JP2016515131A5 - - Google Patents
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Description
添付の特許請求の範囲の化合物及び方法は、本明細書に説明される特定の化合物及び方法による範囲に限定されるものではなく、特許請求の範囲のうちの少数の態様の例示として意図され、機能的に均等である任意の化合物及び方法は、本開示の範囲内である。本明細書に示されかつ説明されるものに加えて、化合物及び方法の種々の修正は、添付の特許請求の範囲内に属することを意図する。更には、特定の代表的な化合物、方法、及びこれらの化合物及び方法の態様のみが具体的に説明されるが、他の化合物及び方法が、添付の特許請求の範囲内に属することを意図する。したがって、ステップ、要素、成分、または構成物の組み合わせが、明示的に記述され得るが、ステップ、要素、成分、及び構成物の全ての他の組み合わせが、明示的に記されなくとも含まれる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
R 1 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
R 2 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、チオシアネート、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルボニル、または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルであり、
R 3 が、水素または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルであり、
R 4 が、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Xが、SまたはOであり、
Yが、O、NH、またはNCH 3 である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目2)
前記化合物が、
からなる群から選択され、式中、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、置換もしくは非置換のC 2−6 アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のスルホニル、または置換もしくは非置換のチオから選択され、
随意に、R 1 及びR 2 、R 5 及びR 6 、R 6 及びR 7 、R 7 及びR 8 、またはR 8 及びR 9 が、組み合わさって、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Lが、ヘテロアリールであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目4)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
X 1 、X 2 、X 3 、及びX 4 が、各々独立して、CH及びNから選択され、
Yが、OまたはNRであり、式中、Rが、水素またはメチルであり、
R 2 が、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロアルキルであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目5)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
X 1 が、OまたはNCH 3 であり、
X 2 が、CHまたはNであり、
Yが、O、NH、またはNCH 3 であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目6)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
R 1 及びR 2 が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアミノ、及び置換もしくは非置換のカルボニルから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目7)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Xが、CH 2 、NH、またはOである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目8)
項目1〜7に記載の化合物のうちの1つ以上及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
(項目9)
項目1〜7のいずれかに記載の有効量の化合物を前記対象に投与することを含む、対象のタンパク質フォールディング障害の治療のための方法。
(項目10)
前記タンパク質フォールディング障害が、嚢胞性線維症である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記タンパク質フォールディング障害が、慢性閉塞性肺疾患である、項目9に記載の方法。
(項目12)
CFTR変異を内因的に発現する細胞を、項目1〜7のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、細胞内のハロゲン化物流出をレスキューする方法。
(項目13)
前記CFTR変異が、delF508−CFTRである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ハロゲン化物流出が、塩化物流出である、項目12または13に記載の方法。
(項目15)
delF508−CFTR変異を発現する細胞を、項目1〜7のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、前細胞内のdelF508−CFTRタンパク質のプロセシング欠陥を修正する方法。
(項目16)
前記細胞が、CFヒト気道上皮細胞である、項目12〜15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記細胞が、CFヒト肺である、項目12〜15のいずれかに記載の方法。
(項目18)
細胞内の機能的delF508−CFTR塩化物チャネルを修正する方法であって、
分極上皮細胞である細胞を、項目1〜7のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
(項目19)
前記方法が、インビトロで実施される、項目12〜18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記方法が、インビボで実施される、項目12〜18のいずれかに記載の方法。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
R 1 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
R 2 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、チオシアネート、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルボニル、または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルであり、
R 3 が、水素または置換もしくは非置換のC 1−6 アルキルであり、
R 4 が、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Xが、SまたはOであり、
Yが、O、NH、またはNCH 3 である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目2)
前記化合物が、
