CN110156761B - 含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一类具有香豆素‑联苯骨架的化合物、制备方法及其应用。其具有如下结构通式：

Description

含香豆素-联苯骨架化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有香豆素-联苯骨架的化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗高血压药物的应用。
背景技术
在高血压的治疗药物中，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂以其较高的安全性和较少的不良反应受到医药界和广大高血压患者的青睐。目前，在我国的抗高血压药物市场上，AngⅡ受体拮抗剂已经与钙离子通道拮抗剂(CCB)和血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化酶抑制剂(ACEⅠ)形成三足鼎立局面。由于AngⅡ受体拮抗剂的英文名称都以“Sartan”结尾，因此AngⅡ受体拮抗剂又通称为沙坦类药物。
AngⅡ受体拮抗剂是作用于肾素-血管紧张素***的一类重要药物，其作用机制不同于AngⅠ转化酶抑制剂(ACEⅠ)，它们可以选择性地与AT1受体结合，拮抗AngⅡ的作用，导致血压下降。目前用于临床治疗的药物是具有选择性的AT1受体拮抗剂，它可以有效地降低血压并显示出比其他类型高血压治疗药物更好的耐受性和肾脏保护功能，降压作用持续时间较长，并且不会出现干咳和致命性血管神经水肿等不良反应(张志超等，中国药物化学杂志.2012,22(5):442-451)。
自1994年Du Pond Merck公司的第一个AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦在瑞典上市以来，至今已有十几个的沙坦类药物上市，并且还有大约四十多个候选药物处于临床或临床前研究。纵观目前已上市和处于临床研究的沙坦类药物的化学结构 (陈清奇.基于模仿创新的小分子药物发明.科学出版社(北京)，p216-238. 2012.5)，它们大都是以氯沙坦为原型，对其各个部位进行结构修饰或化学改造，其分子中大都含有联苯甲基咪唑结构、四氮唑或羧基等基团。此外，沙坦类药物的结构中多含有杂环结构，例如(1)咪唑类：氯沙坦、伊普沙坦、奥美沙坦、伊利沙坦；(2)苯并咪唑类：替米沙坦、坎地沙坦、阿齐沙坦；(3)吡啶或苯并吡啶类：A81988、Bms 183920、Ici D8731。(4)吡啶酮类：Embusartan、Emd66684； (5)吡咯并吡啶类：L158338；(6)联苯噁二唑类：阿齐沙坦；(7)嘧啶或嘧啶酮类：Tasosartan、米法沙坦(Mifasartan)、Fimasartan、Cgp48369；(8)苯并呋喃类：Zolasartan、Saprisartan；(9)***啉酮类：Ripisartan；(10)非杂环：缬沙坦，Abitesartan等等。
香豆素是一类具有苯并吡喃酮环的天然化合物，研究发现香豆素类化合物具有广谱的生物活性，例如蛋白酶抑制剂、抗菌、抗肿瘤、抗高血压、抗关节炎等。因此，基于香豆素骨架，引入沙坦类化合物的联苯活性基团，对其抗高血压活性进行研究，对于新型抗高血压药物的开发具有重要意义。
发明内容
针对上述情况，本发明的目的在于提供一种具有较好的抗高血压活性的新型香豆素-联苯骨架化合物，并提供其合成新方法及其在制备抗高血压药物方面的应用。
为实现本发明目的，利用香豆素天然的苯并吡喃酮环结构，同时考虑到血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂需要含有两个结构部分：负电区域和疏水区域，本发明利用三氮唑环具有较大的偶极矩和氢键结合能力，引入三氮唑基团以有利于其与生物体内的多种酶以及受体相结合。
技术方案如下：
所述的具有香豆素-联苯骨架的化合物具有如下结构通式：
Figure BDA0002098085730000021
其中，
Y可键连在香豆素环的5位、或6位、或7位、或8位上，优选Y键合在香豆素环的7位上，其中Y为O或NH或S，优选O或NH。
n为0～2；
通式Ⅰ中含有三氮唑结构的取代基
Figure BDA0002098085730000022
和通式Ⅱ中的取代基
Figure BDA0002098085730000023
和及取代基R2可以键连在香豆素环的3位或4位上，优选
Figure BDA0002098085730000024
键合在4位上，R2键连在香豆素环的3位。
R1或R2为氢原子、卤素(F、Cl、Br)或选自ⅰ或ⅱ或ⅲ或iv或v：
i)为含有1-10个碳原子的脂肪烃基、含有3-10个碳原子的环烷烃基；被芳环、芳杂环取代的含1～6个碳原子脂肪烃基；被卤素取代的烷烃或环烷烃；
ii)为芳环基、芳杂环基或取代的芳环基、取代的芳杂环基；取代基可为含 1～6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、卤素(F、Cl、Br)；杂原子可以为氮、氧、硫；
iii)为含有1-10个碳原子的脂肪直链或支链氨基、含有3-10个碳原子的环烷胺基或被取代的含有3-10个碳原子的环烷胺基，取代基为含1～6个碳原子羟烷基；或含有氮、氧、硫杂原子的6元环烷胺基；或被芳香环取代的胺基，芳香环为被羟基、氰基或硝基或卤素(F、Cl、Br)取代。
iv)苯酚基、取代的苯酚基。取代基可为芳环基、被C1-3烃基、卤素(F、 Cl、Br)、甲氧基、羟基、甲酰基、乙酰基、酰胺基、氰基或硝基取代的芳环基。
v)取代的硫基。取代基可为苄基、芳环基、被C1-3烃基、卤素(F、Cl、 Br)、甲氧基、羟基、甲酰基、乙酰基、酰胺基、氰基或硝基取代的芳环基。
R3为羧基(-COOH)或四氮唑基
Figure BDA0002098085730000031
优选羧基(-COOH)。
所述的具有香豆素-联苯骨架的化合物优选如下结构通式的二个系列的化合物：
Figure BDA0002098085730000032
其中，
Y为O或NH；n为0～2；
R1或R2可为氢原子(H)、卤素(F、Cl、Br)、甲基
Figure BDA0002098085730000033
三氟甲基(CF3)、乙基
Figure BDA0002098085730000034
丙基
Figure BDA0002098085730000035
异丙基
Figure BDA0002098085730000036
正丁基
Figure BDA0002098085730000037
异丁基
Figure BDA0002098085730000038
叔丁基
Figure BDA0002098085730000039
正戊基
Figure BDA00020980857300000310
异戊基
Figure BDA00020980857300000311
叔戊基
Figure BDA00020980857300000312
正己基
Figure BDA00020980857300000313
环丙基
Figure BDA00020980857300000314
环丁基
Figure BDA00020980857300000315
环戊基
Figure BDA00020980857300000316
环己基
Figure BDA00020980857300000317
叠氮基(N3)、N-哌啶基
Figure BDA00020980857300000318
2-甲基-N-哌啶基
Figure BDA00020980857300000319
3,5-二甲基-N-哌啶基
Figure BDA0002098085730000041
N-哌嗪基
Figure BDA0002098085730000042
N’-甲基-N-哌嗪基
Figure BDA0002098085730000043
N-吗啉基
Figure BDA0002098085730000044
4-羟甲基-N-哌啶基
Figure BDA0002098085730000045
N,N-二甲基胺基
Figure BDA0002098085730000046
N,N-二乙基胺基
Figure BDA0002098085730000047
N,N-二正丙基胺基
Figure BDA0002098085730000048
N,N- 二正丁基胺基
Figure BDA0002098085730000049
N-甲基-N-羟乙基胺基
Figure BDA00020980857300000410
1,2,4-三氮唑
Figure BDA00020980857300000411
氯代苯胺基
Figure BDA00020980857300000412
苯基
Figure BDA00020980857300000413
甲氧基苯基
Figure BDA00020980857300000414
氯代苯基
Figure BDA00020980857300000415
甲基苯基
Figure BDA00020980857300000416
乙基苯基
Figure BDA00020980857300000417
正丙基苯基
Figure BDA00020980857300000418
正丁基苯基
Figure BDA00020980857300000419
苄基
Figure BDA00020980857300000420
吡啶-2-基
Figure BDA00020980857300000421
吡啶-3-基
Figure BDA00020980857300000422
吡啶-4-基
Figure BDA00020980857300000423
2-甲基吡啶-4-基
Figure BDA00020980857300000424
吡啶-4-甲基
Figure BDA00020980857300000425
2-甲基吡啶-4-甲基
Figure BDA00020980857300000426
苯氧基
Figure BDA00020980857300000427
甲基苯氧基
Figure BDA00020980857300000428
甲氧基苯氧基
Figure BDA00020980857300000429
卤代苯氧基(
Figure BDA00020980857300000430
X＝F、Cl、 Br)、硝基苯氧基
Figure BDA00020980857300000431
氰基苯氧基
Figure BDA00020980857300000432
甲酰基苯氧基
Figure BDA00020980857300000433
乙酰基苯氧基
Figure BDA00020980857300000434
4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基
Figure BDA00020980857300000435
4-乙酰氨基苯氧基
Figure BDA00020980857300000436
3-N-氨基甲酸乙酯基苯氧基
Figure BDA00020980857300000437
4-烯丙基-2-甲氧基-苯氧基
Figure BDA00020980857300000438
β-萘氧基
