JP2016510000A - 治療用化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共晶物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグを提供し、
1つの態様において、本発明は、式(II)の化合物
他の態様において、本発明は、本明細書で述べる化合物を含む粒子または本明細書で述べる化合物からなる粒子を提供する。特定の実施形態において、粒子は、粘液浸透性である。本発明の粒子は、コアを取り囲むコーティングを含んでいてもよい。コアは、本発明の化合物を主として含み得る。またはコアは、ポリマーに封入された化合物を含むポリマーコアであり得る。特定の実施形態において、本発明の粒子は、ナノ粒子(例えば、少なくとも約10nmおよび約1μm未満の平均直径を有する粒子)である。本発明の粒子は、医薬品を対象に送達するのに有用であり得る。特定の実施形態において、本発明の粒子は、医薬品を対象の粘液にまたは粘液を通して送達することができる。
本発明の他の態様は、発明の化合物および/または複数の発明の粒子を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態において、医薬組成物は、医薬品(例えば、本発明の化合物)を対象に送達するのに有用である。
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式(I)、(II)または(III)の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより疾患を治療または予防する方法を提供する。疾患は、増殖性疾患、眼疾患、皮膚病、炎症疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患および代謝疾患を含む。
他の態様において、本発明は、式(I)、(II)または(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共晶物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を含むキットを提供する。本発明のキットは、1回量または複数回量の式(I)、(II)または(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共晶物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を含んでいてもよい。提供されるキットは、増殖性疾患、眼疾患、皮膚病、炎症疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患および代謝疾患の治療に有用であり得る。特定の実施形態において、本明細書で述べるキットは、式(I)、(II)または(III)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共晶物、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物を投与することに関する指示書をさらに含む。キットはまた、対象または医療従事者向けの使用または処方情報を記述している包装情報を含んでいてもよい。そのような情報は、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局により要求されることがあり得る。キットはまた、化合物または組成物の投与用の器具、例えば、眼投与用の点滴器または非経口投与用の注射器を含んでもよい。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義を以下でより詳細に述べる。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の表紙の内側のCAS版の元素の周期表に従って同定され、特定の官能基は、一般的にそこで説明された通りに定義される。さらに、有機化学の一般的原則ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
「部分不飽和」は、少なくとも1つの二重または三重結合を含む基に適用する。「部分不飽和」環系は、さらに複数の不飽和部位を有する環を含むものとするが、本明細書で定義した芳香族基(例えば、アリールまたはヘテロアリール基)を含むものではない。同様に、「飽和」は、二重または三重結合を含まない、すなわち、すべて単結合を含む基に適用する。
あるいは炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbまたは=NORcc基で置換されており、
Raaは、出現ごとに、独立にC1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択され、あるいは2つのRaa基は、結合して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rccは、出現ごとに、独立に水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択され、あるいは2つのRcc基は、結合して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRdd基で独立に置換されており、
