CN105121437B - 香豆素衍生物和用于治疗囊性纤维化、慢性阻塞性肺病和错误折叠蛋白质病症的方法 - Google Patents

香豆素衍生物和用于治疗囊性纤维化、慢性阻塞性肺病和错误折叠蛋白质病症的方法 Download PDF

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Abstract

本文提供有效拯救细胞中的卤化物流出、delF508‑CFTR蛋白加工和顶端功能性氯离子转运的新型CFTR纠正剂化合物。还提供用于治疗蛋白质折叠病症(例如，囊性纤维化和慢性阻塞性肺病)的方法。所述方法包括施用CFTR纠正剂化合物或其药学上可接受的盐或前药。还提供拯救细胞中的卤化物流出的方法，从而纠正细胞中的delF508‑CFTR蛋白的加工缺陷，并且纠正细胞中的功能性delF508‑CFTR氯离子通道。

Description

香豆素衍生物和用于治疗囊性纤维化、慢性阻塞性肺病和错 误折叠蛋白质病症的方法
优先权申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/788,353的优先权，所述申请以引用的方式整体并入本文。
关于联邦资助的研究的声明
本发明根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号NIDDK II期SBIR DK084658-03在政府支持下进行。政府具有本发明的某些权利。
背景
囊性纤维化是蛋白质折叠病症的实例。它是由编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的基因中的突变引起的遗传疾病。CFTR基因编码在多种上皮细胞类型中表达的氯离子通道。常见CFTR突变(delF508)引起由于蛋白质错误折叠所致的CFTR正确地运输至质膜的失效。delF508突变估计占突变体等位基因的90％。由于其在囊性纤维化群体中的高发生率，delF508-CFTR是囊性纤维化治疗剂的首要靶标。如此，已对delF508-CFTR进行了广泛研究并且delF508-CFTR是用于蛋白质折叠疾病研究的模型。
概述
提供香豆素衍生物化合物和用于治疗蛋白质折叠病症如囊性纤维化、慢性阻塞性肺病以及罕见的错误折叠蛋白质病症的方法。囊性纤维化(CF)在本说明书通篇中用作这种蛋白质折叠病症的实例。所述方法包括向受试者施用CFTR纠正剂(corrector)(即，一种有效拯救细胞中的卤化物流出的化合物)。
一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：
以及其药学上可接受的盐或前药。在此类化合物中，R1是氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6烷基或取代的或未取代的杂环烷基；R2是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、氰硫基、三氟甲基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的羰基或取代的或未取代的C1-6烷基；R3是氢或取代的或未取代的C1-6烷基；R4是取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基；X是S或O；并且Y是O或NCH3。任选地，所述化合物选自由以下组成的组：
以及
其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的磺酰基或取代的或未取代的硫代。任选地，R1和R2、R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9组合以形成取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的杂环烷基。
一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：
以及其药学上可接受的盐或前药。在此类化合物中，L是杂芳基；并且R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和甲氧基。
一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：
以及其药学上可接受的盐或前药。在此类化合物中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH和N；Y是O或NR，其中R是氢或甲基；R2是氢、C1-6烷基、卤素或三氟烷基；并且R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和甲氧基。
一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：
以及其药学上可接受的盐或前药。在此类化合物中，X1是O或NCH3；X2是CH或N；Y是O、NH或NCH3；并且R5、R6、R7、R8以及R9各自独立地选自氢和甲氧基。
一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：
以及其药学上可接受的盐或前药。在此类化合物中，R1和R2各自独立地选自氢、取代的或未取代的氨基和取代的或未取代的羰基。
一类CFTR纠正剂包括下式的化合物：
以及其药学上可接受的盐或前药。在此类化合物中，X是CH2、NH或O。
本文还描述一种包含本文所述的一种或多种化合物和药学上可接受的载体的组合物。
本文还描述一种用于治疗受试者的蛋白质折叠病症的方法。用于治疗受试者的蛋白质折叠病症的方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物。任选地，蛋白质折叠病症是囊性纤维化。任选地，蛋白质折叠病症是慢性阻塞性肺病。
本文还提供拯救细胞中的卤化物流出的方法，从而纠正细胞中的delF508-CFTR蛋白的加工缺陷，并且纠正细胞中的功能性delF508-CFTR氯离子通道。所述拯救细胞中的卤化物流出的方法包括使细胞与如本文所述的化合物相接触，其中所述细胞内源性地表达CFTR突变。任选地，CFTR突变是delF508-CFTR。任选地，卤化物流出是氯化物流出。
纠正细胞中的delF508-CFTR蛋白的加工缺陷的方法包括使细胞与如本文所述的化合物相接触，其中所述细胞表达delF508-CFTR突变。任选地，所述细胞是CF人气道上皮细胞或CF人肺细胞。
纠正细胞中的功能性delF508-CFTR氯离子通道的方法包括使细胞与如本文所述的化合物相接触，其中所述细胞是极化上皮细胞。任选地，所述方法在体外进行。任选地，所述方法在体内进行。
一个或多个实施方案的细节在以下附图和描述中阐述。其他特征、目的和优点将由说明书和附图以及权利要求书而显而易见。
附图说明
图1是示出用于鉴别delF508-CFTR纠正剂的一般方法的示意图。
图2是示出SPQ荧光生物测定的一般设计的示意图。
图3示出几种化合物(包括化合物DBM 101)的SPQ荧光生物测定数据。
图4是示出上皮伏特欧姆计(EVOM)电测定的一般设计的示意图。
图5是示出EVOM电测定中不同浓度下的工业标准VX-809的电阻的曲线图。
图6是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM 228的电阻的曲线图。
图7是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM 308的电阻的曲线图。
图8是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM 701的电阻的曲线图。
图9是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM 707的电阻的曲线图。
图10是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM 715的电阻的曲线图。
图11是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM 328的电阻的曲线图。
图12是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-01的电阻的曲线图。
图13是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-02的电阻的曲线图。
图14是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-03的电阻的曲线图。
图15是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-04的电阻的曲线图。
图16是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-05的电阻的曲线图。
图17是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-05.1的电阻的曲线图。
图18是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-08的电阻的曲线图。
图19是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-9.1的电阻的曲线图。
图20是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-10的电阻的曲线图。
图21是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-11的电阻的曲线图。
图22是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-12的电阻的曲线图。
图23是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-13的电阻的曲线图。
图24是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-14的电阻的曲线图。
图25是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-16的电阻的曲线图。
图26是示出EVOM电测定中不同浓度下的化合物DBM-E-17的电阻的曲线图。
图27含有蛋白质印迹，其展示使用增加剂量的化合物DBM 101对比Corr-4a和Corr-17进行的CF人气道上皮细胞中的delF508 CFTR拯救。WT-CFTR表达细胞、DMSO和低温充当对照。
图28含有蛋白质印迹，其展示使用增加剂量的化合物DBM 101(10μM、0.1μM、1μM、0.01μM和0.001μM)进行的CF人气道上皮细胞中的delF508 CFTR拯救。WT-CFTR表达细胞、DMSO和低温(27℃)充当对照。
图29含有蛋白质印迹，其展示使用化合物DBM 228和其他化合物进行的CF人气道上皮细胞中的delF508 CFTR拯救。WT-CFTR表达细胞、DMSO和低温(27℃)充当对照。
图30含有蛋白质印迹，其展示使用增加剂量(10nM、100nM、1μM和10μM)的化合物DBM 228、化合物DBM-003-TU16-Br、化合物DBM-003-TU16-Cl、化合物DBM-003-TU31和工业标准VX-809进行的CF人气道上皮细胞中的delF508 CFTR拯救。DMSO和低温(27℃)充当对照。
图31含有蛋白质印迹，其展示使用增加剂量(10nM、100nM、1μM和10μM)的化合物DBM 701、化合物DBM-E-01、化合物DBM 308、化合物DBM 228、DBM 707、DBM-E-03、DBM-318、DBM 715和工业标准VX-809进行的CF人气道上皮细胞中的delF508 CFTR拯救。DMSO和低温(27℃)充当对照。