Figure BDA00020980857300000439
苄硫基
Figure BDA00020980857300000440
3-甲氧基苯硫基
Figure BDA00020980857300000441
R3为羧基(-COOH)或四氮唑基
Figure BDA00020980857300000442
更优选：R1为上述基团之一，R2为氢原子，卤素，苯基或苄基；n为0 或1。
在上述优选的通式Ⅰ或通式Ⅱ基础上，香豆素-联苯骨架化合物优选具有如下取代基的化合物：
表1通式Ⅰ化合物结构
Figure BDA0002098085730000051
Figure BDA0002098085730000061
Figure BDA0002098085730000071
表2通式Ⅱ化合物结构
Figure BDA0002098085730000072
Figure BDA0002098085730000081
本发明所述具有香豆素-联苯骨架的化合物通过以下几种合成路线实现：通式Ⅰ的合成路线可以按a-b-c-d合成步骤进行，也可以按照a-e-f-d合成步骤进行，或按照g-h-f-d合成步骤进行。通式Ⅱ的合成路线可以按照g-i-j合成步进行或按照k-l-j合成步骤进行。
Figure BDA0002098085730000091
通式Ⅰ和通式Ⅱ化合物合成路线
上述的几条合成路线中的关键中间体分别为化合物3、4、5和8。
Figure BDA0002098085730000092
其中，Y为O或NH；n为0～2；R为羟基(-OH)或氨基(-NH2)；R3为羧基(-COOH)或四氮唑基
Figure BDA0002098085730000093
R4为CN,COOCH3,COOEt,COOi-Bu,或
Figure BDA0002098085730000094
R1或R2可为氢原子(H)、卤素(F、Cl、Br)、甲基
Figure BDA0002098085730000095
三氟甲基(CF3)、乙基
Figure BDA0002098085730000096
丙基
Figure BDA0002098085730000097
异丙基
Figure BDA0002098085730000098
正丁基
Figure BDA0002098085730000099
异丁基
Figure BDA00020980857300000910
叔丁基
Figure BDA00020980857300000911
正戊基
Figure BDA00020980857300000912
异戊基
Figure BDA00020980857300000913
叔戊基
Figure BDA00020980857300000914
正己基
Figure BDA00020980857300000915
环丙基
Figure BDA00020980857300000916
环丁基
Figure BDA00020980857300000917
环戊基
Figure BDA00020980857300000918
环己基
Figure BDA00020980857300000919
叠氮基(N3)、N-哌啶基
Figure BDA00020980857300000920
2-甲基-N-哌啶基
Figure BDA0002098085730000101
3,5-二甲基-N-哌啶基
Figure BDA0002098085730000102
N-哌嗪基
Figure BDA0002098085730000103
N’-甲基-N-哌嗪基
Figure BDA0002098085730000104
N-吗啉基
Figure BDA0002098085730000105
4-羟甲基-N-哌啶基
Figure BDA0002098085730000106
N,N-二甲基胺基
Figure BDA0002098085730000107
N,N-二乙基胺基
Figure BDA0002098085730000108
N,N-二正丙基胺基
Figure BDA0002098085730000109
N,N-二正丁基胺基
Figure BDA00020980857300001010
N-甲基-N-羟乙基胺基
Figure BDA00020980857300001011
1,2,4-三氮唑
Figure BDA00020980857300001012
氯代苯胺基
Figure BDA00020980857300001013
苯基
Figure BDA00020980857300001014
甲氧基苯基
Figure BDA00020980857300001015
氯代苯基
Figure BDA00020980857300001016
甲基苯基
Figure BDA00020980857300001017
乙基苯基
Figure BDA00020980857300001018
正丙基苯基
Figure BDA00020980857300001019
正丁基苯基
Figure BDA00020980857300001020
苄基
Figure BDA00020980857300001021
吡啶-2-基
Figure BDA00020980857300001022
吡啶-3-基
Figure BDA00020980857300001023
吡啶-4-基
Figure BDA00020980857300001024
2-甲基吡啶-4-基
Figure BDA00020980857300001025
吡啶-4-甲基
Figure BDA00020980857300001026
2-甲基吡啶-4-甲基
Figure BDA00020980857300001027
苯氧基
Figure BDA00020980857300001028
甲基苯氧基
Figure BDA00020980857300001029
甲氧基苯氧基
Figure BDA00020980857300001030
卤代苯氧基(
Figure BDA00020980857300001031
X＝F、Cl、Br)、硝基苯氧基
Figure BDA00020980857300001032
氰基苯氧基
Figure BDA00020980857300001033
甲酰基苯氧基
Figure BDA00020980857300001034
乙酰基苯氧基
Figure BDA00020980857300001035
4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基
Figure BDA00020980857300001036
4-乙酰氨基苯氧基
Figure BDA00020980857300001037
3-N-氨基甲酸乙酯基苯氧基
Figure BDA00020980857300001038
4-烯丙基-2-甲氧基-苯氧基
Figure BDA00020980857300001039
β-萘氧基
Figure BDA00020980857300001040
苄硫基
Figure BDA00020980857300001041
3-甲氧基苯硫基
Figure BDA00020980857300001042
(1)通式Ⅰ或通式Ⅱ化合物分别由化合物4或化合物8在碱性条件下水解制备得到；
所用碱可以选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠及氢氧化钾中的一种；所用溶剂是甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；
(2)化合物4或化合物5或化合物6或化合物8分别由化合物3或化合物 1或化合物2或化合物7和卤代沙坦联苯在有机溶剂和缚酸剂存在下经亲核取代反应而制备得到；
其中，所用的原料卤代沙坦联苯为溴甲基沙坦联苯或氯甲基沙坦联苯；溴甲基沙坦联苯为2-氰基-4'-溴甲基联苯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、4'-溴甲基联苯 -2-羧酸乙酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯或2-三苯基四氮唑-4'-溴甲基联苯中的一种；所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种；所用缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或氨基钠中的一种；
(3)化合物3或化合物4分别由化合物2或化合物6与炔烃经1,3-环加成反应(即Click反应)引入三氮唑而制备得到；
其中，所述的1,3-环加成反应(Click反应)步骤中，催化剂选择一价铜、铜粉+硫酸铜、硫酸铜+抗坏血酸钠、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氰基亚铜或其它有机配体和一价铜形成的Cu(Ⅰ)络合物；所用有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、水，或者2种以上的混合溶剂；所用的缚酸剂优选为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
(4)化合物2或化合物6可分别由化合物1或化合物5与叠氮化钠反应而得到；
所述叠氮化反应步骤中，溶剂选为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮中的一种；
(5)化合物8可由化合物5和不同的酚类、胺类化合物经亲核取代反应而制得；
所用有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或者水中的1种或者2种以上的混合溶剂；所用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸铯；催化剂选碘化钾或碘化钠。
本发明优点及创新点：基于香豆素骨架进行结构修饰，合成了一系列含有香豆素-联苯骨架的化合物，制备方法简单，收率较高，总收率40％以上。并对其抗高血压活性进行了初步研究，体外活性评价试验表明，本发明提供的具有香豆素-联苯骨架的化合物有明显的扩张血管作用，可作为进一步开发候选或者先导化合物，应用于制备抗高血压药物，对于新型抗高血压药物的开发具有重要意义。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明，举实施例如下：以下所述化合物的含量均为质量百分含量。
实施例1、化合物Ⅰ-1的制备
(1)向50ml烧瓶中加入4-氯甲基-7-羟基香豆素1.05g，加入20ml乙腈溶解，然后加入叠氮化钠0.975g，加热回流10个小时。反应完全后，向体系中加水淬灭，反应体系用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液真空浓缩，得到4-叠氮甲基-7-羟基香豆素黄色固体0.915 g，产率为84.3％。