Rffは、出現ごとに、独立に水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択され、あるいは2つのRff基は、結合して、3〜14員ヘテロシクリルまたは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、0、1、2、3、4または5個のRgg基で独立に置換されており、
以下の定義は、本願書を通して用いるより一般的な用語である。
「水和物」という用語は、水と会合している化合物を意味する。一般的に、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数との一定の比率で存在する。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式R・xH2Oにより表すことができ、式中、Rは、化合物であり、xは、0より大きい数である。所定の化合物は、例えば、一水和物(xが1である)、低次水和物(lower hydrates)(xが0より大きく、1より小さい数である、例えば、ヘミ水和物(R・0.5H2O))ならびに多水和物(xが1より大きい数である、例えば、ニ水和物(R・2H2O)および六水和物(R・6H2O))を含む、複数の種類の水和物を形成し得る。
互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーンおよびプレローグのRおよびS順位則により、または分子が偏光面を回転させる仕方により記述され、右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ(+)もしくは(−)異性体と)と呼ばれる。キラル化合物は、個別の鏡像異性体としてまたはその混合物として存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「多形」という用語は、特定の結晶充填配置の化合物(またはその塩、水和物または溶媒和物)の結晶形を意味する。すべての多形は、同じ化学組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性ならびに/または溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度および他の因子が1つの結晶形が優勢となる原因であり得る。異なる条件下での結晶化により、化合物の様々な多形を調製することができる。
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書で用いているように、本発明の化合物またはその医薬組成物を埋植すること、吸収すること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別の方法で導入することを意味する。
本明細書で用いているように、「状態」、「疾患」および「障害」という用語は、同義で用いられる。
式(I)〜(III)の化合物の「予防上有効量」は、状態またはその状態に関連する1つもしくは複数の症状を予防するあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効量は、状態の予防における予防効果をもたらす、単独または他の薬剤との併用での、治療薬の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、全体的予防を改善するまたは他の予防薬の予防効力を増大させる量を含んでいてもよい。
「増殖性疾患」は細胞の増殖による異常な成長または伸長に起因して起こる疾患を意味する(Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990)。増殖性疾患は、1)正常静止細胞の病的増殖、2)それらの正常な位置からの細胞の病的移動(例えば、腫瘍細胞の転移)、3)マトリックスメタロプロテイナーゼなどのタンパク質溶解酵素(例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ)の病的発現または4)増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的血管新生に関連し得る。具体例としての増殖性疾患は、がん(すなわち、「悪性新生物」)、良性新生物、血管新生または血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患を含む。
「キナーゼ」という用語は、タンパク質の残基へのリン酸基の付加を触媒する酵素を意味する。例えば、セリンキナーゼは、タンパク質のセリン残基へのリン酸基の付加を触媒する。
「黄斑変性」、「加齢黄斑変性」、「萎縮型AMD」および「中心地図状萎縮」という用語は、本明細書において同義で用いられる。これらの用語は、網膜の中心部における光受容体(桿体および錐体)の喪失による失明をもたらす、網膜神経感覚上皮の下の網膜色素上皮層の萎縮に起因する疾患を意味する。
「ミクロ粒子」という用語は、粒子の特性寸法が粒子の最小断面寸法である場合、約1ミリメートル未満で、少なくとも約1マイクロメートルの特性寸法を有する粒子を意味する。