图32含有蛋白质印迹，其展示使用增加剂量(10nM、100nM、1μM和10μM)的化合物DBM-003-TU8、化合物DBM-003-TU16、化合物DBM-003-TU16-Br、化合物DBM-003-TU16-Cl、化合物DBM-003-TU16-Ac(DBM-003-TU16-COOCH3)、化合物DBM-003-TU16-F、化合物DBM-003-TU31、化合物DBM-003-TU21、化合物DBM-003-TU21-Br、化合物DBM-003-TU21-Ac(DBM-003-TU21-COOCH3)、化合物DBM-003-TU21-F和工业标准VX-809进行的CF人气道上皮细胞中的delF508 CFTR拯救。DMSO和低温(27℃)充当对照。
图33示出增加剂量(10nM、100nM、1μM和10μM)的VX-809、化合物DBM 701、化合物DBM-E-01、化合物DBM 308、化合物DBM228、化合物DBM 707、化合物DBM-E-02、化合物DBM328以及化合物DBM 715的印迹的密度计量图。DMSO和低温(27℃)充当对照。
图34是Ussing室电数据迹线的示意图。
图35是Ussing室衍生的短路电流迹线的示意图，其示出使用100nM的VX-809(顶部曲线)、DMSO媒介物对照(中间曲线)和100nM的化合物DBM 228(底部曲线)在高电阻CF人气道上皮细胞单层中的功能性顶端膜驻留delF508-CFTR氯离子通道的纠正。
图36是Ussing室衍生的短路电流迹线的示意图，其示出使用0.3μM的化合物DBM308、3μM的VX-809、3μM的VX-809与0.3μM的化合物DBM 308的组合以及DMSO媒介物对照在高电阻CF人气道上皮细胞单层中的功能性顶端膜驻留delF508-CFTR氯离子通道的纠正。
图37示出Ussing室中化合物DBM 308的浓度响应曲线图。
图38示出Ussing室衍生的迹线的图，其示出使用化合物DBM 308和化合物DBM328，携带delF508-CFTR突变的原生CF人支气管上皮细胞单层中的阿米洛利敏感性上皮钠通道电流的抑制。
图39示出用化合物DBM 308(左图)和化合物DBM 328(右图)的长期治疗，从使用携带delF508-CFTR突变的CF支气管上皮细胞单层的电实验产生的数据的曲线图。
详述
本文所述的香豆素衍生物化合物和方法适用于治疗蛋白质折叠病症。本文所述的化合物和方法可适用于例如治疗囊性纤维化、家族性高胆固醇血症、糖尿病、α1抗胰蛋白酶缺乏、法布里病(Fabry’s disease)、高歇氏病(Gaucher′s disease)、庞贝氏病(Pompe’sdisease)、甲状腺功能减退、阿尔茨海默氏病以及慢性阻塞性肺病(COPD)。这些化合物能够纠正delF508-CFTR的错误折叠或缺陷型运输；因此所述化合物可有效作为CFTR纠正剂(即，所述化合物有效拯救细胞中的卤化物流出)。本文还描述用于筛选CFTR纠正剂化合物的方法。
I.化合物
本文所述的一类香豆素衍生物由式I：
以及其药学上可接受的盐或前药表示。
在式I中，R1是氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6烷基或取代的或未取代的杂环烷基。
此外，在式I中，R2是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、氰硫基、三氟甲基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的羰基或取代的或未取代的C1-6烷基。
另外，在式I中，R3是氢或取代的或未取代的C1-6烷基。
此外，在式I中，R4是取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
此外，在式I中，X是S或O。
此外，在式I中，Y是O、NH或NCH3。
如本文所用，术语烷基和烯基包括直链的和支链的单价取代基。实例包括甲基、乙基、异丁基等。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的范围包括C1-C8烷基和C3-C8烯基。
杂烷基和杂烯基与烷基和烯基类似地定义，但可在主链内包含O、S或N杂原子或其组合。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的范围包括C1-C8杂烷基和C3-C8杂烯基。
术语环烷基包括具有单个环或多个稠环的环状烷基。实例包括环己基、环戊基乙基和金刚烷基。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的范围包括C3-C9环烷基。
术语杂环烷基与环烷基类似地定义，但可在环状主链内包含O、S或N杂原子或其组合。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的范围包括C4-C9杂环烷基。
芳基包括例如苯基和取代的苯基。杂芳基包含O、N或S杂原子，单独地或以五个或六个成员的环组合。具有一个杂原子的杂芳基的实例包括在任何可用碳原子上取代的或通过任何可用碳原子连接的吡啶基、噻吩基和呋喃基。具有多于一个杂原子的杂芳基的实例包括在任何可用碳原子上取代的或通过任何可用碳原子连接的嘧啶基、噁唑基和噻唑基。芳基和杂芳基可包括另外的稠合环。这类基团的实例包括在任何可用碳原子上取代的或通过任何可用碳原子连接的茚满基、萘基、苯并噻吩基、喹啉基以及其异构体。
以上提及的所有基团可以是未取代的或可被可为相同或不同的以下中的一个或多个取代。适当取代基的实例包括但不限于以下：烷氧基(例如，甲氧基)、烷基、芳基、羧酸盐、羧酸酯、氰基、卤素(例如，氯、溴、氟、碘)、杂芳基、硝基、氨基、烷基磺酰基、磺酰胺、反向磺酰胺和硫代。
在一些实例中，式I由结构I-A表示：
在结构I-A中，R1和R2是如以上针对式I所定义。
此外在结构I-A中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、卤素、羟基、取代的或未取代的烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、取代的或未取代的羰基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6烷基、取代的或未取代的C2-6烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的磺酰胺、取代的或未取代的磺酰基或取代的或未取代的硫代。羰基可以是羧酸或酸衍生物。如本文所用，酸衍生物是指羧酸的功能性衍生物，例如像酯或酰胺。
在一些实例中，式I由结构I-B表示：
在结构I-B中，R1和R2是如以上针对式I所定义。
此外在结构I-B中，R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对结构I-A所定义。
在一些实例中，式I由结构I-C表示：
在结构I-C中，R1和R2是如以上针对式I所定义。
此外在结构I-C中，R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对结构I-A所定义。
在一些实例中，式I由结构I-D表示：
在结构I-D中，R1和R2是如以上针对式I所定义。
此外在结构I-D中，R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对结构I-A所定义。
任选地，结构I-A、I-B、I-C和I-D中的相邻R基团例如R1和R2、R5和R6、R6和R7、R7和R8或R8和R9可组合以形成取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烯基、取代的或未取代的杂芳基或取代的或未取代的杂环烷基。
式I的实例包括以下化合物：
在化合物P1至P107中，R可以是卤素(例如，氯)。
本文所述的一类香豆素衍生物由式II：
以及其药学上可接受的盐或前药表示。
在式II中，L是杂芳基。
此外，在式II中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和甲氧基。
在一些实例中，式II由结构II-A表示：
在结构II-A中，X是NH或O。
此外在结构II-A中，R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对式II所定义。
在一些实例中，式II由结构II-B表示：
在结构II-B中，R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对式II所定义。
在一些实例中，式II由结构II-C表示：
在结构II-C中，R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对式II所定义。
式II的实例包括以下化合物：
本文所述的一类香豆素衍生物由式III：
以及其药学上可接受的盐或前药表示。
在式III中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自CH和N。
此外，在式III中，Y是O或NR，其中R是氢或甲基。
另外，在式III中，R2是氢、C1-6烷基、卤素或三氟烷基。任选地，R2是Cl或甲基。
此外，在式III中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和甲氧基。
在一些实例中，式III由结构III-A表示：
在结构III-A中，R2、R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对式III所定义。
在一些实例中，式III由结构III-B表示：
在结构III-B中，R2、R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对式III所定义。
在一些实例中，式III由结构III-C表示：
在结构III-C中，R2、R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对式III所定义。
在一些实例中，式III由结构III-D表示：
在结构III-D中，R是氢或甲基。
此外，在结构III-D中，R2、R5、R6、R7、R8和R9是如以上针对式III所定义。
式III的实例包括以下化合物：
本文所述的一类香豆素衍生物由式IV：
以及其药学上可接受的盐或前药表示。
在式IV中，X1是O或NCH3。
此外，在式IV中，X2是CH或N。
另外，在式IV中，Y是O、NH或NCH3。
此外，在式IV中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和甲氧基。
式IV的实例包括以下化合物：
本文所述的一类香豆素衍生物由式V：
以及其药学上可接受的盐或前药表示。
在式V中，R1和R2各自独立地选自氢、取代的或未取代的氨基和取代的或未取代的羰基。
式V的实例包括以下化合物：
本文所述的一类香豆素衍生物由式VI：
以及其药学上可接受的盐或前药表示。
在式VI中，X是CH2、NH或O。
式VI的实例包括以下化合物：
II.制备所述化合物的方法
本文所述的化合物可按多种方式制备。所述化合物可使用不同合成方法来合成。这些方法中的至少一些是合成有机化学领域中已知的。本文所述的化合物可从可容易获得的起始材料来制备。最佳反应条件可根据所使用的具体反应物或溶剂变化，但这类条件可由本领域的技术人员通过常规优化工序来确定。
对式I-VI的变化包括如针对每种化合物所描述的不同成分的添加、减少或移动。类似地，当一个或多个手性中心存在于分子中时，包括所有可能的手性变体。另外，化合物合成可涉及不同化学基团的保护和去保护。保护和脱保护的使用以及适当保护基团的选择可由本领域的技术人员确定。保护基团的化学可例如在Greene等，Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版，Wiley&Sons，1991中找到，所述文献以引用的方式整体并入本文。
