2H),4.33–4.38(m,1H),4.70(bs,1H),5.30(bs,1H),7.03–7.12(m,7H),7.20–7.28(m,2H),7.80(s,1H),7.85–7.80(bs 1H),8.06(s,1H),8.14(d,1H),11.70(bs,1H)。
步骤5—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-5-硝基-苯基](2S)-2,6-二氨基己酸酯二盐酸盐：在室温下，向[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-5-硝基-苯基](2S)-2,6-双(叔丁氧基羰基氨基)己酸酯(3.20g，3.99mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中逐滴添加4M HCl的二噁烷(30mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌四小时。在此阶段结束时，过滤分离的固体，用***洗涤，并在50℃下真空干燥八小时，得到标题产物(2.51g，93％)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.39–1.48(m,4H),1.70–1.91(m,3H),2.15(t,1H),3.27(t,1H),4.12(s,2H),4.65(bs,2H),7.07–7.22(m,5H),7.38(d,2H),7.48(d,2H),7.83(d,1H),7.98(s,1H),8.06(bs,2H),8.23–8.30(m,2H),8.83(bs,2H)和13.02(s,1H)。LCMS：[M+H]601.19。
实施例II—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]- 5-硝基-苯基]2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯。
Figure BDA0002458571110000521
按照与实施例I的步骤4所述相似的过程，用2-苄基-3-(4-氯苯基)-7-(2-羟基-4-硝基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮(0.246g，0.52mmol)和N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.108g，0.62mmol)制备标题化合物(0.225g，69％)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.23(s,9H),3.84(d,2H),4.09(s,2H),7.10–7.32(m,6H),7.41–7.47(m,4H),7.84–7.86(m,2H),8.10(s,1H),8.17–8.19(m,1H)和12.65(bs,1H)。
实施例III—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]- 5-硝基-苯基]2-氨基乙酸酯三氟乙酸盐。
Figure BDA0002458571110000531
在室温下，向2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-5-硝基-苯基]酯(0.220g，0.350mmol)的THF溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(5mL)，并搅拌四小时。在此阶段结束时，蒸发溶剂，并将残余物用***(15mL)研磨。产物通过制备型HPLC纯化，并分离为三氟乙酸盐(0.167g，73％)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.95(s,2H),4.08(s,2H),7.07–7.28(m,5H),7.37(d,2H),7.49(d,2H),7.85(d,1H),7.97(s,1H),8.21(s,1H),8.24(d,1H),8.55(bs,2H)和12.95(s,1H)。
实施例IV—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]- 5-硝基-苯基](2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯。
Figure BDA0002458571110000541
按照与实施例I的步骤4所述相似的过程，用2-苄基-3-(4-氯苯基)-7-(2-羟基-4-硝基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮(0.246g，0.52mmol)和(0.117g，0.62mmol)制备标题化合物(0.270g，81％)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.22–1.25(m,12H),4.08(s,2H),4.11–4.15(m,1H),7.08–7.22(m,5H),7.37(d,2H),7.47(d,2H),7.83–7.85(m,2H),8.06(s,1H),8.20(d,1H)和12.60(s,1H)。
实施例V—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-5- 硝基-苯基](2S)-2-氨基丙酸酯三氟乙酸盐。
Figure BDA0002458571110000542
按照与实施例III所述相似的过程，使用[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-5-硝基-苯基](2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(0.250g，0.388mmol)和4M HCl的二噁烷溶液(5mL)制备标题化合物(0.170g，67％)。产物通过制备型HPLC纯化。1H NMR(甲醇-d4(CD3OD)):δ1.55(d,3H),4.15(s,2H),4.30–4.36(m,1H),7.07–7.20(m,5H),7.27(d,2H),7.43(d,2H),7.78(d,1H),7.98(s,1H)和8.23–8.28(m,2H)。
实施例VI—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]- 5-硝基-苯基](2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯。
Figure BDA0002458571110000551
按照与实施例I步骤4所述相似的过程，使用2-苄基-3-(4-氯苯基)-7-(2-羟基-4-硝基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮(0.246g，0.52mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(0.134g，0.62mmol)制备标题化合物(0.310g，89％)。1H NMR(DMSO-d6):δ0.69(d,3H),0.74(d,3H),1.26(s,9H),1.97–2.05(m,1H),3.96(t,1H),4.08(s,2H),7.08–7.35(m,8H),7.47(d,2H),7.82–7.89(m,2H),7.98(s,1H),8.19-8.21(m,1H)和12.62(s,1H)。