本発明は、式(I)〜(III)の化合物を提供する。増殖性疾患、眼疾患、皮膚病、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患および代謝疾患を治療するために、式(I)〜(III)の化合物を使用する方法も提供する。本発明は、例えば、成長因子活性または血管新生に関連する疾患の治療および/または予防における療法としての式(I)〜(III)の化合物を使用する方法をさらに提供する。特定の実施形態において、治療される疾患は、増殖性疾患である。例示的な増殖性疾患は、がん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患および自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、疾患は、眼疾患である。例示的な眼疾患は、黄斑変性、眼乾燥症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障および酒さを含むが、これらに限定されない。
上で一般的に述べたように、本明細書において、式(I)〜(III)の化合物を提供する。特定の実施形態において、本開示は、式(I)の化合物
式中、
R1は、独立に水素または置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R2は、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R3は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Xは、結合、−O−、−S−、−NRA1−、−C(=O)−または置換されていてもよい分枝もしくは非分枝C1−6アルキレンであり、RA1は、独立に水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキルまたは窒素保護基であり、
Yは、NまたはCHであり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。
式中、R2は、水素であり、Xは、結合であり、nは、0であり、
R1は、独立に水素または置換されていてもよいC1−6アルキルであり、
R2は、水素であり、
R3は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキルであり、
Xは、結合であり、
Yは、NまたはCHであり、
nは、0である。
R4は、出現ごとに、独立に水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−OR4A、−N(R4A)2、−SR4A、−CN、−C(=O)R4A、−C(=O)OR4A、−C(=O)N(R4A)2、−NO2、−N3、−N(R4A)3 +X−であり、X−は、対イオン、−OC(=O)R4Aまたは−OC(=O)OR5Aであり、あるいは2つのR4基は、結合して、置換されていてもよい炭素環式、置換されていてもよいヘテロ環式、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成しており、それぞれの出現ごとのR4Aは、独立に水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、窒素原子に結合している場合窒素保護基または酸素原子に結合している場合酸素保護基であり、または硫黄原子に結合している場合硫黄保護基であり、あるいは2つのR4A基は、結合して、置換されていてもよいヘテロシクリル環を形成しており、R5は、独立に水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは窒素保護基であり、mは、0、1、2、3、4または5である。
本発明は、本明細書で述べた化合物、例えば、式(I)、(II)または(III)の化合物、または本明細書で述べたような、その薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい医薬組成物を提供する。本明細書で述べた化合物またはその塩は、水和物、溶媒和物または多形として存在し得ることは、当業者により理解されよう。特定の実施形態において、提供される組成物は、本明細書で述べた2つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書で述べた化合物またはその薬学的に許容される塩は、有効量で医薬組成物に加える。特定の実施形態において、有効量は、治療上有効量である。特定の実施形態において、有効量は、疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、成長因子媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、VEGF媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上有効量である。特定の実施形態において、有効量は、成長因子媒介性疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、VEGF媒介性疾患を予防するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、アテローム動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生および糖尿病性網膜症などの異常な血管新生関連疾患を治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、がんを治療するのに有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、黄斑変性を治療するのに有効な量である。