用于产生本文所述的化合物的反应可在溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域中的技术人员选择。溶剂可在反应进行的条件下(即，温度和压力)大致上不与起始材料(反应物)、中间体或产物起反应。反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。产物或中间体形成可根据本领域中已知的任何适合的方法进行监测。例如，可通过光谱手段如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度测定法(例如，UV-可见)或质谱法或通过色谱法如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法来监测产物形成。
III.药物制剂
可在包含药物载体的药物组合物中提供本文所述的化合物或其药学可接受的盐或前药中的一种或多种。此外，本文所述的一种或多种化合物可与其他药剂，包括用于肺、消化、肝以及胆道相关疾病和病症的治疗组合。例如，在囊性纤维化的情况下，本文所述的化合物可与粘液稀释药物(例如，阿法链道酶、N-乙酰基半胱氨酸和高渗盐水)、支气管扩张剂(例如，硫酸奥西那林(metaproterenol sulfate)、醋酸吡布特罗、沙美特罗、沙丁胺醇以及硫酸特布他林(terbutaline sulfate))、P2Y2-受体激动剂(例如，地纽福索(denufosol))以及靶向无义突变(例如，PTC124)的药剂组合。可与本文所述的化合物组合的另外药剂的其他实例包括抗生素(例如，氨基糖苷类、抗假单胞菌青霉素和头孢菌素类)、抗微生物药物(例如，利福布汀)、乙胺丁醇、克拉霉素、氯法齐明、氨曲南、类固醇和非类固醇抗炎药物(例如，布洛芬和强的松)、己酮可可碱、阿法链道酶或熊脱氧胆酸。
本文所述的一种或多种化合物可被提供为与一种或多种其他治疗剂或预防剂组合施用的药物组合物。如本说明书中所使用，治疗剂是有效改善病理病状的化合物或组合物。治疗剂的说明性实例包括但不限于化学治疗药剂、抗病毒剂、抗机会性感染剂、抗生素以及免疫刺激剂。任选地，多于一种治疗剂与所提供的组合物组合施用。
在有或无另外药剂的情况下本文所述的一种或多种化合物可以用于吸入疗法的吸入器或雾化器的形式提供。如本文所用，吸入疗法是指治疗剂(如本文所述的化合物)以气雾剂形式递送至呼吸道(即，肺递送)。如本文所用，术语气雾剂是指在压力下由气体推进剂携带至治疗应用部位的极细液体或固体颗粒。当采用药物气雾剂时，气雾剂含有本文所述的一种或多种化合物，所述化合物可溶解、悬浮或乳化在流体载体与推进剂的混合物中。气雾剂可呈溶液、悬浮液、乳液、粉末或半固体制剂的形式。在粉末的情况下，当装置是呼吸激活的干燥粉末吸入器时，不需要气体推进剂。所采用的气雾剂意图用于作为细固体颗粒或作为液态雾通过患者的呼吸道施用。
含有本文所述的一种或多种化合物的气雾剂包装的推进剂可能能够在容器内产生压力以在气雾剂包装上的阀打开时排出化合物。可利用不同类型的推进剂，如氟化烃(例如，三氯单氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷)和压缩气体(例如，氮气、二氧化碳、一氧化二氮或氟里昂(Freon))。气雾剂包装的蒸汽压力可由所使用的一种或多种推进剂确定。通过改变每种组成推进剂的比例，可在单独推进剂的蒸汽压力的限制内获得任何所需的蒸汽压力。
如以上所述，本文所述的一种或多种化合物可配备有喷雾器，其是在一种气体中产生大致上均匀尺寸的极细液体颗粒的仪器。含有本文所述的一种或多种化合物的液体可被分散为呈雾形式的约5mm或更小直径的液滴。小液滴可通过喷雾器的出口管由空气或氧气流携带。所得到的雾可渗透至患者的呼吸道中。
适用于递送本文所述的化合物的另外吸入剂包括口内喷雾、雾、计量剂量吸入器以及干燥粉末发生器(参见Gonda，J.Pharm.Sci.89：940-945，2000，其以引用的方式整体并入本文，至少针对其中所教导的吸入递送方法)。例如，含有如本文所述的一种或多种化合物的粉末组合物(有或无润滑剂、载体或推进剂)可被施用至患者。呈粉末形式的一种或多种化合物的递送可使用用于通过吸入施用粉末药物组合物的常规装置进行。
取决于所意图的施用模式，药物组合物可以呈固体、半固体或液体剂型的形式，例如像片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、气雾剂或悬浮液，优选是适于单次施用精确剂量的单位剂型。所述组合物将包括治疗有效量的本文所述的化合物或其衍生物与药学上可接受的载体的组合，并且此外可包括其他药用剂、药物剂、载体或稀释剂。所谓药学上可接受的意指不是生物学上或在其他方面不希望的材料，它可以连同所选择的化合物一起向个体施用而不会以有害的方式与含有它的药物组合物的其他组分引起不可接受的生物作用或相互作用。
如本文所用，术语载体涵盖任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、脂质、稳定剂或本领域熟知的用于药物配制的其他材料。用于组合物的载体的选择将取决于组合物的意图施用途径。含有这些材料的药学上可接受的载体和制剂的制备在例如University of the Sciences，Philadelphia，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia Pa.，2005编著的Remington′s Pharmaceutical Sciences，第21版中描述。生理学上可接受的载体的实例包括缓冲液，如磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和具有其他有机酸的缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨糖醇；成盐反离子，如钠；和/或非离子型表面活性剂，如(ICI，Inc.；Bridgewater，New Jersey)、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM(BASF；Florham Park，NJ)。
适于胃肠外注射的含有本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于复水成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。适合的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。适当的流动性可例如通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所要求的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。防止微生物作用可通过各种抗菌和抗真菌剂来促进，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。还可以包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射药物形式的吸收延长。
用于口服施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，本文所述的化合物或其衍生物与以下混合：至少一种惰性的常用赋形剂(或载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂(filler)或填充剂(extender)，例如像淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、海藻酸盐(alignate)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，(c)湿润剂，例如像甘油，(d)崩解剂，例如像琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂，例如像石蜡，(f)吸收加速剂，例如像季铵化合物，(g)润湿剂，例如像十六醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如像高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，例如像滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以在使用如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以制备成具有包衣和壳，如肠溶衣和本领域熟知的其他物质。它们可以含有遮光剂并且也可以是在肠道某个部分以延迟的方式释放一种或多种活性化合物的那些组合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物也可以是微囊封形式，如果合适，可具有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油类，具体来讲是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。
除了这类惰性稀释剂之外，所述组合物还可以包括其他试剂，如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂或芳香剂。
除了活性化合物之外，悬浮液还可以含有其他试剂，例如像乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药的组合物任选是栓剂，它可通过使所述化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，它们在常温下是固体但是在体温下是液体，因此在直肠或***腔中融化并且释放活性组分。
用于局部施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药的剂型包括软膏、粉末、喷雾、气雾剂以及吸入剂(例如，口内喷雾、雾、计量剂量吸入器、喷雾器以及干燥粉末发生器)。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药是在无菌条件下与生理学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合的。眼用制剂、软膏、散剂和溶液也涵盖在所述组合物的范围之内。
如本文所用的术语药学上可接受的盐是指在合理的医学判断的范围内的本文所述的化合物或其衍生物的那些盐，它们适用于与受试者的组织相接触使用而没有不当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的益处/风险比率相称，并且对于它们的预定用途来说有效，以及可能时是指本文所述的化合物的两性离子形式。术语盐是指本文所述的化合物的相对无毒的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可在分离和纯化所述化合物期间原位制备或通过单独使游离碱形式的纯化化合物与适合的有机酸或无机酸反应并分离因此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、甲烷磺酸盐和十二烷基磺酸盐等。它们可包括基于碱金属和碱土金属(如钠、锂、钾、钙、镁等)的阳离子，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(参见Stahl和Wermuth，Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Wiley-VCH，2008，其以引用的方式整体并入本文，至少针对其中所教导的组合物)。