(2)向50ml烧瓶中加入4-叠氮甲基-7-羟基香豆素0.868g，用THF-H2O混合液溶解，然后加入1-己炔0.328g，五水硫酸铜0.05g，抗坏血酸钠0.0792g，室温反应2个小时，跟踪监测反应。反应结束后，向体系中加入10ml水，反应体系用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液真空浓缩，柱层析制得三氮唑化的产物，白色固体0.988g，产率为 82.6％。
(3)将上述三氮唑化产物0.598g加到20ml DMF中，然后加入4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯0.732g，碳酸钾0.336g，常温搅拌4个小时，跟踪监测反应。反应结束后，将体系倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液真空浓缩，柱层析分离制得联苯缩合产物，白色固体0.891g，产率为85.2％。
(5)将上述联苯缩合产物0.523g加到5ml甲醇中，然后加入5ml 5％的氢氧化钠水溶液，加热回流2个小时。反应结束后，蒸除大部分溶剂，加入5ml水稀释，用2mol/L的盐酸调PH至酸性，不再产生沉淀为止，抽滤，水洗，干燥，得化合物Ⅰ-1，白色固体0.422g，产率为82.9％。1HNMR(400MHz，DMSO) δ：0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25～1.39(m，2H)，1.51～1.65(m，2H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.65(s，1H)，5.89(s，2H)，7.13(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，3H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝17.4，8.3， 2H)，8.01(s，1H)，12.79(s，1H)；13CNMR(400MHz，CDCl3)δ：14.13， 22.09，25.07，31.47，49.55，70.26，102.46，110.85，111.22，113.46，123.39， 126.42，127.85，128.28，128.96，129.62，130.96，131.39，132.70，135.46，141.03， 141.21，148.01，151.02，155.45，160.31，162.26，170.01。
实施例2、化合物Ⅰ-21的合成
(1)2-氯苯基炔丙基醚的制备：将邻氯苯酚(1.0eqv)溶于适量的丙酮中，然后依次加入无水碳酸钾(1.2eqv)，3-溴丙炔(1.0eqv)，加毕，回流过夜；反应液冷却至室温，过滤，浓缩，得2-氯苯基炔丙基醚(无色油状物,收率98％)。
(2)向50ml圆底烧瓶中加入5ml的四氢呋喃和5ml水，然后加入实例1中制备的4-叠氮甲基-7-羟基香豆素1.0g，2-氯苯基炔丙基醚0.765g，无水硫酸铜0.037 g，抗坏血酸钠0.456g，然后在氮气保护下室温搅拌4小时，TLC监测反应结束；减压蒸除四氢呋喃，加水60ml，再用90ml乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到三氮唑化的产物，白色固体1.176g，收率80％。
(3)取上述三氮唑化产物1.0g，溶于8ml DMF中，然后加入无水碳酸钾0.518 g，4’-溴甲基-2-联苯甲酸乙酯1.452g，然后室温搅拌过夜，加适量水搅拌，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到联苯缩合产物，白色固体0.511g，收率30％。
(4)在25ml圆底烧瓶中加入10ml无水甲醇，上述联苯缩合物0.5g；然后加入10％的氢氧化钠溶液1ml，回流，TLC监测至反应结束；减压蒸除无水甲醇，用15ml水溶解浓缩物，搅拌下，用3mol/L HCl溶液调pH至3左右，搅拌5 分钟，有大量白色固体析出，过滤，室温干燥，得到Ⅰ-21，白色固体0.438g，收率88.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H,-COOH),8.41(d,J＝3.3Hz, 1H,Ar-H),7.77(dd,J＝26.3,8.3Hz,1H,Ar-H),7.67–7.10(m,8H,Ar-H),7.06– 6.80(m,1H,Ar-H),6.64–6.36(m,1H,Ar-H),6.11(s,1H,Ar-H),6.01(d,J＝20.0Hz,1H,C＝C-H),5.68(s,2H,-Ar-CH2-),5.45–4.95(m,4H,-CH2-O-).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ169.42,162.08,161.68,155.85,150.82,150.09,142.55,141.53, 140.81,140.13,132.42,130.45,130.14,129.87,129.18,128.76,128.25,127.85, 127.46,124.72,123.81,123.57,122.66,116.33,115.15,114.70,111.70,105.32,70.96, 58.50,51.60.
实施例3、化合物Ⅰ-32的制备
(1)4-烯丙基-2-甲氧基-1-炔丙氧基苯的合成：在25ml圆底烧瓶中加入丁香酚0.150g，碳酸钾0.160g，10ml乙腈，加热回流30min，然后滴加3-溴丙炔0.109 g，于70℃回流搅拌2至3小时，TLC监测反应结束后，待反应液冷却至室温后过滤，减压蒸发溶剂，而后柱层析纯化，得黄色油状产物0.241g，产率约80％。
(2)向25ml圆底烧瓶中加入0.005g无水硫酸铜，抗坏血酸钠0.018mg，四氢呋喃-水溶液，常温搅拌30min，溶液为黄色浑浊状态；然后加入4-烯丙基-2-甲氧基-1-炔丙氧基苯0.100g，4-叠氮甲基-7-羟基香豆素0.107g，继续常温搅拌约 3小时。TLC监测反应结束后，加入5ml水，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，分别用10ml水，10ml饱和食盐水洗涤有机相，加入适量无水硫酸钠干燥。过滤蒸发溶剂，柱层析纯化得到香豆素的三氮唑化产物，米白色固体0.130g，产率约65％。
(3)向25ml圆底烧瓶中加入上述香豆素的三氮唑化产物0.100g，4'-溴甲基-2- 甲酸叔丁酯联苯0.073g，碳酸钾0.033g，N,N-二甲基甲酰胺3ml，常温搅拌3 小时，TLC监测反应，反应结束后，冰浴滴加约10ml水，后用乙酸乙酯萃取3 次。有机相用10ml饱和食盐水洗涤有机相，加适量无水硫酸钠干燥。干燥结束，过滤蒸发溶剂，柱层析纯化得到联苯缩合产物，白色固体0.110g，产率约65％。
(4)取洁净的25ml烧瓶，加入0.090g的联苯缩合产物，10％氢氧化钠溶液2ml， 4ml乙腈；加热回流搅拌约2小时，T＝60℃，反应物逐渐溶解，呈无色透明， TLC监测反应，反应结束后，加入3ml水稀释，减压蒸发乙腈；冰浴并用10％盐酸调水溶液pH为5至6，逐渐有大量白色固体析出，过滤干燥得到Ⅰ-32，白色固体约0.079g，产率约88％。熔点276-279℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85 (dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.58–7.49(m,2H),7.43(dt,J＝7.6,4.8Hz, 3H),7.36(dd,J＝10.0,4.5Hz,3H),6.98–6.89(m,3H),6.75–6.65(m,2H),5.91(d, J＝3.5Hz,1H),5.65(s,2H),5.27(s,2H),5.18(s,2H),5.12–5.02(m,2H),4.12(q, J＝7.2Hz,1H),3.66(s,3H),3.32(d,J＝6.7Hz,2H),2.17(s,3H),2.04(s,2H),1.62 (s,2H),1.31–1.19(m,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.79,162.37,160.17,155.67,149.61,147.78,145.71,145.67,142.00,141.61,137.46,134.40,134.19,131.42,130.78,130.60,129.95,128.79,127.41,127.21,124.74,123.31,120.54,115.79,114.74,113.64,112.36,112.28,110.71,102.46,70.43,63.42,55.81,52.01,50.34,39.81。
实施例4、化合物Ⅰ-39的制备
(1)向100ml圆底烧瓶中加入35ml的二氯甲烷，然后加入7-氨基-4-氯甲基- 香豆素1.584g，叠氮钠2.451g，搅拌回流6小时；然后将反应液冷却至室温，减压蒸除多余的二氯甲烷，向其中加入90ml的水，搅拌5分钟，然后用120ml 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到7-氨基-4-叠氮甲基香豆素，淡黄色固体1.451g，收率89.1％。
(2)向100ml圆底烧瓶中加入35ml的丙酮，然后加入7-氨基-4-叠氮甲基-香豆素1.239g，4’-溴甲基-2’-氰基联苯2.623g，无水碳酸钠0.730g，回流6小时， TLC监测反应结束；减压蒸除多余的丙酮，加入90ml水，然后用90ml乙酸乙酯萃取，过滤，浓缩，柱层析得到氰基联苯缩合产物2.287g，收率90.5％。
(3)向25ml圆底烧瓶中加入2.5ml的四氢呋喃和2.5ml的水，然后加入上述制备的氰基联苯缩合产物0.5g，苯乙炔0.116g，无水硫酸铜0.009g，抗坏血酸钠0.113g，氮气保护下室温搅拌4小时，TLC监测反应结束后，减压蒸除多余的四氢呋喃，加水适量，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，经柱层析得到Click 化三氮唑产物，淡黄色固体0.371g，收率60％。
(4)向25ml圆底烧瓶中加入上述制备的三氮唑化产物0.371g，无水乙醇10ml；搅拌溶解，然后加入15％的氢氧化钠乙醇溶液5ml，回流过夜，得到红棕色固体0.192g，收率53.1％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H), 7.71(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.67–7.10(m,17H,Ar-H),6.30(s,1H,C＝C-H),5.07 –4.63(m,4H,Ar-CH2).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.71,145.80,140.52, 139.28,132.35,131.44,130.79,130.44,129.25,128.88,128.45,127.15,126.42, 125.27,122.11,120.68,51.85,17.51.