特定の実施形態において、70kg成人ヒトに1日1回または複数回投与するための化合物の有効量は、単位剤形当たり約0.0001mg〜約3000mg、約0.0001mg〜約2000mg、約0.0001mg〜約1000mg、約0.001mg〜約1000mg、約0.01mg〜約1000mg、約0.1mg〜約1000mg、約1mg〜約1000mg、約1mg〜約100mg、約10mg〜約1000mg、約10mg〜約100mgまたは約100mg〜約1000mgの化合物を含んでいてもよい。
また粘液に浸透し得る粒子、その医薬組成物、キットならびに粒子およびその医薬組成物を使用し、調製する方法が本発明により提供される。医薬組成物、キットおよび方法は、低い水溶解度を有する医薬品の粒子のような粒子の表面コーティングを改質することに関連し得る。そのような医薬組成物、キットおよび方法は、対象における粘液バリアを通しての本発明の化合物を含む粒子の効率のよい輸送を達成するために用いることができる。
本発明の粒子(例えば、ナノ粒子およびミクロ粒子)は、本発明の化合物を含む。本発明の粒子はまた、粘液への粒子の付着を低減し、かつ/または粘液を通しての粒子の浸透を促進するために粒子の表面を改質する表面改質剤を含む。
本発明はまた、本発明の粒子を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、対象の眼に局所投与することができる。局所医薬組成物は、注射によりまたは経口的に投与される医薬組成物と比較して好都合である。
粒子
本発明はまた、粘膜浸透性であり得、医薬品(例えば、本発明の化合物)を含み得る、本発明の複数の粒子を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、対象の眼に医薬品を送達するのに、ならびに対象の眼疾患を治療し、かつ/または予防するのに有用であり得る。
理論により拘束されることを望むものではないが、従来の粒子(CPs、例えば、非MPP)は、粘液層(例えば、眼ムチン)に捕捉され、対象から容易に除去されると考えられる。したがって、従来の粒子は、粒子に含まれる薬物が標的組織または部位に輸送され得る(例えば、拡散または他のメカニズムにより)前に除去される可能性がある。これと対照的に、粘液浸透性粒子またはMPPとして処方された本発明の化合物の粒子は、分泌ムチンへの付着を回避し、それにより、粒子の保持を延期させ得、薬物の放出を持続させ得る。
PVAは、水溶性の非イオン性合成ポリマーである。その表面活性特性のため、PVAは、エマルジョンの安定化剤として、および特に、乳化法による様々な化合物の封入を可能にするために食品および医薬品産業で広く用いられている。PVAは、食品医薬品局(FDA)により「一般的に安全と認定された」(GRAS)状態を有し、耳内、筋肉内、眼内、硝子体内、イオン導入、眼科用、経口、局所および経皮製剤および/または薬物送達システムに用いられている。
粘膜浸透性粒子は、以前には公知でなかった、PVAの加水分解度および/または分子量を調整することにより調製することができる。この発見は、MPPを製造するために適用できる技術および成分の集積を著しく拡大するものである。
粘液に浸透するように製剤化された本発明の化合物の粒子は、コアを含む。本発明の粒子のコアは、有機物質、無機物質、ポリマー、脂質、タンパク質またはそれらの組合せなどの適切な物質から構成され得る。いくつかの実施形態において、コアは、固体である。固体は、例えば、本発明の式(I)、(II)または(III)の化合物あるいはその塩の結晶性、半結晶性または非晶性固体などの結晶性、半結晶性または非晶性固体であり得る。特定の実施形態において、コアは、ゲルまたは液体(例えば、水中油型または油中水型エマルジョン)である。特定の実施形態において、コアは、本発明の化合物のナノ結晶である。
本発明の化合物は、あらゆる適切な量でコアに存在し得る(例えば、コアの少なくとも約80重量%、約100重量%未満)。他の範囲も可能である。
特定の実施形態において、本発明の粒子のコアは、疎水性である。特定の実施形態において、コアは、実質的に疎水性である。特定の実施形態において、コアは、親水性である。特定の実施形態において、コアは、実質的に親水性である。
粒子のコーティング
本発明の粒子は、コーティングを含んでいてもよい。コーティングを含む式(I)、(II)または(III)の化合物を含む本発明の粒子は、本発明の被覆粒子と呼ぶことができる。コーティングを含まない発明の粒子は、本発明の非被覆粒子と呼ぶことができる。いくつかの実施形態において、コーティングは、コアの表面上に配置された1つもしくは複数の表面改変剤または他の分子により構成されている。コーティングの特定の化学的構成および/または成分ならびに表面改変剤(単数または複数)は、粘膜バリアを通しての輸送の増加などの特定の機能性を粒子に付与するように選択することができる。