施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药可使用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药持续有效治疗神经病症的时间段来进行。本文所述的化合物和其药学上可接受的盐或前药的有效量可由本领域中的普通技术人员确定，并且对于哺乳动物来说包括每天每千克体重约0.5至约200mg活性化合物的示例性剂量，这可以单次剂量或单独的分次剂量的形式施用，如每天1至4次。或者，剂量可以是每天每千克体重约0.5至约150mg活性化合物、每天每千克体重约0.5至100mg活性化合物、每天每千克体重约0.5至约75mg活性化合物、每天每千克体重约0.5至约50mg活性化合物、每天每千克体重约0.5至约25mg活性化合物、每天每千克体重约1至约20mg活性化合物、每天每千克体重约1至约10mg活性化合物、每天每千克体重约20mg活性化合物、每天每千克体重约10mg活性化合物，或每天每千克体重约5mg活性化合物。本领域技术人员将理解，对于任何具体的受试者来说，具体的剂量水平和给药频率可以改变，并且将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用时长、受试者的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用模式和时间、***率、药物组合和具体病状的严重程度。
IV.使用方法
本文所述的方法包括一种治疗受试者的蛋白质折叠病症(例如，囊性纤维化)的方法。这些方法包括向所述受试者施用本文所述的结构的化合物的步骤。另外步骤可包括于本文所述的方法中。例如，所述方法还可包括选择具有蛋白质折叠病症(如囊性纤维化)的受试者的步骤，以及向所述受试者施用本文所述的一种或多种CFTR纠正剂。
在本文所述的方法中，所治疗的受试者可用一种或多种另外的药剂进一步治疗。所述一种或多种另外药剂和本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以任何顺序以单一组合物(例如，作为混合物)或以分开组合物一起施用，包括同时施用以及最多相隔几天的时间上间隔的顺序来施用。所述方法还可包括多于单次施用所述一种或多种另外药剂和/或本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药。所述一种或多种另外药剂和本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药的施用可通过相同或不同的途径且同时或顺序地实现。
如以上所述，本文所述的化合物适用于治疗蛋白质折叠病症。蛋白质折叠病症的实例包括囊性纤维化；神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeld-Jakob)、库鲁病、GSS疾病、亨廷顿氏病、聚谷氨酰胺疾病、朊病毒病、牛海绵状脑病(BSE)、肌萎缩性侧索硬化、亚历山大病、原发性***性淀粉样变性、继发性***性淀粉样变性、老年***性淀粉样变性以及衰老中的淀粉样变性；眼科疾病，如白内障、色素性视网膜炎以及黄斑变性；以及其他疾病，如胰岛淀粉样蛋白、甲状腺的髓样癌、遗传性肾淀粉样变性、血液透析相关的淀粉样变性、结蛋白相关的心肌病、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie Tooth disease)、尿崩症(diabetes insipidis)、尿崩症、α1抗胰蛋白酶缺乏、法布里病、高歇氏病、庞贝氏病以及腓骨肌萎缩症。本文所述的化合物还适用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎和/或肺气肿(例如，由吸烟或通过暴露于烟所引起的肺气肿)。CFTR mRNA和蛋白质在COPD疾病总称中下调。
本文所述的化合物还适用于拯救细胞中的卤化物流出，从而纠正细胞中的蛋白质的加工缺陷，并且纠正细胞中的功能性delF508-CFTR氯离子通道。拯救细胞中的卤化物流出的方法包括使细胞与如本文所述的化合物相接触。在这些方法中，所述细胞内源性地表达CFTR突变。任选地，CFTR突变是delF508-CFTR。任选地，卤化物流出是氯化物流出。
纠正细胞中的delF508-CFTR蛋白的加工缺陷的方法包括使细胞与如本文所述的化合物相接触。在这些方法中，所述细胞表达delF508-CFTR突变。任选地，所述细胞是CF人气道上皮细胞或CF人肺。
所述纠正细胞中的功能性delF508-CFTR氯离子通道的方法包括使细胞与如本文所述的化合物相接触。任选地，氯离子通道处于极化上皮细胞的顶端膜中。任选地，所述方法在体外或体内进行。
V.特性分析的方法
此外，提供一种分析如本文所述的用于治疗蛋白质错误折叠病症的化合物(即，CFTR纠正剂)的特性的方法。所述方法采用可测量本文所述的用于治疗蛋白质折叠病症如囊性纤维化的化合物与对照相比的相对效力和功效的测定。所述方法任选地包括内源性地表达CFTR突变(例如，delF508-CFTR突变)的CF支气管上皮细胞。所述细胞可以是例如原代或永生CF肺和/或气道上皮细胞(例如，CFBE41o-细胞)。CFBE41o-细胞是基于delF508-CFTR纯合背景的人气道上皮细胞。任选地，所述细胞不过量表达CFTR突变。
用于鉴别CFTR纠正剂的其他方法的细胞模型已经采用低温、化学伴侣如甘油、4-丁酸苯酯、DMSO以及在转导的Fisher大鼠甲状腺细胞系过量表达CFTR作为模型，然而本方法不要求并且任选地排除CFTR的过量表达、低温以及化学伴侣、可扭曲结果的变量。
所述特性分析方法可包括检测来自细胞的卤化物流出的拯救。所述检测来自细胞的卤化物流出的拯救的步骤可使用卤化物淬灭的染料6-甲氧基-N-(3-磺丙基)-喹啉鎓(SPQ，Molecular Probes Inc.，Eugene，OR)来监测。在此方法中，将细胞用如本文所述的化合物处理一段时间(例如，48小时)。然后使用用卤化物染料的SPQ测定来检测卤化物流出的拯救或纠正。卤化物流出拯救或纠正的程度指示所述化合物已经纠正delF508-CFTR驱动的膜氯离子转运并且因此适用于治疗囊性纤维化。任选地，卤化物流出是氯离子流出。筛选方法还可包括用多种浓度的化合物进行所述方法。
所述特性分析方法还可包括确定CFTR糖基化或CFTR蛋白加工的程度。任选地，此方法可使用蛋白质印迹分析来进行。在此方法中，细胞可用如本文所述的化合物并且任选地在多种浓度下(例如，4个剂量)处理一段时间(例如，24小时)。
所述特性分析方法还可包括确定细胞(例如，极化CF人气道上皮细胞)的顶端细胞膜中的功能性delF508-CFTR氯离子通道的程度。所述方法可使用电生理学方法，例如短路电流的基于Ussing室的测量、开路跨上皮电压和跨上皮电阻的基于伏特欧姆计的测量以及膜片钳电生理学。
一般来说，适用于治疗蛋白质错误折叠病症的化合物可根据本领域中已知的方法从天然产品或合成(或半合成品)提取物的大型文库或化学文库鉴别。测试提取物或化合物的确切来源对于筛选工序来说不是关键的。因此，几乎任何数量的化学提取物或化合物可使用本文所述的方法进行筛选。所述提取物或化合物的实例包括但不限于基于植物、真菌、原核或动物的提取物、发酵液和合成化合物以及现有化合物的修改。众多方法也可供用于产生任何数量的化学化合物的随机或直接合成(例如，半合成或全合成)，包括但不限于基于糖、脂质、肽、多肽和核酸的化合物。合成化合物文库和呈细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库是可商购的。此外，如果需要，根据本领域中已知的方法例如通过标准提取和分级方法来产生天然或合成产生的文库。此外，如果需要，任何文库或化合物可容易地使用标准化学、物理或生物化学方法进行修改。
如本文所用，术语治疗(treatment)、治疗(treating)或治疗(treat)是指一种减少或延迟针对疾病或病症(例如，蛋白质错误折叠病症如囊性纤维化)所治疗的受试者的临床状态中的一种或多种病征或症状的发作或改善所述一种或多种病征或症状的方法。因此，在所公开的方法中，治疗可指所述疾病或病状的一种或多种症状的严重程度的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％减少。例如，与对照相比受试者中感染或住院的数量减少、呼吸或胃肠症状的减少、改善的营养状况或改善的肺功能指示有效治疗。如本文所用，对照是指未治疗的病状(例如，未用本文所述的化合物和组合物治疗的受试者)。因此，与天然或对照水平相比，减少可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％或10％与100％之间的任何百分比减少。应当理解，治疗不一定是指疾病、病状或疾病或病状的症状的治愈或完全消除。
如本文所用，术语疾病或病症的预防(prevent)、预防(preventing)和预防(prevention)是指在受试者开始显示所述疾病或病症的一种或多种症状之前或约同时发生的行为，例如施用组合物或治疗剂，所述行为抑制或延迟所述疾病或病症的一种或多种症状的发作或严重程度。
如本文所用，对减少、降低或抑制的提及包括与对照水平相比，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大的变化。所述术语可包括但不一定包括完全消除。
如本文所用，受试者意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括例如人；非人灵长类动物，例如，猿和猴子；牛；马；羊；大鼠；小鼠；猪；以及山羊。非哺乳动物包括例如鱼和鸟。
贯穿本申请，引用了各种公布。这些公布的公开内容整体特此以引用的方式并入本申请。
以下实施例意图进一步说明本文所述的方法和化合物的某些方面，而不意图限制权利要求书的范围。
实施例
实施例1：合成
DBM-308的合成方案在方案1中示出。
方案1：
DBM-E-1的合成方案在方案2中示出。
方案2：
DBM-E-2的合成方案在方案3中示出。
方案3：
根据以下所列出的程序制备DBM-E-3并且合成方案在方案4中示出。
方案4：
使3-(2-溴乙酰基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(150mg，0.54mmol)和1-溴-2-乙氧基苯(108mg，0.54mmol)在微波中在Cs2CO3(528mg，1.62mmol)、Pd2(dba)3(40mg，0.054mmol.)、xantphose(60mg，0.108mmol)以及二噁烷(2mL)存在下在160℃下反应15分钟。然后将所得到的产物通过制备型-HPLC进行纯化以得到呈黄色固体的8-氯-3-(2-(2-乙氧基苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(20mg，10％)。ESI-MS(EI+，m/z)：399.1[M+1]+；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，6.99-7.05(m，3H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.93(t，J＝7Hz，1H)，8.48-8.49(m，1H)，8.65(s，1H)，9.54(s，1H)。
根据以下所列出的程序制备DBM-E-4并且合成方案在方案5中示出。
方案5：
步骤1：N，N-二甲基-2-(2-硝基苯氧基)乙烷胺：
在0℃下向2-硝基苯酚(13.9g，10mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(10.7g，12mmol)和PPh3(29g，11mmol)于干燥THF(200mL)中的溶液逐滴添加DIAD(22g，11mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌17小时。除去溶剂。将残余物溶解于1N HCl水溶液中并且用EtOAc洗涤。将水层用饱和NaHCO3中和并且用EtOAc(2x)萃取。收集有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩以得到呈黄色油状物的N，N-二甲基-2-(2-硝基苯氧基)乙烷胺(2.1g，10％)。ESI-MS(EI+，m/z)：211.0[M+1]+。
步骤2：2-(2-二甲基氨基)乙氧基)苯胺：
向N，N-二甲基-2-(2-硝基苯氧基)乙烷胺(1.0g，4.76mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(800mg，10％)。将混合物在50℃下在H2下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并且然后过滤。浓缩滤液以得到呈黄色油状物的2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(730mg，85％)。ESI-MS(EI+，m/z)：181.0[M+1]+。