实施例5、化合物Ⅰ-40的制备
(1)向50ml圆底烧瓶中加入适量的四氢呋喃和水的混合液，然后加入实例4 中制备的氰基联苯缩合产物1.80g，N-炔丙基吗啉0.56g，无水硫酸铜0.325g，抗坏血酸钠0.40g，氮气保护下，室温搅拌4小时，TLC监测反应结束后，减压蒸除多余的四氢呋喃，加水适量，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到三氮唑化产物，红棕色固体0.693g，收率30.5％。
(2)向25ml圆底烧瓶中加入上述制备的三氮唑化产物0.693g，乙腈10ml，搅拌溶解；然后加入20％氢氧化钠乙腈溶液5ml，回流过夜，得到Ⅰ-40化合物 0.142g，收率21％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.65 (s,1H,Ar-H),7.60–7.48(m,1H,Ar-H),7.46–7.21(m,7H,Ar-H),6.79–6.68(m, 1H,Ar-H),6.60(dd,J＝27.8,5.3Hz,1H,C＝C-H),5.69(d,J＝12.6Hz,1H,Ar-CH2), 5.61(s,1H,Ar-CH2),4.82(s,1H,Ar-NH-),2.74–2.38(m,2H,＝C-CH2),2.29–2.13 (m,8H,-O-CH2-CH2-N-).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ214.27,210.93,168.90, 161.09,156.02,152.44,152.10,148.28,141.99,141.94,140.58,135.53,131.42, 130.77,130.54,129.87,128.97,128.77,127.31,126.96,126.05,124.72,124.54, 109.96,109.06,107.22,99.29,69.79,69.56,66.55,55.03,54.42,53.87,53.23,52.02, 31.77,29.38,29.24.
实施例6、化合物Ⅱ-2的制备
(1)向50ml圆底烧瓶中加入4-氯甲基-7-羟基香豆素0.500g，4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯0.724g，乙腈10ml，搅拌。然后加入碳酸钾0.328g，加热回流搅拌 3～4小时，溶液呈黄色浑浊，TLC监测反应结束后，待反应液冷却至室温后过滤，得到淡黄色液体，减压蒸发溶剂，柱层析纯化得到4-氯甲基联苯香豆素缩合物，白色固体1.05g，产率约85％。
(2)向25ml圆底烧瓶中，加入上述4-氯甲基联苯香豆素缩合物1.00g，20％氢氧化钾溶液5ml，10ml甲醇；加热回流搅拌约2小时，反应物逐渐溶解，呈无色透明，TLC监测反应，反应结束后，加入适量水稀释，减压蒸发甲醇；冰浴并用10％盐酸调水溶液pH为3左右，逐渐有大量白色固体析出，过滤干燥得到化合物Ⅱ-2，白色固体0.62g，收率55.6％，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J ＝7.7Hz,1H),7.61–7.29(m,8H),7.09(d,J＝1.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H), 5.14(s,2H),3.79–3.57(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.36,169.07, 157.32,156.12,142.26,142.13,141.07,135.81,131.35,130.75,129.87,128.59, 127.28,127.21,121.14,119.85,112.66,112.41,97.50,70.43,51.99,29.39.
实施例7、化合物Ⅱ-3的制备
(1)3-氧代-(3-吡啶基)丙酸乙酯的合成：向25ml圆底烧瓶中加入10ml乙酸乙酯，烟酸乙酯1.0g，叔丁醇锂0.794g，回流反应4小时，TLC监测反应结束；反应液冷却至室温，向其中加入60ml 3M HCl溶液，搅拌5分钟；然后，分离有机层，水层用90ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物3-氧代-(3-吡啶基)丙酸乙酯，无色油状物0.474g，收率37.1％。
(2)向25ml圆底烧瓶中加入6ml浓硫酸，间苯二酚1.0g，3-氧代-(3-吡啶基) 丙酸乙酯1.18g，冰浴下搅拌4小时，TLC监测反应结束后。然后将反应液逐滴加入到60ml冰水混合物中搅拌30分钟，即有大量白色固体析出，抽滤，室温下干燥即可得到4-(3-吡啶基)香豆素，白色固体1.382g，收率86.4％。
(3)向25ml圆底烧瓶中加入N,N’-二甲基甲酰胺8ml，4-(3-吡啶基)香豆素 0.5g，4’-溴甲基-2-联苯甲酸甲酯0.866g，无水碳酸钾0.470g，室温搅拌过夜， TLC监测反应结束；将反应液倒入60ml水中搅拌5分钟，再用90ml乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后柱层析得到联苯化产物，白色固体0.738g，收率65％。
(4)向25ml圆底烧瓶中加入10ml无水甲醇，上述的联苯化物0.5g；然后加入20％氢氧化钠2ml，回流过夜，TLC监测反应结束；减压蒸除无水甲醇，用 15ml水溶解浓缩物，搅拌下，用3M HCl溶液调pH至3左右，搅拌5分钟，得到目标产物Ⅱ-3，白色固体0.393g，收率53.3％，1H NMR(400MHz,DMSO) δ12.49(s,1H),8.87–8.68(m,1H),8.47(ddd,J＝6.2,4.7,2.4Hz,1H,Ar-H),8.10– 7.93(m,1H,Ar-H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.67–7.17(m,12H,Ar-H),7.14– 7.03(m,1H,Ar-H),6.64–6.47(m,1H,Ar-H),6.38(d,J＝2.1Hz,1H,C＝C-H),5.32 (d,J＝18.7Hz,1H,Ar-CH2-),5.10(d,J＝4.3Hz,1H,Ar-CH2-).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.71,159.72,155.39,151.95,150.61,148.58,140.55,138.11,136.29, 134.97,133.50,130.82,130.45,129.10,128.47,128.38,127.75,127.63,127.50, 127.30,123.66,113.17,112.34,105.42,102.18,69.78,68.93.