实施例VII—[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]- 5-硝基-苯基](2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯三氟乙酸盐。
Figure BDA0002458571110000552
按照与实施例III所述相似的过程，使用[2-[2-苄基-3-(4-氯苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]-5-硝基-苯基](2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(0.310g，0.461mmol)和4M HCl的二噁烷溶液(5mL)制备标题化合物(0.25g，79％)。产物通过制备型HPLC纯化。1H NMR(DMSO-d6):δ0.73(d,3H),0.77(d,3H),2.11–2.16(m,1H),4.07(s,2H),4.09(bs,1H),7.06–7.32(m,5H),7.31(d,2H),7.49(d,2H),7.84(d,1H),7.95(s,1H),8.25(d,1H),8.27(s,1H),8.66(bs,2H)和12.90(s,1H)。
实施例13-NAV-AAC'、NAV-AAQ'和NAV-AAR'的合成
NAV-AAC'、NAV-AAQ'和NAV-AAR'的合成路线，包括质子NMR光谱，在图14中示出。
实施例14-ARF6前药的体外效能和溶解度
表4
Figure BDA0002458571110000561
实施例15-[2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氧代-2(三氟甲基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧 啶-7-基]苯基]磷酸二氢酯的二钠盐的合成
方案V
Figure BDA0002458571110000571
试剂和条件：a)NaH(60％)、三氟乙酸乙酯、THF、16小时、rt；b)CH3CO2H、N2H4.H2O、甲苯、120℃、16小时；c)3-(2-羟基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯、CH3CO2H、120℃、6小时；d)NaH(60％)、氯磷酸二乙酯、Bu4NI、THF、2小时；e)三甲基溴硅烷、DCM、0-25℃、16小时；f)NaOMe(25％)、MeOH、rt、3小时。
步骤1—2-(3,4-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-氧代-丁腈的合成。在室温下，向2-(3,4-二氯苯基)乙腈(15.0g，80.62mmol)的THF溶液中逐份添加NaH(60％)(3.87g，96.75mmol)。向上述混合物中，首先添加2mL三氟乙酸乙酯，并将混合物加热至40℃，保持10分钟。反应开始后，将反应在冰浴中冷却，并逐滴添加剩余的三氟乙酸乙酯(9.51mL)，总共11.51mL(96.75mmol)。移除冰浴并在室温下继续搅拌4小时。在此阶段结束时，将反应混合物用氯化铵水溶液(NH4Cl)(20mL)猝灭，并通过添加3N HCl将pH调节至3。将混合物用乙酸乙酯(150mL)分配。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠(Na2SO4))，过滤，并在减压下将溶剂蒸发至干，得到2-(3,4-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-氧代-丁腈的定量收率。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2—4-(3,4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺的合成。将粗制的2-(3,4-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-氧代-丁腈(来自步骤1)溶解在甲苯(150mL)中。向上述溶液中逐滴添加乙酸(23.00mL，403.10mmol)，然后逐滴添加水合肼(11.73mL，241.88mmol)。将反应混合物回流16小时。在此阶段结束时，将其冷却至室温，在减压下除去溶剂和过量试剂。将残余物用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液中和，并将混合物用乙酸乙酯萃取，并用水(3×50mL)洗涤。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，过滤，并将溶剂蒸发至干。将粗产物经SiO2，使用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度进行色谱分离，得到标题产物(10.40g，44％)。1H NMR(DMSO-d6):δ5.47(bs,2H),7.23(d,1H),7.45(d,1H),7.63(d,1H),12.41(s,1H)。
步骤3—3-(3,4-二氯苯基)-7-(2-羟苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮的合成：将4-(3,4-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(4.00g，13.51mmol)和3-(2-羟基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(3.37g，16.21mmol)在乙酸(30mL)中的混合物在120℃下加热6小时。将混合物冷却至室温，收集分离的固体，并用乙酸(50mL)洗涤，然后用乙酸乙酯(50mL)洗涤，干燥，得到标题产物(4.60g，77％)。1H NMR(DMSO-d6):δ6.82-6.90(m,2H),6.91-7.20(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.75-7.79(m,2H),7.96(s,1H),9.42(bs,1H),12.83(bs,1H)。LC-MS 462[M+Na]+。
步骤4—[2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基]磷酸二乙酯的合成：在室温下,向3-(3,4-二氯苯基)-7-(2-羟苯基)-2-(三氟甲基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮(0.300g，0.681mmol)的THF(15mL)溶液中逐份添加NaH(60％)(0.060g，1.49mmol)，并在室温下搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃，并逐滴添加在(1.0mL)THF中的氯磷酸二乙酯(0.118mL，0.817mmol)。向上述混合物中，添加Bu4NI(0.125g，0.340mmol)，并继续在0℃下再搅拌30分钟，并在室温下搅拌2小时。在此阶段结束时，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭，并添加乙酸乙酯(30mL)，并用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发至干。将粗产物经SiO2，使用0-20％的甲醇的DCM溶液进行色谱分离，得到标题产物(0.360g，92％)。1H NMR(DMSO-d6):δ1.10(t,6H),3.94-4.02(m,4H),7.26-7.36(m,2H),7.40-7.47(m,3H),7.75-7.78(m,2H),8.03(s,1H),13.02(bs,1H)。31P NMR(DMSO-d6)：δ-6.91。LC-MS：m/z 576[M+H]+。