步骤3：N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺：
使2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯胺(550mg，3mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(727mg，3.6mmol)反应。然后将所得到的混合物通过过滤纯化以提供呈白色固体的N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(360mg，35％)。ESI-MS(EI+，m/z)：344.0[M+1]+。
步骤4：1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)硫脲：
使N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(343mg，1.0mmol)与NaOMe于MeOH(1mL，30％)中的溶液反应，并且将所得混合物通过过滤纯化以提供呈白色固体的1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-苯基)硫脲(160mg，67％)。ESI-MS(EI+，m/z)：240.0[M+1]+。
步骤5：8-氯-3-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
使3-(2-溴乙酰基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(约279mg，50％，0.53mmol)和1-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)硫脲(106mg，0.44mmol)在乙醇中在80℃下反应。然后将产物通过过滤纯化以提供呈黄色固体的8-氯-3-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(60mg，31％)。ESI-MS(EI+，m/z)：442.0[M+1]+；1H NMR(500MHz，CF3COOD)：δ3.64(s，6H)，4.27(s，2H)，5.02(s，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.94-7.99(m，2H)，8.12(s，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.20(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(d，J＝7.5Hz，1H)，9.03(s，1H)
根据以下所列出的程序制备DBM-E-5并且合成方案在方案6中示出。
方案6：
步骤1：N-(3，5-二甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺：
使于乙腈中的3，5-二甲基苯胺(2.42g，20mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(4.24g，26mmol)在0℃至室温的温度下反应17小时。然后将所得到的混合物通过过滤纯化以提供呈白色固体的N-(3，5-二甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(3.5g，61％)。ESI-MS(EI+，m/z)：285.1[M+1]+。
步骤2：1-(3，5-二甲基苯基)硫脲：
使N-(3，5-二甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(3.5g，12.3mmol)和NaOMe于MeOH(4mL，30％)中的溶液在室温下混合两小时。然后将所得到的混合物通过过滤纯化以提供呈白色固体的1-(3，5-二甲基苯基)硫脲(1.1g，51％)。ESI-MS(EI+，m/z)：181.0[M+1]+。
步骤3：8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
使3-(2-溴乙酰基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(约1g，50％，1.67mmol)和1-(3，5-二甲基苯基)硫脲(600mg，3.33mmol)在乙醇中在80℃下反应。然后将产物通过过滤纯化以提供呈黄色固体的8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(500mg，78％)。ESI-MS(EI+，m/z)：383.0[M+1]+；
步骤4：8-氯-3-(2-((3，5-二甲基苯基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
在0℃下向8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(150mg，0.39mmol)于干燥DMF(10mL)中的溶液添加NaH(31mg，60％，0.78mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌15分钟。添加MeI(56mg，0.39mmol)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(80mL)稀释，用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤且浓缩以得到呈黄色固体的8-氯-3-(2-((3，5-二甲基苯基)(甲基)氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(60mg，39％)。ESI-MS(EI+，m/z)：397.0[M+1]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.31(s，6H)，3.56(s，3H)，6.98(s，1H)，7.13(s，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，8.69(s，1H)。
根据以下所列出的程序制备DBM-E-6并且合成方案在方案7中示出。
方案7：
步骤1：3-(2-氨基噁唑-4-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮：
向烘箱干燥的微波小瓶中添加3-(2-溴乙酰基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(600mg，50％，1mmol)、脲(90mg，1.5当量)以及干燥NMP(2mL)。将小瓶加盖并且用氮吹扫。将反应混合物在微波照射下加热至150℃持续30分钟。然后，使混合物冷却且通过制备型-HPLC纯化以得到呈淡黄色固体的3-(2-氨基噁唑-4-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(150mg，57％)。ESI-MS(EI+，m/z)：263.0[M+1]+
步骤2：8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噁唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
向烘箱干燥的微波小瓶中添加3-(2-氨基噁唑-4-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(100mg，0.38mmol)、1-溴-3，5-二甲苯(702mg，3.8mmol)、Cs2CO3(249mg、0.76mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.038mmol)，xantphose(44mg，0.076mmol)和干燥二噁烷(3mL)。将小瓶加盖并且用氮吹扫。将反应混合物在微波照射下加热至100℃持续1小时。使混合物冷却且用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～10％)纯化以得到粗产物。将粗产物通过制备型-HPLC纯化以得到呈黄色固体的8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噁唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(17mg，12％)。ESI-MS(EI+，m/z)：367.1[M+1]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.30(s，6H)，6.64(s，1H)，7.34(s，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，2H)，7.77-7.79(m，1H)，7.95(d，J＝7Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.50(s，1H)，10.18(s，1H)。
根据以下所列出的程序制备DBM-E-7并且合成方案在方案8中示出。
方案8：
步骤1：3-氯-2-(甲基氨基)苄腈：
在0℃下向2-氨基-3-氯苄腈(5.0g，32.9mmol)于干燥DMF(60mL)中的溶液添加NaH(1.97g，60％，49.3mmol)。然后，将混合物在0℃下搅拌15分钟。添加MeI(4.67g，32.9mmol)并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(200mL)稀释，用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～5％)纯化以得到呈白色固体的3-氯-2-(甲基氨基)苄腈(4.8g，88％)。ESI-MS(EI+，m/z)：167.0[M+1]+。
步骤2：3-氯-2-(甲基氨基)苯甲醛：
在-78℃下向3-氯-2-(甲基氨基)苄腈(4g，24mmol)于干燥DCM(50mL)中的溶液添加DIBAL-H(1M，36mL，36mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物用饱和柠檬酸溶液淬灭，用DCM(150mL)稀释，用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～3％)纯化以得到呈黄色油状物的3-氯-2-(甲基氨基)苯甲醛(1.4g，34％)。ESI-MS(EI+，m/z)：170.0[M+1]+。
步骤3：3-乙酰基-8-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮：
在120℃下将3-氯-2-(甲基氨基)苯甲醛(800mg，4.7mmol)于二甲苯(30mL)中的溶液用2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁英-4-酮(6.7g，47mmol)处理。将反应混合物在120℃下加热2小时并且然后冷却至室温。除去溶剂，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～3％)纯化以得到呈黄色固体的3-乙酰基-8-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(500mg，45％)。ESI-MS(EI+，m/z)：236.0[M+1]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.61(s，3H)，3.86(s，3H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.92-7.94(m，1H)，8.41(s，1H)。