实施例8、化合物Ⅱ-9的制备
(1)向50ml圆底烧瓶中加入加入丁香酚0.198g，碳酸钾0.167g，溶于15ml 乙腈中，加热回流搅拌30min，反应溶液呈淡黄色，然后加入实施例6中(1) 制备的4-氯甲基联苯香豆素缩合物0.522g，碘化钾0.199g，回流搅拌约4小时， TLC监测反应结束后，待反应液冷却至室温后过滤，得到黄色液体，减压蒸发溶剂，柱层析纯化得到丁香酚取代的化合物，白色固体约0.443g，产率约63％。
(2)向25ml圆底烧瓶中，加入上述丁香酚取代的化合物0.40g，10％氢氧化钠溶液5ml，10ml乙醇；加热回流搅拌约2小时，反应物逐渐溶解，呈无色透明， TLC监测反应，反应结束后，加入适量水稀释，减压蒸发乙醇；冰浴并用10％盐酸调水溶液pH为5左右，逐渐有大量白色固体析出，过滤干燥得到Ⅱ-9，白色固体0.29g，产率约75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.05(dd, J＝8.2,1.6Hz,1H),7.68–7.53(m,3H),7.51–7.21(m,5H),7.00(d,J＝2.3Hz, 1H),6.93–6.76(m,3H),6.67(dt,J＝1.9,1.1Hz,1H),6.31(s,1H),5.95(p,J＝9.9 Hz,1H),5.55–5.23(m,2H),5.08(d,J＝9.6Hz,2H),4.97(t,J＝1.0Hz,2H),3.36(dt,J＝10.0,0.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.55,161.81,160.67, 154.33,147.17,146.20,145.68,138.28,137.54,136.95,136.73,135.31,131.14, 130.37,129.32,129.25,128.98,127.52,127.31,126.23,123.08,119.79,115.98, 115.91,115.89,114.90,113.27,112.83,112.62,101.72,70.63,69.35,39.53。
实施例9、化合物Ⅱ-13的制备
(1)向50ml圆底烧瓶中加入4-氯甲基-7-羟基香豆素0.500g，碳酸钾0.33g，碘化钾0.40g，DMF 15ml，加热搅拌至60℃，加入4-甲基苯酚0.305g，继续搅拌约4小时，TLC监测反应结束后，待反应液冷却至室温后过滤，得到黄色液体，减压蒸发溶剂，而后柱层析纯化，洗脱剂比例乙酸乙酯：石油醚＝1：6，得到白色固体约0.42g，产率58％。
(2)向50ml圆底烧瓶中加入上述白色固体0.42g，4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯0.44g，乙醇10ml，搅拌。然后加入碳酸钾0.19g，加热回流搅拌3～4小时，溶液呈黄色浑浊，TLC监测反应结束后，待反应液冷却至室温后过滤，得到淡黄色液体，减压蒸发溶剂，而后柱层析纯化，洗脱剂比例乙酸乙酯：石油醚＝1：10，减压蒸发溶剂得到联苯缩合物，白色固体0.49g，产率65％。
(3)向25ml圆底烧瓶中，加入上述联苯缩合物0.40g，10％氢氧化钠溶液5ml， 10ml乙醇；加热回流搅拌约2小时，反应物逐渐溶解，呈无色透明，TLC监测反应，反应结束后，加入适量水稀释，减压蒸发乙醇；冰浴并用10％盐酸调水溶液pH为5左右，逐渐有大量白色固体析出，过滤干燥得到Ⅱ-13，白色固体0.21 g，产率为55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.59– 7.30(m,8H),7.15–6.86(m,6H),6.51(d,J＝1.4Hz,1H),5.32–4.98(m,4H),3.66 (s,3H),2.29(d,J＝14.7Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.85,161.84, 160.65,157.26,154.30,146.47,140.88,137.59,136.95,130.87,130.17,129.89, 129.62,129.27,129.20,128.98,127.09,127.01,114.57,113.27,112.87,112.37, 101.87,69.50,68.59,51.92,20.62。
实施例10、化合物Ⅱ-26的制备
(1)向50ml圆底烧瓶中加入4-氯甲基-7-氨基香豆素0.500g，4'-溴甲基-2-氰基联苯0.724g，四氢呋喃10ml，搅拌加热溶解。然后加入碳酸钾0.328g，加热回流搅拌3～4小时，溶液呈黄色浑浊，TLC监测反应结束后，待反应液冷却至室温后过滤，得到淡黄色液体，减压蒸发溶剂，柱层析纯化得到联苯香豆素缩合物，白色固体0.653g，产率约53％。
(2)向50ml圆底烧瓶中加入加入N-甲基哌嗪0.138g，碳酸钾0.15g，溶于10 ml DMF中，加热回流搅拌30min，反应溶液呈淡黄色，然后加入上述联苯香豆素缩合物0.500g，碘化钾0.19g，回流搅拌约4小时，TLC监测反应结束后，待反应液冷却至室温后过滤，得到黄色液体，减压蒸发溶剂，柱层析纯化得到甲基哌嗪取代化合物，白色固体约0.373g，产率约65％。
(3)向25ml圆底烧瓶中，加入上述甲基哌嗪取代的化合物0.373g，10％氢氧化钾溶液5ml，10ml乙醇；加热回流搅拌约2小时，反应物逐渐溶解，呈无色透明，TLC监测反应，反应结束后，加入适量水稀释，减压蒸发乙醇；冰浴并用10％盐酸调水溶液pH为5左右，逐渐有大量白色固体析出，过滤干燥得到Ⅱ -26，白色固体0.25g，产率约70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝ 8.2,1.5Hz,1H),7.69–7.52(m,3H),7.44–7.22(m,5H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H), 6.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.97(t,J＝1.0Hz,2H),3.98–3.52(m, 2H),2.94–2.43(m,8H),2.25(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.65, 161.75,160.53,154.42,150.10,137.77,136.93,131.04,130.54,129.31,129.01, 128.10,127.68,125.59,123.12,115.15,112.73,112.49,101.72,69.58,57.43,53.38, 52.49,45.00。
实施例11、本发明涉及化合物Ⅰ-1～Ⅰ-40及Ⅱ-1～Ⅱ-27，但并不仅仅局限于这些化合物，其它化合物的合成方法可参考实施例1～10的方法进行。其中，具有代表性的其它化合物的核磁数据如下：
化合物I-9，白色固体，1HNMR(400MHz，DMSO)δ：11.0(s，1H)，8.58 (s，1H)，7.84～7.71(m，2H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.49～7.44(m，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，3H)，7.20(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.13(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.06(s，2H)，5.71(s，1H)，5.29(s，2H)， 4.43(s，2H)，3.05～2.87(m，4H)，1.73(t，J＝7.9Hz，4H)，1.28(q，J＝7.3Hz， 4H)，0.88(t，J＝7.3Hz，6H)；13CNMR(101MHz，DMSO)δ：169.9，162.3， 160.2，155.4，150.7，141.2，141.0，137.4，135.4，132.7，131.3，130.9，129.6， 128.9，128.7，128.2，127.8，126.4，113.5，111.0，110.8，102.4，70.2，52.2， 49.8，46.0，25.5，19.9，13.9。
化合物I-10，白色固体，1HNMR(400MHz，DMSO)δ：8.31(s，1H)，7.77 (dd，J＝29.0，7.8Hz，2H)，7.63～7.33(m，7H)，7.19(s，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz， 1H)，5.98(s，2H)，5.68(s，1H)，5.29(s，2H)，3.87(s，3H)，2.63(s， 3H)，1.58(s，4H)，1.41(s，2H)，；13CNMR(101MHz，DMSO)δ：170.1， 162.2，160.28，155.4，150.8，141.9，141.2，140.8，135.4，133.1，131.2，130.9， 129.5，128.9，128.2，127.8，126.6，126.4，113.4，111.1，110.8，102.4，70.2，53.1，52.3，49.6，24.6，23.3。
化合物I-14，米白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),8.02 (dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.65–7.51(m,3H),7.48–7.32(m,3H),7.32–7.21(m, 2H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.26(s,1H),5.36(s,2H), 4.97(t,J＝1.0Hz,2H),3.90–3.73(m,2H),2.61–2.30(m,8H),2.13(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.52,161.84,161.82,153.90,148.14,143.02, 138.27,137.52,136.96,131.00,130.30,129.31,129.25,128.82,128.13,127.43, 125.59,123.79,123.12,112.58,112.40,112.36,101.73,69.36,53.81,52.50,48.04, 44.89。
化合物I-15，米白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.02 (dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.67–7.53(m,3H),7.45–7.38(m,2H),7.38–7.31(m, 1H),7.31–7.23(m,3H),7.13(ddd,J＝8.2,2.1,1.3Hz,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H), 6.95–6.87(m,2H),6.82(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.51(t,J＝8.5Hz,1H),6.26(s, 1H),5.36(s,2H),4.97(t,J＝0.9Hz,2H),4.83(d,J＝8.5Hz,2H)。13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)δ168.60,161.72,160.49,153.90,148.24,146.68,144.87,138.27, 136.98,133.02,131.04,130.03,129.33,128.80,128.13,127.46,125.59,124.50, 123.49,122.36,116.04,113.18,112.63,112.56,112.41,101.73,69.40,52.45,39.01。
化合物I-16，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.78(m,1H,Ar-H), 7.68–7.32(m,3H,Ar-H),6.93(t,J＝17.9Hz,1H,Ar-H),6.00(d,J＝13.3Hz, 1H,C＝C-H),5.70(d,J＝11.5Hz,2H,Ar-CH2-),5.15(d,J＝10.9Hz,2H,Ar-CH2-). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.62,155.72,131.44,130.78,129.97,128.95, 128.81,128.63,127.43,127.21,125.83,124.80,119.89,113.72,110.72,102.54, 70.46,52.02,50.53.