からなる群から選択され、式中、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC 1−6 アルキル、置換もしくは非置換のC 2−6 アルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のスルホンアミド、置換もしくは非置換のスルホニル、または置換もしくは非置換のチオから選択され、
随意に、R 1 及びR 2 、R 5 及びR 6 、R 6 及びR 7 、R 7 及びR 8 、またはR 8 及びR 9 が、組み合わさって、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Lが、ヘテロアリールであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目4)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
X 1 、X 2 、X 3 、及びX 4 が、各々独立して、CH及びNから選択され、
Yが、OまたはNRであり、式中、Rが、水素またはメチルであり、
R 2 が、水素、C 1−6 アルキル、ハロゲン、またはトリフルオロアルキルであり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目5)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
X 1 が、OまたはNCH 3 であり、
X 2 が、CHまたはNであり、
Yが、O、NH、またはNCH 3 であり、
R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、及びR 9 が、各々独立して、水素及びメトキシから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目6)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
R 1 及びR 2 が、各々独立して、水素、置換もしくは非置換のアミノ、及び置換もしくは非置換のカルボニルから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目7)
以下の式の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Xが、CH 2 、NH、またはOである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
(項目8)
項目1〜7に記載の化合物のうちの1つ以上及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
(項目9)
項目1〜7のいずれかに記載の有効量の化合物を前記対象に投与することを含む、対象のタンパク質フォールディング障害の治療のための方法。
(項目10)
前記タンパク質フォールディング障害が、嚢胞性線維症である、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記タンパク質フォールディング障害が、慢性閉塞性肺疾患である、項目9に記載の方法。
(項目12)
CFTR変異を内因的に発現する細胞を、項目1〜7のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、細胞内のハロゲン化物流出をレスキューする方法。
(項目13)
前記CFTR変異が、delF508−CFTRである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記ハロゲン化物流出が、塩化物流出である、項目12または13に記載の方法。
(項目15)
delF508−CFTR変異を発現する細胞を、項目1〜7のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、前細胞内のdelF508−CFTRタンパク質のプロセシング欠陥を修正する方法。
(項目16)
前記細胞が、CFヒト気道上皮細胞である、項目12〜15のいずれかに記載の方法。
(項目17)
前記細胞が、CFヒト肺である、項目12〜15のいずれかに記載の方法。
(項目18)
細胞内の機能的delF508−CFTR塩化物チャネルを修正する方法であって、
分極上皮細胞である細胞を、項目1〜7のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む方法。
(項目19)
前記方法が、インビトロで実施される、項目12〜18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
前記方法が、インビボで実施される、項目12〜18のいずれかに記載の方法。
Claims (20)
- 以下の式の化合物、
R1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、
R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、チオシアネート、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換のアルコキシル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルボニル、または置換もしくは非置換のC1−6アルキルであり、
R3が、水素または置換もしくは非置換のC1−6アルキルであり、
R4が、置換もしくは非置換のC1−6アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Xが、SまたはOであり、
Yが、O、NH、またはNCH3である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - 前記化合物が、
随意に、R1及びR2、R5及びR6、R6及びR7、R7及びR8、またはR8及びR9が、組み合わさって、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜7に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグのうちの1つ以上及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、対象のタンパク質フォールディング障害の治療のための組成物。
- 前記タンパク質フォールディング障害が、嚢胞性線維症である、請求項9に記載の組成物。
- 前記タンパク質フォールディング障害が、慢性閉塞性肺疾患である、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、細胞内のハロゲン化物流出をレスキューするための組成物であって、前記組成物は前記細胞と接触させられることを特徴とし、前記細胞はCFTR変異を内因的に発現する、組成物。
- 前記CFTR変異が、delF508−CFTRである、請求項12に記載の組成物。
- 前記ハロゲン化物流出が、塩化物流出である、請求項12または13に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、細胞内のdelF508−CFTRタンパク質のプロセシング欠陥を修正するための組成物であって、前記組成物は前記細胞と接触させられることを特徴とし、前記細胞はdelF508−CFTR変異を発現する、組成物。
- 前記細胞が、CFヒト気道上皮細胞である、請求項12〜15のいずれかに記載の組成物。
- 前記細胞が、CFヒト肺である、請求項12〜15のいずれかに記載の組成物。
- 細胞内の機能的delF508−CFTR塩化物チャネルを修正するための組成物であって、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、前記組成物は、前記細胞と接触させられることを特徴とし、前記細胞は、分極上皮細胞である、組成物。
- 前記組成物が、インビトロで接触させられる、請求項12〜18のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物が、インビボで接触させられる、請求項12〜18のいずれかに記載の組成物。
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