步骤4：3-(2-溴乙酰基)-8-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮：
在室温下向3-乙酰基-8-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(432mg，1.84mmol)于CHCl3(20mL)中的溶液添加CuBr2(404mg，1.84mmol)。将混合物在70℃下搅拌17小时。蒸发溶剂，将粗产物用EtOAc(100mL)稀释，用水(2x)、盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩以提供3-(2-溴乙酰基)-8-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(约500mg，50％)，其直接用于下一步骤。ESI-MS(EI+，m/z)：313.9[M+H]+。
步骤5：8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-4-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮：
使3-(2-溴乙酰基)-8-氯-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(约200mg，50％，0.32mmol)和1-(3，5-二甲基苯基)硫脲(115mg，0.64mmol)在乙醇中在80℃下反应。然后将产物通过过滤纯化以提供呈黄色固体的8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-4-基)-1-甲基喹啉-2(1H)-酮(50mg，50％)。ESI-MS(EI+，m/z)：396.0[M+1]+；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.31(s，6H)，3.94(s，3H)，6.64(s，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.69-7.71(m，1H)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.58(s，1H)，10.16(s，1H)。
根据以下所列出的程序制备DBM-E-8并且合成方案在方案9中示出。
方案9：
步骤1：8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮：
将3-氯-2-羟基苯甲醛(1g，6.4mmol)和CH3COOH(1.3g，12.8mmol)于Ac2O(45mL)中的混合物加热至175℃持续6小时。然后使混合物冷却至室温。收集所形成的的沉淀物以得到呈褐色固体的8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(1.02g，88％)。ESI-MS(EI+，m/z)：181.0[M+1]+。
步骤2：3-溴-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮：
向8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(1g，5.56mmol)和CH3COOK(1.09g，11.1mmol)于CH3COOH(30mL)中的混合物添加Br2(4.4g，27.8mmol)。将混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并且倒入水(100mL)中且过滤以得到棕色固体。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～5％)纯化以得到呈黄色固体的3-溴-8-氯-2H-苯并吡喃2-酮(640mg，45％)。ESI-MS(EI+，m/z)：260.9[M+1]+。
步骤3：8-氯-3-(噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
将3-溴-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(620mg，2.4mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(1.8g，4.8mmol)和Pd(PPh3)4(276mg，0.24mmol)于干燥二噁烷(20mL)中的混合物加热至100℃持续6小时。然后将反应混合物冷却至室温并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～30％)纯化以得到呈黄色固体的8-氯-3-(噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(500mg，79％)。ESI-MS(EI+，m/z)：264.0[M+1]+。
步骤4：3-(5-溴噻唑-2-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮：
向8-氯-3-(噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(400mg，1.52mmol)和CH3COOK(447mg，4.56mmol)于CH3COOH(15mL)中的混合物添加Br2(479mg，3.04mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(100mL)中且过滤以得到棕色固体。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～20％)纯化以得到呈黄色固体的3-(5-溴噻唑-2-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(250mg，48％)。ESI-MS(EI+，m/z)：342.0[M+1]+。
步骤5：8-氯-3-(5-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
使3-(5-溴噻唑-2-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(100mg，0.3mmol)和3，5-二甲基苯胺(182mg，1.5mmol)在微波中在Cs2CO3(293mg，0.9mmol)、Pd2(dba)3(21mg，0.03mmol.)、xantphose(52mg，0.09mmol)以及二噁烷(2mL)存在下在150℃下反应25分钟。然后将混合物通过制备型-HPLC纯化以提供呈黄色固体的8-氯-3-(5-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-2-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(25mg，22％)。ESI-MS(EI+，m/z)：383.1[M+1]+；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.25(s，6H)，6.56(s，1H)，6.74(s，2H)，7.43(t，J＝8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.93-7.94(m，1H)，8.81(s，1H)，9.15(s，1H)。
根据以下所列出的程序制备DBM-E-10并且合成方案在方案10中示出。
方案10：
步骤1：N-(3，5-二甲基苯基)噻唑-2-胺：
将2-溴噻唑(3.26g，20mmol)、3，5-二甲基苯胺(3.6g，30mmol)和对甲苯磺酸(1.7g，10mmol)溶解于异丙醇(50mL)中。将混合物在80℃下搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～20％)纯化以得到呈白色固体的N-(3，5-二甲基苯基)噻唑-2-胺(1.1g，27％)。ESI-MS(EI+，m/z)：205.0[M+1]+。
步骤2：3，5-二甲基苯基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
将N-(3，5-二甲基)噻唑-2-胺(1.02g，5mmol)、(Boc)2O(5.45g，25mmol)和DMAP(1.52g，12.5mmol)于t-BuOH(20mL)中的混合物加热至80℃持续36小时。除去溶剂，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～5％)纯化以得到呈白色固体的3，5-二甲基苯基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，24％)。ESI-MS(EI+，m/z)：305.0[M+1]+。
步骤3：5-溴噻唑-2-基(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯：
在室温下向3，5-二甲基苯基(噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，1.28mmol)于THF(15mL)中的混合物添加NBS(252mg，1.41mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～5％)纯化以得到呈淡黄色固体的5-溴噻唑-2-基(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(445mg，90％)。ESI-MS(EI+，m/z)：385.0[M+1]+。
步骤4：3，5-二甲基苯基(5-(三甲基甲锡烷基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
将5-溴噻唑-2-基(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(445mg，1.17mmol)、1，1，1，2，2，2-六甲基二锡烷(579mg，1.76mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(83mg，0.12mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物在100℃下搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温并且用饱和KF溶液淬灭。将混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。粗产物3，5-二甲基苯基(5-(三甲基甲锡烷基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约500mg)直接用于下一步骤。ESI-MS(EI+，m/z)：469.0[M+1]+。
步骤5：5-(8-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-基(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯：
将3，5-二甲基苯基(5-(三甲基甲锡烷基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约500mg)、3-溴-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(300mg，1.16mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(83mg，0.12mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物在100℃下搅拌1小时。然后，使混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将残余物通过制备型-HPLC纯化以得到呈黄色固体的5-(8-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-基(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，对于两个步骤10％)。ESI-MS(EI+，m/z)：483.0[M+1]+。