化合物I-17，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝6.7Hz,1H), 7.67(s,1H),7.61–7.20(m,14H),7.05–6.86(m,5H),5.92(s,1H),5.66(d,J＝8.8 Hz,2H),5.20(d,J＝20.9Hz,4H),3.64(d,J＝14.0Hz,3H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ168.79,162.43,160.20,158.02,155.70,147.74,145.58,141.65,134.38, 131.44,130.79,130.60,129.97,129.60,128.81,127.43,127.21,124.69,123.09, 121.46,114.78,113.71,112.30,110.67,102.52,70.46,61.93,52.02,50.41.
化合物I-18，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.8Hz,1H), 7.86(d,J＝6.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.65(s,2H),7.59–7.29(m,22H),7.14–7.03 (m,5H),7.00–6.83(m,9H),5.92(s,1H),5.65(d,J＝8.7Hz,3H),5.32–5.11(m, 4H),2.29(d,J＝5.4Hz,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.55,162.08,161.68, 156.63,150.82,150.09,141.53,140.81,140.52,140.13,132.94,131.52,131.34, 129.70,129.48,129.44,128.76,128.07,127.85,123.57,122.66,116.14,115.15, 114.70,111.70,105.32,70.96,57.51,52.13,51.60,21.15.
化合物I-19，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.81(m,1H),7.65 (s,1H),7.59–7.50(m,2H),7.50–7.31(m,6H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.00–6.91 (m,2H),6.78(t,J＝8.2Hz,3H),5.92(s,1H),5.67(s,2H),5.20(d,J＝13.6Hz,4H), 3.66(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.43,160.17,158.07, 155.71,147.74,145.74,142.02,139.72,134.39,131.43,130.78,130.62,129.97, 129.32,128.82,127.43,127.21,124.69,122.99,122.29,115.66,113.70,112.33, 111.59,110.69,102.53,70.47,61.94,52.00,50.40,21.52.
化合物I-20，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝6.8Hz,1H), 7.89–7.83(m,2H),7.69(s,3H),7.61–7.29(m,12H),7.05–6.82(m,1H),4.01– 3.74(m,4H),3.72–3.61(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.71,131.43, 130.79,129.96,128.98,128.82,127.20,124.73,122.25,120.93,114.74,113.68, 112.37,111.96,102.51,70.46,63.27,55.84,52.01,50.40.
化合物I-23，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝7.7,1.1Hz, 1H),7.65(s,1H),7.60–7.31(m,10H),6.99–6.92(m,2H),6.90–6.79(m,2H), 5.92(s,1H),5.68(s,2H),5.19(d,J＝4.3Hz,4H,).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 162.47,155.73,147.64,142.80,132.43,131.43,130.78,129.98,129.54,128.82, 128.34,127.21,125.09,123.12,116.64,113.72,112.35,102.55,70.48,62.14,52.00.
化合物I-24，米白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝7.5,1.0 Hz,1H),7.56(s,1H),7.54(td,J＝7.6,1.2Hz,2H),7.43(d,J＝7.7Hz,2H),7.46– 7.18(m,3H),7.05–6.90(m,2H),6.91(dt,J＝6.7,3.9Hz,2H),5.92(s,1H),5.63(s, 2H),5.12(s,3H),3.68(d,J＝10.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.35, 160.21,159.47,154.65,153.11,146.04,144.25,140.98,140.62,133.34,130.41, 129.75,129.56,128.94,127.78,125.41,126.19,123.64,123.15,115.07,114.95, 114.87,114.84,112.68,111.21,109.60,101.47,69.43,61.54,50.99,49.37。
化合物I-27，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),10.12– 9.43(m,1H),8.44(s,2H),8.04–6.98(m,17H),6.57(d,J＝2.6Hz,1H),5.98(s, 1H),5.71(s,1H),5.45–4.92(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ191.30, 168.39,162.84,154.97,150.14,142.65,140.81,131.74,131.50,130.76,130.51, 129.90,129.31,128.31,128.22,127.80,127.49,125.91,115.24,110.68,102.07, 61.38,51.89,49.24.
化合物I-28，米白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.16 (s,1H),8.02(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.64–7.50(m,3H),7.47–7.31(m,5H),7.30 –7.19(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝2.2Hz,1H),6.82(dd,J＝8.5, 2.1Hz,1H),6.26(s,1H),5.37(s,2H),5.26(s,2H),4.97(t,J＝0.9Hz,2H),3.87(s, 3H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ191.07,168.60,161.74,160.49,153.95, 150.20,148.25,142.03,138.27,136.92,135.85,130.75,130.41,130.02,129.33, 128.82,128.55,127.50,125.59,124.90,123.56,122.41,115.00,112.84,112.76, 112.14,111.78,101.73,69.51,61.22,56.03,52.45。
化合物I-30，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),8.37(s,1H), 5.96(s,2H),5.71(s,1H),5.30(s,2H),5.13(s,2H),2.00(s,3H).13C NMR(101MHz, DMSO)δ168.39,167.72,161.74,154.97,143.40,140.81,132.93,131.50,130.77, 130.51,129.31,128.31,127.81,125.95,125.54,120.41,114.77,113.02,110.70, 102.08,69.71,61.20,51.90,23.78.
化合物I-31，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H,COOH), 9.61(d,J＝4.8Hz,2H,Ar-NH2-),8.38(d,J＝6.3Hz,1H,Ar-H),7.94–6.97(m, 16H,Ar-H),6.62(dd,J＝52.9,5.4Hz,4H,Ar-H),5.96(s,1H,C＝C-H),5.72(s, 1H,C＝C-CH2-),5.44–4.87(m,4H,-CH2-O-),4.12(dd,J＝7.1,3.5Hz, 2H,-O-CH2-C),1.24(td,J＝7.1,2.4Hz,3H,-O-C-CH3).13C NMR(101MHz,DMSO) δ168.45,158.31,153.42,140.44,131.48,130.51,129.53,129.31,128.31,128.22, 127.80,127.49,127.00,110.96,108.16,105.03,60.94,60.11,51.89,14.47.