本発明の粒子のコーティングは、適切な厚さを有し得る。例えば、コーティングは、少なくとも約1nm、少なくとも約3nm、少なくとも約10nm、少なくとも約30nm、少なくとも約100nm、少なくとも約300nm、少なくとも約1μmまたは少なくとも約3μmの平均厚さを有し得る。ある場合には、コーティングの平均厚さは、約3μm未満、約1μm未満、約300nm未満、約100nm未満、約30nm未満、約10nm未満または約3nm未満である。上述の範囲の組合せも可能である(例えば、少なくとも約1nmおよび約100nm未満の平均厚さ)。他の範囲も可能である。多重コーティングを有する粒子については、各コーティングが本明細書で述べた厚さの1つを有し得る。
表面改変剤がコアの表面上に吸着される特定の実施形態において、表面改変剤は、溶液中の表面改変剤の他の分子と平衡状態にあり得、また他の成分(例えば、医薬組成物中の)と平衡状態にあってもよい。ある場合には、吸着された表面改変剤は、本明細書で述べた密度でコアの表面上に存在し得る。表面改変剤が溶液中の他の成分と平衡状態にあるので、密度は、平均密度であり得る。
uは、0から22730まで(0および22730を含む)の整数であり、
vは、0から11630まで(0および11630を含む)の整数である)
特定の実施形態において、(親水性ブロック)−(疎水性ブロック)−(親水性ブロック)構造のトリブロックコポリマーの疎水性ブロックの分子量は、少なくとも約2kDaであり、2つの親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの少なくとも約15重量%を構成する。
本発明の粒子およびそのコーティングは、それぞれポリマーを含んでいてもよいが、いくつかの実施形態において、本発明の粒子は、ポリマーまたは医薬品でない疎水性物質を含む。非ポリマー疎水性物質の非限定的な例は、例えば、金属、ワックスおよび有機物質(例えば、有機シランおよび過フッ化またはフッ化有機物質)を含む。
本発明の被覆粒子は、低い粘膜付着性を有し得る。粘液中の拡散の増大を必要とする物質は、疎水性である可能性であり、多くの水素結合ドナーまたはアクセプターを含む可能性があり、かつ/または高度に荷電している可能性がある。ある場合には、物質は、結晶性または非晶性固体物質を含む可能性がある。コアとしての役割を果たし得る物質は、本明細書で述べた適切なポリマーで被覆し、それにより、表面上に複数の表面改変部分を有する粒子を形成することができ、低い粘膜付着がもたらされる。あるいは、低い粘膜付着を有する本発明の粒子は、粒子が陰性対照粒子より速く粘液中を輸送されることを意味する、粘液中の輸送の増加を有する、粘液中で可動性である、または粘液浸透性である(すなわち、粘液浸透性粒子)と特徴づけることができる。陰性対照粒子は、粘膜付着性であることが公知である粒子、例えば、200nmカルボキシル化ポリスチレン粒子などの、本明細書で述べたコーティングで被覆されていない非修飾粒子またはコアであり得る。
特定の実施形態において、コーティングのポリマーで被覆された本発明の粒子のコアは、対象における粘液または粘膜バリアを通過し、長期にわたる保持を示し、かつ/または粘膜表面における粒子の均一な分布を向上させる可能性がある。例えば、そのような物質は、本発明の陰性対照粒子と比較して対象の身体からゆっくりと(例えば、少なくとも2倍、約5倍、約10倍または少なくとも約20倍ゆっくりと)除去される。
<Vmean>は、集合体平均軌跡平均速度であり、
Vmeanは、その軌跡にわたり平均した個々の粒子の速度であり、
試料は、対象の粒子であり、
陰性対照は、200nmカルボキシル化ポリスチレン粒子であり、
陽性対照は、2〜5kDaのPEGにより高密度にPEG化した200nmポリスチレン粒子である。
いくつかの実施形態において、本発明の被覆粒子は、粒子が水を通して拡散する拡散率の約1/500未満である拡散率でヒト子宮頚管膣粘液を通して拡散する。いくつかの実施形態において、拡散率の測定は、約1秒、または約0.5秒、または約2秒、または約5秒、または約10秒の時間スケールに基づいている。
本発明の粒子または医薬組成物は、式(I)、(II)または(III)の少なくとも1つの医薬品を含んでいてもよい。特定の実施形態において、本明細書で述べる医薬品は、他の医薬品の薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体またはプロドラッグである。特定の実施形態において、医薬品は、他の物質(例えば、溶媒、タンパク質または他の医薬品)との共晶体である。医薬品は、粒子のコアおよび/または1つもしくは複数のコーティングに存在し得る(例えば、コアおよび/またはコーティングの全体にわたって分散している)。いくつかの実施形態において、医薬品は、粒子の表面(例えば、1つもしくは複数のコーティングの外面もしくは内面またはコアの表面)に配置することができる。医薬品は、一般的に公知の技術(例えば、コーティング、吸着、共有結合および封入)を用いて粒子内に含め、かつ/または粒子の一部に配置することができる。いくつかの実施形態において、医薬品は、コアの形成時に存在する。他の実施形態において、医薬品は、コアの形成時に存在しない。特定の実施形態において、医薬品は、コアのコーティング時に存在する。特定の実施形態において、医薬品は、粒子のコアである。
適切な数の医薬品が本発明の粒子または医薬組成物に存在し得る。例えば、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つまたはそれ以上の医薬品が本発明の粒子または医薬組成物に存在し得る。特定の実施形態において、10種未満の医薬品が本発明の粒子または医薬組成物に存在する。