步骤5—[2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基]磷酸二氢酯的合成：将[2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基]磷酸二乙酯(1.5g，2.60mmol)的DCM(30mL)溶液冷却至0℃。向上述溶液中逐滴添加三甲基溴硅烷(5.15mL，39.04mmol)，并在室温下继续搅拌18小时。在此阶段结束时，在减压下蒸发溶剂和过量的三甲基溴硅烷。向残余物中添加甲苯(20mL)，蒸发至干。将粗混合物溶解在DCM(10mL)(冷却至0℃)和甲醇(5mL)中，搅拌30分钟，蒸发至干。向残余物中添加水(50mL)，搅拌30分钟，收集分离的固体，用水洗涤，干燥，得到标题产物(1.21g，90％)。如下制备分析样本：将粗产物(0.15g)溶解在甲醇(10mL)和碳酸三乙基铵(5mL)中，然后在减压下除去挥发物，将残余物用3N HCl酸化，过滤分离的固体，用水洗涤，干燥，得到60mg纯产物。1H NMR(DMSO-d6):δ7.17-7.21(m,1H),7.33-7.45(m,4H),7.72-7.77(m,2H),8.01(s,1H)。31P NMR(DMSO-d6)：δ-6.18。
步骤6—[2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氧代-2(三氟甲基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基]磷酸二氢酯的二钠盐的合成。向[2-[3-(3,4-二氯苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基]磷酸二氢酯(0.47g，0.905mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加NaOMe(25％甲醇溶液)(0.435mL，1.897mmol)，并在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，并将残余物用己烷和乙酸乙酯(9:1)的混合物研磨。将分离的固体过滤并用己烷洗涤，并将产物在55℃下真空干燥，得到标题产物(0.480g，94％)。1H NMR(D2O):δ6.95-6.99(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.27-7.30(m,2H),7.41-7.44(m,2H),7.56(s,1H),8.03(s,1H)。31PNMR(D2O)：δ-0.33。
本说明书通篇提及了近似值，诸如通过使用术语“约”或“大约”来提及。对于每个此类提及而言，应当理解，在一些实施方案中，可能未用近似值指定该值、特征或特性。例如，在使用诸如“约”、“基本上”和“大致”的修饰词时，这些术语在其范围内包括不带有其修饰词的被修饰词语。
本说明书通篇对“实施方案”或“所述实施方案”的提及意指，结合该实施方案所述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施方案中。因此，如本说明书通篇所述，引用的短语或其变型不一定全部涉及相同实施方案。
该书面公开内容后的权利要求书据此明确地并入到本书面公开内容中，其中每个权利要求独立地作为单独的实施方案。本公开包括独立权利要求与其从属权利要求的所有排列。此外，能够自随后的独立和从属权利要求推导出的附加实施方案也被明确地并入本发明的书面描述中。
对于本领域技术人员将显而易见的是，可在不偏离本发明的基本原理的情况下对上述实施方案的细节作出许多改变。因此，本发明的范围应该仅由以下权利要求书确定。

Claims (79)

1.一种用于治疗患有与血管渗漏、血管炎症和/或血管新生有关的病症或处于发展出所述病症的风险中的患者的方法，所述方法包括：
向所述患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
ADP核糖基化因子6(ARF6)抑制剂，或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体；
以减轻与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的所述病症的病理学效应或症状，或降低发展出与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的所述病症的风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的所述病症选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、败血病、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、癌症、疟疾或多发性硬化症中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的所述病症是选自埃博拉病毒感染、马尔堡病毒感染、汉坦病毒感染或登革病毒感染中的至少一种的出血热病毒感染。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，还包括鉴定患有与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的病症的患者，其中所述患者具有增强的ARF6活性。
5.一种治疗患有眼部病症或处于发展出所述眼部病症的风险中的患者的方法，所述方法包括：
向所述患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
ADP核糖基化因子6(ARF6)抑制剂，或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体；
以减轻所述眼部病症的病理学效应或症状，或降低发展出所述眼部病症的风险。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述眼部病症选自年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病或黄斑水肿中的至少一种。
7.一种用于治疗患有炎性病症或处于发展出所述炎性病症的风险中的患者的方法，所述方法包括：
向所述患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
ADP核糖基化因子6(ARF6)抑制剂，或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体；