化合物I-33，米白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.9Hz, 1H),7.88–7.83(m,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.53(ddd,J＝11.5, 6.4,2.6Hz,2H),7.50–7.45(m,3H),7.43(d,J＝6.9Hz,3H),7.39(dd,J＝7.6,2.0 Hz,1H),7.36(t,J＝3.5Hz,3H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(s,1H),6.98–6.89 (m,3H),5.91(s,1H),5.66(s,2H),5.41(d,J＝6.9Hz,2H),5.16(s,2H),3.64(d,J＝ 14.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.79,162.40,160.22,155.66,153.73, 147.79,145.57,142.00,141.63,134.53,134.38,131.43,130.78,130.59,129.96, 128.80,127.53,127.42,127.22,126.54,125.76,125.55,125.39,124.66,123.13, 121.87,121.07,113.67,112.22,110.66,105.45,102.49,70.44,62.34,52.01,50.39。
化合物I-34，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(s,1H),8.15(s, 1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.58(td,J＝7.6,1.3Hz, 1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,3H),7.34–7.29(m,4H),7.24(td,J＝8.6,4.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.5 Hz,1H),5.93(s,2H),5.68(s,1H),5.28(s,2H),3.72(d,J＝8.0Hz,4H),3.34(s,3H), 2.56–2.46(m,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.50,161.78,159.78,154.98, 150.29,145.04,140.71,140.54,138.13,134.95,132.19,130.89,130.46,129.13, 128.91,128.46,128.35,127.79,127.35,126.84,125.93,124.04,112.97,110.70, 110.50,101.98,69.76,49.21,34.97,24.84,22.48。
化合物I-35，米白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.75(d, J＝8.7Hz,2H),7.63(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.59–7.47(m,3H),7.45(d,J＝7.6Hz, 1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.26–7.14(m,2H),6.95–6.84(m,2H),6.74(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),5.90(s,2H),5.57(s,1H),5.29(s,2H),4.33(s,2H),3.59(s,3H), 3.33(s,4H)。13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.39,161.71,159.69,159.51,154.91, 150.37,144.24,140.80,140.27,136.83,135.15,131.49,130.75,130.51,129.77, 129.31,128.30,127.80,127.52,125.87,124.34,120.29,113.35,112.97,111.83, 110.63,110.24,102.01,69.69,55.05,51.89,49.14,26.96。
化合物I-36，红棕色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),7.96(d, J＝5.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,3H),7.65–7.24(m,9H),6.85(d,J＝9.1Hz, 1H),6.66(s,1H),5.78(s,1H),5.42(s,1H),4.95(s,1H),4.83–4.65(m,2H),2.63(t, J＝7.4Hz,2H),1.65–1.47(m,2H),1.40–1.16(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.66,160.29,155.35,151.54,150.64,140.49,139.55, 136.73,132.29,130.81,130.45,129.00,128.64,127.21,126.30,122.85,109.71, 106.67,53.89,48.92,30.97,24.56,21.60,13.63.
化合物I-37，红棕色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01–7.77(m,1H), 7.64–7.11(m,8H),6.82(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),6.74–6.56(m,1H),5.80(d,J＝ 13.4Hz,1H),5.54(d,J＝17.3Hz,1H),4.78(t,J＝10.8Hz,2H,＝C-CH2),2.76– 2.55(m,2H),1.64(s,2H),1.29(ddd,J＝23.7,21.9,17.6Hz,2H),0.85(t,J＝20.4 Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.42,162.08,156.65,150.09,149.84, 148.83,142.55,140.38,138.85,132.42,130.45,130.14,129.48,129.18,128.17, 127.46,123.59,120.79,114.79,114.70,113.74,97.74,51.60,47.11,30.91,27.90, 26.71,23.16,14.00.
化合物I-38，红棕色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝6.9Hz, 1H),7.54(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.48–7.19(m,7H),6.72(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H), 6.64(d,J＝2.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.56(s,1H),4.82(s,2H),3.67(s,3H),2.80– 2.55(m,3H),2.23–2.06(m,2H),1.76–1.57(m,2H),0.91(dt,J＝13.4,7.1Hz,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.96,168.89,161.12,156.09,152.43,148.35, 142.03,140.66,135.55,131.44,130.83,130.58,129.92,129.02,127.34,126.06, 124.77,109.96,109.27,107.35,99.36,69.55,54.47,53.80,52.06,50.22,31.78,31.52, 29.27,29.22,28.92,25.67,22.54,14.07.
化合物Ⅱ-1，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(t,J＝9.7Hz, 2H),7.63–7.29(m,8H),7.20–7.02(m,1H),6.57–6.39(m,2H),5.06(s,2H),1.48(s, 3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.64,158.13,155.99,1 40.49, 130.72,130.4,129.02,128.34,127.35,126.26,104.96,102.73,72.64,68.78,30.11, 18.12.
化合物Ⅱ-4，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.7Hz,1H), 7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.58–7.32(m,7H),7.07(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.96(d,J ＝2.5Hz,1H),5.19(d,J＝5.6Hz,2H),4.83(s,2H),3.66(s,3H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ168.55,163.25,159.12,158.02,141.87,140.81,140.52,140.13, 132.94,131.52,129.48,129.44,128.76,128.07,127.85,126.03,124.64,109.82, 109.76,104.83,70.96,52.13,44.28.
化合物Ⅱ-5，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.91(m,1H),7.62 –7.28(m,11H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H,Ar-H),6.64–6.55 (m,1H),5.79(d,J＝1.1Hz,1H),5.37(d,J＝1.0Hz,1H),5.13(d,J＝31.1Hz,2H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.18,159.99,154.25,145.16,142.98,140.81, 139.87,135.98,132.14,131.22,131.17,130.76,129.17,128.76,128.66,128.57, 128.39,127.31,127.23,120.44,116.10,107.62,102.15,69.94.
化合物Ⅱ-6，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H), 7.63–7.13(m,14H),7.00–6.87(m,2H),5.15(s,2H),4.03(s,2H),2.40(s,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.05,162.33,161.00,153.88,147.75,142.83, 141.17,139.15,135.01,132.18,131.20,130.78,129.16,128.89,128.53,128.28, 127.42,127.23,126.26,125.67,122.21,114.38,112.90,101.71,70.26,32.82,15.39.
化合物Ⅱ-7，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝7.8Hz, 1H),8.15(d,J＝16.9Hz,1H),7.91–7.05(m,18H),6.54(d,J＝10.9Hz,1H),5.75 (t,J＝21.0Hz,2H),5.29(d,J＝5.6Hz,2H),5.11(d,J＝5.4Hz,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ161.69,151.98,150.58,145.35,131.50,130.51,129.30,128.46, 128.30,127.81,125.93,102.04,78.00,51.90,48.50.
化合物Ⅱ-8，白色固体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.5Hz,1H), 7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.62–7.31(m,7H),7.07(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),6.95(d,J ＝2.2Hz,1H),6.67(s,1H),5.21(s,2H),3.67(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 168.74,163.49,158.30,155.59,141.99,141.79,134.06,131.47,130.79,130.56, 130.01,128.87,127.48,127.25,127.18,126.95,119.70,114.39,113.25,109.29, 102.47,70.70,52.04.