医薬組成物
他の態様において、本発明は、発明の式(I)の化合物、式(II)の化合物または式(III)の化合物の複数の粒子を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、粒子のコアおよび/またはコーティングに等張化剤を含む本発明の複数の粒子を含む。
本発明の複数の粒子を含む発明の医薬組成物の多分散性は、多分散性指数(PDI)により測定することができる。特定の実施形態において、医薬組成物のPDIは、約1未満、約0.8未満、約0.6未満、約0.4未満、約0.3未満、約0.2未満、約0.15未満、約0.1未満、約0.05未満、約0.01未満、または約0.005未満である。特定の実施形態において、医薬組成物のPDIは、約0.005以上、約0.01以上、約0.05以上、約0.1以上、約0.15以上、約0.2以上、約0.3以上、約0.4以上、約0.6以上、約0.8以上、または約1以上である。上記の範囲の組合せが可能である(例えば、約0.1以上および約0.5未満のPDI)。他の範囲も可能である。特定の実施形態において、医薬組成物のPDIは、約0.1、約0.15、または約0.2である。特定の実施形態において、医薬組成物は、高度に分散性であり、凝集体を形成する傾向はない。粒子が凝集体を形成する場合でさえも、凝集体は、医薬組成物を激しくかき混ぜることなく個々の粒子に容易に離散させることができる。
1つの態様において、本発明は、本発明の粒子を調製する方法を提供する。類似の粒子を調製する方法は、それぞれが参照によりその全体として本明細書に組み込まれる2013年5月3日に出願された米国特許出願第13/886,493号および2013年5月3日に出願された米国特許出願第13/886,602号および2013年5月3日に出願された米国特許出願第13/886,658号に記載された。
いくつかの実施形態において、粒子のコアをコーティングにより被覆することができる。例えば、コアを第1のステップで準備または形成することができ、次いで、コアを第2のステップで被覆することができる。いくつかの実施形態において、コア粒子を形成し、実質的に同時に被覆する(例えば、単一ステップで)。
本明細書で述べたように、コアおよび/または被覆粒子を形成する方法は、磨砕法およびコア上へのコーティングの形成の両方に適する表面改変剤を選択することを含み得るものであって、コーティングは、粒子を粘液浸透性にするものである。
医薬品は、適切な量で溶媒中に存在し得る。いくつかの実施形態において、医薬品は、溶媒の少なくとも約0.001%(重量%または重量容量%(重量:容量))、少なくとも約0.01%、少なくとも約0.1%、少なくとも約1%、少なくとも約3%、少なくとも約10%、少なくとも約30%、または少なくとも約60%の量で存在する。ある場合には、医薬品は、溶媒の約100%未満、約60%未満、約30%未満、約10%未満、約3%未満、または約1%未満の量で溶媒中に存在し得る。上述の範囲の組合せも可能である(例えば、溶媒の約30%未満および少なくとも約1%の量)。
他の実施形態において、析出技術を用いてまず本発明の粒子のコアを形成し、その後、表面改変剤によりコアをコーティングして、本発明の被覆粒子を形成する。
本明細書で述べる析出は、第1の溶媒の使用を必要とする。析出のための適切な第1の溶媒の例は、有機溶媒(例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドンおよびテトラヒドロフラン)ならびに無機溶媒を含む。
本明細書で述べた乳化および析出用の表面改変剤は、磨砕に用いることができる本明細書で述べた表面改変剤を含む、ポリマーまたは界面活性剤であり得る。
乳化または析出により本発明の粒子のコアのすべてまたは一部を形成するのに適するポリマーの例は、本明細書で述べたポリマー(コポリマーを含む)を含む。
コアおよび/または被覆粒子を形成する他の例示的な方法は、当技術分野で公知の凍結乾燥法または技術である。例えば、米国特許出願第13/886,602号を参照されたい。
本発明は、疾患を治療するための化合物、粒子、被覆粒子およびその組成物を提供する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象に有効量の式(I)、(II)または(III)の化合物を投与することを含む対象における疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、有効量は、治療上有効な量である。特定の実施形態において、有効量は、予防上有効な量である。特定の実施形態において、対象は、成長因子関連疾患に罹患している。特定の実施形態において、対象は、成長因子関連疾患に罹りやすい。特定の実施形態において、対象は、黄斑変性を発現するリスクがある。
本発明は、細胞におけるVEGF活性またはシグナル伝達を阻害する方法をさらに提供する。いくつかの実施形態において、そのような方法は、細胞を、有効量の式(I)、(II)または(III)の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、細胞は、in vitroで存在する。いくつかの実施形態において、細胞は、in vivoに存在する。
いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的試料を有効量の式(I)の化合物と接触させることを含む疾患を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的試料を有効量の式(II)の化合物と接触させることを含む疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、本開示は、生物学的試料を有効量の式(III)の化合物と接触させることを含む疾患を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、生物学的試料は、細胞または組織を含む。いくつかの実施形態において、方法は、細胞、組織または対象における成長因子シグナル伝達を阻害することを含む。いくつかの実施形態において、生物学的試料は、眼組織である。特定の実施形態において、方法は、in vitro方法である。特定の実施形態において、方法は、in vivo方法である。阻害のレベルが100%である必要がないことは、当業者により理解される。阻害のレベルは、少なくとも10%の阻害、約10%〜約25%の阻害、約25%〜約50%の阻害、約50%〜約75%の阻害、少なくとも50%の阻害、約70%の阻害、約80%の阻害、約90%の阻害、または90%以上の阻害であり得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象の眼における炎症を治療または予防する方法を提供する。炎症は、様々な眼疾患に関連する。炎症は、白内障手術を含む、多くの眼の外科手術にも起因し得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、対象における加齢黄斑変性(AMD)を治療または予防する方法を提供する。AMDは、一般的に高齢者を冒し、網膜の損傷により視野の中心(黄斑)における視力の喪失をもたらす医学的状態である。それは、「乾燥」および「湿潤」型として発症する。それは、高齢者(>50歳)における失明および視力障害の主要な原因である。乾燥(非滲出)型では、ドルーゼと呼ばれる細胞デブリが網膜と脈絡膜との間に蓄積し、網膜が剥離した状態になり得る。より重症である、湿潤(滲出)型では、血管が網膜の背後の脈絡膜から成長し、網膜が剥離した状態にもなり得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で述べた化合物は、増殖性疾患、眼疾患、皮膚病、炎症性疾患、自己免疫疾患、自己炎症性疾患および代謝疾患を治療するのに有用である。
化合物10(739mg、3.3mmol)、4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−オール(530mg、3.3mmol)、および炭酸カリウム(920mg、6.7mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を100℃に加熱し、24時間、撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、溶媒を回転式蒸留器により蒸発させた。残存した残留物をメタノール(20mL)およびジクロロメタン/メタノール(50mL)により共蒸発させた。この生成物である残留物を水(20mL)から沈殿させ、濾過した。固体を水(20mL)、ヘキサン(20mL)、およびジエチルエーテル(20mL)により洗浄した。生成物を高真空下で乾燥すると、化合物11が茶色粉末として910mg(収率=78%)得られた。
化合物11(300mg、0.85mmol)の乾燥THF溶液にN2を吹き付け、次にNaH(60%分散物68mg、1.7mmol)を1回で加えた。N2を依然として吹き付けている間に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(341mg、1.7mmol)を加え、この反応物を室温で1時間、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により蒸発させ、この生成物を酢酸エチル/ジエチルエーテルから沈殿させ、濾過した。粗製固体をメタノール(20mL)により洗浄すると、化合物12が粗製黄色固体として得られ、これを次の反応に直接、持ち越した。
n−プロピルアミン(210μL、2.55mmol)を化合物12の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド溶液に加え、この反応物を40分間、撹拌した。溶媒を回転式蒸発器により除去し、粗製残留物を飽和水性NaHCO3に懸濁した。沈殿物を濾過し、追加のNaHCO3(20mL×2)およびジエチルエーテル(20mL)により洗浄した。固体を最少量の塩化メチレンに溶解し、ジエチルエーテルから沈殿させた。沈殿物を濾過して逆相HPLCにより精製すると、27mgの化合物13(2ステップで収率=7%)が黄褐色固体として得られた。m/z 439.2 (M+H, 100%) (ポジティブイオン化モード)。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ1.06 (3H, t); 1.74 (2H, m); 2.60 (3H, s); 4.08 (6H, d); 5.69 (1H, t); 6.47 (1H, s); 7.12 (1H, dd); 7.35 (1H, s); 7.48 (1H, d); 7.63 (1H, s); 8.61 (1H, s).