步骤5：8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
向5-(8-氯-2-氧代-2H-苯并吡喃-3-基)噻唑-2-基(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(25mg，0.05mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液添加HCl于二噁烷(4M，60mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌17小时。然后除去溶剂。将固体用Et2O洗涤以得到呈黄色固体的8-氯-3-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)噻唑-5-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(17mg，71％)。ESI-MS(EI+，m/z)：383.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，CF3COOD)：δ2.91(s，6H)，7.58(s，2H)，7.71(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.82(s，1H)。
DBM-E-11的合成方案在方案11中示出。
方案11：
DBM-E-12的合成方案在方案12中示出。
方案12：
根据以下所列出的程序制备DBM-E-13并且合成方案在方案13中示出。
方案13：
步骤1：1-硝基-2-丙氧基苯：
将2-硝基苯酚(3g，21.6mmol)、1-溴丙烷(3.9g，32.4mmol)和K2CO3(8.9g，64.8mmol)于DMF(50mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，用H2O(2x)和盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/PE＝0％～3％)纯化以得到呈黄色油状物的1-硝基-2-丙氧基苯(3.36g，86％)。ESI-MS(EI+，m/z)：182.0[M+1]+。
步骤2：2-丙氧基苯胺：
将1-硝基-2-丙氧基苯(1.5g，8.3mol)、Fe(2.32g，41.5mmol)、NH4Cl(2.19g，41.5mmol)于EtOH(20mL)和H2O(2mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。过滤反应混合物。浓缩滤液并且将残余物用DCM(100mL)稀释，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩以得到呈黄色油状物的2-丙氧基苯胺(1.16g，93％)。ESI-MS(EI+，m/z)：152.0[M+1]+。
步骤3：N-(2-丙氧基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺：
使2-丙氧基苯胺(1.16g，7.68mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(1.63g，10.0mmol)在乙腈中在0℃至室温的温度下反应3小时。然后将混合物通过过滤纯化以提供呈白色固体的N-(2-丙氧基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(1.36g，56％)。ESI-MS(EI+，m/z)：315.0[M+1]+。
步骤4：1-(2-丙氧基苯基)硫脲：
使N-(2-丙氧基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(1.36g，4.3mmol)与NaOMe于MeOH(4mL，30％)中的溶液反应。然后将所得到的混合物通过过滤纯化以提供呈白色固体的1-(2-丙氧基苯基)硫脲(650mg，71％)。ESI-MS(EI+，m/z)：211.0[M+1]+。
步骤5：8-氯-3-(2-(2-丙氧基苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
使3-(2-溴乙酰基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(约300mg，50％，0.5mmol)和1-(2-丙氧基苯基)硫脲(158mg，0.75mmol)在乙醇中在80℃下反应。然后将产物通过过滤纯化以提供呈黄色固体的8-氯-3-(2-(2-丙氧基苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(115mg，56％)。ESI-MS(EI+，m/z)：413.0[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.78-1.84(m，2H)，4.03(t，J＝6.8Hz，2H)，7.01-7.05(m，3H)，7.39(t，J＝8Hz，1H)，7.76-7.79(m，2H)，7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41-8.44(m，1H)，8.64(s，1H)，9.49(s，1H)。
DBM-E-14的合成方案在方案14中示出。
方案14：
DBM-E-15的合成方案在方案15中示出。
方案15：
根据以下所列出的程序制备DBM-E-16并且合成方案在方案16中示出。
方案16：
步骤1：N-(2-甲氧基-5-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺：
使2-甲氧基-5-甲基苯胺(500mg，3.65mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(773mg，4.74mmol)在乙腈中在0℃至室温的温度下反应2小时。然后将混合物通过过滤纯化以提供呈白色固体的N-(2-甲氧基-5-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(600mg，55％)。ESI-MS(EI+，m/z)：301.1[M+1]+。
步骤2：1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)硫脲：
使N-(2-甲氧基-5-甲基苯基氨基硫代甲酰基)-苯甲酰胺(600mg，2mmol)与NaOMe于MeOH(0.7mL，30％)中的溶液反应。然后将所得到的混合物通过过滤纯化以提供呈白色固体的1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)硫脲(300mg，76％)。ESI-MS(EI+，m/z)：197.0[M+1]+。
步骤3：8-氯-3-(2-(2-甲氧基-5-甲基苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
使3-(2-溴乙酰基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(约300mg，50％，0.5mmol)和1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)硫脲(197mg，1mmol)在乙醇中在80℃下反应。然后将产物通过过滤纯化以提供呈黄色固体的8-氯-3-(2-(2-甲氧基-5-甲基苯基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(60mg，30％)。ESI-MS(EI+，m/z)：399.0[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，3.84(s，3H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75-7.77(m，2H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.58(s，1H)，9.62(s，1H)。
DBM-E-17的合成方案在方案17中示出。
方案17：
DBM-E-18的合成方案在方案18中示出。
方案18：
根据以下所列出的程序制备DBM-E-20并且合成方案在方案19中示出。
方案19：
步骤1：3-(2-氨基噻唑-4-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮：
使3-(2-溴乙酰基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(约1.4g，50％，2.33mmol)和硫脲(355mg，4.67mmol)于EtOH(25mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。收集所形成的的沉淀物以得到呈黄色固体的3-(2-氨基噻唑-4-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(630mg，96％)。ESI-MS(EI+，m/z)：279.0[M+1]+；
步骤2：8-氯-3-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮：
使3-(2-氨基噻唑-4-基)-8-氯-2H-苯并吡喃-2-酮(100mg，0.36mmol)和4-溴-3-甲氧基吡啶盐酸盐(80mg，0.36mmol)在微波中在Cs2CO3(351mg，1.08mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.036mmol)、xantphose(41mg，0.072mmol)以及干燥二噁烷(2mL)存在下在150℃下反应1.5小时。然后将混合物通过制备型-HPLC纯化以提供呈黄色固体的8-氯-3-(2-(3-甲氧基吡啶-4-基氨基)噻唑-4-基)-2H-苯并吡喃-2-酮(45mg，33％)。ESI-MS(EI+，m/z)：386.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.98(s，3H)，7.42(t，J＝8Hz，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.92(s，1H)，8.00(d，J＝7Hz，1H)，8.21-8.26(m，2H)，8.68-8.74(m，2H)，10.27(s，1H)。
DBM-E-22的合成方案在方案20中示出。
方案20：
DBM-E-23的合成方案在方案21中示出。
方案21：
DBM-E-9的合成方案在方案22中示出。
方案22：
实施例2：化合物特性分析
在图1中示出显示用于对本文所述的CFTR纠正剂进行特性分析的一般方法的示意图。使化合物初始经受测量跨上皮电阻和电压的上皮伏特欧姆计(EVOM)电生物测定。在此电导率测量中跨上皮电阻的下降是更可靠的终点并且用于以8-点或12-点浓度响应曲线对这些化合物进行特性分析。测定了本文所述的化合物和工业标准Vertex 809(VX-809；Vertex Pharmaceuticals，Cambridge，MA)的EC50值(表1)。
表1
实施例3：SPQ高通量筛选测定