化合物Ⅱ-10，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝8.2, 1.5Hz,1H),8.00–7.83(m,2H),7.64–7.51(m,3H),7.49–7.41(m,2H),7.40– 7.27(m,3H),7.06–6.92(m,3H),6.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.37(s,1H),5.35(s, 2H),4.96(t,J＝1.0Hz,2H),2.58(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.67, 168.52,163.12,161.84,160.65,154.25,146.47,138.09,137.51,136.93,131.03, 130.38,130.29,130.22,129.31,128.98,127.84,127.14,126.23,123.08,115.01, 113.25,112.87,112.51,101.94,69.47,68.59,26.42。
化合物Ⅱ-11，米白色，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝8.2,1.5 Hz,1H),7.63–7.55(m,3H),7.48–7.41(m,2H),7.39–7.33(m,1H),7.33–7.28 (m,2H),7.00(d,J＝2.3Hz,1H),6.98–6.87(m,4H),6.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H), 6.27(s,1H),5.35(s,2H),4.97(t,J＝1.0Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 168.55,161.84,160.65,157.85,156.13,154.11,146.42,138.09,137.56,136.95, 131.13,130.44,129.31,129.24,128.98,127.68,127.18,125.59,123.10,116.62, 116.33,113.33,112.83,112.39,101.89,69.58。
化合物Ⅱ-12，米白色，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝8.2,1.5 Hz,1H),7.64–7.53(m,5H),7.48–7.42(m,2H),7.39–7.32(m,1H),7.32–7.27 (m,2H),7.10–7.04(m,2H),7.00(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H), 6.37(s,1H),5.35(s,2H),4.96(t,J＝1.0Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 168.55,161.84,161.61,160.60,154.30,146.47,138.33,137.58,136.93,133.86, 131.31,130.43,129.31,128.98,127.68,127.14,125.59,123.08,118.44,115.34, 113.27,112.78,112.37,104.01,101.87,69.54,68.59。
化合物Ⅱ-14，米白色，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝8.2, 1.5Hz,1H),7.69–7.52(m,3H),7.44–7.22(m,5H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.82 (dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.97(t,J＝1.0Hz,2H),3.98–3.52(m,2H), 2.94–2.43(m,8H),2.25(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.65, 161.75,160.53,154.42,150.10,137.77,136.93,131.04,130.54,129.31,129.01, 128.10,127.68,125.59,123.12,115.15,112.73,112.49,101.72,69.58,57.43,53.38, 52.49,45.00。
化合物Ⅱ-15，米白色，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝8.2,1.5 Hz,1H),7.61–7.54(m,3H),7.45–7.27(m,5H),7.26–7.16(m,2H),7.01(d,J＝ 2.3Hz,1H),6.87–6.78(m,2H),6.66(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.56(t,J＝6.6Hz, 1H),6.36(s,1H),4.96(t,J＝0.9Hz,2H),4.79(d,J＝6.5Hz,2H)。13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ168.52,161.84,160.61,154.50,149.02,143.75,138.33, 137.57,136.93,131.22,130.44,129.63,129.31,128.98,128.38,127.68,127.61, 125.59,123.12,121.78,117.84,116.24,113.49,112.74,101.81,69.58,48.93。
化合物Ⅱ-16，白色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝8.2, 1.5Hz,1H),7.71–7.55(m,3H),7.50–7.39(m,2H),7.38–7.22(m,3H),7.01(d,J ＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.13(s,1H),4.97(t,J＝1.0Hz,2H), 4.31(t,J＝6.9Hz,1H),3.98(s,2H),3.69(q,J＝6.9Hz,2H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H), 2.38(s,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.79,161.96,160.51,154.84, 150.24,137.58,136.93,131.04,130.44,129.22,128.99,128.10,127.68,126.13, 123.26,114.87,113.03,112.49,101.70,69.54,58.73,43.19。
化合物Ⅱ-17，红棕色固体,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝4.9, 2.6Hz,1H),7.64–7.20(m,6H),6.70(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.45(d,J＝2.1Hz, 1H),5.92(s,1H),4.93(s,1H),4.72(s,1H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ169.64,160.64,155.52,153.70,152.30,140.57,139.42,138.11,132.29, 130.77,130.42,128.99,128.62,128.37,127.15,126.96,126.29,126.00,108.99, 107.63,96.77,45.60,17.99.
化合物Ⅱ-18，红棕色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝7.5 Hz,1H),7.56(ddd,J＝10.0,7.5,5.8Hz,1H),7.51–7.21(m,5H),6.96–6.74(m, 1H),4.77(d,J＝56.5Hz,2H),3.70–3.42(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6) δ171.94,169.68,168.56,140.54,139.30,132.37,131.40,130.73,130.41,129.21, 128.92,128.47,128.26,127.12,126.34,113.70.
实施例12、通式Ⅰ、通式Ⅱ所示化合物体外抗血压活性测定
(1)参考文献方法，采用大鼠离体动脉血管环试验方法，进行大鼠离体胸主动脉环的制备与固定，进行内皮完整性试验。当加入硝普钠或乙酰胆碱(使浴槽内的浓度达到10- 5mol/L)，继续平衡10分钟后，如果能够将NE(去甲肾上腺素) 预收缩的血管舒张值达到80％，即可认为内皮完整性良好，可以用于试验测定。
(2)化合物舒张率测定：设定恒温水浴温度37℃，更换每个水槽中的Krebs液，并进行充氧(95％O2，5％CO2)，待血管环再次稳定后，加入NE使浴槽内NE 终浓度达到10-5mol/L，平衡20分钟血管环稳定后，记录其张力值。1号槽为溶剂(空白)对照组，2、3、4号槽为药物测试组，先在1号浴槽中加入DMSO 为空白组，在2、3、4号槽中加入含有待测化合物的DMSO溶液，糟中药物浓度为10-5mol/L，待血管环稳定后，记录其张力值；而后用Krebs液冲洗血管环3 次，待血管环稳定恢复基础张力约1.5g后，再进行下一次测试。
(3)数据处理方法：我们将NE(10-5mol/L)诱发血管的最大收缩幅度定为100％，以加入药物后的血管张力幅度与NE诱发血管的最大收缩幅度之间的比值反映血管张力的变化，即舒张百分率(测试的样品舒张率见表3)。所有数据以平均值±标准差
Figure BDA0002098085730000281
表示。
Figure BDA0002098085730000282
其中，y表示舒张百分比；max表示加入NE(10-6mol/L)后血管收缩稳定时的平均张力；min表示加入药物后血管收缩稳定时的平均张力；1.5表示加入 NE前血管的基础张力。
表3化合物的舒张率测试结果
Figure BDA0002098085730000291
实验结果表明：化合物I-1、I-9、I-16、I-20、I-21、I-23、I-28、I-32、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-8、Ⅱ-17的抗高血压活性略高于阳性对照药替米沙坦，可作为开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗高血压药物。

Claims (3)

1.含有香豆素-联苯骨架的化合物，其特征在于，具有如下通式I或II所示结构：
Figure FDA0003696037160000011
，
选如下化合物：
Figure FDA0003696037160000012
Figure FDA0003696037160000013
2.制备权利要求1所述的含有香豆素-联苯骨架的化合物的方法，其特征在于，通过以下几种合成路线实现：通式Ⅰ化合物的合成路线按a-b-c-d合成步骤进行，或按照a-e-f-d合成步骤进行，或按照g-h-f-d合成步骤进行；通式Ⅱ化合物的合成路线按照g-i-j合成步骤进行或按照k-l-j合成步骤进行；
Figure FDA0003696037160000021
其中，Y，n，R1，R2，R3如权利要求1所述；R为羟基(-OH)或氨基(-NH2)；R4为-CN,-COOCH3,-COOEt,-COOi-Bu；
(1)通式Ⅰ或通式Ⅱ化合物分别由化合物4或化合物8在碱性条件下水解制备得到；
所用碱选用碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠及氢氧化钾中的一种；所用溶剂是甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；
(2)化合物4或化合物5或化合物6或化合物8分别由化合物3或化合物1或化合物2或化合物7和2-氰基-4'-溴甲基联苯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯、4'-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯的其中一种在有机溶剂和缚酸剂存在下经亲核取代反应而制备得到；
所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种；所用缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或氨基钠中的一种；
(3)化合物3或化合物4分别由化合物2或化合物6与炔烃经1,3-环加成反应(即Click反应)引入三氮唑而制备得到；
其中，所述的1,3-环加成反应(Click反应)步骤中，催化剂选择一价铜、铜粉+硫酸铜、硫酸铜+抗坏血酸钠、碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、氰基亚铜或其它有机配体和一价铜形成的Cu(Ⅰ)络合物；所用有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、水或者2种以上的混合溶剂；所用的缚酸剂选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；
(4)化合物2或化合物6可分别由化合物1或化合物5与叠氮化钠反应而得到；所述叠氮化反应步骤中，溶剂选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮中的一种；
(5)化合物8可由化合物5和不同的酚类、胺类化合物经亲核取代反应而制得；所用有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或者水中的1种或者2种以上的混合溶剂；所用的缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸铯；催化剂选碘化钾或碘化钠。
3.如权利要求1所述的含有香豆素-联苯骨架的化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其作为活性成分与药物中可以接受的辅助成分混合后，制备成抗高血压药物。
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