以减轻所述炎性病症的病理学效应或症状，或降低发展出所述炎性病症的风险。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述炎性病症选自急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、败血病、类风湿性关节炎或多发性硬化症中的至少一种。
9.一种用于治疗患有能够通过抑制ADP核糖基化因子6(ARF6)的活性而治疗的病症或处于发展出所述病症的风险中的患者的方法，所述方法包括：
向所述患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
ARF6抑制剂，或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体；
以减轻能够通过抑制ARF6的活性而治疗的所述病症的病理学效应或症状，或降低发展出能够通过抑制ARF6的活性而治疗的所述病症的风险。
10.一种用于治疗患有疟疾的患者的方法，所述方法包括：
向所述患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：
ADP核糖基化因子6(ARF6)抑制剂，或ARF6抑制剂的药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体；
以减轻所述疟疾的病理学效应或症状。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疟疾是脑型疟疾。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述ARF6抑制剂是ARF6抑制剂的前药。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述ARF6抑制剂包含式I或式II的化合物，
Figure FDA0002458571100000031
其中R1选自芳基基团或环烷基基团中的至少一种；
R2选自下列中的至少一种：通过间隔基偶联的吗啉代基团、芳基基团、通过间隔基偶联的芳基基团、杂芳基基团、不饱和环烷基基团、饱和环烷基基团、不饱和杂环基团、饱和杂环基团、卤化烷基基团或环丙基基团；
R3选自下列中的至少一种：烷基基团、环烷基基团、烷氧基基团、羟基基团、卤代基团、硝基基团、氰基基团、炔烃基团、炔烃氨基基团、磷酸根基团、芳基基团、杂芳基基团或酮基基团；
R4连同其借以附接的氧选自下列中的至少一种：酯、含氧酯、氧杂酯、聚乙二醇化酯、羟基化酯、烷基酯、羧基烷基酯、羧基烯基酯、芳族酯、杂芳族酯、氨基酯、氨基酸酯、烷基氨基酯、碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸氨基酯、氨基甲酸烷基氨基酯，或R4选自下列中的至少一种：磺酸酯、膦酸酯或通过一碳间隔基、二碳间隔基或三碳间隔基中的一者附接的磺酸酯或膦酸酯；
其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中R1是芳基基团，并且其中所述芳基基团被一个或多个卤代基团取代。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述芳基基团被一个或多个氯基取代。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中R2是卤化烷基基团，并且其中所述卤化烷基基团是-CF3。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述间隔基是C1-C4烷基基团。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中R3是下列中的至少一种：烷基基团、环烷基基团、烷氧基基团、羟基基团、卤代基团、硝基基团、氰基基团、炔烃基团、炔烃氨基基团、磷酸根基团、芳基基团、杂芳基基团或酮基基团。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述R3是下列中的至少一种：氢、羟基基团、卤代基团、硝基基团、氰基基团、炔烃、炔烃氨基基团或磷酸根基团。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述卤代基团是氟基、氯基或溴基中的至少一种。
22.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其中R3是炔烃，并且其中所述炔烃经由间隔基与所述式I或式II的化合物偶联。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述间隔基是C1-C4烷基基团。
24.根据权利要求14-23中任一项所述的方法，其中R4是L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-赖氨酸酯或磷酸根基团中的至少一种。
25.根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物包括表1或表2的化合物中的至少一种。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
式I或式II的化合物，
Figure FDA0002458571100000051
其中R1选自芳基基团或环烷基基团中的至少一种；
R2选自下列中的至少一种：通过间隔基偶联的吗啉代基团、芳基基团、通过间隔基偶联的芳基基团、杂芳基基团、不饱和环烷基基团、饱和环烷基基团、不饱和杂环基团、饱和杂环基团、卤化烷基基团或环丙基基团；
R3选自下列中的至少一种：烷基基团、环烷基基团、烷氧基基团、羟基基团、卤代基团、硝基基团、氰基基团、炔烃基团、炔烃氨基基团、磷酸根基团、芳基基团、杂芳基基团或酮基基团；
R4连同其借以附接的氧选自下列中的至少一种：酯、含氧酯、氧杂酯、聚乙二醇化酯、羟基化酯、烷基酯、羧基烷基酯、羧基烯基酯、芳族酯、杂芳族酯、氨基酯、氨基酸酯、烷基氨基酯、碳酸酯、碳酸烷基酯、氨基甲酸酯、氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸氨基酯、氨基甲酸烷基氨基酯，或R4选自下列中的至少一种：磺酸酯、膦酸酯或通过一碳间隔基、二碳间隔基或三碳间隔基中的一者附接的磺酸酯或膦酸酯；
其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中R1是芳基基团，并且其中所述芳基基团被一个或多个卤代基团取代。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述芳基基团被一个或多个氯基取代。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的药物组合物，其中R2是卤化烷基基团，并且其中所述卤化烷基基团是-CF3。
30.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述间隔基是C1-C4烷基基团。
31.根据权利要求26-30中任一项所述的药物组合物，其中R3是下列中的至少一种：烷基基团、环烷基基团、烷氧基基团、羟基基团、卤代基团、硝基基团、氰基基团、炔烃基团、炔烃氨基基团、磷酸根基团、芳基基团、杂芳基基团或酮基基团。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述R3是下列中的至少一种：氢、羟基基团、卤代基团、硝基基团、氰基基团、炔烃、炔烃氨基基团或磷酸根基团。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述卤代基团是氟基、氯基或溴基中的至少一种。