標的としてDNAタグ付き血管内皮増殖受容体2(VEGFR2)を使用する、化合物が固定化アデノシン三リン酸(ATP)部位指向性リガンドの結合に競合する能力を測定するために、競合結合アッセイ(DISCOVERX KINOMESCAN(商標))を使用した。試験化合物が固定化リガンドと競合する能力は、DNAタグの定量的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)を使用して測定した(Fabian, M.A. et al., 23 Nature Biotechnology 329-336 (2005); Karaman, M.W. et al., 26 Nature Biotechnology 127-132 (2008))。
上の例に従って合成した本発明の化合物を粘液浸透性粒子(MPP)として製剤化した。具体的には、PLURONIC F127(F127)が、1)数百ナノメートルまで粒子サイズが低下するのを補助するかどうか、および2)粘液構成物との粒子の相互作用を最小化し粘液への接着を防止する粘液不活性コーティング剤(mucoinert coating)により生成するナノ粒子の表面を物理的(非共有結合性)にコーティングするかどうかを決定するために、F127の存在下で、例1の化合物4、例2の化合物9、および例3の化合物13をそれぞれミル粉砕した。
これらの化合物のMPP製剤の局所注入により、眼の奥が薬物曝露されることを実証するために、例6に従ってMPPとして製剤化した化合物4の薬物動態(PK)検討を行った。検討設計を表5に示す。ダッチベルテッドウサギをこれらの検討に使用した。
ドレイズ眼刺激評価も、本検討中に行い、刺激は見られなかった。
この例では、局所眼投与用溶液として化合物4を製剤化した。化合物4の溶液をある範囲の濃度で製剤化した。手短に言うと、最初に、酸性溶液(0.1N HCl)を使用して、約5%(w/v)という高濃度で化合物4を完全に溶解させた。最終製剤は、0.5、0.1、または0.05%(w/v)の化合物4を、表7に記載されているTWEEN80を含む20mMクエン酸緩衝溶液に希釈した。希釈後、これらの製剤のpHは、一般的なpH指示溶液(RICCA)を使用して、約5.5〜6.5と推定された。
周囲温度(20〜25℃)における溶液の物理的および化学的安定性は、初期製剤(tfinal)後、10〜21日間評価した。物理的安定性は目視で評価した。いかなる試料でも、沈殿または沈降は観察されなかった。製剤はすべて、目標濃度tfinalが10%内で、良好な化学的安定性を維持した。すべての製剤に関する%ピーク面積により定義されるAPI純度も、>99%と高いものであった(表8)。製剤のpHはまた、一般的な指示溶液(RICCA)を使用して測定され、製剤の初期時におけるものと同様であることが確認された。
特許請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、そうではないことが示されるかまたは文脈から明らかでない限り、1つまたは複数を意味することができる。群の1つまたは複数の項目間に「または」を含む請求項または説明は、そうではないことが示されるかまたは文脈から明らかでない限り、群の項目の1つ、複数またはすべてが所定の生成物または方法に存在する、用いられているまたは別の状態で関連している場合には、充足されるとみなされる。本発明は、群の正確に1つの項目が所定の生成物または方法に存在する、用いられているまたは別の状態で関連している実施形態を含む。本発明は、群項目の複数またはすべてが所定の生成物または方法に存在する、用いられているまたは別の状態で関連している実施形態を含む。
Claims (51)
- R5が水素である、請求項1から27のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 眼への送達に適する、請求項36に記載の医薬組成物。
- 治療上有効量の請求項1から35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項36または37に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疾患を治療する方法。
- 疾患が増殖性疾患である、請求項38に記載の方法。
- 疾患ががんである、請求項39に記載の方法。
- 疾患が眼疾患である、請求項38に記載の方法。
- 眼疾患が網膜症である、請求項41に記載の方法。
- 眼疾患が加齢黄斑変性(AMD)である、請求項41に記載の方法。
- 眼疾患が緑内障である、請求項41に記載の方法。
- 治療上有効量の請求項1から35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項36または37に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、成長因子シグナル伝達を阻害する方法。
- 前記化合物または前記組成物が局所投与される、請求項38から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または前記組成物が経口投与される、請求項38から45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物または前記組成物が眼に投与される、請求項38から45のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞を、有効量の請求項1から35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項36または37に記載の医薬組成物と接触させることを含む、成長因子シグナル伝達を阻害する方法。
- 前記細胞がin vitroで存在する、請求項49に記載の方法。
- 請求項1から35のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩または請求項36または37に記載の医薬組成物、および、その使用説明書を含む、キット。
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