为了进行SPQ高通量筛选测定，将CFBE41o-细胞接种至96孔微量滴定板中并且在含有血清的培养基中负载荧光卤化物敏感性染料(SPQ)。将某些孔负载已知的阳性对照纠正剂分子，包括VX-809。将测试化合物负载至孔中并且以10μM剂量在三个重复孔中进行测试且在室温下孵育48小时以上。在48小时时间段期间，吸收SPQ。将板在基于氯化钠(NaCl)的林格氏溶液(Ringer)中洗涤并且在两分钟内读取一次以设置基线SPQ荧光活性。然后，将NaCl替换成基于亚硝酸钠(NaNO3)的林格氏溶液。将板在四分钟内读取两次。对初级高通量筛选(HTS)数据进行分析以检测在基础条件下拯救的delF508-CFTR的任何功能。将板读取达两次以完成SPQ HTS测定。在图2中示出所述方法的示意图。使化合物DBM 101和其他化合物经受所述测定(图3)。化合物DBM 101拯救细胞膜的Cl渗透性，展示剂量反应作用，展示纳摩尔作用，并且不具有细胞毒性(图3)。因此，所述化合物被确认为验证的纠正剂。
实施例4：上皮伏特欧姆计电测定
进行电和生物化学特性分析测定以评估本文所述的化合物。如图4中的示意图中所示来进行上皮伏特欧姆计(EVOM)电测定。在此测定中，跨上皮电阻(RTE)的下降指示delF508-CFTR Cl-通道在CF人呼吸道上皮的顶端膜中是开放和活性的。将以下化合物在EVOM电测定中进行测试：工业标准VX-809(图5)、化合物DBM 228(图6)、化合物DBM 308(图7)、化合物DBM 701(图8)、化合物DBM 707(图9)、化合物DBM 715(图10)、化合物DBM 328(图11)、化合物DBM-E-01(图12)、化合物DBM-E-02(图13)、化合物DBM-E-03(图14)、化合物DBM-E-04(图15)、化合物DBM-E-05(图16)、化合物DBM-E-05.1(图17)、化合物DBM-E-08(图18)、化合物DBM-E-9.1(图19)、化合物DBM-E-10(图20)、化合物DBM-E-11(图21)、化合物DBM-E-12(图22)、化合物DBM-E-13(图23)、化合物DBM-E-14(图24)、化合物DBM-E-16(图25)以及化合物DBM-E-17(图26)。
实施例5：CFTR蛋白印迹
然后使化合物经受生物化学测定以确定哪种命中化合物将细胞内部内的delF508-CFTR的条带B核心糖基化内质网(ER)形式拯救成蛋白质的分泌途径内和质膜内的成熟糖基化条带C形式。有效的化合物使CFTR的条带B形式稳定并且引起更多的此形式在ER的层面积聚。最有效的化合物引起条带C形式出现。
作为举例，可用低温孵育48小时从ER拯救delF508-CFTR(参见作为阳性对照的印迹中的实例)。DMSO对照是模拟的CF条件，其中使delF508-CFTR表达细胞在生理温度下生长。在生物化学拯救测定中以10μM、1μM、100nM、10nM和1nM测试化合物DBM 101。DMSO(37℃)、Corr-4a和Corr-17(两种delF508-CFTR纠正剂研究工具药物)处理的细胞、WT-CFTR表达细胞以及低温(27℃)纠正的细胞充当对照。参见图27。化合物DBM 101在1与10μM之间的浓度下获得27℃降低的温度生长对照的CF杂合表型。参见图27和28。然而，已知的delF508-CFTR纠正剂药物Corr-4a和Corr-17发现，使用过量表达delF508-CFTR的异源细胞***在CFBE稀薄中无作用(图27)。还在生物化学拯救测定中以2μM测试化合物DBM 228，连同在相同浓度下的其他测试化合物。DMSO、Corr-4a处理的细胞和低温(27℃)纠正的细胞充当对照。参见图29。
还在生物化学拯救测定中测试了本文所述的某些化合物。以10μM、1μM、10nM和100nM测试了每种化合物。DMSO、WT-CFTR表达细胞和低温(27℃)纠正的细胞充当对照。参见图30-32。使用如上所述的方法在含有10％血清的培养基中进行实验。数据证明本文所述的纠正剂化合物是不依赖血清蛋白有效的。某些化合物的印迹的密度计量图在图33中示出。数据显示本文所述的化合物是delF508-CFTR的有效生物化学纠正剂并且优于VX-809。
实施例6：Ussing室测量值
还进行Ussing室电生理测定以确认校正的和活性delF508-CFTRCl-通道在囊性纤维化呼吸道上皮的顶端膜中是功能性的。在所述测定中，在4-6天时间段内培养极化CFBE细胞单层直到它们超过1,000Ohm跨上皮电阻。然后将所述单层针对DMSO媒介物对照用本文所述的化合物处理24小时。在Ussing室中在电压钳夹条件下测量短路电流以通过多种措施测量顶端膜中的CFTR功能的水平。可从Cl-电流迹线测定三种组分，并且所有组分是有价值的(参见图34)。基础电流区段指示化合物是否可活化delF508-CFTR以及是否在基础条件下纠正其折叠缺陷。cAMP刺激的电流区段指示环状AMP动员药物是否进一步刺激delF508-CFTR通道。此外，GlyH101是选择性CFTR抑制剂，其显示对抑制剂敏感的刺激电流的量。
获得化合物DBM 228(参见图35)和DBM 308(参见图36)的Ussing室衍生的短路电流数据。化合物DBM 228显示在基础条件下功能性delF508-CFTR氯离子通道的稳健纠正并且在nM浓度下触发cAMP刺激的Cl-电流。VX-809在nM浓度下无作用。0.3μM的化合物DBM 308使基础Cl-电流增加至等于或大于3μM的VX-809的水平(其是对于VX-809的Ussing作用来说的最佳浓度)。与VX 809相比，在所述化合物情况下几乎不存在cAMP刺激的Cl-电流和更少GlyH101敏感性Cl-电流。总之，这些结果显示本文所述的化合物纠正delF508-CFTR，而且积极影响且上调另外的Cl-通道群体。分别在0.3μM和3μM下的DBM 308和VX-809的组合将总体Cl-电流刺激至在27℃降低的温度生长对照(即，CF杂合子)中观察到的水平。DBM308的浓度响应曲线图在图37中示出。
实施例7：上皮钠通道抑制
使用Ussing室电实验和相关的确认电生理学测定来对上皮钠通道(ENaC)活性的浓度依赖性抑制进行研究。长期过夜预处理(在测定之前12-18小时)得到图38中所示的基于CRC的数据。对媒介物处理的细胞的电测量也在图38中的曲线图中示出。无活性的药物类似物化合物DBM 328在10微摩尔下无作用(在X轴上的高于10微摩尔指示符的单个菱形和三角形符号中所示的数据)。电生理测定在规定的浓度下特性分析如本文所述的一组化合物。在基础条件下delF508-CFTR的纠正和活化的进一步证据通过在基础条件下阿米洛利敏感性ENaC钠电流的稳健抑制观察到，其展示与3微摩尔的IC50的CRC关系。此作用还通过预实验电位差测量展示。
使用CFBE-delF508细胞单层平台(参见图39)在电实验中确认所示结果。测试了化合物DBM 308和化合物DBM 328的长期(即，用药物过夜处理)和急性添加。阿米洛利敏感性跨上皮电压(VTE)由化合物DBM 308以剂量依赖性方式抑制，而不由化合物DBM 328抑制。两组数据显示用于在1-3微摩尔下长期抑制ENaC的IC50。在多种生物测定(荧光、生物化学、电)中和在基础(未刺激)条件下对delF508-CFTR的纠正和活化的化合物DBM 308 EC50的浓度是0.1-1微摩尔。CFTR和ENaC作用两者均要求用药物过夜处理。急性添加对CFTR或ENaC无作用。任一化合物的急性添加对阿米洛利敏感性跨上皮电压(VTE)无作用。在内质网层面的delF508纠正和在顶端质膜层面的纠正的delF508-CFTR活化进而抑制同一膜中的ENaC。所有作用都是CF治疗方法所需的以形成三重治疗作用模式。
实施例8：综合、高灵敏度蛋白质组学
针对化合物DBM 308处理的CFBE细胞对比媒介物处理且无活性的类似物(化合物DBM 328)对照进行综合、高灵敏度蛋白质组学分析。大于99％的蛋白质不受这种处理模式(过夜18小时预处理)影响。
在以统计上显著的方式改变的蛋白质的简短列表的分析中，没有关系或受影响的蛋白质靶标解释CF中的化合物DBM 308的有益作用。不受到理论约束，化合物DBM 308可直接结合delF508-CFTR的错误折叠区域或delF508-CFTR蛋白加工、运输以及功能的非常紧密相关的调节因子。
随附的权利要求书的化合物和方法的范围不受限于本文所述的具体化合物和方法，本文所述的化合物和方法意图作为权利要求书的几个方面的说明，并且功能等效的任何化合物和方法均在本公开的范围内。除了本文所示和描述的化合物和方法之外，意图所述化合物和方法的各种修改属于随附权利要求书的范围。此外，虽然仅具体地描述了某些代表性化合物、方法以及这些化合物和方法的方面，但是意图其他化合物和方法也属于随附权利要求书的范围。因此，本文中可明确地提及步骤、要素、组分或成分的组合；然而，即使不明确说明，也包括步骤、要素、组分和成分的所有其他组合。

Claims (22)

1.下式的化合物：
其中
R1是氢、卤素、羟基、取代的或未取代的C1-C8烷氧基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的C1-6烷基或取代的或未取代的C4-C9杂环烷基；
R2是卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、氰硫基、三氟甲基、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的羰基或取代的或未取代的C1-6烷基；且
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、C1-C8烷氧基、取代的或未取代的氨基和取代的或未取代的C1-6烷基。
2.一种组合物，其包含一种或多种如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的载体。
3.如权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者的蛋白质折叠病症的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的所述的化合物。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述蛋白质折叠病症是囊性纤维化。
5.如权利要求3所述的用途，其中所述蛋白质折叠病症是慢性阻塞性肺病。
6.如权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于拯救细胞中的卤化物流出的方法，所述方法包括：
使细胞与所述的化合物相接触，其中所述细胞内源性地表达CFTR突变。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述CFTR突变是delF508-CFTR。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述卤化物流出是氯化物流出。
9.如权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于纠正细胞中的delF508-CFTR蛋白的加工缺陷的方法，所述方法包括：
使细胞与所述的化合物相接触，其中所述细胞表达delF508-CFTR突变。
10.如权利要求6所述的用途，其中所述细胞是CF人气道上皮细胞。
11.如权利要求6所述的用途，其中所述细胞是CF人肺。
12.如权利要求9所述的用途，其中所述细胞是CF人气道上皮细胞。
13.如权利要求9所述的用途，其中所述细胞是CF人肺。
14.如权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于纠正细胞中的功能性delF508-CFTR氯离子通道的方法，所述方法包括：
使细胞与所述的化合物相接触，其中所述细胞是极化上皮细胞。
15.如权利要求6所述的用途，其中所述方法在体外进行。
16.如权利要求6所述的用途，其中所述方法在体内进行。
17.如权利要求9所述的用途，其中所述方法在体外进行。
18.如权利要求9所述的用途，其中所述方法在体内进行。
19.如权利要求14所述的用途，其中所述方法在体外进行。
20.如权利要求14所述的用途，其中所述方法在体内进行。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，以及R5,R6,R7,R8和R9各自独立地选自氢和甲氧基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
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