34.根据权利要求26-30中任一项所述的药物组合物，其中R3是炔烃，并且其中所述炔烃经由间隔基与所述式I或式II的化合物偶联。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述间隔基是C1-C4烷基基团。
36.根据权利要求26-35中任一项所述的药物组合物，其中R4是L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-赖氨酸酯或磷酸根基团中的至少一种。
37.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述化合物包括表1或表2的化合物中的至少一种。
38.一种药物组合物，所述药物组合物包含用于根据权利要求1-13中任一项所述的方法中的式I或式II的化合物。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
包括表1或表2的化合物中的至少一种的化合物；或者
其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。
40.根据权利要求26-39中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗患有与血管渗漏、血管炎症或血管新生有关的病症或处于发展出所述病症的风险中的患者的量存在。
41.根据权利要求26-39中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗患有眼部病症或处于发展出所述眼部病症的风险中的患者的量存在。
42.根据权利要求26-39中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗患有炎性病症或处于发展出所述炎性病症的风险中的患者的量存在。
43.根据权利要求26-39中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗患有能够通过抑制ARF6的活性而治疗的病症或处于发展出所述病症的风险中的患者的量存在。
44.根据权利要求26-39中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物以有效治疗患有疟疾的患者的量存在。
45.根据权利要求40-44中任一项所述的药物组合物，其中所述患者是人。
46.一种化合物，所述化合物具有表1或表2的化学结构中的至少一种。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-B-NAV-AAR或NAV-B'-NAV-AAR'中的至少一种。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-B。
49.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-B'。
50.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAD。
51.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAD'。
52.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAE。
53.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAE'。
54.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAF。
55.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAF'。
56.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAG。
57.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAG'。
58.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAH。
59.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAH'。
60.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAI。
61.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAI'。
62.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAJ。
63.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAJ'。
64.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAK。
65.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAK'。
66.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAL。
67.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAL'。
68.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAM。
69.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAM'。
70.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAN。
71.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAN'。
72.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAO。
73.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAO'。
74.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAP。
75.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAP'。
76.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAQ。
77.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAQ'。
78.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAR。
79.根据权利要求46所述的化合物，其中所述化学结构是NAV-AAR'。
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